Pierre Chauvet

Modélisation du tissu nerveuxpour la recherche pharmaceutique

et médicale

Pierre CHAUVET

Institut de Mathématiques Appliquées, UCOSociété VFS-Bio

pierre.chauvet@uco.fr

Pierre Chauvet

Plan de l’exposé

Contexte des travaux

Choix méthodologiques

Premiers modèles, validations

Travaux à venir

Méthodes de simulation

Problèmes (math., algo.) en suspends

Pierre Chauvet

1991 2001

52

31

Source: Centre for Medicines Research

Nombre de nouveaux médicaments lancés

aux USA •Utilisation des médicaments génériques

•En 2005, 53 des 100 médicaments les plus vendus sont passés dans le domaine public

– Source: Med Ad news

L’industrie pharmaceutique:

de mauvaises perspectives

Pierre Chauvet

Explosion des coûts de la R&D

Pierre Chauvet

Faible productivité de la recherche pharma.

Croissance importante du nombre de molécules candidates grâce aux nouvelles technologies

1 molécule utilisable pour 10000 testées

Croissance du coût des essais cliniques et

décroissance du nombre de molécules retenues

Pierre Chauvet

Une réponse: la recherche « In Silico »

Travaux de R&D menés en collaboration avec la société VFS-Bio sur la modélisation de tissus nerveux dans l’objectif

de trouver des cibles pour l’amélioration de certaines fonctions cognitives

d’étudier l’effet de combinaisons de molécules aux propriétés connues individuellement

d’intégrer les résultats d’observations in vivo/in vitro lors de projets impliquant de nombreuses équipes de recherches médicales/pharmaceutiques

de tester leurs hypothèses, proposer de nouvelles expériences

Pierre Chauvet

Création de la société VFS-Bio

VFS-Bio™ est une société du domaine de la Biologie Intégrative créée en décembre 2006, à double vocation :

1. SERVICES (conseil et R&D) : aux laboratoires pharmaceutiques et aux organismes susceptibles de tester l’action d’agents chimiques sur les systèmes biologiques

2. R&D interne pour :- accroître continûment la base de données de

modèles- améliorer les processus de calcul (parallélisation)

Objectif :

comprendre les mécanismes sous-jacents optimiser la recherche de Lead

augmenter la productivité

Pierre Chauvet

Choix méthodologiques

Issus des travaux théoriques du Pr G. Chauvet :

Etude d’une fonction physiologique plutôt que d’une structure

Modélisation systémique:- séparation structure modèle / dynamique- dynamique de chaque sous-système moins importante

Modélisation à plusieurs niveaux d’organisation, formalisation continue en espace

Découplages partiels selon différentes échelles de temps

Pierre Chauvet

Physiologie:Physiologie:Science traitant des fonctions des organismes vivants et de ses parties, ainsi Science traitant des fonctions des organismes vivants et de ses parties, ainsi que des facteurs et processus physiques et chimiques impliquésque des facteurs et processus physiques et chimiques impliqués

Fonction physiologique: combinaison d’interactions fonctionnelles entre Fonction physiologique: combinaison d’interactions fonctionnelles entre structures permettant d’obtenir un certain résultat (« action -> produit ») structures permettant d’obtenir un certain résultat (« action -> produit ») ((http://www.admiroutes.asso.fr/gilbertchauvet/theorisation.htmhttp://www.admiroutes.asso.fr/gilbertchauvet/theorisation.htm))

Exemple: la nutrition, la reproduction, l’homéostasie, la locomotion, la Exemple: la nutrition, la reproduction, l’homéostasie, la locomotion, la perception, etc.perception, etc.Homéostasie: équilibre dynamique qui nous maintient en vie (Claude Bernard)Homéostasie: équilibre dynamique qui nous maintient en vie (Claude Bernard)

Système physiologique: ensemble des structures permettant l’émergence Système physiologique: ensemble des structures permettant l’émergence d’une fonction physiologiqued’une fonction physiologique

Fonctions et systèmes physiologiques

Pierre Chauvet

Fonction physiologique: apprentissage & mémorisationFonction physiologique: apprentissage & mémorisation

Principales variables d’interactions: potentiel de membrane, Principales variables d’interactions: potentiel de membrane, concentration de calciumconcentration de calcium

Approche « réductionniste »: tissu=neurones; évacuer le lien Approche « réductionniste »: tissu=neurones; évacuer le lien avec système endocrine (hormones), système cardio-vasculaire avec système endocrine (hormones), système cardio-vasculaire (oxygène, nutriments) et cellules gliales(oxygène, nutriments) et cellules gliales

Approche « complexe » : prévoir ces liens (appli: effets du Approche « complexe » : prévoir ces liens (appli: effets du stress), prévoir les effets spatiaux (appli: effets couplages stress), prévoir les effets spatiaux (appli: effets couplages éphaptiques)éphaptiques)

Exemple: apprentissage et mémorisation

Pierre Chauvet

Action du stress sur

l'organisme

Cortisol

Neurone pyramidal de la région CA1(hippocampe)

Integration de l'axe HPA dans le modèle de “Learning & Memory” de l'hippocampe

Pierre Chauvet

Integration du système cardiovasculaire dans le modèle de “Learning & Memory” de l'hippocampe

Pierre Chauvet

Quelques définitions

Modèle Intégré

Modélisation systémique d’une fonction physiologique ou d’une structure qui participe à l’émergence de cette fonction.

Défini par une géométrie (topologie), une collection de modèles élémentaires, les couplages entre ces sous-modèles, d’éventuelles stimulations de l’environnement.

Pierre Chauvet

Quelques définitions

Modèle élémentaire

Mécanisme local impliqué dans une fonction physiologique.

Modèle mathématique publié ou dérivé de recherches dans le domaine.

Résolution locale, dans sa propre échelle de temps.

La combinaison de plusieurs modèles élémentaires forme un mécanisme à un niveau d’organisation plus élevé.

/** * model HPG_Ruan * * @author Pierre Chauvet * @version 1.0 * @see TBaseModel */

Model "HPG_Ruan"Parameters b1=1.29; b2=0.97; b3=1.39; g1=10; g2=0.7; chpg=100; hhpg=1; tauhpg=0.25;Variables Rhpg=10.0; //GnRH Lhpg=50.0; //LH Thpg=50.0; //TestosteroneEquations Diff(Rhpg) = chpg-hhpg*Thpg-b1*Rhpg; Diff(Lhpg) = g1*Rhpg-b2*Lhpg; Diff(Thpg) = g2*Delay(Lhpg,tauhpg)-b3*Thpg;SimPreferredPars Solver="RK2"; StepTime=0.0001;

Pierre Chauvet

Exemple 1: modèle intégré de l’épine dendritique

Contexte: Etude de la synergie des récepteurs AMPA et NMDA sur les flux de calcium

Construction d’un modèle d’épine dendritique basé sur un ensemble de modèles élémentaires couplés

Etude de l’effet des couplages entre différents types de récepteurs membranaires

Observation de la synergie entre récepteurs sur le flux de Calcium phénomène d’émergence

Les résultats numériques sont en accord avec les données expérimentales confirmation de notre modèle

Pierre Chauvet

Exemple 1: modèle intégré de l’épine dendritique

J.-M. Dupont

focus sur canaux & Calcium:- dynamique de la concentration de glutamate prédéfinie

- Diffusion du Calcium, buffers et échangeurs intégrés un modèle élémentaire simplifié (équation du calcium)

- pas de géométrie (épine dendritique réduite à un point)

Pierre Chauvet

Canaux ligand-dépendants Canal 1 Canal 2 Canal n

Canaux voltage-dépendants Canal 1 Canal 2 Canal n

Modèle potentiel de membrane

Modèle concentration de calcium

IV IL

Vm

Ca(t)

A(t)

4 sous-modèles en interaction:

Exemple 1: structure du modèle intégré

Pierre Chauvet

ONMDA OAMPA

Glu

Glutamate Pulse (0.01ms)

NMDA11 (0.01ms)

AMPA6 (0.01ms)

NMDACurrent (0.01ms)

AMPACurrent (0.01ms)

VDCCCurrent (0.0001ms)

Vm

SpinePotential (0.0025ms)

SpineCalcium (0.05ms)

Vm Vm Vm

Ca Vm

IAMPA INMDA IVDCC Ca

Description après spécification des

modèles élémentaires

Exemple 1: dynamique du modèle intégré

Pierre Chauvet

Exemple 1 : quelques résultats

Number of AMPAr

Number of NMDAr

Max. Calcium Concentration (in M)

0 30 0.187

5 25 2.812

10 20 3.624

15 15 3.460

20 10 3.343

25 5 3.250

30 0 3.164

Simulations pour toutes les combinaisons de nAMPA (nombre de AMPAr) dans {0,5,10,15,20,25,30} nNMDA (nombre de NMDAr) dans {0,5,10,15,20,25,30} sous la contrainte nAMPA + nNMDA = 30

Pierre Chauvet

Exemple 1: conclusion

Récepteurs lents (NMDA) : difficultés à provoquer une dépolarisation suffisante

Récepteurs rapides (AMPA) : difficultés à soutenir un afflux de calcium

… mais :

couplage entre récepteurs lents et rapides

Propagation du signal

Induction de la LTP/LTD

Pierre Chauvet

Exemple 2: circuit local de la couche CA1 de l’hippocampe

Contexte: Etude combinaison Ampakine - Nmdakine sur l’induction de la LTP/LTD dans la couche CA1 de l’hippocampe

Montre que seul un modèle avec interneurone inhibiteur permet de retrouver les courbes expérimentales

Etude de cas pathologiques (Alzheimer,Schizophrénie)

Effet de combinaison Ampakine-Nmdakine sur l’induction de la LTP/LTD

Pierre Chauvet

Exemple 2: Structure & Dynamique

Pierre Chauvet

Exemple 2: Résultats

Pierre Chauvet

Travail en cours: modèle de tissus nerveux générique

Contexte: Réalisation d’une plateforme d’intégration de données et d’hypothèses provenant d’équipes de biologistes pour des projets ANR/Européens du pôle MEDICEN

Modèle à 3 niveaux d’organisation (couches / cellules / canaux)

Doit intégrer cellules neuronales, gliales, capillaires et possibilité de couplage avec système endocrine

Réalisable uniquement en travaillant avec des densités de structure

Pierre Chauvet

Modélisation continue du tissu

Tissu

Cellule

Synapse ?

Densité de neurones A Densité d’Astrocytes

Densité de synapses 1

Niveau de structure

Tissu nerveux

- Le tissu est associé à un certain nombre de densités de cellules.

- Les cellules neuronales sont associées à certain nombre de densités de synapses. - Une densité est définie dans l’espace de la structure à laquelle elle est associée.

Pierre Chauvet

Application à l’hippocampe

Etude de certaines pathologies, de l’effet du stress

Intégrer du niveau biochimique au niveau cellulaire:- topologie des réseaux- couplage entre réseaux (neurones, astrocytes, capillaires)

Pierre Chauvet

Déclenchement d’une crise d’épilepsie

Diffusion faible des neuromédiateurs

Diffusion forte des neuromédiateurs

Pierre Chauvet

Création d’un outil de simulation basé sur- un “framework” théorique qui fournit un formalisme commun pour des phénomènes à différents niveaux de structures dans un système hiérarchique (Pr G. Chauvet) - POO, approche de type MDA

Méthode de simulation

Pierre Chauvet

TimerTimer

La simulation suit une logique hybride: évènementielle & continue (discrétisation à pas adaptatifs)

TimerTimer

events

Distributed ModelDistributed Model

Models GroupModels Group

TimerTime StepTime Step

Dynamical systemsDynamical systems

Send “Solve” message

Put “Solve” event

t

t + timestep Send “Solve” message

Solve associated discretized system

Models Group Models Group

Models Group Models Group

Méthode de simulation

Pierre Chauvet

Problèmes en suspends

Concernant les systèmes dynamiques:

Algorithmes de réduction (simplification) ?

Algorithmes de découplage (morcellement) selon les différentes échelles de temps, le nombre d’interactions

Automatisation de l’analyse des systèmes dynamiques (points stationnaires, stabilité, sensibilité, …)

Pierre Chauvet

Problèmes en suspends

Concernant la modélisation :

Langage unifié (« UPML ») permettant de générer automatiquement les modèles « compilés » pour n’importe quelle fonction physiologique

Accessible à des non informaticiens, des non biomathématiciens ?

Parallélisation…

Pierre Chauvet

Changement de stratégie économique

Echec du modèle économique initial (mauvaise perception de l’industrie pharmaceutique) – Abandon du Drug Discovery comme activité principale

Passage de tous les outils de simulation et des formats de description en open-source

Ré-orientation vers le support à la recherche publique

Premières participations à des projets ANR et Européens au sein du pôle de compétitivité MEDICEN