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EPU Senlis: Gammapathie monoclonale
Juin 2009
Laurent GarderetHôpital Saint AntoineService d’hématologie
Question 1: Dans quelles circonstances cliniques faut il demander une électrophorèse
des protéines sériques?
Réponse 1:
• Douleurs osseuses rachidiennes permanentes (60ans)
• Asthénie (AEG)
• Infections à répétition
Question 2: Dans quelles circonstances
biologiques faut il demander une électrophorèse des protéines sériques?
Réponse 2:
• VS élevée
• Hyperprotidémie
• Anémie normo/macrocytaire arégénérative
• Hypercalcémie
• Insuffisance rénale
Question 3: Bilan à réaliser devant une
gammapathie monoclonale?
Réponse 3:
• Immunofixation sérique
• Dosage pondéral des immunoglobulines
• NFS, réticulocytes
• Calcémie, albuminémie, β2 microglobulinémie
• Urée, créatininémie
• Protéinurie des 24h, électrophorèse des protéines urinaires, PBJones
• Cliché du squelette corps entier
Question 1: Quand faut il traiter un myélome?
Réponse 1:
Dans au moins une des circonstances suivantes:
• Hypercalcémie (> 2.9 mmol/L)
• Insuffisance rénale (créat > 177 μmol/L)
• Anémie (Hb < 10g/dl)
• Lésions osseuses radiologiques
Question 2: Quels sont les traitements classiques
du myélome?
Réponse 2:
• Les corticoïdes
• Les chimiothérapies
Type alkylant: melphalan (alkeran), le cyclophosphamide (endoxan)
Les anthracyclines
Question 3:Quelles sont les 3 nouvelles molécules thérapeutiques?
Réponse 3:
• Le Thalidomide
• Le bortézomib: Velcade®
• Le lénalidomide: Revlimid®
Question 4:Citer les principaux effets
secondaires des nouvelles molécules
Réponse 4:
• Thalidomide: Neurotoxicité périphérique sensitive irréversible
Thrombose
• Velcade:Neurotoxicité périphérique sensitive
Thrombopénie
Zona
• RevlimidMyélotoxicité, Thrombose
Question 5:Quelles sont les urgences
thérapeutiques dans le myélome?
Réponse 5:
• Hypercalcémie aiguë
• Insuffisance rénale aiguë
• Compression médullaire
Les gammapathies monoclonales dites de
signification indéterminée = MGUS (Monoclonal
Gammapathy of Unknown Significance)
MGUS
• > 50 years: 3% have MGUS!• MM is consistently preceded by MGUS• MGUS > Myeloma: 1% per year
Poor prognosis
• 1/ M protein > 15g/L• 2/ non IgG isotype• 3/ abnormal FLC ratio
Le myélome
Plan 3 cas cliniques
• A/ Physiopathologie
• B/ Critères diagnostiques
• C/ Les facteurs pronostiques
• D/ Le traitement
• E/ Bibliographie
Md P..
• 68 ans
• Douleurs vertébrales lombaires, dyspnée
• IgGk = 84 g/L, Hb = 8g/dl, creat = Nl, Alb = 28 g/L, β2μ = 7,6 , forme ostéocondensante,
stade III A
Traitement
• Initial: MP, transfusion de CG, Aranesp 300 μg/s, Lytos
500: 2cp/j• Après 2 cycles: pancytopénie à J19 (PNN = 104, Hb = 7.8, Pq =
28 000) 2 jours d’alkéran au lieu de 4 FA augmente
• A partir de C3, MP + Thalidomide = 100mg/j + Lovenox: 40 mg/j
Efficacité
0
20
40
60
80
100
120
IgGHbGglob
MP MP + Thal
Transfusion CGEpo: stop
Toxicité
• Alkéran (Melphalan): cytopénie
• Thalidomide:
- neurologique: paresthésies des extrémités, EMG au 6 ième mois: nerf médian sensitif diminué de 50%,
- ralentissement psychomoteur,
- constipation
Md V..
• 86 ans
• Douleurs vertébrales lombaires, asthénie
• IgAλ, FA: 65 g/L, Pt: 117g/L, plasmocytose médullaire: 28%,
déminéralisation osseuse diffuse + fractures branches ilio et ischiopubiennes
Traitement• Initial: Endoxan iv + corticothérapie/ 3 semaines pendant 2
ans• Juin 06: MP + Néorecormon + Zometa + morphine, 4 cures:
echec• Octobre 06: Velcade 1.3 mg/m2 J1, J4, J8, J11, cycle de 3
semaines avec dexaméthasone: 20 mg par injection de Velcade
Efficacité
0
10
20
30
40
50
60
70
oct-06 26-oct nov dec fev
bglobHb
Velcade + Dex
Epo : stop
Marche sans canne
Toxicité
• Infectieux:
Zona après 2 cures de Velcade + Dex
• Neurologique:
Troubles sensitifs modérés des 2 membres inférieures
Md F..
• 51 ans
• Myélome révélé par une pneumopathie
• 15% plasmocytes dysmorphiques, IgGk, anémie, os et reins: Nl, B2m: 3.2, délétion du chromosome 13
Traitement
• Juillet 2005
- Velcade + Dex: 4 cures
- DCEP puis 2 cures de DT-PACE
- Melphalan: 200 mg/m2 avec autogreffe de CSP le 02/06/06
• Aout 2006: Revimid
- 25 mg/j 21 jours par mois avec Dex 40 mg/j J1-J4, J9-J12, J17-J20, pas de traitement pendant 2.5 mois, reprise à 15 mg/j, 21 jours par mois en novembre
Efficacité
05
10152025303540
FA
4 Velcade + Dex
DCEP + 2 DT-PACE
Mel 200 + auto CSP
Rev + Dex (1 cure)
Rev
Toxicité
• Infectieuse +++
• Hématologique: Cytopénie
Après 3 cycles de Revimid à 15 mg/j, 21 jours par mois
GB: 2230, 981 PNN, Hb: 10.5, pq: 121 000
A/ Physiopathologie
Multiple Myeloma Epidemiology
15,200 new cases, 50,000 total cases, 2% cancer deaths in U.S.
High incidence in African Americans, Pacific Islanders
Mean age 62 yrs men, 61 yrs women
MGUS, irradiation or petroleum products, farmers, paper producers, furniture manufacturers, wood workers
Greenlee RT. CA Cancer Clin 2004;51:15Bergsagel DE. Blood 1999;94:1174
Le plasmocyte tumoral
Hideshima T & Anderson KC Nat Rev Cancer 2002 2:927-937
Interaction of MM Cells and Their BM Microenvironment
Hideshima T & Anderson KC Nat Rev Cancer 2002 2:927-937
Signaling Cascades Medating Growth, Anti-Apoptosis (Drug Resistance) and Migration in MM
Multiple Myeloma
Marrow infiltration
Anemia
Reduced globulin
Infection
Bone destruction
Lytic lesionsPathologic fracturesHypercalcemia
Monoclonal antibodies
Urine: kidney failureBlood: hyperviscosity cryoglobulin cold agglutininTissue: neuropathy amyloidosis
La maladie osseuse
Les biphosphonates dans le myélome - Myélome et lésions osseuses : 85% - Ostéoclastes ––––––––––> lésions osseuses - Biphosphonates –––––––> Anti-ostéoclastes Anti-myélome ? - Acide Zolédronique >> Pamidronate (> 100) corrige plus vite et plus longtemps l’hypercalcémie maligne prévient les complications osseuses ostéolytiques malignes aussi bien avec aussi bonne tolérance 15’ au lieu de 4 heures IVL augmenterait l’apoptose des plasmocytes tumoraux
B/ Critères diagnostiques
Critères diagnostiques:• 1/ Plasmocytose médullaire > 10% et/ou
présence d’un plasmocytome(prouvé histologiquement)
• 2/ Une gammapathie monoclonale sanguine et/ou urinaire
• 3/ Atteinte d’au moins un organe liée au myélome:
• C: Hypercalcémie• R: Insuffisance rénale (>2 mg/dl)• A: Anémie (< 10g/dl)• B: Une lésion osseuse
C/ Les facteurs pronostics
Classification de Salmon et Durie
Myeloma Prognostic Factors
Plasmablastic morphologySerum 2 microglobulinPlasma Cell Labeling Index (PCLI)Interleukin-6, C-reactive proteinKaryotype (incl. chromosone 13 del; other translocations)Cell surface phenotype, serum cytokine/receptor levelsPeripheral blood PCCombinations: 2 microglobulin, PCLI (6 mo) vs 2 microglobulin, PCLI (54 mo); 2 microglobulin + Albumin
Greipp P. Blood 1985;65:305Durie B. Blood 1990;75:823Bataille R. Blood 1992;80:733
Greipp P. et al, IMMW 2003Witzig T. Blood 1996;88:1780Kuehl M. Nat Rev Cancer 2002;2:175
PROGNOSTIC FACTORSRISK GROUPS
IFM (Facon 2001)
2 M + chr 13 abnormalities (FISH)
Nb adverse PF 0
(20%)
1
(50%)
2
(30%)
Median SV 111 m 47 m 25 m
Overall survival according to the number of unfavorable Overall survival according to the number of unfavorable prognostic factors (prognostic factors (2m 2m 2.5 mg/L, 2.5 mg/L, 13)13)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96
# factors O/N Survival time median ± se (month)
0 2/22 > 111. 1 29/55 47.3 ± 4.6
2 22/33 25.3 ± 3.2
time from diagnosis (month)
P < .0001P < .0001
Survival
D/ Traitement étiologique
Survie après rechuted’ autogreffeBlood 2008;111:2516
INDICATIONS FOR STARTING THERAPY
Therapy is indicated for symptomatic MM
Therapy should be delayed in asymptomatic (smoldering / indolent) MM
Asymptomatic patients with at least one lytic lesion should be treated immediately
Asymptomatic patients with abnormal MRI ?
Critères de traitement: il faut les 3• 1/ Plasmocytose médullaire > 10% et/ou
présence d’un plasmocytome(prouvé histologiquement)
• 2/ Une gammapathie monoclonale sanguine et/ou urinaire
• 3/ Atteinte d’au moins un organe liée au myélome:
• C: Hypercalcémie• R: Insuffisance rénale (>2 mg/dl)• A: Anémie (< 10g/dl)• B: Une lésion osseuse
On dispose de:
• I/ Les corticoïdes
• II/ Les cytotoxiques (alkylant, anthracycline)
• III/ Inhibiteur du proteasome: Velcade
• IV/ IMID: Revlimid, Thalidomide
Le thalidomide
Le Velcade
Bortezomib
X
X
X
PS-341 (Bortezomib) Targets MM Cells in the BM Microenvironment
MM Cell Growth
Bone Marrow Stromal Cells
IL-6A. PS-341
C. PS-341
Bone Marrow Vessels
ICAM-1VCAM-1
VEGFbFGF
D. PS-341
B. PS-341
TNFVEGF
Hideshima et al. Cancer Res 61: 3071, 2001Hideshima et al. Oncogene 20: 4519, 2001
Mitsiades et al. Blood 99: 4079, 2002Hideshima et al. J Biol Chem 277: 16639, 2002
Le Revlimid
Modes of action of lenalidomide in MM
Lenalidomide targets MM cells in the bone marrow microenvironment
Blocks
Stimulates
T cells
Lenalidomide
Bone marrow stromal cells
VEGF
IL-2IFN-
Bone marrow vessels
Lenalidomide
NK cells
Davies FE, et al. Blood 2001;98:210-6. Gupta D, et al. Leukemia. 2001;15:1950-61. Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.
Cytolysis
Lenalidomide
Growth arrest
Myeloma cells
IL-6VEGF
Lenalidomide
Deux essais majeurs
MelphalanMelphalan--PrednisonePrednisone + Thalidomide+ Thalidomide
Un nouveau traitement de référence du Un nouveau traitement de référence du
myélome multiple du sujet myélome multiple du sujet ââggéé ??
T. T. FaconFacon, J.Y. Mary, D. Caillot, L. , J.Y. Mary, D. Caillot, L. GarderetGarderet, L. , L. GagneuxGagneux, , F. F. MaloiselMaloisel, G. , G. MaritMarit, X. , X. LevaltierLevaltier, J.P. , J.P. VilqueVilque, ,
M. M. AzaguryAzagury, C. Doyen, pour l’Intergroupe Francophone du , C. Doyen, pour l’Intergroupe Francophone du MyélomeMyélome
IFM 99IFM 99--0606MM des sujets de 65MM des sujets de 65--75 ans75 ans
Bras ABras A
MP 1
MP 2
MP 3
MP 12
Bras CBras C
VAD 1
VAD 2
Cyclophosphamide 3g/m2
+ G-CSF+ collecte de CSP
MHD 100 mg/m2
+ CSP + G-CSF
MHD 100 mg/m2
+ CSP + G-CSF
Bras BBras B
BrasBras A
+
ThalidomideThalidomide
400 mg/j
Clodronate pour tous les pts
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 12 24 36 48 60 72Temps depuis inclusion (mois)
Proportion
O/N Surviemediane ± se (mois)
MP 141/191 17.2 ± 1.5MP+Thal 57/124 29.5 ± 3.6Int. 82/121 19.0 ± 1.3
SURVIE SANS PROGRESSION
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 12 24 36 48 60
SURVIE GLOBALE
Temps depuis inclusion (mois)
Proportion
O/N Surviemediane±se (mois)
MP 86/191 30.3 ± 5.8MP+Thal 34/124 not reached at 56.Int. 54/121 38.6 ± 3.0
ConclusionsConclusions
•• Les résultats de l’essai IFM 99Les résultats de l’essai IFM 99--06 montrent la supériorité de MP06 montrent la supériorité de MP--T T
dans le traitement des patients MM au diagnostic dans le traitement des patients MM au diagnostic ââggéés de 65 s de 65 àà 75 ans 75 ans et et
le recrutement a été interrompu après cette analysele recrutement a été interrompu après cette analyse
•• La supériorité de MPLa supériorité de MP--T sur MP et MHD100 est démontrée pour la T sur MP et MHD100 est démontrée pour la
réponse, la survie sans progression et la survie globaleréponse, la survie sans progression et la survie globale
•• MMêême sme s’’il reste des questions concernant la posologie optimale, la il reste des questions concernant la posologie optimale, la
durduréée de traitement et la toxicite de traitement et la toxicitéé du thalidomide, le traitement MPdu thalidomide, le traitement MP--T T
pourrait pourrait êêtre considtre considéérréé àà ce jour comme le traitement de rce jour comme le traitement de rééfféérence du rence du
MM du sujet MM du sujet ââggéé..
> 75 ans
Myélome > 75 ans : traitement - Médiane de survenue du myélome : 65 ans - Traitement de référence : Prednisone + Alkéran (Alexanian 1969, JAMA) 50% de réponse survie globale : 2 ans - Thalidomide : patients en rechute après intensification (Barlogie 1999, NEJM) réponse : 1/3 dose ? - Effet additif de Thalidomide + Prednisone-Alkeran sur lignées cellulaires - Effets secondaires de la thalidomide : 1/ somnolence 2/ neuropathie périphérique 3/ constipation 4/ thrombose
IFM 01-01, Cyrille Hulin (Nancy)
MP
Bras A: Placebo Bras B: Thalidomide: 100 mg/j
< 65 ans
- Réduction tumorale :
Velcade + Dexaméthasone (+/- IMID)
- Melphalan à hautes doses (> 140 mg/m2) suivie d’une autogreffe de cellules souches périphériques
- Traitement d’entretien?
> 65 ans
• Melphalan + Prednisone + Thalidomide (AMM)
• Melphalan + Prednisone + Velcade (AMM)
• MPThal vs Rev dex (First)
Preference for one MP-combination?
• Solid data: MP-T, MP-V
• Antecedent or risk of DVT: MP-V
• Antecedent of PN: MP-L
• Renal insufficiency: MP-V
• Distance from hospital: MP-L or MP-T
• Poor PS: MP-V
• Costs: MP-T
Tailored treatment: old patients
• Aggressive disease: MPV
• Non aggressive: MPT
• Renal failure: VD
• Poor cytogenetic: MPV
• Peripheral neuropathy: Len based
• Very elderly: MPT (Thal 100)
• Logistics: MPT/Len based
New agents• New PI: Carfilzomib• New IMIDS: Pomalidomide
• HDAC inhibitor: Vorinostat, Panobinostat• AKT inhibitor: Perifosine• HSP 90 inhibitor: Tanespimycin
• In combination?
Traitement symptomatique
Programme myélome (1)•INDUCTION
< 65 ans: VTD vs VD: IFM 2007-02
> 65ans: MPThal vs Rev Dex: IFM 2007-01
•COLLECTE CSP
Filgrastim vs Pegfilgrastim: Neumobil
•CONDITIONNEMENT À L’AUTOGREFFE
Velcade + Melphalan
•PRÉVENTION DE LA MUCITE
KGF: Amgen
•TRAITEMENT D’ENTRETIEN
Revlimid vs Placebo: IFM 2005-02
•LA RECHUTE
VTD vs TD: IFM 2005-04
•LA RECONSTITUTION IMMUNITAIRE
KGF: Collaboration St Louis-St Antoine
Programme myélome (2)
• Bendamustine + Velcade + Dex
• Pomalidomide: ATU en septembre 2009?
• Tanespimycin +/- Velcade: fin 2009
• Panobinostat?
E/ Bibliographie
Medical Progress: Multiple MyelomaBataille R., Harousseau J.-L.Extract | Full Text | PDF N Engl J Med 1997; 336:1657-1664, Jun 5, 1997. Review Articles Drug Therapy: Multiple MyelomaKyle R. A., Rajkumar S. V.Extract | Full Text | PDF | CME Exam N Engl J Med 2004; 351:1860-1873, Oct 28, 2004. Review Articles The Role of the Wnt-Signaling Antagonist DKK1 in the Development of Osteolytic Lesions in Multiple MyelomaTian E., Zhan F., Walker R., Rasmussen E., Ma Y., Barlogie B., Shaughnessy J. D. Jr.Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 349:2483-2494, Dec 25, 2003. Original Articles A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory MyelomaRichardson P. G., Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar S. V., Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R., Siegel D., Orlowski R. Z., Kuter D., Limentani S. A., Lee S., Hideshima T., Esseltine D.-L., Kauffman M., Adams J., Schenkein D. P., Anderson K. C.Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 348:2609-2617, Jun 26, 2003. Original Articles Antitumor Activity of Thalidomide in Refractory Multiple MyelomaSinghal S., Mehta J., Desikan R., Ayers D., Roberson P., Eddlemon P., Munshi N., Anaissie E., Wilson C., Dhodapkar M., Zeldis J., Barlogie B., Siegel D., Crowley J.Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 1999; 341:1565-1571, Nov 18, 1999. Original Articles High-Dose Chemotherapy with Hematopoietic Stem-Cell Rescue for Multiple MyelomaChild J. A., Morgan G. J., Davies F. E., Owen R. G., Bell S. E., Hawkins K., Brown J., Drayson M. T., Selby P. J., the Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 348:1875-1883, May 8, 2003. Original Articles A Prospective, Randomized Trial of Autologous Bone Marrow Transplantation and Chemotherapy in Multiple MyelomaAttal M., Harousseau J.-L., Stoppa A.-M., Sotto J.-J., Fuzibet J.-G., Rossi J.-F., Casassus P., Maisonneuve H., Facon T., Ifrah N., Payen C., Bataille R., The Intergroupe Français du Myélome Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 1996; 335:91-97, Jul 11, 1996. Original Articles Efficacy of Pamidronate in Reducing Skeletal Events in Patients with Advanced Multiple MyelomaBerenson J. R., Lichtenstein A., Porter L., Dimopoulos M. A., Bordoni R., George S., Lipton A., Keller A., Ballester O., Kovacs M. J., Blacklock H. A., Bell R., Simeone J., Reitsma D. J., Heffernan M., Seaman J., Knight R. D., The Myeloma Aredia Study Group Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 1996; 334:488-493, Feb 22, 1996. Original Articles Single versus Double Autologous Stem-Cell Transplantation for Multiple MyelomaAttal M., Harousseau J.-L., Facon T., Guilhot F., Doyen C., Fuzibet J.-G., Monconduit M., Hulin C., Caillot D., Bouabdallah R., Voillat L., Sotto J.-J., Grosbois B., Bataille R., the InterGroupe Francophone du Myélome Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 349:2495-2502, Dec 25, 2003. Original Articles Management of Myeloma with BisphosphonatesBataille R.Extract | Full Text N Engl J Med 1996; 334:529-530, Feb 22, 1996. Editorials
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