Hémophilie acquise. - Revue Marocaine de Rhumatologie

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Revue Marocaine de Rhumatologie

Disponible en ligne sur

www.smr.ma

L’hémophilie acquise est une diathèse hémorragique,

due à l’apparition d’auto-anticorps dirigé contre l’activité

pro-coagulante du facteur VIII. C’est une affection grave,

encore méconnue [1]. Cinq cadres étiologiques sont

distingués, parmi lesquelles, certaines maladies auto-

immunes. Le syndrome hémorragique est brutal, parfois

bruyant, survenant sans antécédent de coagulopathie, elle

constitue une urgence thérapeutique qu’il faut reconnaitre

rapidement, à évoquer devant tout syndrome hémorragique

dans un terrain d’auto-immunité. L’hémophilie acquise

surprend toujours et tue souvent. L’objectif de notre revue

est de faire le point sur cette affection qui demeure rare.

RésuméL’hémophilie acquise est une maladie rare de la coagulation, liée à la présence d’auto-anticorps acquis dirigés contre le facteur VIII. Elle demeure idiopathique dans presque la moitié des cas. Diverses étiologies en sont responsables, notamment certaines maladies auto-immunes. Le diagnostic d’hémophilie acquise repose sur l’association d’un TCA isolément allongé et d’un déficit en facteur VIII lié à l’activité d’un anticorps (Ac) inhibiteur anti-VIII détecté par la méthode Bethesda. Il s’agit d’une urgence thérapeutique, compte tenu du risque de saignement chez certains cas. La stratégie thérapeutique de l’hémophilie acquise reste non consensuelle.Néanmoins, la prise en charge comprend deux objectifs ; le traitement des complications hémorragiques et l’éradication de l’inhibiteur. Un traitement immunomodulateur doit être instauré aussi rapidement que possible, et le pronostic est étroitement lié à la rapidité et à la qualité du traitement entrepris. En raison de la rareté de cette pathologie et de la diversité d’expression et d’évolution, l’objectif de notre article est de mettre le point sur cette affection, de la physiologie au traitement, à travers une revue de la littérature.

Mots clés : Hémophilie acquise; Hémorragie; Immunosuppresseur ; Urgence thérapeutique.

AbstractAcquired hemophilia is a rare coagulation, due to the presence of autoantibodies directed against acquired factor VIII. It remains idiopathic in almost half the cases, as in other cases, various etiologies are responsible, including some autoimmune diseases. The diagnosis of acquired hemophilia is based on the combination of a Time of cephalin activeted (TCA), and an extended isolation factor VIII deficiency related to the activity of an antibody anti-factor VIII inhibitor detected by the Bethesda method. It is a therapeutic emergency, given the severity of bleeding in some cases, due to its abundance and its seat. Therapeutic strategy of acquired hemophilia is non-consensual, but the support has two objectives; treatment of hemorrhagic complications and eradication of the inhibitor. Immunomodulatory therapy should be initiated as soon as possible, and the prognosis is closely related to the speed and quality of processing undertaken. Because of the rarity of this disease and the diversity of expression and evolution, the purpose of study is through a literature review to put the item of this disease, from physiology to treatment.

Key words : Acquired Haemophilia; Hemorrhage; Immunosuppressive therapeutic emergency.

Hémophilie acquise.Acquired hemophilia.

Kawtar Nassar, Saadia Janani, Wafae Rachidi, Ouafa MkinsiService de Rhumatologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca - Maroc.

Rev Mar Rhum 2014; 28: 18-23

Correspondance à adresser à : Dr K. NassarEmail : [email protected]

FMC

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EpiDéMiologiE

L’hémophilie acquise est décrite pour la première fois en 1940. Son incidence est faible, peut être sous-évaluée, d’environ un à quatre cas par million d’habitants. C’est une affection rencontrée le plus souvent chez de l’adulte [2].L’âge moyen est de 75 ans, sans prédominance de sexe. Néanmoins, il existe deux pics de fréquence, le premier entre 20 et 30 ans (les femmes ont l’exclusivité des atteintes rapportés), et un deuxième au-delà de 75 ans (les hommes sont principalement concernés) [3]. La constitution de registres nationaux ou internationaux a permis ces dernières années d’apporter des données plus précises en termes d’épidémiologie, de présentation clinique, et pronostic de l’hémophilie acquise [4].

RAppEl physiopAthologiquE DE l’héMostAsE

L’hémostase est un processus physiologique, déclenché par une brèche vasculaire, dont le rôle est l’obturation et le colmatage de la fuite sanguine. Il se déroule en deux étapes : l’hémostase primaire et la coagulation.

L’hémostase primaire est la première étape d’urgence. Après un temps vasculaire puis plaquettaire, le thrombus plaquettaire est formé en 3 à 5 minutes. La coagulation permet la constitution d’un réseau protéique de fibrine en 5 à 10 min. La fibrinolyse est la dégradation de la masse fibrinoplaquettaire, permettant la réparation vasculaire, elle se déroule entre 48 et 72 heures.

Il existe une phase d’initiation, où une altération de la paroi vasculaire est à l’origine d’un contact entre le sang et les cellules sous-endothéliales. Le facteur tissulaire est exposé et se lie au FVII, qui est ensuite activé en FVIIa. La phase d’amplification est caractérisée par la transformation des faibles quantités de prothrombine en thrombine, puis l’activation de FVIII, FV, FXI, ainsi les plaquettes activées fixent les FVa, FVIIIa et FIXa. Dans la phase de procoagulation, le complexe FVIIIa/FIXa active le FX à la surface des plaquettes actives, d’importantes quantités de prothrombine en thrombine, engendrant ainsi un “pic de thrombine”. Le “pic de thrombine” provoque la transformation du fibrinogène en fibrine aboutissant à la formation d’un caillot de fibrine stable.

physiopAthologiE

L’hémophilie acquise est à l’origine de l’apparition d’auto-anticorps anti-facteur VIII, chez des sujets non déficitaires. Il s’agit de l’affection la plus fréquente des inhibiteurs acquis de la coagulation. Le typage des chaines lourdes

et légères, retrouve principalement la sous classe IgG1 et IgG4, les IgM et les Ig A peuvent aussi être retrouvé. La composition des chaines légères est variable, kappa, lambda ou kappa et lambda, synthétisées par plusieurs clones cellulaires [6]. Selon le modèle structural concerné, les anticorps anti-C2, empêche l’interaction facteur VIII - facteur Von willebrand, l’anticorps anti-A2, empêche l’interaction facteur VIII – IXa et l’anticorps anti A3, l’interaction entre le facteur VIII et X. La fixation est progressive, temps et température dépendante. Il en découle l’inhibition du facteur VIII et l’augmentation de sa clairance [7].

DiAgnostiC positiF

Le diagnostic clinique de l’hémophilie acquise repose sur un interrogatoire minutieux, qui retrouve principalement, l’absence d’antécédent personnel ou familial de coagulopathie, et permet de spécifier les caractéristiques du saignement, inattendu, spontané ou suit un geste chirurgical ou un traumatisme minime. L’expression clinique essentielle peut être sous forme des hémorragies cutanéomuqueuses étendues, des ecchymoses spontanées étendues à l’emporte-pièce, des hématuries, méléna. Ne sont pas rares, l’épistaxis, gingivorragie, saignements digestifs, musculaires, saignements au point de ponction. En revanche, l’hémarthrose est rarement exprimée et exceptionnellement, les hémoptysies et le saignement cérébro-méningé [8,9]. Les deux localisations redoubles sur le plan vital sont Les hématomes rétropéritonéaux, conduisant à tort à une intervention chirurgicale et les hématomes bucco-pharyngés, entrainant un risque d’asphyxie [10].

Sur le plan para-clinique, le bilan devant être prescrit en première intention repose sur la numération de la formule sanguine et le taux plaquettaire, le temps de Quick, le temps de Céphaline Activé, le temps de thrombine et le fibrinogène. En fonction du contexte clinique, on peut avoir recours à titre d’exemple à la vitesse de sédimentation, les anticorps anti-nucléaires, les anticorps anti-DNA natifs, CA 19-9, ACE, alfa Foetoprotéine, et en fonction des résultats du premier bilan, seront demandés des examens plus spécifiques ; dosages des cofacteurs (VIII, IX, XI, XII, facteur Von Willbrand), anticoagulant lupique.

En pratique, le diagnostic biologique de l’anticorps anti-facteur VIII, repose sur la triade suivante : Allongement du temps de céphaline activé (TCA), non-corrigé par l’adjonction de plasma témoin, selon l’indice de Rosner, calculé selon la formule ; [(temps du mélange - temps du

Hémophilie acquise.

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témoin) ] x 100 (seconde)/ Temps malade. Quand l’IR est moins de 12, signifie une correction, quand il est entre 12 et 15, le résultat serait douteux, et quand il est supérieur à 15, Il n’existe pas une correction. La diminution du Facteur VIII moins de 30% (FVIII résiduel = FVIII dilution patient/FVIII système de référence). Et la présence d’anticorps anticoagulant circulant spécifique anti-facteur VIII [6,11].

Autres explorations para-cliniques s’avèrent parfois nécessaires au cours de l’hémophilie acquise, soit à but diagnostic (visualisation d’hématome), ou en vue d’écarter les diagnostics différentiels [12,13].

pRoFil étiologiquE Et étiopAthogéniquE

L’hémophilie acquise est considérée comme idiopathique dans environ la moitié des cas, et associée à une autre maladie (néoplasie, maladie auto-immune) ou grossesse dans les autres cas. Dans le registre européen réalisé dans 11 pays (registre EACH2 :European Acquired Haemophilia 2), 235 femmes, 266 hommes, d’âge moyen de 74 ans, entre 2003 et 2009 ont été inclus, ce registre représente la plus grande cohorte mondiale qui a inclus 12% des cas d’hémophilie acquise, Cinquante-deux pour cent furent considérés comme idiopathiques,13 % associées à des pathologies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde dans un tiers des cas), 12 % à un cancer et 8 % à la période du post-partum (semble rares, 1/350 000 naissances, et 6 à 22% des séries d’hémophilie acquise) [14-16]. Dans la série de Staikowsky [17], sur les 383 patients inclus (169 femmes et 140 hommes), d’âge moyen 50 ans, l’hémophilie acquise était d’origine idiopathique chez 129 cas, 79 patients avaient un contexte auto-immun associé, 37 patients suivis pour pathologies malignes, et elle est survenue chez 39 cas dans des circonstances variées (dermatoses, pathologies digestives, pulmonaires et infectieuses).

La pathogénie de l’hémophilie acquise demeure inconnue. Certaines hypothèses tentent à l’expliquer. La première concerne les inhibiteurs du péripartum, elles seraient dues à la traversée placentaire des déterminants antigéniques allotypiques paternels hérités par le fœtus, responsable de la production d’anticorps contre le F-VIII fœtal, il se produit une réaction croisée contre le facteur maternel, diminution temporaire de la tolérance de la parturiente à son propre FVIII et la stimulation de la formation d’auto-anticorps. La deuxième hypothèse est d’ordre allergique, associant des réactions immunoallerqiues suite à la pénicilline, cette dernière constitue une haptène vis-

à-vis du facteur VIII, partageant avec lui un déterminant antigénique. La troisième hypothèse est à l’origine de l’existence chez certains patients des anticorps anti-idiotype [18].

héMophiliE ACquisE Et CERtAinEs AFFECtions Auto-iMMunEs

hémophilie acquise et polyarthrite rhumatoïde

L’hémophilie acquise survient généralement au cours des polyarthrites rhumatoïdes anciennes, sans lien de causalité ou de gravité avec son activité [19]. Le tableau I résume les données recueillies de la littérature, des séries publiant les caractéristiques de certains patients [19-23].

hémophilie acquise et lupus érythémateux disséminé

Au cours du lupus, les anticorps anti-prothrombines sont responsables de thrombose, rarement les anticorps anti-facteur VIII sont retrouvés entrainant un risque hémorragique. La présence d’un temps de céphaline activé, au cours du lupus, impose la recherche des anticorps anti-lupique et/ou anticorps anti-facteur VIII [24]. Certains cas ont été rapportés dans la littérature, le tableau II en résume quelque unes [25-27].

hémophilie acquise et les autres maladies auto-immunes

D’autres cas d’hémophilie acquise ont été rapportés dans la littérature, survenant au cours d’autres maladies auto-immunes, notamment le syndrome de Sjogren [28,29], ou au cours de vascularite, comme l’atteste le cas publié par Nishali Patel [30].

DiAgnostiC DiFFéREntiEl

Les principaux diagnostics différentiels se résument sur, la prise de médicaments anticoagulants, le déficit congénital en facteurs de coagulation, la présence d’anticoagulant circulant (anticoagulant lupique, anticoagulant spécifique), les autres syndromes hémorragiques (Coagulation intraveineuse disséminée, thrombopénie) et selon le contexte clinique (tumeurs saignantes, une cause vasculaire, traumatismes, hématomes idiopathiques) [31].

tRAitEMEnt

Les objectifs thérapeutiques de l’hémophilie acquise, sont de traiter et si possible prévenir les épisodes hémorragiques et de supprimer l’activité ou la production des anticoagulants ainsi que de débuter le traitement étiologique quand celui-ci est possible.

K. Nassar et al.FMC

21


Les moyens thérapeutiques pour la prise en charge des épisodes hémorragiques, se basent sur deux stratégies possibles : restaurer l’activité du facteur VIII, soit par l’intermédiaire des concentrés de facteur VIII Humain, ou des concentrés de facteur VIII porcine, soit par la desmopressine (dDAVP). La deuxième strathégie vise à court-circuiter le facteur VIII par l’utilisation des complexes prothrombinique activé (FEIBA), le FVIIa recombinant (rVIIa) (Novoseven) [32].

La neutralisation de l’anticorps peut bénéficier des Immunoglobulines IV (1g/kg/J) ou les plasmaphérèses et les stéroïdes à raison de 1mg/kg/J seuls ou en association aux immunosuppresseurs ont montré leur place à l’inhibition de la synthèse des anticorps en causes.

Les principaux immunosuppresseurs qui ont montré leur efficacités sont les cyclophosphamides, à raison de 2mg/kg/J, ainsi que le Rituximab (375, 400, 500 mg/m2). Les autres immunosuppresseurs peuvent aussi être efficaces (Azathioprine, méthotrexate, cyclosporine, vincristine, 5 mercaptopurine) [11,33].

En pratique, le tableau III ci-dessous résume les indications et les stratégies thérapeutiques au cours de l’hémophilie acquise [34].

La rémission spontanée est possible au cours de l’hémophilie acquise. En revanche, il est difficile d’étudier sur de petites séries la mortalité par hémorragies estimées entre 8 et 20 % et semble décroitre progressivement selon les études publiées [32]. Les rémissions complètes sous traitement sont de l’ordre de 80 à 98% des cas, et la

récidive est rare.

Parmi les facteurs pronostiques, nous insistons sur : Le siège et du degré du saignement, le risque vital dépend de la déperdition sanguine et à l’obstruction ou compression des voies respiratoires des axes vasculo-nerveux ou les organes profonds. Le titre d’anticoagulant, la précocité de la mise en route du traitement, la conduite thérapeutique, et la présence d’une maladie sous-jacente constituent aussi d’autres facteurs pronostiques [35].

ConClusion

Pour la plupart, L’hémophilie acquise est une urgence thérapeutique. Il s’agit d’une affection rare. La représentation clinque peut passer d’une simple ecchymose à un grand syndrome hémorragique, sans antécédents de coagulopathie. Certaines maladies auto-Immunes sont associées à la genèse de la maladie. Elle doit étre évoquée devant, un hématome dans un contexte d’affection auto-immune associée. La confirmation diagnostic repose sur l’allongement du temps de céphaline activé, le déficit en facteur VIII, et la présence des anticorps anti-facteur VIII. Le traitement de l’hémorragie et les immunosuppresseurs ont montré leur efficacité thérapeutique, et s’avèrent indisponsable compte tenue de l’urgence thérapeutique et pronostic, dépendant de la localisation et l’importance du saignement.

DéClARAtion D’intéRêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.


Tableau 1 : Caractéristiques des cas rapportés de l’hémophilie acquise associée à une polyarthrite rhumatoïde

Auteurs Sexe Age EtiologieDélai

diagnosticCirconstances de

découvertesBilan biologique TTT

Durée du

suiviEvolution

D.Chu Lin [19]

M 80

PR, séropositive

Sans traitement de fond

-Hématome spontané du larynx+ oropharynx

Hb=9

TCA (ratio=2.35)

FVIII=7%

Facteur VIIIa -Rémission clinique

F 70 PR (CTC:10mg/j)

- Hématome du psoas

Hb=6g/dl,

TCA(ratio=2,27)

FVIII<1%,Ac antiFVIII=236

FVIIa,FEIBA

CTC,IgIV

RTX

- Décès

Marlene Freire [20]

F 64

PR depuis 23 ans

(CTC 5mg/j

10j

Larges ecchymose

+ hématomes des jambes, bras et vulvaire

Hb 7.4 g/dL

TCA(ratio=3.45)

Facteur VIII 4.3%

Ac anti FVIII =10

CTC

IgIV

Cyclophosphamide

-FEIBA

5 mois

Bonne Evolution

-Début de réponse après 1mois

M. Paccalin [21]

F 78 PR depuis 5 ans -

Hématomes sous cutanés

- Hématurie macroscopique

Hb=8

TCA=80s

VIIIc<5%

Ac anti VIII<5%

CTC

Cyclopho-sphamide

-FEIBA

6 mois

Remission clinique

22


FMC K. Nassar et al.

Tableau 2 : Caractéristiques des cas rapportés d’hémophilie acquise associée au lupus disséminé.

Auteurs Sexe Age EtiologieDélai

diagnosticCirconstances de

découvertesBilan biologiques

Autres bilans

TraitementDurée du

suivi

Tomomi [25]

F 24Lupus depuis

3ans12 mois

Epistaxis, Ecchymoses

Saignement après extraction dentaire

Hb=6.7

TCA=116 TP=119

FVIII=2.8 ac anti FVIII=46.5

LA ac anticardiolipines

-

3 mois

Plasma congelé

CTC

Cyclophosphamide

Azathioprine

Rémission complète

Sachiko [26]

F 51

Lupus depuis 21 ans , sous

Aspirine

(IDM)

-

Gingivorragies

-Hémorragies intramusculaire

rétropéritonéales

Hb=8.4

TP=13.7%

-FVIII=2%

-Ac antiFVIII=59.5UB

-LA:Abs

TDM abdominale : Collection intra- abdominale de 9.8cm

CTC

Facteur VIII

Décès

par défaillance multiviscér-ale

Mitsuteru [27]

F 38 Lupus depuis 1an

Ecchymoses spontanées

-Hématurie

TCA=89s

FVIII bas

Ac anti FVIII elevé

CTC

Cyclosporine

Cyclophospha-mide

RC

Tableau 3 : Indications et stratégies thérapeutiques proposées au cours de l’hémophilie acquise [34]

Traitement antihémorragique Traitement immunosuppresseur

Hémorragie sévère

Novoseven: 90 à 100 ug/kg en IV toutes les 2h,tant que dure l’hémorragie

OU

FEIBA:70 U/Kg en IV à renouveler 8 à 12h si besoin

OU

F VIII porcin 100 U/kg en IVD puis 5 à 10U/kg/h

OU

FVIII humain : 100 U/kg en IVD puis 5 à 10U/kg/h

Hémorragie modérée

Minirin IV :0.3ug/kg/12h

OU

Octim (150 ug/bouffées) : 1 à 2 bouffées

Absence d’hémorragie

Pas de traitement sauf : Traumatisme sévère, geste invasif, chirurgie

Traitement prophylactique:Pas d’aspirine, pas d’AVK

Première intention

Prédnisolone 1mg/kg/j

+

Cyclophosphamides 2mg/kg 6semaines

Deuxième intention

Immunoglobulines polyvalentes 1g/Kg/j *2J

OU

Rituximab:375mg/m2/Semaine pendant 1mois

1g/m2 deux perfusions 15J d’intervalle

CI au cyclophosphamide

ou post-partum

Corticoides ou Ig IV

Absence de réponse

Autres associations d’immunosupresseurs ou plasmaphérèses

F.Laporte [22]

H 71PR depuis 2 ans sous CTC

6 mois

Saignement après avulsion dentaire

-Hématurie macroscopique

mélena,hématome du bras diffus

Hb=6,4

TCA=131

FVIII=7%

Ac anti FVIII=7%

Exploration de la fièvre+

-TDM du bassin:

Hématome du psoas

IgIV

-CTC

-FEIBA

5 mois

Remission compléte

S.Vinzio [23]

4F

6H78 2PR

>1Sem :3cas

>1mois :7cas

-8hématomes intramusculaires et/ou rétropéritonéaux

-2saignements post opératoires

Hb=9,1

TCA=86,6

FVIII=1,8%

Ac ANTI FVIII= 31UB

FEIBA=7 cas

Transfusions=5

CTC=9

Asathioprine=1

Cyclophosphamide=2

IgIV=2

31j

J13

-RC=80%

1décés /hgie

-3chocs séptiques

6décompen-sations de diabète

23


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