Pic monoclonal – MyélomePrise en charge

Docteur Adrien TrebouetService d’Hématologie du GHBS

Maladies à pic monoclonal

Deux situations devant un pic

• Découverte attendue

– Intégration de la découverte du pic au contexte clinique

• Découverte fortuite (fréquent), évoquer alors:

– Myélome multiple actif (1/3 des myélomes)

– Hémopathies malignes lymphoïdes (LLC, …)

– Gammapathie d’accompagnement (néoplasie, VIH, SMP...)

– Gammapathie de signification clinique

– Gammapathie de signification indeterminée (diagnostic

d’exclusion)

Gammapathies de signification clinique

• Expression de l’Ig de façon indépendante à la masse tumorale

« Petit clone B avec des symptômes diverses »

• Pathologies très diverses avec différentes classifications:

• Activité liée à l’Ig elle même– Par dépôt

• Sous forme d’Ig: Randall• Sous forme d’agrégat: amylose et

cryoglobuline• Sous forme de complexe: xanthome

– Par activité auto anticorps• Anti MAG• MAF• Cryoglobuline de type II

• Liée à une action périphérique– VEGF et POEMS

• Mécanisme complexe– Schnitzler, Cutis laxa, …

• Organes cibles principaux– Rein (MGRS)

• Glomérule: Amylose AL, Randall• Tubule proximal: Fanconi, …• Tubule distal: néphropathie myélomateuse

(pas une MGRS car liée à la masse tumorale)

– Peau (MGCS)– Nerf périphérique (MGNS)

• Par dépôt• Par ischémie: Cryo• IgM: activité anti-MAG• IgA et IgG: POEMS• Par infiltration (pas une MGRS)

– Autres• Cœur (Amylose AL)• Hémostase (Willebrand acquis)

Myélome multiple actif

Epidémiologie

• Incidence en augmentation

• Pathologie du sujet âgé (médiane de 73 ans)

Diagnostic

• Infiltration médullaire > 10% (Anémie >> cytopénies)

• Pic monoclonale (insuf. rénale, …)

• « Syndrome tumorale » (ostéolyse, hypercalcémie, …)

Nouveaux critères diagnostiques

• Infiltration médullaire > 60%

– 655 patients

– 21 patients avec infiltration massive (3,2%)

Diagnosis of smoldering multiple myeloma, Rajkumar, Larson, Kyle et al. NEJM, 2011

Nouveaux critères diagnostiques

• Rapport K/L > 100– 586 patients

– 90 patients (15%)

– TTP: 15 vs. 55 mois

Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma, Larsen, Kumar, Kyle et al. Leukemia, 2012

Nouveaux critères diagnostiques

• Lésions IRM de 5mm > 1– 149 patients

– 23 patients (15%)

Prognostic significance of focal lésions in Whole Body MRI in patients wih asymtomatic multiple myeloma, Hillengass et al. JCO, 2010

Histoire de la maladie

• Pas de guérison mais vers une maladie chronique

• Survie: 5 à 7 ans de médiane avec 20% survivant > 10 ans

• Cependant, 10% décèdent dans les 2 ans

• Objectif: obtenir la période de rémission complète (RC) la + longue possible avec le moins d’effet secondaire

Historique

2010 2020

PomalidomideIxazomib

Anti CD38AntiPD1

Nouveaux critères IMWG

Survie 33 mois 5 à 7 ans

Principaux traitements disponibles

• Les « historiques »– Alkylants : melphalan, cyclophophamide, bendamustine

– Anthracyclines

– Corticoïdes: prednisolone, dexamethasone

• Les « récents »– Inhibiteurs du protéasome : bortézomib, carfilzomib, ixazomib

– Imids : thalidomide, lenalidomide, pomalidomide

• Les « innovants »– Anticorps monoclonaux: daratumumab (anti CD38), elotuzumab

– HDAC inhibiteurs : panobinostat

– Anticorps anti-PD1

Traitement du myélome actif

• Sujets jeunes éligibles à l’intensification-autogreffe– Thérapie combinée – Proposer le meilleur traitement de 1ère ligne (intensification)– Vivre > 10 ans avec un MM: une nouvelle réalité!

• Sujets non éligibles à l’intensification-autogreffe– Therapeutic layering (« en couche »)– Contrôler la maladie et les symptômes– 2/3 des patients

• Dans un contexte économique…– Balance bénéfices/coûts

Ind

uct

ion 4 VTD

- Associaiton de Velcade –Thalidomide -Dexamethasone

=> 90% de réponses

Rec

uei

l

- De cellules souches circulantes

- après forte mobilisation

Inte

nsi

fica

tio

n

- Chimio lourde

- Suivie d’une réinjection de CSP C

on

solid

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n 2 VTD

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tret

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Traitement de 1ère ligne du sujet « fit »

• Objectif: RC (voire stringente) car corrélée à la survie +++

• Principe du traitement

• Questions ?– Intérêt d’une immunothérapie par Daratumumab en 1ère ligne ?

– Intérêt de l’entretien: Revlimid ? Daratumumab ?

– Intérêt d’une seconde autogreffe ?

Traitement de 1ère ligne du sujet « unfit »

• Objectifs– Allonger la survie et les périodes de rémissions

– En préservant la qualité de vie et en limitant les toxicités

• Plusieurs protocoles– Melphalan Prednisone Thalidomide (MPT) > MP

– Melphalan Prednisone Velcade (MPV) > MP (essai VISTA)

– Lenalidomid – dexamethasone (RD) > MPT (essai FIRST)

• 50 à 59 % de survie à 5 ans

• Questions ?– Association RD au Daratumumab, aux nouvelles thérapies (Ixazomib, Kiprolis, …) ?

– Intérêts d’un traitement séquentiel ou alterné ?

– Intérêts d’un traitement d’entretien ?

Rechute: définition

• Rechute clinique– Apparition de lésion(s) osseuse(s) et/ou plasmocytome(s)

– Augmentation de la taille des plasmocytomes > 50% et d’au moins 1cm

– Critères CRAB

• Rechute biologique– Doublement du composant monoclonal sur 2 mesures consécutives dans un intervalle

de <2 mois

Ou

– Toute augmentation lors de 2 mesures consécutives de

• ≥ 10g/L de pic

• ≥ 500mg/24h de PBJ

• ≥ 200mg/L de CLL ou augmentation de 25%

Rechute: traitements

• Plusieurs associations possibles– Imids, chimiothérapie conventionnelle, immunothérapie, …

– Intérêts d’une seconde autogreffe démontrée chez les patients « fit » si réponse après 1ère ASCT > 18-24 mois

– Essais cliniques

– Désormais, facilement 5 à 6 lignes de traitement possibles

• Questions ?– Faut il traiter la rechute biologique ?

– Peut on retraiter avec un traitement précédemment utilisé ?

– Place de l’allogreffe de moelle osseuse ?

Com

po

sant

mon

oclo

nal (g

/L)

20

50

100

Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne

Pla

teau

de

rém

issio

nPomalidomide - Dexamethasone

Bortezomib

Lenalidomide

Autres

Traitement de 3ème ou 4ème ligne

1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute

réfractaire

Temps

3ème rechute

ou

Bortezomib

et/ou

Thalidomide/

Lenalidomide

HIER

Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone

Daratumumab

Traitements d’hier

Com

po

sant

mon

oclo

nal (g

/L)

20

50

100

Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne

Thérapie de 3e ligne

Pla

teau

de

rém

issio

n

Pomalidomide - Dexamethasone

Carfilzomib – Revlimid - Dexamethasone

Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone

Daratumumab

Bortezomib

Lenalidomide

Autres

Traitement de 3ème ou 4ème ligne

1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute

réfractaire

Temps

3ème rechute

ou

Bortezomib

et/ou

Thalidomide/

Lenalidomide

Elotuzumab – Revlimid - Dexamethasone

Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone

AUJOURD’HUITraitements d’aujourd’hui

Com

po

sant

mon

oclo

nal (g

/L)

20

50

100

Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne

Thérapie de 3e ligne

Pla

teau

de

rém

issio

nPomalidomide - Dexamethasone

Carfilzomib – Revlimid - Dexamethasone

Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone

Daratumumab

Bortezomib

Lenalidomide

Autres

Traitement de 3ème ou 4ème ligne

1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute

réfractaire

Temps

3ème rechute

ou

Bortezomib

et/ou

Thalidomide/

Lenalidomide

Elotuzumab – Revlimid - Dexamethasone

Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone

Daratumumab

+ inhibiteur du protéasome

Daratumumab

+ Imids

DEMAIN Traitements de demain

Traitements adjuvants

• Antibiotiques

• Vaccinations

• Facteurs de croissance : érythropoïétine

• Biphosphonates, calcium, vitamine D

• Radiothérapie

• Kyphoplastie

• Anticoagulants

• Antidouleurs

• Nephro-protection, éducation, soutien psychologique, social et professionnel…

Myélome multiple indolent

Myélome indolent

• Pas de traitement recommandé à ce jour

• Myélome à haut risque désormais classés dans les myélomes actifs

• Études positives prenaient en compte des (désormais) myélomes actifs

• Nouvelles études nécessaires

• Surveillance superposable à celle des GMSI• Tous les 6 mois les deux premières années

• Puis une fois par an si stabilité

GMSI

GMSI

• Pas de traitement recommandé à ce jour

• Surveillance à vie– Clinique: douleurs, nerfs, peau, BU

– Biologique:

• Proteinurie sur échantillon

• NFS, ionogramme, urée, créatinémie, calcémie, albumine, quantification du pic connu

• Recommandations• Pic de risque faible (IgG, pic < 15g/L, et K/L normales): contrôle à 6 mois puis une fois

tous les ans à 2 ans

• Pic de risque intermédiaire (pas IgG, pic > 15g/L, et/ou K/L anormal): contrôle à 6 mois puis une fois tous les ans tant que stable

Pic monoclonalle point de vue du clinicien

Spécificité du Daratumumab

Recommandation de l’IFM pour l’harmonisation de l’analyse des EPS et U dans le diagnostic et suivi du myélome multilple

• Le Daratumumab est parfois détectable à l’EPS et IF

• Positive le Test de Coombs direct

Dosage du pic monoclonal

• Le dosage pondérale ne doit pas être utilisé dans le suivi (intérêt uniquement dans la recherche d’un hypogamma associée).

• Suivi des CLL que sipic non quantifiable

• Antériorités indispensables

• Quantification du pic

Recommandation de l’IFM pour l’harmonisation de l’analyse des EPS et U dans le diagnostic et suivi du myélome multilple

Merci