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Dysprotéinémies = Dysglobulinémies
• Prolifération d’un clone de cellules productrices d’Immunoglobulines
– Excès d’Ig monoclonale ou de l’un de ses fragments (ch. légères ou lourde)
– protéine monoclonale visible sous forme d’un pic à l’EPS
• Myélome multiple• MGUS• Maladie de Waldenström
Myélome malin• Prolifération plasmocytaire monoclonale avec au
médullogramme > 10% de plasmocytes dysmorphiques• Sécrétion Ig monoclonale complète (IgG > IgA >> IgD)
incomplète (ch. légères қ >λ) absente (MM non sécrétant)
dosage d’un pic à l’EPS
• Lésions osseuses ostéolytiques par activation des ostéoclastes
• Répression de la synthèse des autres Ig (dosage pondéral )
• Filtration rénale des Chaînes légères ( détection par Protéinurie de Bence Jones = Propriété biochimique des ch. légères permettant leur détection dans les urines )
Myélome malin et I rénale
• Classification de Salmon et Durie = masse tumorale– Stade 1/3 selon
• Hb < ou > 10g/dl• Ca < ou > 3 mmol/l• taux du pic < 30g ou > 50g (IgA)
< 50g ou > 70g (IgG)• tx de protéinurie de Bence Jones < 4g ou > 12g/jour• Lésions osseuses 0 ou >3
– Stade a/b selon fonction rénale
• Atteinte rénale = 50% des MM• Insuffisance rénale = facteur pronostique négatif de
survie
Exemple de bilan d’un patient de 60 ans hospitalisé pour I rénale• GR 3,7 M, Hb 10,2, GB 6700, Plaquettes 340 000• Na 139, K 4, Cl 102, Prot 82, Bicar 23, Urée 15, Créatinine 170, • Calcémie 2,7; Phosphorémie 1,6• Phosphatases alcalines 290, gamma GT 50, bilirubine 5, TGO 25, TGP 35• EPS : Protidémie 82g/l, Albuminémie 38 g/l, élévation des gammaglobulines
à 16g/l d’allure monoclonale• IEPS : anomalie monoclonale migrant en gamma, de nature IgG kappa
mesurée à 5,3g/l • Dosage pondéral des Ig : ↑ IgG 6g/l, ↓ IgA 1g/l, ↓ IgM 0,9g/l (répression
clonale)• Dosage sériques chaînes légères: chaînes қ 3N, chaînes λ N, ratio kappa
/lambda augmenté• PBJ : positive• EPU: présence d’une anomalie monoclonale, protéinurie mixte à
prédominance tubulaire• IEPU: présence de chaînes légères kappa monoclonales• Dosage chaînes légères U
Exemple de bilan d’un patient avec un MM• GR 3,7 M, Hb 10,2, GB 6700, Plaquettes 340 000• Na 139, K 4, Cl 102, Prot 82, Bicar 23, Urée 15, Créatinine 170, • Calcémie 2, 72, Phosphorémie 1,6• Phosphatases alcalines 290, gamma GT 60, bilirubine 5, TGO 25, TGP 35,
LDH 580• EPS : Protidémie 82g/l, Albuminémie 38 g/l, élévation des gammaglobulines
à 16g/l d’allure monoclonale = PIC +gamma• IEPS : anomalie monoclonale migrant en gamma, de nature IgG kappa
mesurée à 5,3g/l = PIC• Dosage pondéral des Ig : ↑ IgG 6g/l, ↓ IgA 1g/l, ↓ IgM 0,9g/l pas un
élément de surveillance• Dosage sériques chaînes légères: chaînes қ 3N, chaînes λ N, ratio kappa
/lambda augmenté• PBJ : 5g/l• EPU protéinurie mixte à prédominance tubulaire, présence d’une anomalie
monoclonale• IEPU: présence de chaînes légères kappa monoclonales• Dosage chaînes légères urinaires:chaînes қ 4N, chaînes λ N, ratio kappa
/lambda augmenté
MGUS
= Monoclonal Gammapathy of Undetermined Signification
• Plasmocytose < 10%
• Ø lésions osseuses
• Pic modeste
• Évolution vers MM = 10%
Maladie de Waldenström
• Prolifération lympho-plasmocytaire clonale
• Synthèse IgM monoclonale
• Hyperprotidémie sévère fréquente avec pfs Sd d’hyperviscosité (troubles visuels, confusion, coma, Sd hémorragique…)
Types de néphropathies associées au dysprotéinémies
– Tubulopathie myélomateuse +++– Insuffisance rénale fonctionnelle / Hypercalcémie– Syndrome de Fanconi – Amylose AL– MIDD = Monoclonal Immunoglobulin Deposition
Disease = M.de Randall– GN immunotactoïde– Cryoglobulinémie type 1– Infiltration rénale par cellules plasmocytaires ou
lymphoplasmocytaires– Sd de lyse (rare)
Juste une mise au point….
• La protéine de Tamm Horsfall est une protéine synthétisée dans la branche ascendante l’anse de Henlé
• Son rôle est notamment l’inhibition de la formation de cristaux
• Quand elle se polymérise la protéine de TH forme alors des cylindres qui englobent les GR, GB, ….et les ch. Légères
• La polymérisation de TH est favorisée par un pH urinaire acide, une hypercalcémie ou des urines concentrées
Tubulopathie myélomateuse
Atteinte Tube contourné distal et collecteur par chaînes légères filtrées librement (PM 22 kDa) :
1. Précipitation intra-tubulaire de cylindres associant les ch. légères et la protéine de Tamm-Horsfall
2. Toxicité tubulaire propre des ch légères
Conséquences– Obstruction tubulaire liés aux cylindres + réaction
inflammatoire tubulaire giganto-cellulaire– Nécrose tubulaire – Néphrite interstitielle
I rénale aigue tubulo-interstielle
secondaire à toxicité ch légères
Granulome giganto-cellulaire
Cylindres et cristaux Intra luminaux
Tubulopathie myélomateuse
• Favorisée par :– Nature de la ch. Légères
• affinité pour protéine Tamm-Horsefall• point isoélectique (fixation à TH si point iso > 5,1)• λ > κ
– concentration de ch légères dans tube distal (dépend du pic)– Déshydratation +++– pH urinaire acide
– I rénale ( ↓ DFG = ↓débit tubulaire donc ↑concentration),
– Hypercalcémie– iode, aminosides, – médocs modifiant hémodynamique intra-rénale (AINS, IEC,
ARA2)
Traitement de la Tubulopathie
• Traitement symptomatique : éviter conséquence de la filtration des ch légères– Hydratation – Alcalinisation
– Éviter diurétiques de l’anse +++ (acidification des U d’où précipitation de Tamm Horsfall)
– Echanges plasmatiques : aphérèse des ch légères (indication et efficacité en cours d’étude)
• Traitement spécifique : diminution de la production de chaînes légères (chimiothérapie…)
Diurèse abondante, pH U >7
Juste une mise au point….
• Le labstix détecte la présence d’albumine dans les urines
• Il sera donc négatif dans un MM avec tubulopathie myélomateuse isolée
• L’existence d’une protéinurie au labstix doit vous faire rechercher une autre atteinte rénale (glomérulaire)!
Hypercalcémie• Secondaire à l’Ostéolyse• Fréquente (30%)• I rénale fonctionnelle
– par vasoconstriction rénale secondaire à l’hyper Ca– Par déshydratation
• hypercalcémie hypercalciurie ↑ natriurèse• diabète insipide néphrogénique
• I rénale organique par dépôts calciques dans l’interstitium (nephrocalcinose), lithiases
• Favorise toxicité des chaînes légères en
TTT symptomatique : réhydratation , CI diurétiques thiazidiques
TTT de l’hypercalcémie : Biphosphonates, Corticoïdes TTT spécifique du MM
Néphropathies liées à des dépôts d’IgDépôts organisés Fibrilles
– Amylose– (GN fibrillaire non amyloïde)
Microtubules – Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized
Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits)– Cryoglobulinémie type 1
Cristaux– Sd de Fanconi
Dépôts non organisés = granuleux= MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease)
• Chaînes légères = LCDD• Chaînes lourdes = HCDD
Néphropathies liées à des dépôts d’IgDépôts organisés Fibrilles
– Amylose– (GN fibrillaire non amyloïde)
Microtubules – Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized
Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits)– Cryoglobulinémie type 1 ou 2
Cristaux– Sd de Fanconi
Dépôts non organisés = granuleux= MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease)
• Chaînes légères = LCDD• Chaînes lourdes = HCDD
Amylose ALQuelques rappels sur l’amylose….• Amylose = dépôts de protéines sous forme organisée,fibrillaire,
en feuillets β-plissés• Protéines déposée peut être normale mais en quantité
excessive, anormale (mutation)…. • Amylose AL : dépôts de ch Légères = amylose Primitive
AA : dépôts de protéine SAA = protéine impliquée dans l’inflammation = amylose secondaireétiologies : Rhumatismes inflammatoires (PR), MICI (Crohn), infections chroniques à pyogène (DDB, ostéite chronique), …
ATTR : mutation de la transthyrétrine = familial Amylose à β-2 microglobuline : amylose du
dialysé
• Caractéristiques histologique : rouge congo +, biréfringent en lumière polarisée
Aspect de feuillet β-plissés Biréfringence jaune-vert en lumière polarisée
Rouge congo
Amylose AL• 80% des amyloses• Dépôts tissulaires de ch. Légères , le plus souvent de type λ• Associé à dyscrasie plasmocytaire modérée (MGUS), LNH,
Waldenström, rarement à MM vrai (10 -15%)• Dépôts = systémiques
– Rein +++– SNP : canal carpien, neuropathie MI– SNA : hypoTA orthostatique, gastroparésie, impuissance…– S Digestif : hépatomégalie, splénomégalie, ulcères , malabsorption,
macroglossie (pathognomonique)– Peau : hématomes périorbitaires (en lunettes), infiltrat du derme– Muscles : deltoïde (aspect pseudo athlétique)– Poumon : épanchements pleuraux, arbre bronchique– Cardiaques : cardiopathie restrictive par infiltration myocytaire, troubles
conductifs par infiltration nodale… = Facteur de mortalité +++ (survie médiane sans TTT = 6 mois)
Amylose AL et REIN• Organe le plus Fréquemment atteint (mais inconstant)• Atteinte possible de touts les composants du néphron :
– Vaisseaux = constant
épaississement de la média : ischémie rénale – Glomérule = inconstant
mésangium, membrane basale
Protéinurie abondante (albuminurie), pfs Sd néphrotique
Pas d’hématurie– Tubules = rare
acidose tubulaire distale, diabète insipide– Interstitium = rare
fibrose interstitielle
Amylose AL et REIN• IRCT = 50% à 16 mois d’évolution sans TTT• Atteinte rénale = facteur pronostique de survie• Aspect échographique de gros reins , hyperéchogènes
=IRC à reins de taille conservée
Biopsie glandes salivaires accessoires
Biopsie rénale
Néphropathies liées à des dépôts d’IgDépôts organisés Fibrilles
– Amylose– (GN fibrillaire non amyloïde)
Microtubules – Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized
Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits)– Cryoglobulinémie type 1
Cristaux– Sd de Fanconi
Dépôts non organisés = granuleux= MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease)
• Chaînes légères = LCDD• Chaînes lourdes = HCDD
Cryoglobulinémie…quelques rappels• Cryoglobulines = Immunoglobulines qui précipitent au froid• Type 1 : Ig monoclonale (MM, Waldenström)• Type 2 : IgM monoclonale dirigée contre une IgG polyclonale
(Hépatite C) = cryo mixte essentielle• Type 3 Ig M et IgG polyclonales (maladies inflammatoires
chroniques, VHC, lymphomes,…)• Cryoglobulinémie = Dépôts de complexes immuns circulants
composés de la cryoglobuline dans vaisseaux de petit et moyen calibre = vascularite– AEG– PEAU (purpura, ulcères)– NERFS (mononévrites)– ARTICULATIONS (arthralgies/arthrites)– T DIGESTIF(hémorragies digestives)– REIN: GN membrano-proliférative avec thrombi intra capillaires de cryo
Micro-thrombi capillaire de cryoglobuline
Néphropathies liées à des dépôts d’IgDépôts organisés Fibrilles
– Amylose– (GN fibrillaire non amyloïde)
Microtubules – Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized
Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits)– Cryoglobulinémie type 1 ou 2
Cristaux– Sd de Fanconi
Dépôts non organisés = granuleux= MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease)
• Chaînes légères = LCDD• Chaînes lourdes = HCDD
Syndrome de Fanconi
• Tubulopathie proximale associée au MM• Secondaire à réabsorption des ch légères filtrées• absence de dégradation lysosomiale = Accumulation intra-
cellulaire sous formes de cristaux • Entraîne une dysfonction tubulaire proximale ± sévère
– Glycosurie normoglycémique– Phosphaturie (csq osseuse = ostéomalacie)– Amino-acidurie– Acidose tubulaire proximale/ bicarbonaturie– Hypokaliémie
• Peut précéder de x années les autres atteintes du MM• Peut aggraver tubulopathie myélomateuse distale en
↓réabsorption ch filtrées
Néphropathies liées à des dépôts d’IgDépôts organisés Fibrilles
– Amylose– (GN fibrillaire non amyloïde)
Microtubules – Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized
Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits)– Cryoglobulinémie type 1 ou 2
Cristaux– Sd de Fanconi
Dépôts non organisés = granuleux= MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease)
• Chaînes légères = LCDD• Chaînes lourdes = HCDD
MIDD = monoclonal Ig deposition disease
• Dépôts de ch légères (LCDD ) ou lourdes (HCDD) ou les 2• Non organisés, Non fibrillaire • Associé à MM dans 50% des cas (≠ amylose), MGUS, LNH• Atteinte rénale = constante (≠ amylose)
– Protéinurie– Hématurie (≠ amylose)– IRénale parfois rapidement progressive– Histologie :
• dépôts tubulaires ≈ 100% et glomérulaires• Ifluo avec AC anti λ,қ (ch légères) ou μ,α,γ (ch lourdes)
• Atteinte extra rénale = cœur, foie, SN
GLOMERULES
TUBES
Autres causes d’IRénale…• Infiltration rénale par cellules tumorale
• Sd de lyse secondaire à chimiothérapie avec - Hyperuricémie- hyperphosphatémie avec hypocalcémie- augmentation du taux des LDH- hyper kaliémie
insuffisance rénale aiguë par précipitation de cristaux (urates, phosphates de calcium) responsable d’une obstruction tubulaire
PAUSE
