Prescrire les hypolipémiants dans leur contexteucaformec.pagesperso-orange.fr/CRformations/hypolip/pierre_clav.pdf · Lecture critique des essais thérapeutiques d’après Michel

Prescrire les hypolipémiantsdans leur contexte

Dr Pierre Claveirolemédecin généraliste

Société Française de Documentation et de Recherche en médecine généraleCentre de documentation de l’UNAFORMEC

UNAFORMEC - Séminaire FPC Blois 2004 - Pierre Claveirole 2

Recueil de pratiques : 13 retours

x

x

xxxx

xxxx

xxx

PréventionSecondaire

xxxxxxxxxFibratefenofibrate

X (hta)xRosuvastatineCrestor ®

xFluvastatineLescol ®Fractal ®

X (diabète)xxxxxxxxxxxxxxx

SimvastatineElisor ®Vasten ®

xxxxxxxx

PravastatineLodales ®,Zocor ®

X (?)xxxxxxxxxx

AtorvastatineTahor®

NSPPréventionPrimaire

nPrescriptionhypolipémiants


Sources d’informations


U t i l i t é d e s

S o u r c e s d ’ I n f o r m a t i o n m é d i c a l e s

1

Pertinence x ValiditéEffort nécessaire pouraccéder à l’information

Utilité =

1 . S h a u g h n e s s y A F , S l a w s o n D C , B e n e t t J H . B e c o m i n g a n i n f o r m a t i o n m a s t e r : a

g u i d e b o o k t o t h e m e d i c a l i n f o r m a t i o n j u n g l e . J F a m P r a c t 1 9 9 4 ; 3 9 : 4 8 9 - 4 9 9 .


4 critères fondamentaux del’information médicale

• Clarté• Transparence

• Qualité scientifique• Indépendance

• Utilité pour le patient• Applicabilité


La démarche fondamentale de lamédecine factuelle (EBM)

Identifier un problème, une lacuneFormuler clairement une question clinique

pertinenteRechercher la documentation disponibleAnalyser les données de façon critique,

hiérarchiser en fonction des niveaux de preuvesAppliquer à un patient donné la stratégie la plus

valide


3 phases EBM

• Dans telle situation• Telle action• Entraîne tel résultat


PICO : articulation en 4 points

• Questions sur les Traitements

1. Population2. Intervention3. Comparaison (l’alternative)4. Outcome (le résultat obtenu, le critère de

jugement)


La Presse Médicale

1. Presse scientifique

2. Presse de formation

3. Presse d’information


1. Presse scientifique

• Articles originaux +++• Articles de synthèse, quelques articles

didactiques +• Dossiers thématiques• Symposiums ?• Rapports de congrès, n° spéciaux ?


2. Presse de formation

• Articles didactiques +++

• Articles originaux scientifiques +

• Articles pseudo scientifiques


3. Presse d’information

• Informations professionnelles• Publicité• Publicité rédactionnelle• Informations scientifiques• Articles didactiques


Pour une vue d’ensemble

• Livres, manuels, encyclopédies• Articles de synthèse• Revues systématiques• Conférences de consensus (CC)• Recommandation pour la pratique

clinique (RPC)


Les 2 mamelles de la qualité

• Transparence• financière• rédactionnelle

• comité de lecture• identification des auteurs, des sources• publication de points de vue contradictoires avec des

arguments référencés

&• « Evidence »

• niveaux de preuves


Grille d’analyse d’une revue

• Quelles sa nature ?• Quel est son degré d’indépendance ?• Quel est son degré de transparence ?• Quelle est sa rigueur ?


Lecture de survol d’un article

• Support (rapport avec l’exercice, indépendance,notoriété ?)

• Rubrique (industrie ?)• Titre (intérêt du sujet ?)• Auteurs (notoriété, lien avec votre exercice ?)• Résumé (infos utiles ?)• Introduction-conclusion (clarté, réponse ?)• Références (suffisantes, pertinentes, récentes,

décentes ?)• Circuit de lecture (intertitres, schéma, légende,

photo : infos importantes ?)


Analyse critique

• Validité, crédibilité• Pertinence

• repérage des types d’études• validité des résultats• interprétation des résultats : utilité,

applicabilité


Analyse critique. Bien différencier :

• Ce qui est certain (prouvé)• Ce qui fait l’objet d’un consensus de la

communauté scientifique• Ce qui est probable (peu d’arguments

opposés)• Ce qui est attitude d’école• Ce qui est attitude personnelle• Ce qu’on ne sait pas


Les types d’études

• Essai contrôlé randomisé• Suivi de cohorte• Étude cas-témoin• Étude transversale• Série de cas


LaPyramide

despreuves

Méta-analyses

Recherche in vitro (« tube à essai »)

Recherche sur l’animal

Avis d’expert, éditorial, opinion

Série de cas

Étude cas-témoins

Étude decohorte

Essai comparatifrandomisé

ECR endouble-aveugle

ECR

Cas clinique


Essai contrôlé randomisé

• Prospectif• Comparatif (intervention vs histoire

naturelle)• Randomisé (biais de sélection)• En aveugle (biais de suivi, de mesure)• Le plus fort : NP 1


Un essai fiable doit être

Prise en compte du devenir de tous lespatients inclus

Sans données manquantesAnalysé en ITT

Pour assurer un suivi identiqueDouble aveugle

Allocation aléatoire des traitementspour obtenir des groupes comparables(pas de biais de sélection) qui nedifféreront que par le traitement

Randomisé

Groupe contrôle contemporain (etnon historique) pour éliminer lesfacteurs de confusion

Comparatif, contrôlé

Données recueillies spécialement pourrépondre à la question posée (≠rétrospectif)

Prospectif


Biais

• Erreur systématique entre uneestimation et la vraie valeur d’unparamètre

• Reste constante quelque soit le nombrede sujets, à l’opposé des fluctuationsaléatoires (random error)

• Difficiles à détecter• Différent du manque de représentativité


Facteurs de confusion

• Évolution naturelle de la maladie• Effet placebo• Régression à la moyenne• Effets des traitements concomitants• Autres…


Suivi de cohorte

• Prospectif le + souvent (sauf cohorteshistoriques retrospectives + prospectives)

• Observation de 2 groupes le + homogènepossible sauf 1 facteur de risque

• Biais plus fréquents, Facteurs de confusions(variables confondantes car liées)

• Ex.: tabac chez les médecins UK• NP 2


La technologie des niveaux de preuve


N i v e a u x d e p r e u v e s

Concernent les articles originaux décrivant une étude

Accepté5. Pas de groupe contrôle, essais contrôlés sur des critèresintermédiaires, études descriptives, séries de patients,consensus professionnels, opinions d’experts.

Probable2. Petits essais comparatifs randomisés et grands essais avecrésultats incertains.3. Essais comparatifs non randomisés avec groupe contrôlecontemporain, suivi de cohortes.4. Essais comparatifs non randomisés avec groupe contrôlehistoriques, études cas-témoin.

Prouvé1. Grands essais comparatifs randomisés avec résultatsindiscutables méthodologiquement. Méta-analyses.

Formulationsimplifiée

Niveaux de preuve scientifique(d’après Sackett)


Grade des recommandations

• Grade A : preuves fondées sur desessais de NP 1

• Grade B : preuves fondées sur despetits essais comparatifs avec desrésultats incertains

• Grade C : preuves fondées sur lesessais NP 2

• Accord professionnel

Lecture critique des essaisthérapeutiques

d’après Michel Cucherat


3 axes

• Validité interne• Le résultat est-il réel ? Est-il non biaisé ?

• Cohérence externe• Le résultat est-il concordant avec les

autres connaissances sur le sujet ?• Pertinence clinique et représentativité

• Rapport bénéfice/risque intéressant ?• Extrapolable à mes patients ?


S’interroger sur :

• Réalité du résultatméthodologie - statistique - épistémologie

• Reproductibilitéconfirmation par d’autres EC - cohérence

• Taille de l’effet + Précision de son estimation• Balance bénéfice - risque• Pertinence clinique• Représentativité + Extrapolabilité du résultat


Pertinence clinique

• Pertinence du critère de jugement• Correspondance avec l’objectif du TT• Taille de l’efficacité suffisante pour être

intéressante• Balance bénéfice-risque acceptable• Patients étudiés représentatifs de ceux

vu en pratique• Contexte de soins similaire


Validité interne

• Résultat probablement réel• Statistiquement significatif• Obtenu sur critère de jugement principal• Méthodologiquement valide (hypothèse formulée

a priori et non post hoc)• Pas obtenu sur une analyse en sous-groupe

• Résultat sûr (exempt de biais)• Plan d’expérience sans biais (RCT)• Bien réalisé


Aide-mémoire

• Le résultat est-il pertinent ?• Taille de l’efficacité• Efficacité connue avec assez de précision• CJ pertinent• Patients représentatifs de ceux vus en

pratique• Balance bénéfice-risque favorable


Critères de jugementEndpoint, outcome

• Servent à quantifier l’efficacité et lasécurité des TT

• De nature très variable : fréquenced’un événement, taux de mortalité,valeur biologique…

• Toutes ces variables n’ont pas la mêmepertinence clinique


Types de critères

• Critères cliniques : événements(morbi-mortalité), qualité de vie.

• Critères intermédiaires :documentent des mécanismes d’actiondu TT plus que des objectifsthérapeutiques. Ex: biologique avec lacholestérolémie, HTA.


Types de critères

• Critères de substitution : quand liendirect entre critère intermédiaire et clinique.Concept douteux en fait. Pas de prise encompte d’effet délétère toujours possible.Fibrates - FNa, DO et fractures vertébrales

• Critères composites : peut mesurerdirectement le rapport B/R. Mais difficultésd’interprétation suivant poids des critères(dilution).


La présentation des résultats


Faites votre choix entre ces 2médicaments

•• Publication 1Publication 1• Un traitement

hypocholestérolémiantréduit le risque relatifd’infarctus du myocardemortel et non mortel de34%.

• Ce résultat estsignificatif.


hypocholestérolémiantréduit l’incidenced’infarctus du myocardemortel et non mortel de14 pour 1000 patients et5 années de traitement.

• Ce résultat estsignificatif.



hypocholestérolémiantréduit le risque relatifd’infarctus du myocardemortel de 26%.

• Ce résultat n’est passignificatif.


hypocholestérolémiantréduit l’incidenced’infarctus du myocardemortel de 1 par 1000patients traités pendant5 ans.




hypocholestérolémiantaugmente la mortalitétotale de 5 à 7%.



hypocholestérolémiantaccroît la mortalitéglobale de 1 à 2 décèspar 1000 patients et 5années de traitement.



Même information……décisions différentes ?

• Réduction du risque absolu : ARR• Réduction du risque relatif : RRR• Nombre de sujets nécessaire de traiter (sur

une durée x) pour avoir un bénéfice : NNT

Exemple : 1 traitement médicamenteux ramène le risque « debase » de décès dans la première année après un IDM de 3%(groupe contrôle) à 2% (groupe traité)


Même information : ARR

• Différence entre le taux d’événementssur une période donnée dans le groupetraité et le groupe contrôle

• ARR = 2% - 3% = - 1% = - 0,01


REDUCTION ABSOLUE DURISQUE (RAR ou ARR)

• Différence entre l’incidence dans le groupe traité et le groupetémoin

• C’est un repère plus facile pour le clinicien• Quand un médicament est présenté comme réduisant de 40%

un événement, encore faut il connaître la fréquence del’événement dans le groupe témoin pour mesurer le bénéficeabsolu du traitement

• Si la fréquence de l’événement dans le groupe témoin est de10% le bénéfice réel (RAR) sera de 4%

• Si la fréquence de l’événement dans le groupe témoin est de1% , le bénéfice réel sera de 0,4%


Même information : RRR

• Différence entre le taux d’événementssur une période donnée dans le groupetraité et le groupe contrôle expriméeen % de réduction

• Risque Relatif = 2% / 3% = 0,66• Réduction RR = (1 – 0,66) x 100% =

34%


Réduction du Risque Relatifou ou RRR

• X % d’événements en moins dans le groupetraité par le médicament Y.

• Souci: le RRR ne donne aucune idée de lafréquence du risque, de l’incidence desévènements pathologiques.

• Si l’incidence des évènements avait été 10fois moindre ou 10 fois pire la RRR seraitrestée la même


Intérêt clinique

• Le bénéfice relatif d’une interventiondémontre qu’il existe un effet du TT, tandisque le bénéfice absolu mesure l’intérêtclinique du TT

• A réduction relative de risque identique, ladiminution absolue est variable en fonctiondu risque de base dans la populationconsidérée (PP vs PS)


NOMBRE DE PATIENTS A TRAITER(NNT: Number Need to Treat ou NST)

• Nombre de sujets à traiter pendant uncertain temps pour éviter unévénement pathologique

• C’est sans doute la mesure la plusfacile à comprendre pour un non-initié,pouvant être utile pour convaincre unpatient de l’utilité d’un traitement


Même information : NNT

• Calcul à partir d’un essai du nombre depatients à traiter pendant une périodedonnée pour éviter 1 événement

• C’est l’inverse de l’ARR• NNT = 1/- 0,01 = - 100

Méta-analyse des essaisthérapeutiques

D’après Michel Cucherat


Définition

• Une méta-analyse est une synthèsequantifiée, exhaustive, rigoureuse, etreproductible des résultats d’essaiscliniques répondant à une questionthérapeutique donnée


Justification

• Une différence statistiquement significativepeut être le fruit du hasard

• Dans tous les domaines expérimentaux lerésultat d’1 essai doit être vérifié par aumoins 1 autre avant d’être accepté

• Réglementaire : nécessité d’au moins 2essais pivots pour l’obtention d’AMM


Essai 1 Essai 2Essai 3

Essai 4

Conclusion pour la pratique

Synthèse


Problèmes liés à la synthèse del’information

• Existence d’un risque d’erreurstatistique au niveau des essais

• Sélection des essais• Pollution par les études biaisées• Non publication de certains travaux• Sens d’un résultat global de nature

agrégative ?


Synthèse de résultats d’essaisthérapeutiques

• Méta-analyse• Méthodologie rigoureuse et reproductible• Méthode statistique: quantification de

l’effet du traitement• Revue (simple) de la littérature

• Pas de méthode = subjectif• Parfois simple opinion argumentée• Discursif


Difficultés

• Danger = regrouper des informationsdifférentes• Patients différents• Traitements différents• Critères de jugements différents• Qualité des essais différentes

• Mélanger des pommes et des oranges• La synthèse de l’information a-t-elle un sens ?• Solution : question précise


Solutions apportées par la MA

• Synthèse• répondant à une question précise

• Exhaustive• Arguments en faveur et en défaveur de l’hypothèse

• Quantifiée• Prise en compte des problèmes statistiques• Meilleure estimation de la taille de l’effet étant donné la

totalité de l’information disponible

• Basée sur des résultats non biaisés• Reproductible (méthodologie)


Intérêt de la méta-analyse

• Augmenter la puissance statistique• Résoudre les discordances• Augmenter la précision de l’estimation de la

taille de l’effet du TT• Synthétiser une somme d’information• Augmenter la généralisation d’un résultat à

une population plus large• Réaliser des analyses en sous-groupe plus

fiables


Hypothèse fondamentaleen méta-analyse

• Hypothèse d’homogénéité :• La quantité d’effet d’un TT est une

constante• Les variations observées entre plusieurs

essais ne sont que des fluctuationsaléatoires


Bandolier, 2004Table 2 : Pooled results from large statin outcome trials (incluant

ASCOT)These additional results have made little difference to the overallassessment of how effective statins are in reducing heart attacks

and strokes, whether they are fatal or nonfatal.

19 (17-23)0.78 (0.75-0.81)447485All bad things

67 (51-96)0.85 (0.81-0.89)616587All cause death

26 (23-31)0.74 (0.71-0.77)550536All CHD and stroke

95 (72-140)0.74 (0.67-0.82)447485Non-fatal stroke

101 (77-149)0.76 (0.70-0.83)550536All stroke

47 (39-58)0.71 (0.66-0.76)513536Non-fatal CHD

33 (29-39)0.73 (0.70-0.77)616587All CHD

NNT (95%CI)RR (95% CI)ParticipantsTrialsEvent


Analyse critique : synthèse

• Validité interne internal validity• Absence de biais• Réalité statistique du résultat• Démarche hypothético-déductive

• Cohérence externe• Résultat confirmé par au moins 1 autre essai• Méta-analyse sans hétérogénéité• Cohérence avec les connaissances fondamentales

• Pertinence clinique clinical relevance• Critère cliniquement pertinent + objectif thérapeutique• Taille du bénéfice suffisante, estimée avec précision• Comparateur adapté• Pathologie, patients, contexte de soins représentatifs de la

pratique médicale



Éléments qui motivent lapression de prescription

• Marketing pharmaceutique : cf.diaporama « no free lunch »

• Medias (GP ou prof)• Patients• …




Le questionnaire CAGEpour évaluer la dépendance à l’industrie

• Avez-vous déja prescrit de la Cerivastatine ?(ou du celecoxib)

• Avez-vous déja été Agacé par les grincheux qui se plaignentdes cadeaux et des repas offerts par les labos ?

• Y-a-t-il un loGo pharmaceutique sur le stylo que vousutilisez en ce moment ?

• Buvez-vous votre boisson d’Eveil favorite (petit déjeuner)dans une tasse ou un mug siglé atorvastatine ?

Si vous avez répondu OUI à au moins 2 de ces questions, vousêtes peut-être dépendant de l’industrie.


Marketing & Industrie

Just say no to drug reps !


Bénéfices attendus deshypocholestérolémiants

Différentier les situations de :

• Prévention primaire (PP)

• Prévention secondaire (PS)

Facteurs de risque CV


Facteurs de risque CVen dehors du LDL-cholestérol

• ÂgeH > 45 ans, F > 55 ans ou ménopausée

• ATCD familiauxIDM, mort subite chez H < 55, 1er degré

F < 65• Tabagisme actuel• HTA permanente• Diabète sucré• HDL-Cholestérol < 0,35 g/L (0,9 mmol/L)


RCV(mortalité

coronarienne) :variations

géographiques


Population à risque faible, mortalité CV à 10 ans


Grandes études

Exposé de Gilles François (cardiologue)


Dyslipidémies et RCV : des faits (1)d’après JP Vallée (débat ASCOT au Medec 2004)

• Les dyslipidémies sont l’un des 4 principauxfacteurs de RCV, avec l’HTA, le tabagisme, lediabète.

• Leur dépistage systématique en préventionprimaire n’est consensuel que chez lespatients « à risque ».

• De nombreuses études justifient dans ce casleur prise en charge.


Dyslipidémies et RCV : des faits (2)

• Prescriptions « à problèmes » : seuils d’intervention,tabagisme et hygiène de vie… (Saba ; Rev Med Ass Mal 2002)

• Observance difficile, même au cours des essaisthérapeutiques1 sujet pour 3 ou 4 arrête son traitement, et 13% dans le bras interventiond’ASCOT-LLA (Enquête Fraction Consoli ; Presse Med 2002,)

• Médiocre contrôle des FRCV dans les étudesd’observation, un peu mieux pour le cholestérol(Etude américaine NHANES : Saydah ; JAMA 2004)


Dyslipidémies et RCV : des faits (3)Les 5 principaux essais des statines en prévention primaire

Adapté de Therapeutics letter. British Columbia University 2003 (www.ti.ubc.ca)

56868210092

48518185100

7566635855

5.80410.35510.3056.6056.595

Pravastatine (40)Pravastatine (40)Atorvastatine (10)Lovastatine (20-40)Pravastatine (40)

PROSPER (2002)ALLHAT- LLT (2002)ASCOT-LLA (2003)AFCAPS (1998)WOSCOP (1995)

%préventionprimaire

%hommes

Moyenned’âge

NMédicament(dose par jour)

Essai


Dyslipidémies et RCV : des faits (4)Les 5 principaux essais des statines en prévention primaire

• Pour les 10.990 femmes concernées (28%), le risque coronarienn’est pas diminué par la prise de statine (RR 0,98 [0,85-1,12]).

• Le bénéfice apparaît donc limité aux hommes (RR 0,74 [0.68-0.81], BA 2 %, NNT : 50 pendant 3 à 5 ans pour éviter unévènement).

• Il n’y a pas de réduction de la mortalité globale.• Le nombre d’évènements indésirables est le même dans les

groupes traité/témoin. Quelle en est la signification ?

Adapté de Therapeutics letter. British Columbia University 2003 (www.ti.ubc.ca)


Dyslipidémies et RCV :représentations patients/médecins

• Prévenir le RCV, pour nos patients :moins de graisse, moins d’alcool, plusd’exercice, pas de tabac, HTA et diabèteinconnus (Enquête Monica. Lang Rev épidémiol santépublique 2001)

• Pour les médecins français : lipides (84%)glycémie (70%) mode de vie (43%) TA(41%) ATCD familiaux (22%). 1 médecinsur 2 utilise une règle de calcul du risque(Enquête REACT. Hobbs ; Fam Pract 2002)


Dyslipidémies et RCV :regards croisés patients/médecins

• Dyslipidémies : une maladie « virtuelle »• RCV : un concept flou…• Conseils nutritionnels : considérés comme

contraignants, voire inutiles…• Médicaments : c’est plus simple…• Au total : dialogue difficile, à faire évoluer.

(Durack-Bown; Br Gen Pract 2003)


RCV : approche risque par risqueou approche globale ?

• Anomalie x… : revenir en dessous du seuil ? C’est la« logique AMM » : 1 médicament / 1 risque

• Ce qui revient sans doute à sur-traiter certains patientsà faible risque et à en sous-traiter d’autres…

• ASCOT-LLA : l’exemple même d’une étude où lemédicament (la statine) est donnée indépendammentdu risque dyslipidémie, mais en fonction du RCV global.

• Donc « Polypill » ? (Wald ; BMJ 2003)

• Changement de « paradigme » ? En tous cas, réflexionsur les pratiques (Calcul européen du RCV : SCORE. De Backer ; EurHeart J 2003)


Alors ?

• Quel dépistage : sélectif (celui des essais) ousystématique (celui de la médecine générale) ?

• Pour quoi faire : qui – comment – traiter : lemédicament … et le reste !

• Sans oublier le facteur € : 5 millions defrançais traités en 2000, près de 1 milliard d’€,plus de 5% des remboursements de l’AM (Saba; Rev Med Ass Mal 2002)


Conclusion

• Pragmatique : « L’appréciation de la RR de 36% del’incidence du critère principal et des autres bénéficesobservés dans ASCOT demande peut-être à êtretempérée. La diminution du risque d’événementcoronaire n’est que 3,4 pour 1000 années-patient, et lagénéralisation de l’administration de statines à desniveaux de RCV faible a clairement des implicationsfinancières… » PS Sever et al. Auteurs de ASCOT

• Philosophique : « Cholestérol, c’est fou : l’augmentationde l’espérance de vie et de la qualité de notre état desanté s’accompagne d’une crainte qui augmente, d’unecrainte du danger ». Apfelbaum M. Colloque international cholestérol etprévention primaire CIDIL - Unaformec 1990.


Bandolier, 2004Table 2 : Pooled results from large statin outcome trials

(incluant ASCOT)These additional results have made little difference to the overallassessment of how effective statins are in reducing heart attacks

and strokes, whether they are fatal or nonfatal.

19 (17-23)0.78 (0.75-0.81)447485All bad things

67 (51-96)0.85 (0.81-0.89)616587All cause death

26 (23-31)0.74 (0.71-0.77)550536All CHD and stroke

95 (72-140)0.74 (0.67-0.82)447485Non-fatal stroke

101 (77-149)0.76 (0.70-0.83)550536All stroke

47 (39-58)0.71 (0.66-0.76)513536Non-fatal CHD

33 (29-39)0.73 (0.70-0.77)616587All CHD

NNT (95%CI)RR (95% CI)ParticipantsTrialsEvent


NNT pour éviter 1 décès, ou 1 accident coronarien non mortel, ou 1 AVC (MM CV)en fonction du niveau de risque CV basal à 10 ans

The BNF says that high risk individuals are defined as those whose 10-year CHD risk exceeds15% (equivalent to a cardiovascular risk of 20% over the same period). At a minimum those withthe highest risk (over 30% CHD risk, equivalent to 40% cardiovascular risk) should be targetedand treated now, and as resources allow others with risks above 15% should be progressivelytargeted.

4950

51045

61140

61335

81530

91825

112320

153015

234510

45915

NNT using 5-year statin efficacyextrapolated to 10 years

NNT using 5-yearstatin efficacy

10-year risk ofcardiovascular event

(percent)


Statines en prévention primaire

• NNT = 71 patients avec FR CV, sur 3 à5 ans, pour éviter 1 IDM ou 1 AVC

• Mais pas d’effet sur la mortalité totale(contrebalancé par Serious AdverseEffects ?)


Interventions

• Mode de vie• Tabac, Exercice physique

• Régimes• Méditerranéen, Crétois, Okinawa, etc.

• Alicaments• Phytostérols• Omega-3

• Médicaments• Résines• Fibrates• Statines• Inhibiteur de l’absorption intestinale du C (ézétimibe)• Autres (niacine)


Interventions sur l’alimentation

• Revues Cochrane :


Régime hypocholestérolémiant dansles hypercholestérolémies familiales

• CPJ : baisse du cholestérol + morbiditécoronarienne

• CS : RCT, tous âges (enfants), vs autrerégimes vs pas de régime

• Impossible de conclure (7 études, courtterme, données insuffisantes)

P o u s t i e V J . D i e t a r y t r e a t m e n t f o r f a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l a e m i a . T h e C o c h r a n e d a t a b a s e o f

s y s t e m a t i c r e v i e w s 2 0 0 1 , i s s u e 2 .


Régime modifié ou pauvre engraisse pour la prévention des

maladies CV• CPJ : mortalité totale + morbi-mortalité CV• CS : RCT, intervention durée > 6 mois, non omega-3 exclusif, non

multifactorielle• 27 études, 30.901 patient-années• Résultats :

• Pas d’effet significatif sur mortalité totale• Tendance à la réduction mortalité CV (non significatif)• Réduction morbidité CV (0.84 [95% CI 0,72-0,99])• Discrète mais potentiellement importante (mortalité totale + morbidité CV)

réduction du risque CV si intervention > 2 ans. Significative dans le groupedes patients à haut risque.

• Réduire les graisses saturées et les remplacer partiellement par desgraisses insaturées est donc conseillé, bien que l’efficacité soitmodeste.

H o o p e r L . R e d u c e d o r m o d i fi e d d i e t a r y f a t f o r p r e v e n t i n g c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e . T h e

C o c h r a n e d a t a b a s e o f s y s t e m a t i c r e v i e w s 2 0 0 1 , i s s u e 3 .


Régime pour réduire cholestérolémie(diététicien vs autre PS vs patient)

• Critère principal de jugement (CPJ) : cholestérolémie• Critères de sélection (CS) : essais randomisés (RT)• 12 études, de faible qualité• Résultats :

• diététicien meilleur que médecin à court ou moyen terme,mais pas mieux que patient motivé seul

• Baisse moyenne : - 0,25 mmol/l (- 0,09 g/L) [95% CI -0,37, - 0,12]

T h o m p s o n R L . D i e t a r y a d v i c e g i v e n b y a d i e t e t i c i a n v e r s u s o t h e r h e a l t h p r o f e s s i o n n a l

o r s e l f - h e l p r e s o u r c e s t o r e d u c e b l o o d c h o l e s t e r o l . T h e C o c h r a n e d a t a b a s e o f



Phytostérols

• Danacol®

• Pro-activ ®

• St-Hubert ®

• Margarines• Laits• Yaourts


Phytostérols

• Extraits huile de germe de soja etpulpe de bois de pin (sitosterol etsitostanol).

• Diminuent le LDL de 10 à 15 %en moy, grande variabilitéindividuelle

• Possibilité d’augmentation desstérols plasmatiques, athérogènes ?!

• Contient de (faibles) quantité degraisses trans… athérogènes

• Rapport bénéfice/risque encoretrès incertain


Omega-3

• 3 Omega et uncoup fin ?(Canard Enchaîné)

• « complément du cœur etde l’humeur »


Omega 3 (régime ou supplémentation)en prévention ou traitement des maladies CV

Revue Cochrane 2004• CPJ : mortalité globale, événements CV• CS : RCT + cohortes, suivi > 6 mois• 48 RCT (36.913 patients), 41 cohortes• Conclusion : absence d’effets prouvés des

omega 3 (positifs et négatifs : cancers)

H o o p e r L . O m e g a 3 f a t t y a c i d s f o r p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e . T h e C o c h r a n e d a t a b a s e o f



Omega 3 (régime ou supplémentation)en prévention ou traitement des maladies CV

Quelques études• Ont trouvé une réduction de la

mortalité CV en prévention secondaire• Méthodologies encore discutées

H o o p e r L . O m e g a 3 f a t t y a c i d s f o r p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e . T h e

C o c h r a n e d a t a b a s e o f s y s t e m a t i c r e v i e w s 2 0 0 4 , i s s u e 3 .


Omega 3 : nuances…rapport de l’AFSSA (2003)

• « … certains des membres du groupe étaientimpliqués dans des travaux scientifiques financés pardes industriels concernés par le développement desacides gras oméga 3... »

• « …toutefois il a été possible de déboucher sur uneposition consensuelle en identifiant un niveaud’allégation intermédiaire reflétant les propriétésnutritionnelles mais ne préjugeant pas d’un bénéficecardiovasculaire »

A F S S A . A c i d e s g r a s d e l a f a m i l l e o m é g a 3 e t s y s t è m e c a r d i o v a s c u l a i r e : i n t é r ê t n u t r i t i o n n e l e t

a l l é g a t i o n s . J u i l l e t 2 0 0 3


Omega 3 : code de la consommation

• Allégations nutritionnelles quantitatives (niv 1)teneur en énergie, nutriments

• Allégations qualitatives ou fonctionnelles (niv 2)rôle d’une denrée dans les fonctions de l’organisme

• Allégations de santé (niv 3)relations entre une denrée et la santéévaluée au cas par cas par l’AFSSA




Omega 3 : allégations de niv 3

• Si ces 3 conditions sont remplies :• le produit alimentaire est « source d’acides gras oméga 3 » ou

est « riche en acides gras oméga 3 »• le produit participe/contribue au ré-équilibrage des apports en

acides gras oméga 3• le produit contient au plus 150 mg de cholestérol pour 100 g ou

100 mL

• Alors l’allégation « les acides gras oméga 3 participent /contribuent au bon fonctionnement du systèmecardiovasculaire » peut être revendiquée.




allégations « non totalement fondées »

• « les acides gras oméga 3 permettent un meilleurfonctionnement du système cardiovasculaire »

• « les acides gras oméga 3 sont associés aux régimesproposés en cas d’excès de cholestérol » (car nonhypocholestérolémiant)

• « atout pour un coeur en pleine forme » : cetteallégation n’est pas justifiée car il n’existe pas de preuveque les acides gras oméga 3 améliorent globalement lafonction cardiaque de manière cliniquement significative




Conclusion AFSSA

• Même si le groupe de travail accepte le principe d’enrichissementdes aliments en acides gras oméga 3 ainsi que l’utilisation desallégations quantitatives et qualitatives s’y référant, il souligne queles mesures hygiéno-diététiques de prévention des maladiescardiovasculaires ne reposent probablement pas sur un nutriment ouune famille de nutriment, aussi séduisant soit-il, mais sur unensemble de mesures positives. Dans le cadre d’une politiquenutritionnelle globale, la consommation de poisson ayant une faibleteneur en mercure, au moins deux fois par semaine, et laconsommation d’huile de colza constituent de bons moyens pour unré-équilibrage des apports en acides gras oméga 3.




Hypolipémiants


Statines (inhib HMG Co-A reductase)PP = prévention primaire – PS = secondaire

Indications cliniques (Vidal 2004 - 3/3)

RetraitCholstat ®

Staltor ®Ceriva

R MM CV en PP chez diabétique + 1 FR ∀ lipR MM CV en PS ∀ lip4S + HPS : R Mortalité totale

Lodales®

Zocor®

Simva

Aucune à ce jourCrestor®Rosuva

R MM CV en PP si HCT et risque élevéR MM CV en PS si atcd coronarien ∀ lip (40 mg/j)

Elisor®

Vasten®

Prava

R événements coronariens graves post angioplastie avec ousans hyperlipidémie (LIPS)

Fractal®

Lescol®Fluva

R événements coronariens chez hypertendu traité avec 3 FRen PP ∀ lip

Tahor®Atorva


Statines

Itraconazole, kétoconazole,antiprotéases, delavirdine

IR sévère (CC<30ml/mn)Myopathie, Ciclosporine

Itraconazole (Sporanox®),kétoconazole (Nizoral ®),antiprotéases, télithromycine(Ketek ®), delavirdine

Contre indications absolues (Vidal 2004 - 3/3)

Lodales®

Zocor®

Simva

Crestor®Rosuva

Elisor®

Vasten®

Prava

Fractal®

Lescol®Fluva

CommunesHypersensibilitéAffection hépatique évolutive(transaminases > 3N)Allaitement, grossesse

RelativesAssociation aux fibratesJus de pamplemousse

Tahor®Atorva


Ezétimibe (Ezetrol®)

• Absence d’étude d’efficacité clinique. Recul :12 semaines.

• Inhibiteur de l’absorption intestinale de CT• 1 comp / j• Association possible avec statine, non

recommandée avec fibrate• CI : hypersensibilité. Si statine associée:

grossesse + allaitement, insuffisancehépatique (doser transas)


Observance


Observance pour la prise de statinesenquête URCAM-URML, ÎdF, 2003

• 2 indicateurs• Délivrances > 11 mois sur 13 mois (a) SIAM• Oublis déclarés par les patients (b) Enquête

• Observants 67 %• Pseudo observants 9 % : a• Inobservants ponctuels 16% : b• Inobservants conscients 7% : a+b


Risques des hypolipémiants


Évaluer les risques de statines

• Effets secondaires graves (SeriousAdverse Events) = décès + R vital +hospitalisation + séquelles

• Données de sécurité dans les RCT,mais rarement rapportés

• La mortalité globale, qui inclue unepartie du R de SAE (décès), elle estrapportée


Mortalité toutes causesdans les essais d’hypolipémiants

Serious adverse event analysis: lipid-lowering therapy revisited. Therapeutics letter 2001; (42):2.


Réduction mortalité totale

• Statines en PS : oui• Statines en PP : non => SAE ?• Fibrates en PP ou PS : non


Risque musculaire des statines

• Retrait de la cérivastatine par Bayer enaoût 2001(rhabdomyolyses sévères, surtout aux USA 1999-2001, si association avec gemfibrozil ou dosage forts)

• Mise à jour de l’AFSSAPS juin 2002


Risque musculaire des statinesGraham DJ. JAMA 2004;262 (early release)

• 24 cas rhabdo pour 252.460 patients(cohorte, USA)

• Incidence pour 10.000 patient-année:• Ator, pra, sim = 0.44 (95% CI, 0.20-0.84)• Fibrates = 2.82 (0.58-8.24)• Ceri = 5.34 (95% CI, 1.46-13.68)• Ator, etc. + fibrates = 5.98 (0.72-216)• Ceri + fibrates = 1035 (389-2117)


Risque musculaire des statinesGraham DJ. JAMA 2004;262 (early release)

• Par an, NNT pour 1 rhabdomyolyse• Statine seule : 22.727• Statine + fibrate chez diabétiques

âgés : 484• Cerivastatine + fibrate : 10 à 13


Troubles mineurs musculaires

• Douleur• Sensibilité• Fatigue• Crampes• Augmentation modérée des CPK < 5N


Troubles majeurs musculaires

• Rhabdomyolyse +/- IRC +/- décès• 1 cas / 100.000 patient-années

(afssaps 2002)• Apparition en qq jours, souvent en

début TT, imprévisible• CPK > 30 ou 40 N


Recommendations de bon usage(Afssaps 2002)

• Des associations sont à risque• Risque dose dépendant• Majoré par hypothyroidie• Pas de CI d’ordre musculaire• CPK inital si : IR, HypoT, ATCD

musculaire génétique, ATCD ES avecfibrate ou statine, abus alcool, > 70 ans


Risque musculaire

• CPK devant tous SF musculaires• CPK > 5N ou si < mais SF importants

quotidiens : pas d’instauration ouinterruption du TT

• SF mineurs et CPK < 5 N : poursuitepossible

• Réintroduction possible autre statine àdistance sous surveillance


L’incertitude en médecineQui est le patient ? Qui est le médecin ?

Documents

Prescrire les hypolipémiants dans leur contexteucaformec.pagesperso-orange.fr/CRformations/hypolip/pierre_clav.pdf · Lecture critique des essais thérapeutiques d’après Michel