Nouveaux traitement du diabète de type 2

Pr : Hassan EL GHOMARI

Casablanca

Juin /2015 .AGADIR

De nouveaux traitements pour le diabète de type 2

entre espoirs et désillusions …..

Metformine

Glibenclamide

Gliclazide

1957 1969-1972 1978

IAG

Glimépiride

Inhibiteur

DPP-IV

Analogue

GLP1

1988 1990

Benfluorex

Rimonabant

Glitazones

1998-2010 2015

?

TZD

?

I SGLT2

De nouveaux produits et dans des classes déjà commercialisées

De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés

De nouvelles durées d’action pour les insulines

De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles ?

Inhibiteurs des DPP-4

Linagliptine : AMM en Europe 24 aout 2011

Diminution de l’HbA1c de 0,7%

Elimination biliaire et digestive sous forme non métabolisée

Pas de modification de la posologie en cas d’insuffisance rénale

Prescription en monothérapie en cas d’intolérance à la Met

Pas d’augmentation des événements cardiovasculaires

dans une première étude de 12 semaines

Ne sera pas commercialisée en France pour des questions de prix

Alogliptine : AMM en Europe 24 septembre 2013

Modification de la posologie en cas d’insuffisance rénale

Etude EXAMINE

D’autres molécules sont en développement dont une forme hebdomadaire

Omarigliptine

Schlosser A et al. Abstract 242 EASD 2011. Johansen O et al. EASD 2013 Barcelone

Analogues « Prandiaux » du GLP1

Lixisénatide : LYXUMIA Sanofi AMM européenne février 2013

Programme Get Goal

Une injection par jour, titration (10, 15 puis 20 γg/j)

Amélioration du profil glycémique et des glycémies post-prandiales

Réduction du poids

Forme hebdomadaire de l’éxénatide : byduréon

Forme galénique particulière : microsphères (polymère biodégradable de PLG : polylactide co-glycolide)

Programme DURATION

baisse de l’HbA1c : -1,3 – 1,9%

perte de poids : -2,3 à – 3,7 kg

rareté des hypoglycémies

réactions cutanées

Mais ces résultats sont un peu inférieurs à ceux du liraglutide : 1,8 mg/j

dans Duration 6

donc en retrait par rapport aux 5 premières études DURATION

Nouveau stylo plus pratique …

Buse JB et al. Abstract 75 EASD 2011

Forme hebdomadaire de GLP1 : Sémaglutide

• Analogue du GLP-1 de très longue durée d’action (demi-vie 160 heures)

• Etude de phase II de 12 semaines, 411 patients randomisée en double aveugle contre liraglutide et placebo

• La baisse de l’HbA1c dans le groupe traité par sémaglutide est :

de 1,46 % avec la dose de 0,8 mg et de 1,69 % avec la dose 1,6 mg

versus une baisse de 1,18 et 1,34 % avec le liraglutide 1,2 et 1,8 mg

• Les troubles digestifs augmentent avec la dose et sont modérés et améliorés par une titration progressive

• Le taux d’arrêts de traitement pour troubles gastro-intestinaux est de :

14 et 27% sous sémaglutide 0,8 et 1,6 mg

versus 2,2 et 10% sous liraglutide 1,2 et 1,8 mg

• Pas de pancréatite, ni de troubles thyroïdiens, ni d’hypoglycémies majeures,

Nauck A. EASD 2012

Une forme orale est également en développement

Nouveaux analogues hebdomadaires du GLP1

Albiglutide : EPERZAN GSK

approuvé FDA avril 2014

AMM européenne janvier 2014

Protéine de fusion recombinante : 2 copies d’une séquence de 30AA

d’un GLP1 modifié couplées à l’albumine

Stylo double chambre pré rempli, reconstitution avant injection

Grosse molécule qui passe mal la barrière cérébrale, moins d’action sur

l’appétit et moins de nausées

Programme Harmony

Diminution de l’HbA1c de 0,8% à 0,9%

Perte de poids 1,2 kg

Communications EASD 2013 Barcelone

Nouveaux analogues hebdomadaires du GLP1

Dulaglutide : TRULICITY Lilly approuvé FDA septembre 2014

Molécule liée à un fragment Fc des IgG4,

anticorps la protégeant de l’inactivation par la DPP-4

auto-injecteur prérempli avec aiguille masquée

Diminution de l’HbA1c de 1,2% à 1,5%

AMM depuis Novembre 2014. Utilisable en cas d’Insuffisance rénale à la même dose

Communications EASD 2013 Barcelone

Programme AWARD. Award 3 : peu convaincante en monothérapie versus Metformine

Exenatide 3…6…12 mois ??

ITCA 650 : DUROS

implant SC mis en place par procédure chirurgicale

Bras, abdomen

mini pompe osmotique qui délivre de l’exenatide pendant plusieurs mois

programme freedom

En attente pour 2018

Laboratoire Servier

RosenstocK J. EASD 2010

De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées

De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés

De nouvelles durées d’action pour les insulines

De nouvelles classes pour certaines déjà abandonnées

De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles ?

Association insuline-Gliptine

L’intérêt de cette association déjà testée avec la sitagliptine se confirme

L’association saxagliptine-insuline :

Efficacité prolongée sur l’équilibre glycémique

Bonne tolérance

Pas de majoration du risque hypoglycémique

Barnett AH et al. Abstract 242 EASD 2011

0 6 12 18 24

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

La Sitagliptine en addition

à l’insuline avec ou sans metformine

placebo HbA1C

semaines

-0,6

-0,7

-0,8

Visboll Diabetes Obesity and Metabolism 2010 ; 12 167-177

Sitagliptine

HbA1C

– 0,6 %

Association insuline-analogue du GLP1

Association liraglutide-lévémir

Une étude portant sur près de 1000 diabétiques

Traités par une association de Liraglutide et de Metformine

Comparés à des malades recevant en plus de l’insuline Détémir

Amélioration de l’équilibre glycémique,

Faible risque d’hypoglycémie

Persistance de l’effet favorable sur le poids

Association insuline-analogue du GLP1

Etude GETGOAL-L

Association de lixisénatide vs placebo en association à une basale ± metformine

Amélioration de l’équilibre glycémique

Bonne tolérance

Perte de 1,8 kg sous lixisénatide

vs placebo ‐1,28 kg p < 0,0001

Diminution dose insuline basale

vs placebo : - 3,69 U

p = 0,01

Etude 4B

En échec de basale (Glargine et Metformine)

Exenatide 2 fois par jour comparé à Lispro 3 fois par jour

Patients de 60 ans, DT2 depuis 13 ans, HbA1C 8,3%, IMC 32

Alternative au basal bolus

Présentation orale Wolffenbuttel BHR : 2013 EASD de Barcelone

De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées

De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés

De nouvelles durées d’action pour les insulines

De nouvelles classes pour certaines déjà abandonnées

De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles ?

TOUJEO ®

Insuline Glargine concentrée 300 u/ml au lieu de 100 u/ml

Etude Edition 1 : 807 DT2 en basal-bolus

Plus longue durée d’action et grande stabilité de l’effet

Efficacité identique à celle de la Glargine 100 :

réduction d’HbA1C de 0,83% à 6 mois

Diminution des hypoglycémies nocturnes : 21%

AMM Européenne en Avril 2015

Riddle Mc et al; Barcelone EASD 2013

Degludec : Analogue lent de l’insuline

Ajout d’un acide gras sur la molécule d’insuline

Formation de multi-hexamères au site d’injection et une liaison à l’albumine

Longue durée d’action et grande stabilité de l’effet

Permet de n’effectuer qu’une injection tous les 2 jours

Diminution du risque hypoglycémique par rapport à glargine

même avec des horaires variables

Résultats

Degludec

n= 744

Glargine

n= 248

Delta HbA1c (%)

(baseline)

-1,2

(8.3%)

-1,3

(8.4%)

Delta GAJ (mmol/l)

(baseline)

-2,4

(9.2)

-2,1

(9.2)

Doses d’insuline totale/jr (U/kg) 1,46 1,42

Hypoglycémies< 3,1 mmol/l

(épisodes/an/patient)

11,1 13,6* (p=0,036)

Hypoglycémies nocturnes

(épisodes/an/patient)

1,4 1,8* (p=0,04)

Diabétique de type 2 en basal bolus, essai randomisé de 52 semaines

risque d’hypoglycémie

- totales de 18%

- nocturnes de 25%.

Présentation orale Gough SCL : 2013 EASD de Barcelone

Intérêt d’une association fixe : Dégludec-Liraglutide

1663 DT2 mal équilibrés par Met ou Pio répartis en 3 bras

Par rapport

au bras Dégludec

Poids : - 0,5 kgs

Hypo : - 32%

Par rapport

au bras Lira

2 fois moins

de nausées et

vomissements

• HinsBet : Association Biochaperone-Insuline humaine

Aussi rapide que les analogues rapides

• Accélération de l’action des analogues rapide par Biochaperone

En phase 1 chez Lilly

• Association Analogue rapide – Acide hyaluronique

• Insuline inhalée commercialisée début 2015 aux USA par Sanofi

Insulines Ultrarapides

De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées

De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés

De nouvelles durées d’action pour les insulines

De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles ?

De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées

De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés

De nouvelles durées d’action pour des classes connues

De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles ?

Chu ZL et al. Endocrinology 2007

Madiraju et al. Endocrinology 2007

Lauffer et al. Endocrinology 2008 Cellule β

Agonistes des récepteurs couplés aux protéines G

GPR40

PLC

GTP

PKC

DAG

GDP

Réticulum

IP3

Ca++

Gq

GPR11

9

AGL

Gαs

Gq

DPP-IV

AMPc

PKA

GIP-R

GLP1-R

Insulinosécrétion

K

K

L L

Gαs

Gαs

Agonistes

PSN-821

TAK-875

AGONISTES DES RCPG : QUID CHEZ L’HOMME ?

Goodman et al – CO 306 – Congrès de l’ADA

N = 25 patients

DT2 (tout venant)

Obèse ou en surpoids

arrêt de tous ADO sauf MET

PSN821 (250mg) [n=7]

PSN821 (250mg) + MET [n=6]

PSN821 (500mg) + MET [n=7]

Placebo [=5]

2 semaines

PSN821 : agonistes sélectif du GPR119

Δpoids

Kgs

-2,4

-1,8

-2,1

-1,1

Δ Glycémie

mmol/L

-2,0

-2,3

-2,1

-0,7

PSN 250

PSN 250 + Met

PSN 500 + Met

Placebo

Absence d’effet secondaire sérieux

Bonne tolérance digestive

Diminution des prises alimentaires

augmentation du peptide Y (anorexigène)

Goodman ML et al. Abstract 306 ADA 2011

Goodman ML et al. Abstract 188 EASD 2011

Inhibiteurs de la réabsorption rénale du glucose

les gliflozines

La phloridzine

présente dans l’écorce

d’arbres fruitiers

Le Glucose est librement filtré au niveau du glomérule et est réabsorbé grâce à des mécanismes de

transport actif au niveau du tube contourné proximal

Plus de 180 g glucose est filtré par 24h

Adapté de Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-81.

Wright EM, et al. J Int Med. 2007;261:32-43.

Glomérule Tubule Proximal

S1 S2

S3

Tube collecteur

~90%

~10%

Réabsorption rénale du glucose : tube proximal

Absence de glycosurie

Filtration du glucose

Réabsorption

S1+S2

S3

Rôles des transporteurs de SGLT2 et GLUT2 dans le transport du glucose

Majoration de de la réabsorption du glucose au cours du DT2

Espace interstitiel

Membrane basolatérale Lumière tubulaire

Na+

SGLT2 GLUT2

Glucose

urinaire

Na+

Espace latéral intercellulaire

K+ Pompe

Na+/K+

Na+

K+

Glucose

Diabète de type 2

Augmentation de l’expression

de SGLT2 et de GLUT2

Augmentation du

glucose filtré

au cours du DT2

Majoration de la

réabsorption du

glucose et donc de la

glycémie

Glucose sanguin

Au delà d’un seuil de la glycémie,

la saturation des transporteurs du glucose entraîne une glycosurie

Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.

Glycémie g/l

0 1,80 4

Taux de

Filtration

Réabsorption

Excrétion

du glucose

mg/mn

Le taux de filtration

du glucose

est proportionnel

à la glycémie

La glycosurie

apparaît lorsque la glycémie

dépasse 1,80/l et augmente avec

elle de façon proportionnelle

Seuil

d’excrétion

urinaire du

glucose

Capacité maximale

de réabsorption

du glucose

Réabsorption du

glucose

Sujet avec tolérance

glucidique normale

200

400

600

0

Mécanisme d’action des inhibiteurs SGLT2 chez les DT2

Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.

Glycémie g/l 0 1,80 4

Taux de

Filtration

Réabsorption

Excrétion

du glucose

mg/mn

Seuil d’excrétion

urinaire du glucose

Taux de filtration

du glucose

Majoration

de la glycosurie

Diminution de la

rééabsorption du

glucose qui est

majorée chez les

DT2

Inhibiteurs SGLT2

Diminution de la

Glycémie

200

400

600

0

Canagliflozine : invokana 100 et 300 mg

• Diminution de l’HbA1c de 0,6 à 1,1%

• Durabilité de la réponse

• Inhibition modeste du SGLT1 intestinal

• Amélioration des Glycémies à jeun et post-prandiale

• Perte moyenne de 2 à 4 Kg

• La perte de poids concerne la masse grasse pour les 2/3

• La réponse est homogène chez l’ensemble des sujets

GLIM CANA100mg CANA300mg

Durabilité de l’effet

0 8 12 18 26 36 44 52 64 78 88 104

LS mean

change

- 0,74%

- 0,65%

- 0,55%

–1.2

–1.0

–0.8

–0.6

–0.4

–0.2

0

34

Modification de l’HbA1c

par rapport

à la valeur initiale

Semaines

Glimépiride CANA 100 mg CANA 300 mg

HbA1c initiale identique dans les 3 groupes : 7,8%

- 0,18%

MA Nauck et al. Diabetes Care. Sep 2011

Met + DAPA ( N= 400)

Met + Glipizide ( N= 401)

Dapagliflozine comparée au glipizide chez des

malades insuffisamment contrôlés

DT2

Age > 18 ans

HbA1c : 6,6 – 10 %

Traitement :

Met ou Met + 1 ADO

Etude randomisée sur 52 semaines

Double aveugle

avec période de 18 semaines de titration

∆ HbA1c (%)

+ 1.44kg

- 3.22kg

∆ Poids (Kgs)

Ces résultats se

maintiennent à 4 ans

Moins de remontée

de l’HbA1c avec la

Dapaglifozine

Langkilde A. EASD 2013

Perkins BA et al. 2013 EASD de Barcelone

Empagliflozine au cours du diabète de type 1

40 DT1

âge = 24 ± 5 ans

HbA1c : 8 ± 0,9%

Après 8 semaines de traitement par empaglifozine : 25 mg/j vs placebo

Diminution de l’HbA1c de 0,4%

Augmentation de la Glycosurie de 19 à 134 g/24h

Perte de poids de 2,7 Kgs

Diminution des doses d’insuline et des hypoglycémies

Effets secondaires : soif et polyurie chez 3 malades sur 4

2 cas d’acidocétose

Intérêt et limites des inhibiteurs du SGLT2

Intérêt

Diminution de l’HbA1c d’environ 0,5% à 0,8%

Pas d’hypoglycémie

Effet favorable sur le poids pouvant aller jusqu’à 3 kg

Baisse de la PA

Association possible aux autres ADO et à l’insuline

Possibilité de l’associer à tous les autres traitements

Durabilité de l’effet

Seule limite à l’efficacité : la fonction rénale

Association possible au DPP4 permettant de normaliser l’élévation

du glucagon induit par les SGLT2

Limites

Bonne tolérance mais mycoses génitales notamment chez la femme

MA Nauck et al. Diabetes Care. Sep 2011

Comment insérer ces nouvelles classes dans les arbres décisionnels

En conclusion Les prévisions sont difficiles surtout

lorsqu’elles concernent l’avenir