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PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES TRANSPLANTÉS PULMONAIRES
S DE MIRANDA HÔPITAL FOCH
SURESNES
PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES TRANSPLANTÉS PULMONAIRES
1. Généralités sur la transplantation
Évolution du nombre de transplantations
Indications
Durée d'attente
Survie
Décès sur liste
2. Principales complications
Précoces : infections, rejets,
Tardives : vasculaires, prolifératives, rejet
3. Ce qui a changé ces dernières années
La super-urgence
Les traitements de support
La ré-habilitation ex-vivo des greffons
Le délai d'attente et les implications sur la préparation et l'inscription
Les complications immunologiques : immunisation anti-hla, nouvelles thérapeutiques
4. Ce qui pourrait changer dans les années à venir
1- GENERALITES
LE NOMBRE DE TRANSPLANTATIONS AUGMENTE
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
0
50
100
150
200
250
300
350
65
88
71 70
91 8976
145
184 182
203196
231244
312322
Nombre de greffes de poumon
Greffes bipulmonaires
Greffes monopulmonaires
0
10
20
30
40
50
60
199
2
199
3
199
4
199
5
199
6
199
7
199
8
199
9
200
0
200
1
200
2
200
3
200
4
200
5
200
6
200
7
200
8
200
9
201
0
201
1
201
2
Critères élargis
SU
Ex Vivo
Evolution de la TP à Foch
15
30
20
5
30
1
Autre ou indéterminée
Deficit en alpha anti-trypsine
Emphysème-BPCO
Fibrose pulmonaire
Hypertension artérielle
pulmonaire
Mucoviscidose
Retransplantation-Echec de
greffe
LES INDICATIONS
LE TEMPS D'ATTENTE SUR LISTE DIMINUE
Période d'inscription
N Médiane d'attente (mois)
Intervalle de confiance à 95%
1995-1998 498 10,5 [8,7 - 11,7]
1999-2002 551 11,3 [9,3 - 12,9]
2003-2006 754 5 [4,4 - 5,7]
2007-2009 809 4,4 [3,9 - 5,0]
2010-2012 929 2,7 [2,4 - 3,0]
Période de greffe N Survie
à 1 mois
Survie
à 1 an
Survie
à 5 ans
Survie
à 10 ans
Médiane de survie (mois)
1985-1989 57 82,50% 54,40% 26,30% 17,50% 12,7
1990-1994 470 79,90% 53,30% 30,20% 19,60% 15,3
1995-1999 357 83,50% 64,70% 41,30% 27,40% 34,1
2000-2004 462 84,60% 68,40% 47,50% NO 55,9
2005-2007 542 89,30% 78,00% 54,30% NO 73,6
2008-2011 956 89,60% 75,70% NO NO NO
LA SURVIE DES TRANSPLANTES S'AMELIORE
LA SURVIE EST MEILLEURE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE MUCOVISCIDOSE
Indication de greffe N Survie
à 1 mois
Survie
à 1 an
Survie
à 5 ans
Médiane de survie (mois)
Mucoviscidose 880 90,90% 78,90% 58,10% NO
Fibrose pulmonaire 472 81,70% 61,90% 37,20% 26,5
Emphysème-BPCO 654 88,10% 71,60% 47,40% 53,6
Autre 922 81,60% 64,60% 45,20% 43,6
29/06/1905 30/06/1905 01/07/1905 02/07/1905 03/07/1905 04/07/1905
0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0,07
0,08
0,09
0,1
9,30% 9,40%
7,10% 7,30%
5,10%4,80% Pourcentage de décès ou
aggravation parmi les inscrits
2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nombre total de décès ou aggravation 36 39 32 33 25 23
LE NOMBRE DE DECES SUR LISTE DIMINUE
2-COMPLICATIONS
COMPLICATIONS POST-OPERATOIRES IMMEDIATES
Extubation au bloc # 30%
Pour les autres durée de ventilation: 4j [1 ;13.5]
Séjour en réanimation/soins intensifs: 10j [7 ; 16]
Séjour hospitalier total: 26 j [21 ; 39]
Suites de chirurgie lourde:
Infections,
Hémorragies,
Neuromyopathie,
Insuffisance rénale aigue, …
COMPLICATIONS PRECOCES
• Défaillance primaire du greffon
• Infections
• Complications mécaniques
• Bronches
• Diaphragmes
• Rejet aigu
• Complications du séjour en réanimation
M1 M2 M3 M4 M6 M9 M12
Rythme de réalisation des BTB.
REJET AIGU CELLULAIRE
80 % des patients dans les 3 premiers mois
1.5-2 rejets par patient la 1ere année
Peu/pas symptomatique
Diagnostic positif (BTB) ou d’élimination
A: rejet aigu parenchymateux A0: absence
A1: minime
A2: faible
A3: modéré
A4: sévère
B: rejet aigu bronchiolaire B0: absence
B1R: minime
B2R: sévère
Bx: inclassable
Traitement: bolus corticoïdes (15 mg/kg/j), SAL si cortico-résistants ou récidivants
REJET AIGU HUMORAL
Médié par les anticorps anti HLA
Préformés
De novo
Diagnostic:
Dosage anticorps sang circulant
Histologie (capillarite à PN)
Dépots endothéliaux de C4d
Traitement:
Échanges plasmatiques
Rituximab
IgIv fortes doses
Mycophénolate
Complications (plus ou moins) tardives
Infection Dysfonction chronique du greffon Cancers Complications vasculaires
Freedom from Bronchiolitis Obliterans Syndrome For Adult Lung Recipients (Follow-ups: April 1994 – June 2011)
Conditional on Survival to 14 days
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
% Free from Bronchiolitis Obliterans
Syndrome
Years
Freedom from Bronchiolitis ObliteransSyndrome (N = 14,762)
N at risk = 30
N at risk at 5 years = 2,079
ISHLT 2012
J Heart Lung Transplant. 2012 Oct; 31(10): 1045-1095
MALIGNANCY POST-LUNG TRANSPLANT FOR ADULTS Cumulative Morbidity Rates in Survivors
(Follow-ups: April 1994 – June 2011)
Malignancy/Type 1-Year Survivors 5-Year Survivors 10-Year
Survivors
No Malignancy 15,493 (96.5%) 4,485 (85.9%) 713 (72.8%)
Malignancy (all types combined) 563 (3.5%) 739 (14.1%) 267 (27.2%)
Malignancy Type*
Skin 169 486 182
Lymphoma 222 82 35
Other 148 199 81
Type Not Reported 24 9 0
* Recipients may have experienced more than one type of malignancy so sum of individual
malignancy types may be greater than total number with malignancy.
Other malignancies reported include: adenocarcinoma (2; 2; 1), bladder (2; 1; 0), lung (2; 4; 0), breast (1;
5; 2); prostate (0; 5; 1), cervical (1; 1; 0); liver (1; 1; 1); colon (1; 1; 0). Numbers in parentheses
represent the number of reported cases within each time period.
ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant. 2012 Oct; 31(10): 1045-1095
POST-LUNG TRANSPLANT MORBIDITY FOR ADULTS Cumulative Morbidity Rates in Survivors within 1 and 5 Years
Post-Transplant (Follow-ups: April 1994 - June 2011)
Outcome
Within
1 Year
Total number with known response
Within
5 Years
Total number with known response
Hypertension 52.0% (N = 14,004) 82.9% (N = 4,098)
Renal Dysfunction 23.7% (N = 15,653) 56.1% (N = 4,895)
Abnormal Creatinine < 2.5 mg/dl 16.5% 36.7%
Creatinine > 2.5 mg/dl 5.4% 15.5%
Chronic Dialysis 1.7% 3.2%
Renal Transplant 0.1% 0.8%
Hyperlipidemia 25.0% (N = 14,721) 57.9% (N = 4,443)
Diabetes 25.5% (N = 15,594) 40.5% (N = 4,831)
Bronchiolitis Obliterans Syndrome 9.5% (N = 14,719) 38.9% (N = 4,099)
ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant. 2012 Oct; 31(10): 1045-1095
Ce qui a changé ces dernières années...
La super-urgence
Les traitements de support (ECMO)
La ré-habilitation ex-vivo des greffons
Le délai d'attente et les implications sur la préparation et l'inscription
Les complications immunologiques : immunisation anti-hla, nouvelles thérapeutiques
SUPER URGENCE NATIONALE
SUPER URGENCE NATIONALE
Contexte 2005
46 38 3337
46 44
0
50
100
150
200
250
300
350
1999 2000 2001 2002 2003 2004
Inscrits TP DC sur Liste
Décès sur liste= 12-15% des inscrits
TRANSPLANTATION PULMONAIRE
Super-Urgence nationale: Objectifs
• Transplanter les patients dont la survie est menacée à très court terme:
Critères d’inclusion
par pathologie
• Sans « perdre » des greffons par utilisation inadéquate:
Critères d’exclusion
• Sans pénaliser les autres patients sur liste
Réduire le nombre des décès sur liste d’attente
TRANSPLANTATION PULMONAIRE
Super-Urgence nationale: Conditions
1- Patients inscrits en Liste d’attente de greffe pulmonaire :
Répondant aux critères d’inclusion
- dont l’état clinique s’est dégradé et présentant un risque vital,
Ne présentant pas les critères d’exclusion
- dont l’état clinique reste compatible avec une greffe pulmonaire.
2- L’inscription d’un receveur de greffe pulmonaire dans la catégorie de priorité nationale, définie comme une Super-Urgence n’est possible qu’une seule fois, pour une durée de 8 jours, renouvelable une fois
3- Si plusieurs receveurs sont inscrits dans la catégorie Super-Urgence poumons, le greffon est proposé en priorité au plus anciennement inscrit dans cette catégorie prioritaire.
TRANSPLANTATION PULMONAIRE SU poumon: Critères d’inclusion
Pathologie Ventilation
invasive Menace de VI ECMO
Mucoviscidose +
VNI>18h/24
Plus de 3 j
PaCO2 >80
+
Fibrose + SaO2<90%
O2 masque HC +
HTAP +
NYHA IV
RVP>1200dyn
IC<2l/mn/m2
USI et ttt max
+
TRANSPLANTATION PULMONAIRE SU poumon: Critères d’exclusion
Pathologie
• BPCO et Emphysème
• Retransplantation
Etat clinique
• Autre défaillance (hémodynamique, rein, foie…)
• Sepsis
Toute demande est systématiquement validée
par un expert (liste)
SUPER URGENCE: SURVIE (2007-
2011)
NON SU N= 967
SU N= 183
Survie à 1 mois: 79.2
vs 91.3%
Survie à 1 an: 61.5
vs 78.8 %
TRANSPLANTATIONS EN SUPER URGENCE REALISEES A FOCH
JUIN 2007-MAI2012
SU n=38
Non SU=163
Survie à 1an 80 vs 86%
Survie à 3 ans 74 vs 76%
p= 0.468
Diminution de la
mortalité sur liste
Diminution du temps
d’attente sur liste
pour TOUS les
patients
DES PATIENTS PLUS SEVERES A L’INSCRIPTION
HELT (n=38) Non-HELT (n=163) p
Age (years) 27.7 [23-35.3] 40.2 [27.7-53] 0.0002
Ratio M/F 15/37(40.5%) 84/163(51.2%) 0.24
Primary Diagnosis Cystic fibrosis 30 (81.1%) 79(48.2%)
0.0013
COPD or emphysema 0 45(27.4%)
PID 6 (16.2%) 25(15.2%)
Other 1(2.7%) 14(8.5%)
Re-transplantation 0 1(0.6%)
PaCO2 (mmHg) 75[61.5-90.5] 50 [45-60] <0.0001
Mechanical ventilation
any 4 (10.8%) 81 (49.7%)
<0.0001 NIV 13(35.1%) 74 (45.4%)
Invasive 13 (35.1%) 0
Tracheotomy 7 (18.9%) 8 (4.9%)
Creatinin level (µmol/l) 52 [41.2-63.5] 65 [52.2-75.7] 0.0003
LAS 51.5 [41.4-74.7] 36.7 [33.3-40.6] <0.0001
Vasoactive drug requirement 6 (16.22%) 0 <0.0001
Pre operative ECMO 9(23,6%) 0 (0%) -
DES PATIENTS PLUS GRAVES EN POST OPERATOIRE
HELT (n=38) Non-HELT (n=163) p
Peroperative bleeding (ml/kg) (median) 38.3 [24.3-55.7]
20.5 [13.3-33.3] <0.0001
Extubation in operative room (n, %) 5 (13.5%)
71 (43.3%) 0.0006
Length of stay in ICU (d) 15[5-30.5] 10 [5-18.7] 0.22
Total length of stay (d) 37 [24-64] 28.5 [20.25-46.7] 0.15
PGD Grade 0 5 (14.7%) 21(13.4%)
0.03
1 5 (14.7%) 49 (31.2%)
2 5 (14.7%) 21 (13.4%)
3 19 (55.9%) 66 (42%)
Invasive VM duration 9[2.25-23] 2.5 [0-16.7] 0.0041
Total VM duration 15.5 [8-28.7] 11[7-22.7] 0.27
Post operative ECMO 14 (38.9%) 24 (14.6%) 0.0008
HELT (n=38) Non-HELT (n=163) p
Bronchal stenosis 4 (11.4%) 18 (11%) 1
Bacterial sepsis <30d 18 (50%) 106 (65%) 0.12
Acute cellular rejection at 7days (n, %) 11 (29.7%) 50 (30.7%) 1
acute cellular rejection M12( mean, SD) 1.3 (1,3) 1.4 (1,6) 0.98
VEMS M12 (%th) 71 [57-86] 74 [62-84] 0.7
BOS M12
5 (4.4%) 3 (11.5%) 0.17
MEMES COMPLICATIONS “TARDIVES”
ECMO
TECHNIQUES D’OXYGENATION
EXTRA CORPORELLE
ECMO
• Améliorer la clairance du CO2 +/- l’oxygénation
• Veino-veineuse (support respiratoire pur)
• Artério-veineuse (support respiratoire et cardiaque)
• Canulation périphérique (jugulaire, fémorale) ou centrale
• En « bridge » vers une transplantation en super urgence
• En postop, dans le traitement de la dysfonction primaire du greffon
TRANSPLANTATION PULMONAIRE
ECMO V/V jugulaire interne
Garcia JP. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 142: 755-61
ECMO V/V jugulaire interne
RECONDITIONNEMENT EX VIVO DES GREFFONS
TRANSPLANTATION PULMONAIRE Donneurs Organes France
15191442
195 237
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
2008 2009
Donneurs Prélevés ToutOrgane
Donneurs PrélevésPoumon
Seulement 16% !!
TRANSPLANTATION PULMONAIRE Propositions pulmonaires
61
249
9
635
460
8
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
Donneur Optimal Donneur Critère
élargis
Donneur Marginal
Poumon Non Proposés
Poumons Proposés
ABM 2009
TRANSPLANTATION PULMONAIRE Devenir des Poumons Proposés
57
178
2
4
71
70
50
100
150
200
250
300
D. Optimal D. Critères Elargis D. Marginal
Poumons Refusés
Poumons Greffés
28%
REHABILITATION EX VIVO
DES GREFFONS PULMONAIRES
Réhabilitation EX-VIVO de greffons
pulmonaires à critères élargis récusés
Etude Bi-centrique
Hôpital Foch
Hôpital Marie Lannelongue
• Etude prospective et ouverte
• Bi-centrique
• 2 ans (Avril 2011-….. )
• 20 transplantations pulmonaires à partir de greffons «à critères
élargis» refusés par l’ensemble des équipes
Reconditionnement ex vivo des greffons
pulmonaires « critères élargis » refusés par
autres équipes.
• Placement dans une enceinte stérile, 37°C
• Ventilation mécanique
• Perfusion liquide de Steen
Analyse finale après 2 à 4 heures de réhabilitation
REHABILITATION EX VIVO
DES GREFFONS PULMONAIRES
Ex vivo reperfusion: Foch
Résultats intermédiaires
Avril 2011-Janvier 2012 13 Ex vivo
12 Transplantations bilatérales
1 Échec de réhabilitation
Avril 2011-Octobre 2013 36 Ex vivo
34 Transplantation bilatérales
2 Échecs de réhabilitation
DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT
DU REJET HUMORAL
Médié par des Anticorps dirigés contre le système HLA du donneur
AC pré-formés ou apparus de novo en post TP
Apport diagnostique essentiel:
identification des Ac antiHLA (techniques sensibles actuelles )
immunomarquage sur tissu pulmonaire (dépôts endothéliaux
de produits de dégradation de complément (C4d))
lésions histologiques de ce rejet (capillarite à polynucléaires).
TRAITEMENT CURATIF :
Plasmaphérèses
IVIg
Ac Monoclonaux anti CD20,
Antiprotéasome,
Anticomplément.
IS anti LB: MMF
STRATEGIE PREVENTIVE/PRE EMPTIVE Accessibilité aux greffons Raisonnement collectif sur les prises de risque EP pré/post Cross-match virtuel Ex-vivo d'attente
IMPLICATIONS DU RACCOURCISSEMENT DU DELAI
D'ATTENTE SUR LISTE
VARIABILITE DU TEMPS DE PREPARATION
Le temps imparti à la préparation dans le centre de greffe est limité
par l’urgence de la greffe
Une fois inscrit, l’attente est souvent courte....
Préparation à la transplantation Avant : 1er contact Bilan Inscription Greffe Préparation Maintenant : 1er contact Bilan Inscription Greffe Préparation
FACTEURS QUI INFLUENCENT LA DUREE
D'ATTENTE
• Hyperimmunisation anti HLA
• Receveur EBV négatif
(9% concernés en 2011)
• (Grande taille)
• (Situation sociale et matérielle)
ET DANS L'AVENIR.....
• Individualisation
• Basée sur le risque immunologique
• Basée sur les effets secondaires prévisibles et /ou présents
• Aidée par la pharmacogénomique
• Minimisation
• Basée sur le risque d’excès de l’immunosuppression
• Élimination sélective
• Arrêt
• Substitution
• Conversion secondaire
• Non utilisation
L’avenir: traitement immunosuppresseur
AGE DISTRIBUTION OF LUNG TRANSPLANT
RECIPIENTS BY ERA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0-11 12-17 18-29 30-39 40-49 50-59 60-65 >65
% of Transplants
Recipient Age
1985-1994 (N = 4,973)
1995-2003 (N = 14,884)
2004-6/2011 (N = 21,742)
p < 0.0001
Transplants with unknown recipient age were
excluded from this tabulation. ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant. 2012 Oct; 31(10): 1045-1095