BASES PHYSIOPATHOLOGIQUES

• Diabète de type 2: maladie multifactorielle

• Association de facteurs héréditaires et environnementaux

• Surcharge pondérale ou obésité: 80 %

• Association fréquente aux autres facteurs de risque cardio-vasculaires: HTA, dyslipidémie

Le DT 2 associe 2 anomalies métaboliques

L’insulinorésistance diminution des effets de l’insuline sur ses tissus cibles (muscle, foie, tissu adipeux)

L’insulinopénie diminution de la capacité de sécrétion de l’insuline par les cellules bêta du pancréas

précoces, présentes bien avant l’apparition de la maladie

DIABETE DE TYPE 2

++

UKPDS

5

9

Années de randomisation

06

7

8

0 3 6 9 12 15

Hb

A1c

(%

)Traitement conventionnel

Traitement intensif

Le contrôle glycémique se dégrade avec le temps

Hyperglycémie postprandiale

Intolérance au glucose Diabète

de type 2 phase I

25

100

75

0

50

-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

Années à partir du diagnostic

Diabète de type 2 phase II

Diabète de type 2 phase III

Cause de l’échec : la défaillance insulino-sécrétoire

Fonction cellulaire (%)

La capacité insulino-sécrétoire du pancréas est déjà réduite de 50% quand apparaît l’hyperglycémie à jeun

ANTI-DIABETIQUES ORAUX

Mode d’action des anti-diabétiques oraux

Glucose (G)

Hydrates de carbone

Glucose

Insuline(I)

I

I

I

II

I

I

I

G

G

GG

G

G

G

GI

G

G

G

Sulfamides hypoglycémiants / Glinides

Adipocytes

Foie

Pancréas

Muscle squelettique

Enzymes digestives

- Stimulent la sécrétion d ’insuline au niveau du pancréas

Biguanides

- Réduisent la production hépatique de glucose

Inhibiteurs de l ’alpha glucosidase

- Retardent l’absorption des sucres au niveau intestinal

GLITAZONES

THIAZOLIDINEDIONES

Mécanisme d’action des Thiazolidinediones ou  Glitazones 

• Activateurs des récepteurs nucléaires PPAR gamma (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor Gamma)

• GTZ agissent essentiellement sur le métabolisme lipidique, notamment dans la différenciation des pré-adipocytes en adipocytes matures, métaboliquement plus actifs et sensibles à l’insuline.

• Ils baissent la glycémie en réduisant l’insulino-résistance au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie

Mode d’action des Glitazones

Augmentation du captage et de

l’utilisation du glucose

Diminution de l’hyperglycémie, des AGL et des

triglycérides

Augmentation du stockage des lipides

Diminution de la lipolyse

Diminution de la production du glucose et de la synthèse des VLDL

Muscle

Tissu adipeux

Foie

Glitazones

Mode d’action des antidiabétiques oraux

Glucose (G)

Hydrates de carbone

Glucose

Insuline(I)

I

I

I

II

I

I

I

G

G

GG

G

G

G

GI

G

G

G

Sulfamides hypoglycémiants / Glinides

Adipocytes

Foie

Pancréas

Muscle squelettique

Enzymes digestives

- Stimulent la sécrétion d ’insuline au niveau du pancréas

Biguanides

- Réduisent la production hépatique de glucose

Inhibiteurs de l ’alpha glucosidase

- Retardent l ’absorption des sucres au niveau intestinal

Glitazones

- Réduisent l ’insulinorésistance

Efficacité hypoglycémiante

77

7.27.2

7.47.4

7.67.6

7.87.8

88

8.28.2

8.48.4

8.68.6

8.88.8

00

33

Mois de TraitementMois de Traitement

Hb

A1c

(%

)H

bA

1c (

%)

Efficacité à long terme de la Rosiglitazone en monothérapie

66

99

1212

1515

1818

2121

HbA1c à 21 mois

Rosiglitazone en monothérapievs Glibenclamide

Semaines de traitementSemaines de traitement

00 22 44 66 88 1212 1616 2626 3838 5252

HbA1c HbA1c (%)(%)

0.00.0

6.56.5

7.07.0

7.57.5

8.08.0

8.58.5

9.09.0

RSG 8 mg

Glibenclamide

p = NSp = NS

Efficacité initiale moindreEfficacité à 1 an identique

(1) Fonseca V et al. Effect of metformine and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 2000 ; 283 : 1695-1702.

A 26 semaines en association avec la metformine

Variation moyenne de l ’HbA1c (%) par rapport à l’état basal

1,0

0,5

0,0

-0,5

-1,0

p < 0,001

p < 0,001

-0,56

+0,45

Placebo+ metformine

(n = 113)

RSG 4 mg/j+ metformine

(n = 116)

p < 0,001

-0,78

RSG 8 mg/j+ metformine

(n = 119)

- 1,0 - 1,2

p < 0,001p < 0,001

RSG 4 mg/j+ metformine

(n = 116)

RSG 8 mg/j+ metformine

(n = 119)

Par rapport aux valeurs de base

Par rapport au groupe contrôle

(1) Wolffenbuttel BHR et al. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabetic patients. British Diabetic Association. Diabetic Medicine 2000 ; 17 : 40-47.

A 26 semaines en association avec les sulfamides hypoglycémiants

Variation moyenne de l ’HbA1c (%) par rapport aux valeurs basales

1,0

0,5

0,0

-0,5

-1,0

p = 0,0671 (NS)

Placebo+SU

(n = 192)

RSG 4 mg/j+ SU

(n = 183)

-1,5

p < 0,0001

- 1,03

Par rapport aux valeurs de base

Par rapport au groupe contrôle

p < 0,0001

Les glitazones sont des

hypoglycémiants efficaces

• Abaissement de l’HbA1c

de 0,3 à 1% en monothérapie

de 0,8 à 1,5 % en association avec metformine ou sulfamides

• Effets après 6 à 12 semaines de traitement

caractère indirect de l’action hypoglycémiante

Tolérance – Effets indésirables

Œdèmes sous Glitazones

Dans 3 à 6 % des cas environ en association avec metformine ou sulfamides

Généralement modérés et ne nécessitant pas l’arrêt du traitement

Cèdent à la diminution de la posologie

Toxicité hépatique

• Avec Troglitazone : retirée du marché

• Rosiglitazone et Pioglitazone : NON

comparable au placebo

(1) (2) Dossier d ’AMM AVANDIA® 2000.

Poids moyen Evaluation sur 2 ans

( )

)

Mois de traitement

Kg

Prise de poids sur les 6 premiers mois, puis stable

3 à 4 kg après 24 mois

RSG + METRSG + MET

RSG + SHRSG + SH

0

5

10

15

20

25

30

35

40

cm

2

Placebon=14

RSG 4mg n=10

p=0.652 p=0.695

Graisse intra-abdominale(IRM)

Re distribution des graisses sous Glitazones

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Cm

²

Placebon=14

RSG 4mg n=10

p=0.559

p=0.022

Graisse sous-cutanée (IRM)

Accroissement du tissu adipeux qui concerne le tissu sous cutané avec réduction de la graisse intra-abdominale

Rétention hydrique et Insuffisance cardiaque

• 0,3 à 0,6 % dans les études en association avec metformine ou sulfamides

• Etude cas contrôle sur 8288 D2 sous glitazone vs 41440 D2 sans glitazone

risque de décompensation cardiaque: 1,60

Mais patients plus âgés, avec d’avantage de complications du

diabète et de facteurs de risque d’insuffisance cardiaque.

RESPECTER LES CONTRE-INDICATIONS

Contre indications

- Insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance

cardiaque (NYHA stades I à IV)

- Insuffisance hépatique

- En association avec l’insuline

- Ne pas utiliser en cas de grossesse ou d’allaitement

Surveillance du traitement

• HEPATIQUE

- Enzymes hépatiques obligatoires avant instauration du traitement- Pas d’instauration de traitement si ALAT > 2,5 x la LSN ou si pathologie

hépatique (contre-indication)- ALAT tous les 2 mois la première année et ensuite périodiquement- Arrêt du traitement si ALAT > 3 fois la LSN, sur 2 contrôles successifs ou si survenue d’ictère

• HEMATOLOGIQUE

NFS

• CARDIO-VASCULAIRE

Signes d’insuffisance cardiaque

• POIDS

Indication actuelle des Glitazones

PIOGLITAZONE ( ACTOSPIOGLITAZONE ( ACTOS® ) )

ROSIGLITAZONE ( ROSIGLITAZONE ( AVANDIA® ® ))

le 1er traitement

en cas d’ échec d’ une

monothérapie à dose

maximale tolérée est,

en l’ absence de contre-

indication, l’association

Metformine

+

Sulfamide hypoglycémiant.

DiagnosticGlycémie à jeun > 1,26 g/l

Régime + Activité physique

SulfamideDose max tolérée

HbA1c > 6.5%

Intolérance ou CI de Metformine

MetformineDose max tolérée

HbA1c > 6.5%

À fortiori si obèse

ASSOCIER GLITAZONE

HbA1c > 6.5%

1 45 12 75 235 022 43

DUPONT Martin

22 rue des belles feuilles

75020 PARIS

ACTOS 30 mg AVANDIA 4 mg

1 comprimé par jour

12/02/03 Paris

Médecin généraliste

Jean

-Volet 1 pour le patient-Volet 2 et 3 pour la CPAM-Volet 4 pour le pharmacien

Le médecin doit inscrire : -le nom du produit -sa posologie-la durée du traitement,éléments qui doivent être en conformité avec ce qui est inscrit dans la Fiche d’Information Thérapeutique

N° de Formulaire ou ordonnance S 3326disponible sur demande auprès de la CPAM

Durée de traitement suivant le même principe qu’une ordonnance classique

*Affection Longue Durée

Cocher OUI si patient ALD*

Indications futures ?

• MonothérapieAMM mais glitazone non remboursée

• Trithérapie ? Efficace

Ann. Int. Med 2001

200 D2 avec HbA1c = 9.7 % sous SH + Met.

TZD vs placebo pendant 6 mois

HbA1c: - 1.4 % (TZD vs placebo)

HbA1c < 8 %: 43 % TZD vs 6 % placebo

Poids: + 2.5 kg TZD vs 0 placebo

• Bithérapie précoceBithérapie précoce ?

sans attendre l’échec de la monothérapie à dose maximalesans attendre l’échec de la monothérapie à dose maximale

• Prévention du diabète de type 2

Etude TRIPOD (troglitazone in prevention of diabete)

chez sujets à haut risque de diabète de type 2 (> 6O% à 5 ans)

235 femmes diabète gestationnel

suivi 3 ans

résultat: - 56 %

• Effet cardio-protecteur

Diminution de la prolifération des CML, des cellules spumeuses

Diminution des lésions liées à l’ischemie-reperfusion

Diminution de la thrombose, stabilité de la plaque

Diminution de l’hypertrophie myocardique pathologique

La rosiglitazone diminue les marqueurs de l’inflammation

La rosiglitazone diminue le risque de resténose après ATC et stent

ETUDES DE MORBI-MORTALITE EN COURS

CONCLUSION

• Hypoglycémiants efficaces• Tolérance bonne, monoprise• Sujet âgé, insuffisant rénal• RESPECTER CI: insuffisance cardiaque

association à insuline• Préservent la fonction ß cellulaire• Effets cardio-protecteur

LE DEBUT DE L’ERE DES GLITAZONES ?

REFERENCESEschwege E. Pharmaceutiques 2000; 81, 11, 24-25

Detournay B. et coll. Diabetes Metab 2000; 26, 363-369.

Chanson Ph. et coll. Mt endocrinologie 2000;2;3:207-16.

UKPDS Group (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53

Stratton I.M. et coll (UKPDS 35). BMJ 2000; 321 : 405-12.

Zinman B. PPAR agonists in type 2 diabetes : how far have we come in “ preventing the inevitable ” ? A review of the metabolic effects of rosiglitazone, Diabetes, Obesity and Metabolism 2001, 3 (Suppl.1) : S34-S43.

Groop L.C. Insulin resistance : the fundamental trigger of type 2 diabetes, Obesity and Metabolism, 1999, 1 (suppl 1) : S1-S7

Blicklé JF. Traitements oraux du diabète. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10366-R-20, 1999,14p.

Turner NC, Clapham JC. Insulin resistance, impaired glucose tolerance and non insulin-dependent diabetes, pathologic mechanisms and treatment : current status and therapeutic possibilities. Prog Drug Res 1998 ; 51 : 33-94.

Turner NC, Clapham JC. Insulin resistance, impaired glucose tolerance and non insulin-dependent diabetes, pathologic mechanisms and treatment : Current status and therapeutic possibilities. Prog Drug Res 1998 ; 51 : 33-94.

Scheen A.-J., Le concept d’insulinosensibilité, Diabetes Métab 2001, 27, 193-200.

Scheen A-J. Insulino-résistance : de l'obésité au diabète non insulino-dépendant. In : Messing B, Billaux MS (Eds) : "Insulino-résistance", Arnette 1999 : 43-59

Fonseca V et al. Effect of metformine and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 2000 ; 283 : 1695-1702.

Yale JF, Valiquett TR, Ghazzi MN et al.Ann Intern Med. 2001 May 1;134(9 Pt 1):737-45

Profil lipidique sous Rosiglitazone

Treatment Month

100

150

200

250

N = 528

Triglycerides

Treatment Month

Mea

n L

DL

(m

g/d

L)

0 3 6 12 18

130

140

150

N = 487

LDL

Treatment Month

Mea

n H

DL

(m

g/d

L)

0

46

50

N = 534

HDL

Triglycerides

HDL

LDL

Rosiglitazone

42

Hypercholestérolémie chez 3,6 % des patients traités par Avandia®

(rosiglitazone)+ sulfamide hypoglycémiant (1)

chez 2,1 % des patients traités par Avandia®

(rosiglitazone) + metformine (1)

L ’augmentation du cholestérol total a comporté une augmentation des fractions HDLc et LDLc(1)

Le rapport cholestérol total / HDLc est resté stable ou s’est amélioré dans les études à long terme (1)

(1) Résumé des caractéristiques du produit Avandia® 2002.

Tolérance

Effet sur le profil lipidiqueEffet sur le profil lipidique

45

En association avec la metformine (Met) En association avec la metformine (Met) ou les sulfamides hypoglycémiants (SU)ou les sulfamides hypoglycémiants (SU)

Effet sur les paramètres lipidiques

Baseline (mmol/l)

A 26 semaines (mmol/l)

SU + rosiglitazone 4 mg/j (n=183) (1) 2,0 + 1,2 2,2 + 1,9

p (vs baseline)

0,0198

(1) Wolffenbuttel BHR et al. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabetic patients. British Diabetic Association. Diabetic Medicine 2000 ; 17 : 40-47.

(1) Étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 574 patients diabétiques de type 2, âgés de 30 à 80 ans, insuffisamment contrôlés en monothérapie par un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide, glicazide ou glipizide), répartis en 3 groupes parallèles. Placebo + SU, Rosiglitazone 2mgx2/j + sulfamides et rosiglitazone 1mgx2/j* + SU. Durée de l'essai : 26 semaines. Évaluation en ITT.

Triglycérides

SU + Placebo (n=192)(1) 1,8 + 1 1,9 + 1,2 0,4115 (NS)

p (vs placebo)

0,1393 (NS)

* Résultats du bras SU + Rosiglitazone 1mgx2/j non présentés car correspondant à une posologie non recommandée en France

46

En association avec la metformine (Met) En association avec la metformine (Met) ou les sulfamides hypoglycémiants (SU)ou les sulfamides hypoglycémiants (SU)

Effet sur les paramètres lipidiques

Baseline (mmol/l)

A 26 semaines (mmol/l)

Met + rosiglitazone 4 mg/j (n=116) (2)

Met + rosiglitazone 8 mg/j (n=110)* (2)

2,77 + 2.19 2,78 + 1,79

P (vs baseline)

0,95 (NS)

2,54 + 1,56 2,62 + 1,57 0,53 (NS)

2,56 + 2,07 2,57 + 1,87 0,98 (NS)

(2) Etude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 348 patients diabétiques de type 2, âgés de 40 à 80 ans, insuffisamment contrôlés en monothérapie par la metformine à dose élevée (2,5 g/j), d ’indice moyen de masse corporelle 30,1 kg/m2, répartis en 3 groupes parallèles : placebo + metformine 2,5 g/j, metformine 2,5 g/j + rosiglitazone 4 mg/j, metformine 2,5 g/j + rosiglitazone 8 mg/j*. Durée de l'essai : 26 semaines. Evaluation en ITT. *En association avec la Metformine, la dose de 8mg/j n est préconisée qu ’après 8 semaines de traitement si un meilleur contrôle glycémique est nécessaire

(2) Fonseca V et al. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 2000 ; 283 : 1695-1702.

Triglycérides

Met + placebo (n=104) (2)

P (vs placebo)

0,73 (NS)

0,60 (NS)

PRIX

• ACTOS 30 : 28 cp 52,15 euros CTJ 1,86 euros

• AVANDIA 4 : 28 cp 37,23 euros CTJ 1,33 euros

• AMAREL 4 : 30 cp 18,34 euros CTJ 0,61 euro

• GLUCOPHAGE 1000 : 30 cp 6,24 euros CTJ 0,20 euro