Première poussée de sclérose en

plaques : prise en charge

Centre d’Investigation, de Traitement et d’Etude de la SEPHôpital Tenon (AP-HP) & Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, Paris

Pr Etienne Roullet

Cruvelhier, 1838

Qu’est-ce qu’une « première poussée » ?

= « premier événement démyélinisant »(= CIS, Clinically Isolated Syndrome)

• symptômes neurologiques évocateurs de SEP• d’installation aiguë ou subaiguë• d’évolution le plus souvent régressive• de mécanisme inflammatoire / démyélinisant• susceptible de récurrence• (chez un jeune adulte)

Situations cliniquesAtteinte focale 1. névrite optique2. syndrome du tronc cérébral3. myélopathie4. combinaisons 1 / 2 / 35. autres situations plus rares

IRM

Les questions

1. est-ce que c’est (déjà) une SEP ? 2. sinon, quel est le risque ?3. les questions du malade4. le traitement

CyclophosphamideAzathioprine Interféron Mitoxantrone

Copolymére 1

Betaseron®Copaxone®Novantrone®

Schumacher1965

Poser1983

Mc Donald2001

Mc Donald-R 2005

Diagnostic : un changement conceptuel en 2001

SEP certaine selon Poser (1983)

> 2 poussées cliniques

> 2 lésions de siège différent

SEP certaine selon Mc Donald (2001)

> 1 seule poussée clinique> 2 lésions de siège différent

La dissémination dans le temps peut être fournie par l’IRM, sans nouvelle poussée clinique

= > répétition des IRM

(Objectif : diagnostic différentiel avec l’EMAD)

Critères de Mc Donald : mode d’emploi

Ann Neurol, 2004

Recommandations d’utilisation des critères de Mc Donald (1)

• « Les critères ne sont utiles qu’en addition à un interrogatoire détaillé et à un examen clinique soigneux effectués par un neurologue compétent

• La réalisation et interprétation de l’IRM doivent être pratiqués par un clinicien (par exemple un neuroradiologue) familier de ces critères »

Recommandations d’utilisation des critères de Mc Donald (2)

1. Lors du diagnostic clinique de SCI, donner des informations :

La SEP, cause dans 50-60% des cas,

L’importance de l’IRM pour le pronostic

Si N risque de 20%,

si aN, risque plus élevé

(en fait ~ 90%)

2. Si les critères sont présents, le diagnostic de SEP est poséSi non, répéter l’IRM entre 3 et 6 mois plus tard

• Pas de répétition des IRM au delà des 2 premiers examens

Révision des critères (Novembre 2005)

Critères de dissémination des lésions dans l’ espace

3 des 4 critères suivants :(Barkhof / Tintoré)

1. au moins 1 lésion prenant le contraste, ou 9 lésions en T2

2. au moins 1 lésion sous-tentorielle

3. au moins 1 lésion juxta-corticale

4. au moins 3 lésions périventriculaires

= INCHANGE

NB : IRM médullaire:

1 lésion médullaire équivaut à 1 lésion sous-tentorielle

1 lésion médullaire prenant le contraste équivaut à 1 lésion encéphalique prenant le contraste

les lésions médullaires peuvent être comptabilisées pour atteindre le chiffre de 9 lésions T2

(Mc Donald-R 2005)

Critères de dissémination des lésions dans le temps

Prise de contraste

présente au moins 3 mois après l’évènement clinique initial

en un site différent de celui correspondant à l’évènement clinique initial

Apparition d’une nouvelle lésion T2

sur une nouvelle IRM, quelle qu’en soit la date,si la précédente a été faite

au moins 30 jours après le début de l’évènement clinique initial

OU

(Mc Donald-R 2005)

• 377 patients adressés en 3 ans pour diagnostic • dans une « MS Clinic » (Amsterdam)

• autre diagnostic porté chez 28 patients (vasculaire 17, angéite 4, MSA 3, autres 5)

Critères de dissémination dans l’espace : spécificité

Mc Donald : 89 % 3 lésions T2 : 29 %

Si les critères de diagnostic ne sont pas présents, quel est le risque de SEP ?

Ce risque (ou plutôt le délai de ce risque) varie selon :

• la topographie clinique

• la charge lésionnelle

• il est probablement moins grand qu’on ne le pensait il y a quelques années

Valeur pronostique de l’IRM initiale14 ans après la « première  poussée »

nombre de lésions T2 0 1-3 4-9 > 9n=21 n=18 n=26

n=17

SEP (2e poussée clinique) 19 89 87 88

EDSS > 3 0 28 47 70

EDSS > 6 0 11 28 53

Brex, N Engl J Med, 200283 patients (seulement)

L’IRM est plus importante que la topographie clinique

Suivi :39 mois

(méd)

IRM initiale

+

LCS+

Barkhof+

DiagnosticSEP

(McDonald)

IRM + seulement

névrite optique

51 40 28 38,6 67,2

tronc cérébral

76 77 50 57,7** 70,7

moelle épinière

76 75 39 45,4 * 66,7

autres 88 87 48 63,3 ** 86,4

Tintoré M et al, Ann Neurol, 2005320 pts

• 532 patients, 7 centres en Europe

• suivi (moyenne) : 3,6 ans• Topographie

névrite optique 52%myélopathie : 20 %tronc cérébral : 16 %hémisphères: 3%multiple : 7 %indéterminée : 1 %

• Evaluation du risque de 2e poussée

• Selon l’IRM

(Critères Barkhof/Mc Donald)

Lancet Neurology, Mars 2006

Ces études sont conduites dans des populations hospitalières, le risque est probablement moindre en population générale

Le (faux) problème du diagnostic différentiel

1. Neuropathie optique2. Tronc cérébral3. Myélopathie4. Lésions multifocales

1. Affections des milieux transparents de l’œil

glaucomehémorragie du vitré

2. Affections rétiniennes : rétinopathie séreuse

AZOORDécollement de rétine, occlusions rétino-vasculairesDystrophies rétiniennes

NJ Newman, AAN 2004

Le (faux) problème du diagnostic différentiel

1. Névrite optique2. Tronc cérébral3. Myélopathie4. Lésions multifocales

1. Myélopathies infectieuses

2. Myélopathies inflammatoires idiopathiques (à IRM cérébrale normale)

3. Deviccritere de taille lesionnelle :

3 vertebres

Le (faux) problème du diagnostic différentiel

1. Névrite optique2. Tronc cérébral3. Myélopathie4. Lésions multifocales

1. Vascularites

Mme Den…, née en 1953

Novembre 2003

• (Céphalées depuis quelques jours)• Un matin, vertiges et paresthésies de l’hemicorps gauche)• Examen : syndrome vestibulaire central• LCS : 16 lymphocytes /mm3

Le (faux) problème du diagnostic différentiel

1. Névrite optique2. Tronc cérébral3. Myélopathie4. Lésions multifocales

1. Vascularites

2. Encéphalomyélite Aigue Disséminée

(ADEM)

diagnostic nosologique ?

Cliniques ET IRM

Dale (2000)

Lésions démyélinisantes disséminées (sans antécédent neurologique, exclusion des autres diagnostics)

Non

Hynson (2001)

« ADEM » (signes neurologiques de début aigu)

« consistent with ADEM »

Tenenbaum (2002)

Evénement présumé inflammatoire démyélinisant, début aigu ou subaigu, signes d’atteinte multifocale, polysymptomatique, pas d’antécédents analogues

Atteinte de la substance blanche Absence de signes en faveur de lésions préexistantes

Murthy (2002)

Signes neurologiques de début aigu Lésions multifocales hyperintenses T2

Leake (2004)

Début aigu ou subaigu démyélinisation absence d’autre cause

Mikaeloff (2004)

Premier épisode neurologique démyélinisant et inflammatoire, début polysymptomatique avec modification de l’état mental

IRM évocatrice (lésions mal limitées, +/-atteinte du thalamus/ganglions de la base)

Critères de diagnostic de l’EMAD chez l’enfant(6 études, 288 pts)

Cliniques IRM Autres

Schwartz (2000) (n = 40)

Signes neurologiques de début aigu

(sans antécédent neurologique, exclusion des névrites optiques et myélites isolées)

Lésions démyélinisantes (unique ou multiples),

Absence de « trous noirs » en T1

Exclusion des autres diagnostics après ponction lombaire

Marchioni (2005) (n = 75)

Critères « classiques », inclusion de formes focales, absence d’antécédent analogue

Non (critères purement cliniques)

Critères de diagnostic de l’EMAD chez l’adulte

Les vrais problèmes

1. L’information délivrée

2. L’établissement du pronostic individuel dès la première poussée

3. Le traitement de fond

4. Ne pas oublier de porter attention au patient

Sur le diagnosticSur la maladie

natureévolutionpronostic

Sur les traitements possibles

Les mots qui conduisent à parler de la SEP, mais qu’il faut éviter de garder par la suite

• inflammation du système nerveux (central)• démyélinisation / démyélinisant• substance blanche • myéline, myélite, moelle épinière• (vaccination contre l’hépatite B)• maladie inflammatoire du système nerveux

(Google®-isation)

On peut (temporairement) parler de risque de SEP

« … al pan pan, y al vino vino »

Mais …

Inflammation Dé- et re-myélinisation

Inflammation persistante

Demyélinisation

GliosePerte axonale

IRM

Symptômes

Les plaques

Physiopathologie : le schéma de 2005

InflammationDémyélinisation

Myéline

Neurone

Vaisseau sanguin

Lymphocyte

Macrophage

AnticorpsComplément

CytokinesChemokines

Facteurs déclenchant les poussées

• Rien• Infections virales (x 3) • Grossesse (post-partum x 2-3)• (Vaccinations : discuté, plutôt non)• Stress : discuté, plutôt oui

Est-ce une maladie génétique ?

Etats-UnisFEst-ce une maladie virale ?

Pronostic à long terme de la SEP

(1 canne)(décès)

308 patientsSuivi > 25 ans (Brain, 1993)

Tremlett H et al, Neurology, Mars 2006

Tremlett, H. et al. Neurology 2006;66:172-177

Figure 2. Kaplan-Meier survival curve of time to use of a cane (sustained Expanded Disability Status Scale score 6) from birth by age at onset

50%

Age EDSS 6 60

2837 patientsSuivi > 5ansDébut il y a > 15 ans

Les vrais problèmes

1. L’information délivrée

2. L’établissement du pronostic individuel dès la première poussée

3. Le traitement de fond

4. Ne pas oublier de porter attention au patient

Prendre en compte :La date exacte de début (?)La topographie du premier

épisode, sa régressionLes autres petits signes

(troubles cognitifs mineurs)

Les données de l’IRMLe contexte ethnique

Valeur pronostique de l’IRM initiale14 ans après la « première  poussée »

nombre de lésions T2 0 1-3 4-9 > 9n=21 n=18 n=26

n=17

SEP (2e poussée clinique) 19 89 87 88

EDSS > 3 0 28 47 70

EDSS > 6 0 11 28 53

Brex, N Engl J Med, 2002

Mme Cor.. née en 1976infirmière, mariée, une fille de 2 ans

• À 23 ans, • Au mois de Février 2000 : névrite optique droite, • Douleurs,• baisse de l’acuité visuelle,• corticoïdes• récupération incomplète : AV : 8/10e

Mars 2000

Mars 2000(23 ans)

Mme Cor.. née en 1976 infirmière, mariée, une fille de 2 ans

• En 1992, à 16 ans, petit voile devant l’œil droit• se souvient avoir eu des douleurs• n’a pas consulté• tout est rentré dans l’ordre en quelques jour

1992 2000 2005

Mme Cor… 1976

EDSS

4

2

?

Les vrais problèmes

1. L’information délivrée

2. L’établissement du pronostic individuel dès la première poussée

3. Le traitement de fond

4. Ne pas oublier de porter attention au patient

Les raisonsLes possibilités théoriquesLa pratiqueLa décision

Pourquoi traiter ?

Bénéfice (?) à long terme d’un traitement Bénéfice (?) à long terme d’un traitement de fond précocede fond précoce

TempsTemps

Per

te a

xon

ale

Per

te a

xon

ale

SEP RRSEP RR(inflammatoire)(inflammatoire)

SEP-SPSEP-SP

Activité Activité IRMIRM

Handicap Handicap permanentpermanent

Seuil CliniqueSeuil Clinique

Lésions axonalesdans les plaquesrécentes

Trapp B et collN Engl J Med, 1998

Traitement des « premiers évènements démyélinisants »

• interféron 1 a IM x1/s(CHAMPS, N Eng J Med, 2000)

• interféron 1 a SC x1/s(ETOMS, Lancet, 2001)

• interféron 1 b SC x3,5/s(BENEFIT, ECTRIMS 2005)

Etude « CHAMPS » (Avonex ®) N Engl J Med, 2000

Que ne dit pas La Science ?

• Si l’effet observé dans ces études est durable •Si la diminution de la fréquence des poussées retarde la phase progressive

Neurology, Jan 2006

CHAMPS 383 patientsCHAMPIONS 203 patients

Risque à 5 ans 36 +/- 9 % 45 +/- 10 %

«  there may be a modest beneficial effect of immediate treatment »

Betaféron®

Avonex®

Copaxone® Rebif®

Azathioprine

Nouveaux traitements

Lancet, 1997

Arch Neurol, Nov 2005

Les vrais problèmes

1. L’information délivrée

2. L’établissement du pronostic individuel dès la première poussée

3. Le traitement de fond

4. Ne pas oublier de porter attention au patient

La decision

Facteurs lies a la maladie(anciennete, EDSS, IRM)

Facteurs lies au patient(degre d’information et

de comprehension, desir de grossesse++)

• Facteurs lies au traitement(disponibilite, effets indesirables)

• Facteurs lies au neurologue

(perception de l’efficacite, influences diverses)

Le patient doit tout à la fois :

• faire face aux symptômes, et à leur traitement• faire face au diagnostic• écouter/entendre des informations sur le pronostic• écouter encore des informations sur le traitement• comprendre, accepter, • jongler avec l’entourage, et l’employeur• attendre les rendez-vous (IRM, neurologue)• etc…

Facteurs modifiant le pronosticFacteurs modifiant le pronostic(Ebers, 1999(Ebers, 1999))

• relation médecin-malade

• moment (« timing ») du traitement

• effet sur la fréquence des poussées

• les lésions axonales / l’atrophie • qui font la gravité de la SEP • sont plus précoces qu’on ne le pensait

Critères de diagnostic des formes progressives d’emblée/ primaires

1. Evolution progressive pendant 1 an(rétro- ou prospectivement)

ET2. Deux des critères suivants

a. IRM cérébrale positive (au moins 9 lésions en T2, ou au moins 4 lésions et PEV anormaux)b. IRM médullaire positive (au moins 2 lésions)c. LCR positif (bandes oligoclonales ou élévation de l’index d’IgG)

(Mc Donald-R 2005)

NB : le LCS n’est plus obligatoire pour le diagnostic

 

RR

SP

PE (10%) PR (2-5%)

Classement des formes évolutives (Lublin, 1996)

Formes à début par poussées (85-90%)

Formes à début progressif (10-15%)

Le motif de consultation

• paresthésies, baisse de l’acuité visuelle, vertiges, diplopie, déficit moteur

• d’installation aiguë ou subaiguë (jours, semaines)

• d’évolution le plus souvent régressive

Held, U. et al. Neurology 2005;65:1769-73

La durée de la maladie et le nombre de pousséesau cours des 2 dernières années prédisent la fréquence des poussées au cours de la prochaine année

L’activité IRM (Gado+) ne joue aucun rôle (analyse multivariée)