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LES TETRACYCLINES
1
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST
2011
D C B A
LES TETRACYCLINES
Antibiotiques antibactériens Origine naturelle : Streptomyces
Semi-synthèse
Structure tétracyclique
Noyau naphtacène
Bactériostatique Spectre large
G+ et G-
Germes à localisation intra-cellulaire 2
IMPORTANCE
3
Groupe antibiotique parmi les plus utilisés en médecine vétérinaire
Large spectre activité
Faible toxicité
Nombreuses indications
4
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000….
Sulfamides 1932
Penicillines 1940
Tetracyclines 1948
Chloramphenicol 1949
Aminosides 1950
Macrolides 1952
Polypeptides 1958
Quinolones 1962
Oxazolidinones
2000 TMP 1970
Glycylcyclines
2005
Benjamin DUGGAR
5
HISTORIQUE
6
1948 : DUGGAR isole la chlortétracycline
Streptomyces aureofaciens AUREOMYCINE®
1950 : FINLAY : Oxytétracycline
Streptomyces rimosus TERRAMYCINE®
1952 : WOODWARD
Structure tétracyclique
1957 : Tétracyclines semi-synthèse
2005 : Tigécycline : TYGASIL® Médecine humaine
R.B. WOODWARD
Prix Nobel Chimie 1965
7
Définition- Importance- Historique
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1. Structure générale et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques
II. PROPRIETES BIOLOGIQUES
1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques 4. Effets indésirables et toxiques
Conclusion
D’après J.-D. Puyt, ENVN
2010
2
3
1
4 5 6 7 8
9 11 12 10
D C B A
Noyau naphtacène : 4 cycles hexagonaux
STRUCTURE GENERALE
Substituants constants
Substituants variables
D’après J.-D. Puyt, ENVN
2010
2
3
1
4 5 6 7 8
9 11 12 10
OH O OH O
C NH X
O
OH
N
CH3 H3C
R'6 R6 R7 R5
R9 OH
STRUCTURE GENERALE
Substituants constants
Substituants variables
STRUCTURE GENERALE
10
Notez :
Abondance fonctions oxygénées
Enchainement dicétophénolique 1-11-10
Systèmes de doubles liaisons conjuguées
1 11 10
CLASSIFICATION
I. TETRACYCLINES NATURELLES (X = H)
II. TETRACYCLINES DE SEMI-SYNTHESE
1. Substituées sur le noyau
2. Substituées sur fonction carboxamide
11
CLASSIFICATION
I. TETRACYCLINES NATURELLES
R5 R6 R’6 R7
Tétracycline H OH CH3 H
Chlortétracycline H OH CH3 Cl
Oxyrtétracycline OH OH CH3 H
12
X = H
Cl
OH
Tétracycline
Chlortétracycline
Oxytétracycline
Cl
13
CLASSIFICATION
II. TETRACYCLINES DE SEMI-SYNTHESE
1. Substituées sur le noyau (X = H)
R5 R6 R’6 R7 X
Doxycycline OH H CH3 H H
Minocycline
Déméclocycline
Métacycline
Tigécycline : R9 dérivé de la glycine (Glycylcyclines)
14
Tétracyclines liposolubles
CH3
CH3 CH3
N
NH2
Doxycycline
15
Pas de –OH en C6
Seules téracyclines naturelles et doxycycline sont utilisées en Médecine Vétérinaire
Tigécycline
16
II. TETRACYCLINES DE SEMI-SYNTHESE
2. Substituées sur fonction carboxamide
R5 R6 R’6 R7 X
Rolitétracycline H OH CH3 H Cyclique
Lymecycline
Apicycline
CLASSIFICATION
17
Tétracyclines hydrosolubles
ORIGINE-PREPARATION
Tétracycline naturelles
Bactéries du genre streptomyces
S. aureofaciens : Chlortétracycline
S. rimosus : Oxytétracycline
Condensation radicaux acétates + acide glutamique
Production industrielle : 2 étapes Fermentation
Extraction 18
Tétracyclines semi-synthèse
CH3 CH3 CH3
N
NH2
OH
6 6
ORIGINE-PREPARATION
19
Modifications légères composés naturels
-H2O
Réduction
Oxytétracycline Doxycycline
PROPRIETES PHYSIQUES
Poudres cristallines jaunes (Auréomycine), amères
Solubilité variable
Liposolubilité Hydrosolubilité
Tétracyclines naturelles + à ++ 0
Tétracyclines semi-synthèse
Substituées sur noyau +++ 0
Substituées sur f° carboxamide 0 +++
20
21
Excipients particuliers tétracyclines hydromiscibles
Propylène glycol
Polyoxyéthlène glycol
Polyvinylpyrrolydone : PVP
Solutés à effet retard
PROPRIETES PHYSIQUES
Carbones asymétriques Action sur lumière polarisée
Lévogyres
Systèmes doubles liaisons conjuguées Cycle D, Enchaînement dicétophénolique
Absorption lumière UV : Max : 250-300 nm
Fluorescence Bleu ou jaune selon composé
Idenfication – Dosage
HPLC : Détecteur UV-Fluorescence
PROPRIETES PHYSIQUES
22
23
i. Caractère amphotère à prédominance basique
ii. Propriétés chélatrices
iii. Stabilité
PROPRIETES CHIMIQUES
2
3
1
4 5 6 7 8
9 11 12 10
OH O OH O
C NH X
O
OH
N
CH3 H3C
R'6 R6 R7 R5
R9 OH
pKa : 9,6
pKa : 3,3
pKa : 7,7
PROPRIETES CHIMIQUES
Caractères amphotère
à prédominance basique
Conséquences pharmacocinétiques
Conséquences pharmaceutiques Préparation sels hydrosolubles chlorhydrates, Salification amine tertiaire par HCl
Solutions aqueuses injectables
PROPRIETES CHIMIQUES
Caractère amphotère à prédominance basique
25
pH très éloigné de la neutralité
Propriétés chélatrices
Tétracyclines + Ca++ Chélates
Ca++
PROPRIETES CHIMIQUES
26
27
2 molécules + Ca++ Enchaînement dicétophénolique
Chélate PM élevé, insoluble Conséquences pharmacocinétiques
Problèmes de résorption digestive
Conséquences toxicologiques
Fixation os-dents
PROPRIETES CHIMIQUES
Propriétés chélatrices
Stabilité
A l’état sec
Stables
Stérilisation préparations injectables à 120°C
En phase acqueuse
Instables
Dépend pH milieu
Solutions chlorhydrates : acides instables
PROPRIETES CHIMIQUES
28
Epimérisation (C4)
Déshydratation (C6)
Epianhydrotétracyclines
NOH
N
NOH
H
CH3
CH3
4 6
2
+
H+
29
Formation des épianhydrotétracyclines lors de vieillissement
Solutions périmées Tétracyclines naturelles
30
Dérivés réduits C6 (Doxycycline)
Stables en milieu H+
Dérivés déméthylés C6 (Démeclocycline) Plus résistants attaque H+
Conséquence : Oxytétracycline Solutions aqueuses autrefois préparées extemporanément
Aujourd'hui interdites
31
Au bilan, Les 3 tétracyclines naturelles et la doxycycline (½
synthèse) sont les seules tétracyclines utilisées en médecine vétérinaire
Elles se distinguent par :
Un caractère amphotère à prédominance basique Liposolubilité Propriétés chélatrices / cations divalents
Des sels hydrosolubles (chlorhydrates) sont préparés
à partir des tétracyclines. Solutions irritantes (pH) Instables
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Définition- Importance- Historique
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1. Structure générale et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques
II. PROPRIETES BIOLOGIQUES
1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques 4. Effets indésirables et toxiques
Conclusion
33
Conditionnée par Liposolubilité Caractère basique Propriétés chélatrices
4 étapes fondamentales
Résorption
Distribution
Biotransformations
Elimination
1. Pharmacocinétique
34
Per os
Monogastriques Rapide , estomac- duodénum Variable selon liposolubilité
T. naturelles T. semi-synthèse
Oxytétracycline Chlortétracycline Doxycycline
30% 70% 90%
1. Pharmacocinétique
1.1. Résorption
35
Per os
Diminue avec cations divalents dans T.D. Sels calcium, produits laitiers Gels antiacides (Mg++, Al++) Chélates PM élevé, non résorbables
Conséquence : Différer prise tétracyclines/repas
NB. Doxycycline (liposolubilité +++) Pas affectée par présence Ca++ du TD
1. Pharmacocinétique
1.1. Résorption
36
Per os
Polygastriques
Tétracyclines Per os
Dégradation dans rumen
Perturbation microflore
1. Pharmacocinétique
1.1. Résorption
37
Voie intramusculaire et S/C Tétracyclines irritantes
Injection douloureuse voire nécrosante
pH solutions chlorhydrates
1. Pharmacocinétique
1.1. Résorption
Conséquence Utilisation solutions excipients hydromiscibles : PVP (Tétracyclines sous forme de base) Mieux tolérées Effet retard 48-72h
Espacer injections
24 48 Temps h
C° plasmatique
CMI
Chlorhydrate d’oxytetracycline
Oxytetracycline longue action
38
39
Fixation sur protéines plasmatiques Oxytétracycline Doxycycline
30% 90%
Distribution large tous tissus
Oxytetracycline Chien : Vd = 3 l/kg Intra-cellulaire +++
Piégeage ionique des bases faibles
2. Diffusion
40
Concentrations tissulaires > Concentrations plasmatiques
Foie, poumons, reins
Utilisation dans infections à germes intracellulaires
Fixation sur tissus en ossification
Tétracyclines traversent barrière placentaire
2. Diffusion
41
3. Biotransformations
Faibles
Stabilité
Glucuronoconjugaisons
Groupements OH
42
4. Elimination
Equilibrée : urine/bile Dérivés glucuronoconjugués Cycle entérohépatique
Œufs, Lait Résidus DAOA
Demi vie d’élimination
Heures
Tétracycline naturelles 6-10
Doxycycline 15-20
44
Dosage des résidus
Méthodes bactériologiques
HPLC +++
Viande et abats
Muscle Foie Reins
Bovins 1 x 4 x 10
IM à T48 2ppm 20ppm
Disparition après : 7j pour les sels ( Chlorhydrates)
3 semaines pour les formes retard
NIVEAUX RESIDUELS
NIVEAUX RESIDUELS
45
Lait
Voie IM : 1ppm à J4
Voie galactophore : 50 ppm à J4
Voie utérine : 0,3 ppm à J4
Œufs Doxycycline interdite
LMRs fixées Temps d’attente TLA : Viande : 21j Lait : 7j
2. Activité antibactérienne
Antibiotiques bactériostatiques
Temps dépendants
Inhibition biosynthèse protéines bactériennes
46
MECANISME D’ACTION
Pénétration intra-bactérienne par mécanisme actif Chélates Mg++ Doxycycline passivement
Fixation sous unité 30s des ribosomes
Liaisons chélates avec phosphates
de l’ARNm
Empêchement fixation ARNt
Arrêt biosynthèse des protéines bactériennes 47
SPECTRE D’ACTIVITE
48
Large
Bactéries G+ et G-
Bactéries anaérobies
Mycoplasmes
Rickettsies
Chlamydies
Histomonas
RESISTANCES BACTERIENNES
49
Naturelles : chromosomiques Proteus, Pseudomonas
Acquises : plasmidiques Importantes
En relation avec leur large utilisation
Croisées entre tétracyclines Salmonelles, E. coli 90% résistances
i. Diminution pénétration dans bactérie
ii. Modification du site ribosomal de fixation
iii. Pompes d’efflux Rejettent tétracyclines à l’extérieur bactérie
3. USAGES THERAPEUTIQUES
50
Indications
Traitement curatif maladies bactériennes germes sensibles
Usages généraux
Septicémies Infections pulmonaires Infections digestives
Maladies spécifiques
Leptospirose, mycoplasmoses, histomonose de la dinde (doxycycline)
3. USAGES THERAPEUTIQUES
51
Largement utilisées dans élevage industriel veau, volailles Traitement et prévention
Infections respiratoires
Infections digestives
Indications locales Métrites vache
Dermatologie
Dose habituelle : 10-20 mg/kg
FORMES PHARMACEUTIQUES
52
Formes injectables Solutions aqueuses chlorhydrates Solutions organiques retard Poudres mise en solution extemporanée
Formes orales Comprimés, solutions, suspensions Prémélange médicamenteux
Formes usage local Oblets gynécologiques Crèmes cutanées, auriculaires Crèmes mammaires Pommade ophtalmique
ASSOCIATIONS
Tétracyclines = antibiotiques bactériostatiques
Association avec AB bactériostatiques
Florfénicol, macrolides, sulfamides
Pas association avec bactéricides sur germes en croissance
Pénicillines, céphalosporines
53
4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES
1. Toxicité pour sujet traité FAIBLE
DL50 per os rat > 1000 mg/kg
DL50 IV rat : 150 mg/kg
i. Toxicité pour l’animal
ii. Toxicité des résidus pour le consommateur
54
4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES
1. Toxicité pour sujet traité
Effets indésirables
a. Intolérances locales
b. Troubles digestifs
c. Accidents néphrotoxicité
d. Malformations dentaires et osseuses
e. IV. Rapide veau
55
56
a. Intolérances locales
Accidents les plus fréquents Point d’injection Chlorhydrates (pH = 2)
Douleur Nécrose Phlébite lors IV
Chlorhydrate chlortétracycline
IV stricte
Voie Parentérale Contre indiquée CN, CT, CV
4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES
57
b. Troubles digestifs
Accidents les plus graves Destruction flore TD
Cheval en état de stress (Chirurgical, transport…) Entérocolite dysentériforme mortelle
Tétracyclines contre indiquées chez le cheval
4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES
c. Accidents néphrotoxiques
Insuffisances rénales sévères
Solutions périmées
Epianhydrotétracyclines
Risque presque inexistant
Depuis retrait d’AMM
Solutions aqueuse oxytétracycline
4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES
58
59
d. Malformations dentaires
Affinité pour Ca++ des tétracyclines naturelles Dyschromies dentaires Aplasie émail Fragilisation - usure anormale
Dents en formation Fœtus
Changement dents lait
Tetracyclines contre indiquées femelles gestation
Risque mineur avec doxycycline
4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES
d. Malformations osseuses
Affinité pour Ca++ des tétracyclines naturelles
Fixation sur squelette fœtus
Malformation queue chiot
Risque mineur avec doxycycline
4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES
60
2. Toxicité des résidus
Développement résistances bactériennes
LMRs : Limites maximales de résidus en ppb = µg/kg
Muscle Abats Lait Œufs
Tétracycline
Oxytétracycline 100 300-500 100 200
Chlortétracycline
Doxycycline 100 300-500
4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES
61
62
Les tétracyclines constituent une famille d’antibiotiques très intéressante pour le vétérinaire
Elles associent :
Une excellente distribution des organismes Spectre large Faible toxicité
Ce qui explique large utilisation. Hélas, celles-ci sont
victimes de leur succès
Leur utilisation intensive a entrainé le développement résistances bactériennes importantes
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Aussi, à l’heure actuelle, avant leur utilisation, il est préférable d’établir un antibiogramme pour garantir le succès d’une antibiothérapie à base de tétracyclines
La tigécycline semble ouvrir une nouvelle page dans l’histoire des tétracyclines. Elle est active sur les germes résistants aux tétracyclines classiques Elle est aujourd’hui réservée à la médecine humaine.
