Prise en charge thérapeutique de la Maladie de …cluster013.ovh.net/~aihemato/AIH/documents/DES130215/Hemophilie et... · Hémophilie acquise et Maladie de Willebrand acquise Dr

Hémophilie acquise et

Maladie de Willebrand

acquise Dr Louis TERRIOU

Unité d’immunologie clinique, service de médecine interne, CHRU LILLE

Pr Marc LAMBERT, service de médecine interne

Pr Jenny GOUDEMAND, laboratoire d’hématologie

Hémophilie acquise

Affection rare - prévalence augmente avec l’âge

Diagnostic en règle aisé

Stratégie fonction du terrain

Urgence thérapeutique

Si complications hémorragiques

Mais aussi pour éradiquer l’auto-anticorps

Pas ce consensus, mais recommandations d’experts récentes

Attention au terrain de survenue

Importance du suivi : récidive possible

Hémophilie acquise: Epidémiologie

UK Register 1.48 / million / an (P Collins. Blood 2007)

Mais < 0.3 avant 65 ans, 6 entre 65 et 85 et 15 après 85.

SACHA study : H Lévesque, JY Borg.

J Thromb Haemost 2007

Âge moyen : 71.9 16 ans Range = [24 – 104] > 70 ans 54/82 (69%),

> 75 ans 45/82 (57%)

> 80 ans 30/82 (38%)

50 hommes – 32 femmes Caucasiens n = 76,

Africain n= 5,

Caucasien-asiatique n = 1

sexe et âge de découverte

[20-30[ [30-40[ [40-50[ [50-60[ [60-70[ [70-80[ [80-90[ [90-100[ [100-

110[

homme femme


Demographic and clinical data in

acquired hemophilia A: results from

the European Acquired Haemophilia

Registry (EACH2)

J Thromb Haemost 2012; 10: 622–31.

N=501

13 pays


Syndrome hémorragique : (71/82 : 90%)

Dans 47/82 cas, les premiers signes datant de moins

de 30 jours, mais évocateur d’HA

15 transfusions dans les 6 mois précédents

(11 de 1 à 30 j, 2 de 30 à 90 j, 2 > 90 j)

TCA allongé : (11/82)

antécédents hémorragiques 5/11

Totalement asymptomatique 6

C

A B

D

Hémophilie acquise: diagnostic


Syndrome hémorragique au diagnostic : SACHA: Ecchymoses localisées (22) ou diffuses (28) : 50 /71

Hématomes musculaires : 28

Hémorragies digestives : 4

Hémorragies rétro péritonéales : 6

Épistaxis 2, gingivorragies 2, génitale 1, oculaire 1

Hématurie : 5

Hémarthroses : 7

Hématome intracérébral : 1

UK Register


TCA moyen 2.2 +/-2.3 témoin UK register

Facteur VIIIc 4 % +/- 5 % FVIII < 1%, n = 17 30 %

FVIII < 5%, n = 52 36,3%

FVIII entre 5 et 10, n = 20 > 5% 33,7%

FVIII > 10%, n = 6

Anticorps anti-facteur VIII humain : Titre moyen = 89.4 ± 328.3 UB 0-10 UB 6,4%

Range = [1 - 2800] 11-100 UB 80,5% > 100 UB 11, 1%

TCA allongé, absence d’antécédents familiaux, Sd

hémorragique, Ttt = 0

Difficulté si AVK y penser +++, demander le TCA


Affections associées N = 319 (EACH 2)

Idiopathique 176 (55.2%)

Post-partum 27 (8.5%)

Maladies auto-immunes

PR

LED

Sjögren

Phemphigus

Autres

23 (7.2%)

9

2

2

1

9

Affections malignes

- évolutives

- non évolutives

- Hématologique

- MGUS

31 (9.7%)

9

15

7

8 (2.5%)

Autres : médicaments, infections,

post-op, multiples

62 (19.4%)

Hémophilie acquise: pronostic

Hémorragies fatales

18 à 22% dans les registres anciens

9% : 13/143 dans Registre UK (P Collins Blood 2007)

Décès précoces : hémorragies digestives, cérébrales ou RP

Décès tardif possible

Pas de corrélation entre le titre de l’inhibiteur et le risque hémorragique.

Nécessité d’évaluer le rapport risque bénéfice du traitement Mortalité infectieuse

11.7% dans SACHA

11% dans le Registre UK


30/82 décès (36.6%) :

4 d’origine cardio-vasculaire

IdM massif : dernier trt rFVIIa 8 j avant,

arrêt cardiaque : dernier trt FVIII 2 mois avant

2 embolies pulmonaires

8 pathologies associées

4 hémorragies (dont une à 2 mois et une à 6 mois)

2 par hémorragies précoces (< 24 h)

1 ramollissement hémorragique

11 sepsis : tous corticoïdes et Endoxan

ou corticoïdes et anti-CD20

SACHA


(EACH 2)


Prognostic Factors for Remission of and Survival in Acquired

Hemophilia A (AHA): Results from the GTH-AH 01/2010 Study

Blood First Edition Paper, prepublished online December 18, 2014;

DOI 10.1182/blood-2014-07-587089



Hémophilie acquise: traitement

Traiter le syndrome hémorragique « sévère »

Critères de sévérité ?

Critères d’efficacité ?

Eradiquer l’autoanticorps

Pas de place pour les IvIg

Toujours corticoïdes en première intention

En deuxième ligne : recours aux immunosuppresseurs

Mais efficacité discutée

Place du rituximab ?


indications formelles si :

Rétropéritonéale ou rétro-pharyngée

Musculaire avec ou sans syndrome des loges

Gastro-intestinale, pulmonaire, post-opératoire

Hématurie sévère

Hémorragies multi-sites

Ecchymoses ou hémorragies sous-cutanée même diffuses NE SONT PAS A ELLES SEULES une indication

Suivi de l’hémoglobine et de l’hématocrite +++

Syndrome hémorragique qui « nécessite » un

traitement anti-hémorragique.


Persistance du Sd hémorragique: en terme de pertes sanguines

Non modification ou baisse de Hb en dépit des transfusions

Augmentation de la taille de l’hématome en imagerie

Persistance d’un syndrome hémorragique après 48 h de traitement

anti-hémorragique bien conduit

Nouvelle localisation hémorragique

Majoration douloureuse liée à l’hématome en dépit du traitement

Critères de l’échec thérapeutique:

P Collins Blood 2007


(EACH 2)



Traitement Inclusion à un mois

n = 82 n = 67

aucun 5 5

Ig seul (post-partum) 3 0

Ig en association 21 7

Corticoïdes seuls 22 30

Corticoïdes + immunosuppreurs 44

CPM 36 27

Azathioprine 5

Mycophenolate 3 1

Cyclophosphamide (CPM) seul 3 4

Corticoïde + anti-CD20 5 2

SACHA


0

10

20

30

40

50

60

M1 M3 M6 M12

CR

Sucess rate

SACHA

25/74

36.5%

36/59

61%

47/54

87%

50/51

98%

Décès 7 20 24 27

Info=0 1 3 4 4


(EACH 2)


0,000

0,250

0,500

0,750

1,000

0,0 6,3 12,5 18,8 25,0

Surv

ival

Steroids alone Steroids + CPM

SACHA UK register


(EACH 2)



(EACH 2)


Une seule étude randomisée de 31 cas

42 % de réponses corticoïde seuls (13/31)

50% sous CPM seul (3/6)

Registre UK ( P Collins 2007)

60-70% rémission sous stéroïdes seuls

70-80% sous stéroïdes + CPM

Registres SACHA ou EACH

pas de différence entre remission à 1 et 3 mois sous stéroides

seuls ou associés au CPM




Willebrand acquis

Mme M, 53 ans

Sans antécédents particuliers (0 intervention)

4 enfants: âgés de 23 à 32 ans

Bilan pré opératoire (15/2/2004) avant prothèse du genou TCA (M/T): 50/32

TP: 86%

NFS Plaquettes: RAS

Groupe 0 Rh +

Opérée le 16/02/2004 (8h30) Bilan avant bloc: TCA (M/T): 56/32

FVIII: 9%

VWF:Ag: 10%

VWF:RCo: 10%

Hb: 13 g/dl

Suffusions hémorragiques en post opératoire immédiat puis saignement +++ des drains

Prise en compte des anomalies (résultats faxés dans l’intervalle), CHRU contacté

Traitée par Minirin puis Wilfactin durant 48 heures

Phlébite péronière le 19/2/2004

Transférée au CHRU Héparinothérapie, d’abord non fractionnée puis HBPM

Poursuite du Wilfactin jusqu’au 8 mars

Hb: 5,4 g/dl le 21 février (2 CG transfusés)

Transférée en rééducation le 9 mars 2004

Durant l’hospitalisation, découverte d’une Ig

monoclonale IgG lambda sans signes de malignité

Revue le 15/06/2004

TCA (M/T): 53/33

FVIII:C: 10%

VWF:Ag: 9%

VWF:Rco: 6%

ACC anti VWF (Elisa): Positif

Propeptide VWFII: 119%

AT, PC, PS: > 100%

FV Leiden, G20210 FII négatif

Commentaires

Maladie de Willebrand acquise liée à un auto anticorps anti VWF apparu dans le cadre d’une dysglobulinémie monoclonale bénigne

D’où l’absence d’antécédents hémorragiques

Hémorragies induites par le taux très abaissé de FVIII

Thrombose veineuse favorisée par: Le type de chirurgie orthopédique

L’hyperthrombocytose et l’hyperfibrinogénémie inflammatoires

Le traitement conjoint par VWF (?)

Maladie de Willebrand acquise

Apparition d’un déficit quantitatif ou fonctionnel en VWF

chez un sujet qui en était jusqu’alors indemne

Manifestations hémorragiques non spécifiques (idem

formes constitutionnelles)

Pathologie du sujet âgé (62 ans en moyenne)

Fréquence probablement sous estimée

Contexte

Syndromes lymphoprolifératifs (48%) Gammapathies monoclonales idiopathiques

Myélome, Waldenstrom

LLC, lymphomes non hodgkinien…

Syndromes myéloprolifératifs (15%) Thrombocytémie essentielle

Vaquez, LMC, myélofibrose

Tumeurs solides (5%)

Maladies auto immunes (2%)

Affections cardio vasculaires (21%) Rétrécissement aortique +++

Autres: hypothyroidie, diabète, IRC…

Contexte

Mécanismes

Présence d’un anticorps anti VWF

Neutralisant: bloquant un site de liaison du VWF

à la GpIb ou au collagène, détecté par les

dosages fonctionnels respectifs

Ou non neutralisant (non dirigé contre un site

fonctionnel) diminuant le taux de VWF par

clearance accélérée

Mécanisme surtout retrouvé dans les Sd

lymphoprolifératifs et MGUS

Mécanismes

Adsorption du VWF sur des cellules

malignes ou les plaquettes activées

Expression aberrante de récepteurs type GPIb ou

IIb-IIIa sur les cellules tumorales

Adsorption sur les plaquettes activées

en cas de grandes hyperthrombocytoses

Augmentation de la protéolyse du VWF

du fait de « shear rate » élevée (pathologies

valvulaires), cirrhose hépatique, pancréatite

Mécanismes

Présentation clinique

Diagnostic (1)

Arguments de présomption

Histoire clinique du patient (pas de manifestations hémorragiques antérieures)

Pas d’histoire familiale (à interpréter avec précaution)

Manifestations hémorragiques spontanées réduites comparées à l’importance du déficit en VWF (observation parfois faite si le taux de VWF intra plaquettaire est normal)

Diagnostic biologique

Diminution de la concentration en FVIII, VWF:Ag, VWF:RCo

Allongement du TS ou temps d’occlusion PFA

Souvent anomalies de composition de la structure multimérique.

Diagnostic (2)

Diagnostic (3)

Essayer de mettre en évidence l’effet inhibiteur (14%)

Test de mélange plasma maladie/plasma témoin et dosage des activités résiduelles (VWF:Ag, VWF:RCo, FVIII) mais les anticorps peuvent être non neutralisants donc indétectables

Recherche d’anticorps en technique Elisa mais la physiopathologie peut être liée à d’autres causes que la présence d’un anticorps

L’un des meilleurs tests: dosage du propeptide du VWF

Normal ou peu abaissé à la différence du VWF:Ag

Augmentation Ratio Propeptide/VWF:Ag

Mais test encore peu réalisé en pratique courante

Peut être non discriminant en cas de VWD type 1 lié à une clearance accélérée

Diagnostic (4)

Test à la desmopressine et évaluation de la

demi vie des activités FVIII et VWF

Mais certains VWD constitutionnels peuvent aussi

avoir une demie vie réduite

Recherche systématique d’une

dysglobulinémie monoclonale

Finalement la distinction entre forme acquise

et forme constitutionnelle peut être délicate

Diagnostic (5)

Pas de corrélation exacte entre mécanisme et étiologie

Prise en charge thérapeutique

Buts du traitement:

- Contrôle d’un saignement aigu

- Prévention des saignements dans les

situations à risque

- Obtention d’une rémission de longue durée

Dépend du mécanisme sous jacent+++

Prise en charge thérapeutique (1)

Desmopressine

Capacité à relarguer du VWF normale

0.3µg/kg sur 30 min (1 à 2/jour)

Demi vie des activités produites a priori courte

(4h)

Réponse globale 32% (Frederici et al, Thromb

Haemostas.2000;84(2):345-349.

CV 10%, Myélopro 21%, AI 33%, Lymphopro 44%

saignements modérés ou prévenir les risques

hémorragiques associés à des gestes limités.

Concentrés en VWF

Susceptibles d’avoir une certaine efficacité (25%

des cas environ)

Mais la demi vie du FVIII et du VWF sera a priori

courte (MGUS, présence d’inhibiteur)

Augmenter les posologies (80-100 U/kg) et

rapprocher les injections en suivant les taux

résiduels


Concentrés de FVII recombinant

Ces concentrés ne contiennent pas du tout de

VWF (contrairement aux concentrés

plasmatiques)

90 µg/kg, à répéter en fonction de la réponse

clinique et biologique.

Réponse globale 96%

Attention au risque thrombo embolique

Franchini M et al, Blood Coag Fibrinolysis. 2006; 17(8):615-619.


Immunoglobulines polyvalentes IV

Bloquent les récepteurs Fc

Efficaces uniquement dans les cas de VWD acquis liés à la présence d’un anticorps

Surtout en cas de dysglobulinémies monoclonales idiopathiques à IgG +++

Quasiment jamais d’efficacité en cas d’IgM monoclonale

0.4g/kg sur 5 jours ou 1g/kg sur 2 jours

Si efficace: ascension immédiate des taux de FVIII et VWF et arrêt quasi immédiat du saignement


Durée d’action: 3 semaines environ (demi vie des

IvIg)

Les injections peuvent ensuite être répétées selon

le contexte (intervention chirurgicale par exemple)

Frederici et al, Blood. 1998;92(8):2707-2711


Corticothérapie et immuno suppresseurs au long cours En général peu efficaces (et peu justifiés si le syndrome

hémorragique spontané est faible)

Plasmaphérèse Reports anecdotiques (MGUS IgM, Waldenstrom)

TTT antifibrinolytique Acide Tranexamique (100mgX3/j), tjs en association avec

Desmopressine ou VWF

(saignement Gastro intestinal, Hématurie+++)


Traitement de l’affection sous jacente +++

Chimiothérapie dans les hémopathies

Chirurgie en cas de tumeurs solides

Remplacement valvulaire en cas de

rétrécissement aortique

Traitement de l’hypothyroidie

Etc…


Stratégie thérapeutique

Vérifier la présence d’une IgG monoclonale

Si présente: IVIg en traitement d’urgence ou en

prévention des risques chirurgicaux

Si absente: IVIg a priori inutiles

Desmopressine

VWF

FVII recombinant

Traitement de l’affection causale

Documents

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