Prise en Charge des LMC Phase Chonique Tardive et …proxy.siteo.com.s3.amazonaws.com/ · Associées aux phases avancées/Impact pronostique négatif. 01020304050 0 20 40 60 80 100

Prise en Charge des LMC Phase Chonique

Tardive et Phase Avancée

Dr Sélim CORM, Lille

Dr Franck NICOLINI, Lyon

Définitions (1)Phase Chronique tardive (H. Kantarjian NEJM 2002).

LMC phase chronique >2 ans après le diagnostic• <15% blastes sanguins.• <20% basophiles sanguins.• <30% blastes+promyélocytes sanguins

ou médullaires.• >100 109/l plaquettes.

Phase Chronique tardive n’est pas synonyme de résistance !

Les patients en RCC et maladie moléculaire stable sous IFN, bien supporté doivent continuer !Les patients en RMC sans traitement doivent être

surveillés.

Définitions (2)Phase Accélérée (M. Talpaz Blood 2002).

LMC avec:• >15% et <30% blastes sanguins.• >30% blastes+promyélocytes sanguins ou médullaires.• >20% basophiles sanguins.• Plaquettes <100 109/l sans relation avec le traitement.• Evolution clonale ?

Phase Blastique (H. Kantarjian Blood 2002).LMC avec:

• >30% blastes sanguins ou médullaires.• Atteinte extra-médullaire.• Signes généraux.• Anomalies chromosomiques associées.• Phénotype myéloïde ou lymphoïde.

Quelle population cibler ? (1)Echecs d’imatinib : lesquels ?

RHC(%)

RCyM(%)

RCyC(%)

Poursuite IM (%)

SSP / SSPAB

(%)

Facteurs prédictifs de

survie

84 / 93RCyM 12m, MRD 12m,

Sokal

RCy 3m/ 69

26.8 /

Survie

IM PC première

ligne98 92 86 72 90.3

IM PC postIFN 96 67 57 59.3 79.1

IM PA 39.8 27.6 20.4 17.7 38.8

IM PB 8.7 16.1 7.4 2.6 < 20%

Silver, ASH 2004 (48m suivi médian), Gambacorti, ASH 2005 (60m suivi médian), Simonsson, ASH 2005 (54m suivi médian)

Pas de progression vers les PA/PB à 54 mois(IM première ligne)

• > 95% des patients en RCyM à 12m• 100% des patients avec une baisse de 3 logs du transcrit BCR-ABL

PA/PB : 2%/an

PA/PB : 7%/an

Quelle population cibler ? (2)

Rechutes post-allogreffe.10-30% : moléculaires, cytogénétiques, hématologiques.

Efficacité des DLI (mais toxicité potentielle : GVHD, cytopénies).

Efficacité de l’imatinib (publications peu nombreuses).

Progression/Echappement sous interféron.

Progression sous traitement myélofreinateur.

Résistants à l’Imatinib (1)

Définitions.Absence de RHC à 3 mois.Absence RCy mineure à 6 mois.Absence de RCy majeure à 12 mois.Absence de RCy complète à 18 mois.Augmentation confirmée transcrit (x2).Rechute cytogénétique ou hématologique.Progression vers une phase avancée (accélération, transformation aiguë).

Résistants à l’Imatinib (2)Mécanismes de résistance

B. Huntly, Nature 2005D. Krause, NEJM 2005

• Mutation site kinasique BCR-ABL. • Amplification BCR-ABL.• Efflux, séquestration. • Activation voies BCR-ABL indépendantes.• Cellules souches leucémiques.

Résistants à l’Imatinib (3)Mutations BCR-ABL

• Variabilité de la résistance in vitro à l’IM.• Résistances secondaires ++.• P-loop/T315I : les plus fréquentes.

Associées aux phases avancées/Impact pronostique négatif.

0 10 20 30 40 500

20

40

60

80

100

T315I

P-Loop(%

)

Phases Chroniques , p=0.01

0 10 20 30 40 500 10 20 30 40 500

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

T315I

P-Loop

Autres

J1 d’imatinibMois après

Surv

ie

SG , p=0.01

L248

VG

250E

/G25

0AQ

252H

/Q25

2EY2

53H

E255

V/E2

55K

E275

KD

276G

L298

VF3

11L

T315

I

Y320

CL3

24Q

M35

1TE3

55G

F359

C/F

359L

/F35

9VL3

64I

V379

IL3

87M

H39

6R

F317

L

M24

4V

9

2

6 4 6 8

35

9

6

6

1 1 1 1 1 1 13

P-Loop18

141

1

7

5

1+

++

+

3

1+

2

L248

VG

250E

/G25

0AQ

252H

/Q25

2EY2

53H

E255

V/E2

55K

E275

KD

276G

L298

VF3

11L

T315

I

Y320

CL3

24Q

M35

1TE3

55G

F359

C/F

359L

/F35

9VL3

64I

V379

IL3

87M

H39

6R

F317

L

M24

4V

9

M24

4V

9

2

6 4 6 8

35

9

6

6

1 1 1 1 1 1 13

13

P-LoopP-Loop18

141

1

7

5

1+5

1+

++

+

3

1+

22

FE Nicolini, S Corm Leukemia 2005 Soumis

Les Réponses aux Résistances (1)

Augmentation de dose d’imatinib. Interféron-α ± AraCytine.Homo-Harringtonine.Inhibiteurs TK de 2° génération.

AMN 107.BMS 354 825.

Allogreffe de CSH.Chimiothérapie conventionnelle + imatinib (Transformations aiguës).


Augmentation de dose d’imatinib (H. Kantarjian Blood 2003).54 pts en phase chronique résistante à 400 mg/j.600 (7 pts) ou 800 mg/j (47 pts).20 pts en résistance hématologique: 13 réponses.34 pts en résistance cytogénétique: 19 RCC+RCP.Mais la stabilité de la réponse est rare 9/36 (D. Marin Blood 2003).

L’IFN seul est une alternative possible pour les LMC en phase chronique résistantes à l’imatinib et naïves d’IFN !L’association imatinib-IFN est une option (Essai AFR 10).


L’Homo-harringtonine (HHT).Seule (S. O’Brien Blood 1995):

• 71 pts en phase chronique tardive.• Monothérapie HHT IV 2,5 mg/m2 14j/mois.• 72% RCH, 31% RCy dont 7% RCC.

+ IFN-α (S. O’Brien Cancer 2003):

• 10 pts en phase chronique tardive.• HHT IV 2,5 mg/m2 14j/mois + IFN-α 5 M ui/m2.• 80% RCH, 50% RCy dont 40% RCMaj.

Les Réponses aux Résistances (4)Inhibiteurs TK de 2° génération.AMN 107.

(T. O’Hare Cancer Cell 2005, E. Weisberg Cancer Cell 2005).

Inhibiteur sélectif de BCR-ABL 20 à 50 x plus puissant que l’imatinib.

Actif in vitro et in vivosur tous les mutants BCR-ABL sauf T315I.

Bonne biodisponibilitéorale.


AMN 107 (Suite).Essai phase I (En cours, H. Kantarjian ASH 2005).

• 17 LMC phase chronique résistantes à l’imatinib.• 56 LMC accélérées résistantes à l’imatinib.• 33 LMC blastiques (myéloïdes 24, lymphoïdes 9).• 13 LAL Ph1+ de novo résistantes à l’imatinib.• 43 pts mutés BCR-ABL.• AMN 107 50-1200 mg/j, Médiane de traitement 152 j (1-419).

– LMC PC: RCH 92%, RCC 35%, RCym 18%.– LMC PAcc:RCH 56%, RCC 33%, RCyP 47%– LMC MyBC: RCH 8%, RCC 4%, RCyP 17%.– Augmentation de la réponse avec la dose.– Tolérance hématologique et extra-hématologique satisfaisante.– MTD: 600 mg x 2/jour.– Aucun pt en PC n’est décédé, 3/36 en PAcc, et 13/22 en MyBC le

sont.


BMS

BMS 354 825 (Dasatinib)Inhibiteur ABL/PDGFR/KIT

+ SRC300x plus efficace que IM in vitro.Efficacité sur clones mutés sauf T315I.

Liaison ABL forme active et inactive.

(N.P. Shah, Science 2004M.R. Burgess, PNAS 2005)

Les Réponses aux Résistances (7)BMS 354 825 (Dasatinib) : Essais cliniques

Phase II : Prise quotidienne orale 70 mg x 2/ (MTD 100 mg x 2).

Enseignements de la phase I : 84 pts, escalade de dose.• Les réponses hématologiques peuvent être durables

(PC/PAcc). Suivi médian 19 m et 13 m.

Nb Pts. Durée LMC / Suivi médian (m.)

RHC/NEL(%)

RCyM(%)

RCC(%)

PC 186 63.8 / 5.7 90 / 45 12

21

27

PAcc 107 91 / 5.6 33 / 26 30

MyBC 74 49 / 6.4 24 / 8 30

LyBC 42 21 / 7 50

(F. Guilhot, ASH 2005 ; A. Hocchaus, ASH 2005 ; M. Talpaz, ASH 2005 ; O. Ottman, ASH 2005 )

(C. Sawyers, ASH 2005)

Les Réponses aux Résistances (8)BMS 354 825 (Dasatinib) : Toxicité.

Hématologique : Myélosuppression (ph. avancées ++).

Extra-hématologiques : Rarement grade 3-4.• Diarrhées (25-45%).

• Céphalées (30-35%), Œdèmes superficiels (20-30%).

• Epanchement pleural (10-20%), péricardique (0-5%).

• Hémorragie digestive (5-10%).

• Nausées, asthénie, vomissements, rash cutané, cytolyse.

BMS 354 825 (Dasatinib) : Mutations ABL.Efficacité clinique possible sauf si T315I.

Les Réponses aux Résistances (9)LMC: Allogreffes Conventionnelles.

International Bone Marrow Transplant Registry: 1995-2003

Limitations :- Toxicité précoce.- Risque de rechute si phase avancée.

Question :Résultats de l’allogreffe après échec IM ?

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 1 2 3 4 5

Years After Transplant

Surv

ival

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1st Chronic Phase (n = 1131)

Log-Rank p-value < 0.0001

Accelerated and 2nd Chronic Phase(n = 445)

Blastic Phase (n = 91)

Chronic Myelogenous LeukemiaSurvival of Adult Marrow Transplant Patients

1995–2003

www.marrow.org


LMC: Futur de l’allogreffe ?- Allogreffes de CSH à conditionnements atténués.

0 50 100 150 2000.00.20.40.60.81.0

SURVIE GLOBALEALLOGREFFES STANDARD LYON

LMC PC et Acc. (N=70 Patients)

mois0 50 100 150 200

0.00.20.40.60.81.0



0 50 100 150 2000.00.20.40.60.81.0

0.00.20.40.60.81.0



mois mois0 10 20 30 40 50

0.00.20.40.60.81.0

SURVIE GLOBALERICT SFGM-TC


0 10 20 30 40 500.00.20.40.60.81.0

0.00.20.40.60.81.0

SURVIE GLOBALERICT SFGM-TC


mois

(FE. Nicolini, M Michallet, Communication personnelle 2004)

Conclusions

Phase chroniques et avancées ne sont pas synonymes d’échec thérapeutique.Les nouveaux inhibiteurs donnent des résultats prometteurs, mais le recul est insuffisant.L’allogreffe de CSH reste un atout majeur dans l’arsenal thérapeutique des phases tardives et avancées résistantes.Les mutations T315I restent un défi important.

Documents

Prise en Charge des LMC Phase Chonique Tardive et …proxy.siteo.com.s3.amazonaws.com/ · Associées aux phases avancées/Impact pronostique négatif. 01020304050 0 20 40 60 80 100