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REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE
UNIVERSITE KASDI MERBAH, OUARGLA
FACULTE DES SCIENCES DE LA NATURE ET DE LA VIE
DEPARTEMENT DES SCIENCES BIOLOGIQUES
Projet de F in d’Etudes
En vue de l’obtention du diplôme de
Licence Domaine : Sciences de la nature et de la vie
Filière : Biologie
Spécialité : Biochimie fondamentale et appliquée
Thème
Encadreur : Présenté par :
Mme ABBAS.A
BOUKRAA Naima
Examinateur : GUITOUN Rahma
Mme BENAISSA
Recherche bibliographique sur les troubles de
métabolisme de fer et pathologies associées
Année universitaire : 2013 /2014
DEDICACE Je dédie ce modeste travail :
A mes très chers parents qui ont toujours été
là pour moi, et qui m'ont donné un magnifique
modèle de persévérance ,j’espère qu'ils
trouveront dans ce travail toute ma
reconnaissance et tout mon amour.
Dédicace : À ma mère :
Chère et tendre maman, voici enfin les prémices de tes efforts, tes peines et de tes sacrifices, ce travail est le fruit de tes conseils, et de tes prières en ma faveur .Je te dédie ce travail en
témoignage de toute mon affection À mon père :
Tu as consacré toute ton énergie pour faire de moi une vertueuse fille Ton soutien m’a permis de ne pas faillir.
Ce travail est le témoignage perpétuer de ma très gratitude et de mon vibrant hommage.
À touts mes frères et sœurs : AMIRA, SAMI, MABROUKA, ABD ELKADER, NADJIBE, HASSANE
Et sur tous ASSIA ET ABD ELMONIME
Ce travail vous sert d'exemple et qui vous incite à mieux faire davantage. A mon encadreur madame ABBAS Amel, merci avec tous mes respects
À AFEF et AMINA « B13 » Votre prodigieux soutien moral et compréhension durant ces trois années .Les mots me
manquent pour exprimer les sentiments qui m’animent, MERCI. À mes copines de la cité universitaire :
ASMA, CHAHINEZE, CHRIFA, FATIMA, HANENE, HADJER et HYEM Et mes copines de l’université :
ABLA, AICHA, HANA, IMEN, NADJLA, ROMAISSA, SAMIHA, SARA et ZINEBE Merci pour Vos conseils, votre soutien, et les bons souvenirs
A toutes les filles de 3eme année BIOCHIMIE « sale 9 » A mes deux grandes familles BOUKRAA et BOUHLASSA
A tout le monde NAIMA
DEDICACE
A mes chers frères :Abd elhamid, Allal,
Khairo et Momen .
et mes sœurs :Meriem, Khaira , Zohra
,Zoubida et Khadidja.
A mes belles sœurs :Khadidja et Messouada.
A mes tantes et à mes oncles.
A chaque cousin et cousine.
A toute la famille Guitoun.
A mes amis Hala, Safa ,Kawther,
Hadjer,Aicha,Samira,
,Badra,Djihad,Yamina,Soumaia,Hassiba,Rabi
a,Maria,Sara et je n’oublier pas L'équipe de
TOGETHER .
A mon binôme Boukraa Naima. En fin je dédie ce mémoire à mes collègues de
promotion et tous ceux qui me sont chers. RAHMA
Remerciement
Nous remercions avant tout ALLAH le tout puissant, de nous avoir
guidées pendant toutes nos années d’étude et de nous avoir donné la
volonté, la patience et le courage pour terminer notre travail
Nous exprimons nos profondes gratitudes et nos sincères
remerciements à notre encadreur Mme ABBAS.A pour ses conseils
précieux
Nous exprimons aussi nos profondes reconnaissances à Mme
BENAISSA d’avoir accepté d’examiner ce travail
Nous remercions Mme ANOU responsable de notre spécialité pour
ses efforts et sa patience avec nous
Merci à Mr. BARADII.I et Mr. BOUAL.Z pour les conseils et
vraiment vous êtes des exemples pour nous et pour tout nos
camarades
Un grand MERCI à tous nos professeurs depuis la première année
jusqu’à cette dernière année BOUKRAA Nima
GUITOUNE Rahma
Liste des figures :
Figure page
Figure 1 : schéma représente l’atome de fer ferreux à 24 électrons 04
Figure 2 : schéma représente l’atome de fer ferrique à 23 électrons 05
Figure 3 : schéma représente L’absorption intestinale de fer 07
Figure 4 : schéma représentative des facteurs qui inhibent l’absorption de
fer
08
Figure 5 : schéma représente la captation cellulaire de fer lié à la
transferrine fer
10
Figure 6: schéma représentative de la structure de l’hémoglobine et de
l’hème
12
Figure 7 : schéma représente l’érythrophagocytose et recyclage du fer 11
Figure 8: schéma représente la structure de myoglobine 13
Figure 9 : schéma représente le mécanisme de stockage de fer dans les
cellules de foie
15
Figure 10 : Schéma de régulation du métabolisme du fer via HFE, RTf2,
HJV et l’hepcidine
16
Figure 11 : Schéma représente le cycle de fer dans l’organisme humain 20
Figure 12 : photo des espèces parasitaires Ankylostoma duodénal et
Nécator américanus des infections du tube digestif
24
Figure 13 : représentation de la prévalence de l’anémie ferriprive dans le
monde par rapport les autres anémies
26
Figure 14 : photo d’un nouveau né soufre de l’anémie ferriprive 26
Figure 15 : représentation des symptômes cliniques de l’anémie ferriprive 27
Figure 16 : photo sous microscope électronique des GR chez les patients
d’anémie ferriprive.
28
Figure 17 : représentation schématique du rôle de HFE dans ce modèle de
crypte
36
Figure 18 : Distribution mondiale des surcharges en fer d’origine génétique 37
Figure 19 : Schéma représente la régulation de l’hémostasie du fer 39
Figure 20: Mutations et variantes de la séquence codant pour HFE
représentés sur la protéine HFE.
40
Figure 21 : photos représente l’atteint cutanéo-phanérienne par le cas
d’ichtyose « à gauche » et d’ koïlonychie « à droite »
41
Figure 22 : photos représente l’atteint hépatique suite à une
hémochromatose
41
Figure 23 : analyse radiographique de : Chondrocalcinose des genoux « à
gauche »et une Arthropathie sous-chondrale « à droite »
42
Figure 24: schéma représente l’interaction de stresse oxydatif causé par
l’accumulation
43
Figure 25 : représentation de traitement de l’hémochromatose par les
saignées
46
Figure 26: représente le mode de transmission de l'hémochromatose HFE 46
Liste des tableaux :
tableau Page
Tableau 1 : tableau récapitulatif représente la répartition de fer dans
l’organisme
15
Tableau 2 : représente la teneur en fer dans certains aliments 19
Liste des abbreviations :
ADN : acide désoxy- ribonucléique
AF : L’anémie ferriprive
ALAS : δ-aminolevulinate synthétase
ALAT: alanine aminotransférase.
AMM: administration des
médicaments en marché
ARNm: acide ribonucléique massager
ASAT: aspartate aminotransférase .
C282Y : cytosine 282 tryosine .
CCMH contenu corpusculaire moyen
en Hémoglobine
CF : Carence en Fer
CGR: concentré des globules rouges.
CS : Coefficient de Saturation
CTF : Capacité de liaison Totale de la
transferrine
DAP : DMT1 Associated Protein
Dcytb : Duodenal cytochrome b
reductase
DMT1 : Divalent Metal Transporter 1
EPO : érythropoïétine
Fe2+
: Le fer ferreux
Fe3+
: fer ferrique
g/kg : gramme par kilogramme
g/l : gramme par litre
GR : Globule Rouge
H63D : histidine 63 acide aspartique.
Hb : Hémoglobine
HCP1 : Heme Carrier Protein 1
HIF : Hypoxia Inducible Factor
HJV : hémojuvéline
HO : Hème-Oxygénase
holoTf ou Tf-Fe2 : holotransferrine
HSD : hépatosidérose dysmétabolique .
IL : interleukine
IRE : Iron Responsive Elements
IRM : imagerie par résenonce
magnétique.
IRP: Iron Regulatory Proteins
mg : milligramme
mg/j : milligramme par jour
mg/kg : milligramme par Kilogramme
MTP1 : Metal Transporter Protein 1
OMS : organisation mondiale de santé.
RTf1 : récepteur transferrine 1
RTf2 : récepteur transferrine 2
RTfs / sTfR : récepteur transferrine
soluble ou sérique
S1ou S 2 : Site 1ou 2
SLC11a2 : Solute carrier family 11 de
la famille des transporteurs d’ions
métal divalents couplés aux protons
SRH : Système Réticulohistiocytaire
STEAP 3: Six-Transmembrane
Epithelial Antigen of the Prostate
SU : Sous Unité
TGI : Tractus gastrointestinal
TNFα : Tumor Necrosis Factor
UGD : Ulcère gastroduodénal
VGM : Volume Globulaire Moyen
μg/L : microgramme par litre
μmol /L : micromole par litre
Sommaire : Introduction 01
Chapitre I: Le fer I.1. Définition 04
I.2. Formes de fer 04
a. Le fer ferreux « héminique » 04
b. Le fer ferrique « non héminique » 05
I.3. Le métabolisme du fer 05
I.3.1. L’absorption intestinale du fer 05
a. Le fer héminique 05
b. Le fer non héminique 06
I.3.1.1. Les facteurs influençant sur l'absorption du fer 06
a. Les activateurs de l’absorption 07
b. Les inhibiteurs de l’absorption 07
I.3.2. Répartition de fer 08
I.3.2.1. Compartiment de transport 09
I.3.2.2. Compartiment fonctionnel 10
I.3.2.2.1. Captation cellulaire du fer plasmatique 10
I.3.2.2.2. Rôle physiologique du fer 11
I.3.2.2.2.1. L’hème de l’hémoglobine 11
a. Processus de l’érythropoïèse 11
b. L’hémoglobine 11
I.3.2.2.2.2. L’hème de la myoglobine 13
I.3.2.2.2.3. L’hème des cytochromes 13
I.3.2.2.2.4. L’hème des enzymes 13
I.3.2.3. Compartiment de stockage 13
I.3.2.3.1. Les organes de stockage 13
I.3.2.3.2.Formes de stockage 14
a-La ferritine 14
b- L’hémosidérine 15
I.4 . Régulation du métabolisme du fer 16
I.5 . Les besoins et les apports en fer 17
I.5.1 Les besoins en fer 17
I.5.2 Les apports alimentaires en fer 18
I.6 Les pertes physiologiques du fer 19
Chapitre II: Carence en fer et anémies II.1. Définition de la carence en fer 22
II.2. Etiologie de la carence en fer 22
II.2.1. Carence d'apport 22
II.2.2. Mal absorption 22
II.2.3. Accroissement des besoins 23
II.2.4. Les pertes chroniques de fer 23
II.2.4.1. Dans le tractus gastro-intestinal (TGI) 23
II.2.4.2. Dans le tractus génito-urinaire 24
II.3. La carence en fer et anémies 25
II.3.1. Anémie ferriprive (anémie microcytaire) 25
II.3.1.1 Définition 25
II.3.1.2. Fréquence 25
II.3.1.3 Stades de la survenue de l’anémie ferriprive 26
II.3.1.4. Les symptômes cliniques 27
II.3.1.5. Mécanisme biologique 28
II.3.1.6. Bilan biologique 29
a. Paramètres hématologiques 29
b. Paramètres biochimiques 29
II.3.2.Anémie inflammatoire 30
II.4. Traitement de la carence en fer 30
II.4.1.Traitement curatif 30
II.4.1.1. Traitement de la cause 30
II.4.1.2. Traitement martial 30
II.4.1.3.Traitement préventif 31
Chapitre III: La surcharge en fer et pathologies associées
III.1. Définition de la surcharge en fer 35
III.2.Etiologie et pathologies associées 35
III.2.1. La surcharge en fer primaire 35
III.2.1.1. Définition de l’hémochromatose héréditaire HHC 35
III.2.1.2 L'hémochromatose de type 1 36
III.2.1.2.1 Définition 36
III.2.1.2.2. Fréquence 37
III.2.1.2.3. La biologie de l’hémochromatose HFE 38
III.2.1.2.5 La physiopathologie de l'hémochromatose de type 1 39
III.2.1.2.6 Les conséquences de l’hémochromatose HFE 41
III.2.2 La surcharge en fer secondaire 43
III.2.2.1 Apports transfusionnels du fer 43
III.2.2.2 Apport excessif en fer 44
III.2.2.3 Hyper-absorption digestive de fer 44
III.2.2.3.1 Le syndrome d’hépatosidérose dysmétabolique 45
III.2.2.3.2 L'absence de l’activité oxydative de la céruloplasmine 45
III.3 Traitement de la surcharge en fer 45
III.3.1 Traitement curatif 45
III.3.1.1 Traitement de la cause 45
III.3.1.2 Mesures diététiques 45
III.3.1.3 Les saignées 45
III.3.2 Traitement préventif 46
Conclusion 48
Introduction
introduction
1
Introduction :
Le fer est un métal de transition, il est considéré parmi les éléments les plus abondants
dans la nature. Dans l’organisme, il est présent sous deux formes : le fer ferrique (Fe3+
)
insoluble, et le fer ferreux (Fe2+
) soluble (Annaix et al, 2009).
L’importance biologique du fer est largement attribuable à ses propriétés chimiques,
exactement à sa capacité de subir des réactions d’oxydation-réduction entre ses états ferrique
et ferreux (Binet, 2009).
Par ailleurs, le fer est un constituant essentiel des hémoprotéines telles que
l’hémoglobine, la myoglobine et le système du cytochrome p450, participant ainsi au
transport de l’oxygène et l’érythropoïèse, à la production de l’énergie oxydative, à la
respiration mitochondriale et à l’inactivation des radicaux libres toxiques (Walter et al,
2010).
Dans les conditions physiologiques, la concentration martiale est hautement conservée
et contrôlée par des mécanismes régulateurs faisant intervenir des protéines spécifiques pour
l’absorption, le transport, et la réserve. En effet, le sur plus en fer est stocké sous forme de
réserves utilisées ultérieurement en cas de carence (Atakouma ,1986).
Cependant, les perturbations du métabolisme du fer sont extraordinairement
fréquentes, une alimentation pauvre en fer et les maladies altérant son absorption ou causant
une perte du sang conduisent à des carences en fer (Demarmels Biasiutti, 2009).D’une autre
part, une série de maladies génétiques causent une accumulation excessive de fer circulant
dans les tissus mous, comme le cœur ou le foie, entraînant ainsi une surcharge martiale
(Eveillard ,2012).
Le maintien de l’équilibre en fer est donc un processus de balance minutieux au cours
duquel l’absorption du fer doit être adaptée aux besoins de l’organisme. Des perturbations de
cet équilibre comme les carences ou la surcharge martiale ont des conséquences cliniques
graves (Binet, 2009).
introduction
2
Notre recherche bibliographique s’intéresse à :
Montrer l’importance de l’équilibre martial du fer pour l’organisme.
L’étude des troubles du métabolisme du fer, leurs causes et leurs conséquences, en se
basant sur des critères biologiques en général et biochimiques en particulier,
Mettre le point sur l’importance d’un traitement préventif afin d’éviter la survenue des
maladies graves.
Chapitre I:
Le fer
Chapitre I: Le fer
4
I. Le fer :
I.1. Définition :
Le fer est le sixième élément le plus abondant dans l’univers. (Lamy et al ,2012), sa
place dans la classification périodique des éléments est : VIIIe colonne, 4eme
ligne ; il est
voisin de Ni et Co, Mn et Cr. Son numéro atomique est 26, sa masse atomique est 55,8
(Segalen, 1964).
C’est un métal de transition impliqué dans de nombreuses fonctions vitales pour le
corps humain, Il est fondamental et indispensable pour la biologie des cellules eucaryotes
(Lamy et al ,2012).
I.2. Formes de fer :
Dans l’organisme le fer existe sous deux formes (Hercberg ,1988):
a. Le fer ferreux « héminique »:
C’est la forme réduite de fer (Fe2+
), qui est généralement d’origine animale ; l’ion est
constitué de 26 protons et 24 électrons (Figure 1) (Segalen, 1964). Ce type de fer est
combiné à des molécules dérivant de la protoporphyrine qui renferme de l'hème, et c'est sous
cette forme que le fer joue son rôle de transporteur d’O2 (Annaix et al, 2009), Il comprend:
* le fer des chromoprotéines : l'hémoglobine (Hb) et la myoglobine;
* le fer des enzymes respiratoires : peroxydases et catalases ;
* et le fer des transporteurs d'électrons cytochromes et cytochromes oxydases (Atakouma
,1986).
Figure 1 : schéma représente la l’atome de fer ferreux à 24 électrons (Ref. Elect, I)
Chapitre I: Le fer
5
b. Le fer ferrique « non himnique » :
C’est la forme oxydée de fer (Fe3+
), l’ion est constitué de 26 protons et de 23 électrons
(Segalen, 1964) (Figure 2), ce type de fer est lié à des molécules organiques et représente la
majeure partie du fer alimentaire, 100%du fer végétale et 60% de celui des Animaux
(Annaix et al, 2009).
Figure 2 : schéma représente l’atome de fer ferrique à 23 électrons (Ref. Elect, I)
I.3. Le métabolisme du fer :
I.3.1. L’absorption intestinale du fer :
Le fer alimentaire est absorbé au niveau de la partie proximale de l’intestin grêle, le
duodénum « 90%», (Viatte, 2006), l’absorption est aussi possible au niveau de la partie haute
du jéjunum « 10% » (Annaix et al, 2009).
La partie du duodénum est constituée de villosités et de cryptes .Les cellules de la villosité
(entérocytes) sont responsables de l’absorption intestinale du fer (Binet, 2009), ces cellules
épithéliales sont polarisées : un pôle vers la lumière intestinale, et un pôle vasculaire vers le
sang (Puy, 2011). Elles sont issues de la différenciation de cellules souches situées au
niveau de la crypte (les cellules de la crypte ne participent pas à l'absorption du fer) et
acquièrent leurs propriétés absorptives au cours de leur migration le long de la villosité. Les
entérocytes sénescents sont exfoliés dans la lumière intestinale (Viatte, 2006 ; Eveillard
,2012).
Selon le type de fer on peut citer deux mécanismes d’absorption :
a. Le fer héminique « Fe2+
» :
Chapitre I: Le fer
6
Ce type de fer est plus facile à absorbé (Annaix et al, 2009), il traverse deux
membranes cellulaires: la membrane apicale à la surface luminale et la membrane
basolatérale à la surface séreuse (Cavill, 2002).
L’absorption se fait par un récepteur spécifique situé à la membrane apicale de
l’entérocyte, HCP1 « Heme Carrier Protein 1 » (Eveillard ,2012). L’hème fixé à son
récepteur serait transloqué à l’intérieur de la cellule par endocytose puis dégradé par l’enzyme
hème-oxygénase (HO) (Zandecki, 2006), le fer ainsi libéré rejoindrait le pool de fer
internalisé via DMT1 (Divalent Metal Transporter 1) dont le nombre de ces dernier varié avec
les besoins de l’organisme en fer (Viatte, 2006 ; Annaix et al, 2009) (Figure 3).
Le DMT1 fait partie de la famille des transporteurs membranaires des cations
divalents de type SLC11a2 il est associé à DAP (DMT1 Associated Protein). La traversée
de la membrane se fait selon un phénomène actif (Annaix et al, 2009).
b. Le fer non héminique « Fe3+
» :
Ce type du fer est dans un premier temps réduit en fer divalent (Fe2+)
par une
ferriréductase Dcytb (Duodenal cytochrome b) dans la bordure en brosse « pole apical »
(Cavill, 2002), puis transporté à travers la membrane apicale de l’entérocyte par le
transporteur transmembranaire DMT1 (Viatte, 2006) se phénomène de réduction est assuré
par la présence d’acide ascorbique « vitamine C » qui rend le milieu acide ainsi que et
d’autres facteurs stimulants l’absorption (Binet, 2009) (Figure 3).
Le fer ferreux existant dans la cellule de la muqueuse intestinale peut suivre deux voies
en fonction des besoins de l’organisme :
Soit il se lie à l’apoferritine pour former la ferritine forme de stockage mobilisable
Soit il est pris en charge par la ferroportine (protéine transporteur de fer), qui le
transport au pôle basale de l’entérocyte ou` il est oxydé par héphaestine et la
céruloplasmine (protéines a domaine d’encrage membranaire de la famille des
oxydases) en Fe3+
(Walter et al, 2010) (Figure 3). Ces protéines sont aussi
essentielles à la localisation de la ferroportine dans la membrane basolatérale
(Annaix et al, 2009).
La ferroportine comme exporteur de fer cellulaire, est aussi localisée dans la membrane
des macrophages, et peut être aussi dans celle des hépatocytes (Demarmels Biasiutti, 2009).
Chapitre I: Le fer
7
Figure 3 : schéma représente L’absorption intestinale de fer (Viatte, 2006)
I.3.1.1. Les facteurs influençant sur l'absorption du fer :
Les taux d'absorption du fer alimentaire varient de 1 à 3% pour les céréales, de 2 à 5%
pour les légumineuses et de 10 à 20% pour les viandes et le poisson, ce qui signifie que
l’absorption intestinale est influencée par la composition de l’aliment en fer et par d’autre
facteurs (Atakouma ,1986), on les classe selon l’effet en :
a. Les activateurs de l’absorption :
Le degré de valence du fer: les composés ferreux (Fe 2+
) sont plus assimilables que les
composés ferriques (Fe 3+
) (Annaix et al, 2009).
L'acidité gastrique agirait comme un agent réducteur et solubilisant tandis que la pepsine
favorise la libération du fer des composés organiques (Hercberg ,1988).
L'acide ascorbique (vitamine C) augmente l'absorption en tant que cofacteur de l’enzyme
réductase qui réduit le Fe 3+
en Fe2+
(Puy et al ,2011).
Le fer héminique d'origine animale est mieux absorbé que le fer non héminique d'origine
végétale (Walter et al, 2010).
Les tissus animaux (la viande et le poisson) facilitent l’absorption du fer non héminique
à cause de leur composition en protéines (S. Hercberg ,1988).
b. Les inhibiteurs de l’absorption :
L’absorption du fer non héminique est réduite d’environ 60 % par la prise du thé, à cause
de sa composition en tannins cette matière avec le fer sert à la formation d’un précipité
insoluble de tannates de fer. Le café a moins d’effet ; les thés sans tanins n’ont pas d’effet
(Ben Rayane et al, 2002).
Chapitre I: Le fer
8
Les oxalates (épinards, rhubarbe) sont aussi décrits comme inhibiteurs, mais l’absorption
du fer des épinards est d’environ 5 % (Atakouma ,1986),
La réduction considérable de l’absorption du fer héminique par le jaune d’œuf. Ce fait a
été attribué au vitellin, principal complexe phosphorrotéique dans le jaune d’œuf, par la
formation de complexe phosphate ferrique insoluble (Binet, 2009).
Les phosphates ont un effet sur l’absorption de fer par la formation d’un complexe de
calcium-phosphate qui va précipiter (Demarmels Biasiutti, 2009)
Les phytates diminuent l’absorption du fer, ils sont présent dans un repas contenant du
pain complet. c’est comme le cas des oxalates qui vont former avec le fer des
complexes très stables, peu solubles et peu assimilables (Sean Lynch et al, 2007).
Certains types de protéines ont un effet inhibiteur de l’absorption (protéines de soja) (S.
Hercberg ,1988).
la cuisson « elle passe de 6 à 30 % pour les brocolis » (Binet, 2009) (Figure 4).
En générale les besoins propres de l'organisme représentent un facteur déterminant de
l'absorption; celle-ci augmente lors de la déplétion des réserves ou lorsque l'hémoglobino-
synthèse est accélérée (Atakouma ,1986).
Figure 4 : schéma représentative des facteurs qui inhibent l’absorption de fer
(Binet, 2009)
I.3.2. Répartition de fer :
Le fer est répartir en trois compartiments selon le rôle et l’état dans l’organisme :
Chapitre I: Le fer
9
I.3.2.1. Compartiment de transport 0 ,01%:
Après le transport à travers la membrane basolatérale, le fer divalent (Fe2+
) est réoxydé
en fer trivalent (Fe3+
) (Walter et al, 2010). Plusieurs protéines peuvent transporter le fer
(lactoferrine des granulocytes, albumine, lysine, arginine) mais une seule est capable de le
délivrer aux érythroblastes, c'est la transferrine ou sidérophiline (l’ancienne appellation)
(Annaix et al, 2009).
Cette protéine transporteuse est fabriquée essentiellement par les hépatocytes (Puy
,2011) dans une proportion non négligeable, également dans le cerveau, les testicules, les
glandes mammaires allaitantes et, durant le développement, dans certains tissus fœtaux
(Morgan, 1983 ; Zakin, 1992).
La transferrine (Bêta 1 glycoprotéine) a une concentration sérique égale à 2 à 4 g/l
(Zandecki ,2006 ) , cette protéine a deux sites de fixation de fer ferrique (Viatte, 2006) elle
peut être non lié à aucune molécule de fer (apotransferrine) ,lié à une seule molécule (en S1
ou S2) ou lié à deux molécules de fer (en S1 et S2), elle est alors saturée (Eveillard, 2012).
La capacité de liaison totale de la transferrine est d’environ 12 mg chez les adultes
sains. Cependant, elle est rarement complètement utilisée et la quantité de fer lié à la
transferrine est égale à environ 3 mg chez la plupart des personnes, alors la molécule de
transferrine à un coefficient de saturation (CS) à 33 % et une capacité totale de fixation
(CTF) de 45 à 75 μmole/l. (Binet, 2009).
Le fer capté par la transferrine permet les échanges permanents entre trois tissus :
précurseurs érythropoïétiques et hématies, système réticulohistiocytaire (SRH) et foie et la
plus grande partie est acheminé vers la moelle osseuse pour l’érythropoïèse (Annaix et al,
2009).
Le pool de transferrine circulante répond quant à lui pratiquement à tous les besoins
fonctionnels. Il n’équivaut qu’a environ 3 mg de fer chez les adultes, mais une quantité dix
fois supérieure (+ -35 mg) circule chaque jour dans ce pool, dont environ 80 % est destiné à la
production de globules rouges. La majeure partie du fer transféré au pool de transferrine
circulante provient du fer récupéré suite au traitement de l'Hb des globules rouges (GR) ayant
atteint la fin de leur vie d’une durée d’environ quatre mois (Sean Lynch, 2007).
Chapitre I: Le fer
11
I.3.2.2. Compartiment fonctionnel 70% :
I.3.2.2.1. Captation cellulaire du fer plasmatique :
Le fer lié à la transferrine (holotransferrine, holoTf ou Tf-Fe2) est capté par les cellules
via le récepteur à la transferrine 1 (RTf1) (Zandecki , 2006 ; Viatte, 2006), qui capte la Tfe
portant le fer ferrique, et l’ensemble est internalisé dans une vésicule d’endocytose (Puy et al
,2011) , le pH de cette dernière est acide(Viatte,2006) et provoque une modification de la
conformation de la transferrine et de son récepteur 1 (Demarmels Biasiutt, 2009), ce qui
favorise la dissociation du fer de son transporteur ( Marc Zandecki ,2006). Le fer absorbé ne
représente que 1 à 1,5 mg par jour (Sean Lynch et al, 2007). (Figure 5)
Le fer libéré (Fe3+
) dans cet endosome est réduit en Fe2+
par une réductase STEAP 3
(pour Six-Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate) et sera transporté par le DMT1
à travers la membrane endosomal dans le cytoplasme (Lamy et al, 2012). L’apoTf et son
récepteur sont ensuite tous les deux recyclés à la surface cellulaire par exocytose puis libérés
dans la circulation sanguine (Walter et al ,2010). (Figure 5)
Si le TfR1 n’est pas lié à la transferrine diferrique, il n’est pas endocyté et passe dans la
circulation sous forme de TfR soluble (sTfR) grâce à des protéases membranaire
(Demarmels Biasiutti, 2009).
Dans le cas des cellules hépatocytaires et duodénales les cellules ont comme récepteur
de fer la RTF de type 2 (Brissot et al, 2004), ce récepteur a une affinité plus faible au fer par
rapport à TRF de type 1 (Annaix et al, 2009).
Figure 5 : schéma représente la captation cellulaire de fer lié à la transferrine fer
(Viatte, 2006)
Chapitre I: Le fer
11
I.3.2.2.2. Rôle physiologique du fer :
Le fer est distribué dans de nombreux organes au niveau de multiples localisations
subcellulaires, et par là-même, intervient dans des fonctions métaboliques variées (S.
Hercberg ,1988), ces fonctions sont essentiellement liées à la formation de l’hème, cette
molécule est issu de l’association d’une protoporphyrine IX et d’un atome de fer ferreux (Fe2+
) sous
l’effet de l’enzyme δ-aminolevulinate synthétase « l'ALAS » (Eveillard, 2012 ; Puy ,2011) (Figure
6).
L’hème interagit avec plusieurs protéines apohème et les rend des hémoprotéines
actives ; par conséquent sa fonction dépendra des protéines auxquelles il se lie (Daou, 2008).
L’hème est donc le site actif de nombreuses protéines qui ont une fonction vitale
comme la respiration, la production d’énergie et la résistance au stress oxydatif (Viatte,
2006).
I.3.2.2.2.1. L’hème de l’hémoglobine :
a. Processus de l’érythropoïèse :
L'érythropoïèse est associée à une activité mitotique importante de synthèse d'ADN et de
production en Hb (Annaix et al, 2009).
C'est un processus actif, qui amène à la formation quotidienne de 2.1011
nouveaux
globules rouge (GR). Elle doit compenser l'hémolyse physiologique des GR dont la durée de
vie est de 120j dans le sang (Viatte, 2009).
L'objectif de l'érythropoïèse est d'assurer le renouvellement continu des GR, et maintenir
l'Hb et les GR dans les limites physiologiques (Eveillard, 2012).
b. L’hémoglobine :
L' Hb présente au sein des érythrocytes c’est elle qui donne au sang sa couleur rouge, elle
joue un rôle principal dans le transport et l’échange de l’oxygène avec les tissus du corps
humain et d’autres vertébrés supérieurs (Beattar, 2009 ; Sean Lynch et al, 2007).
L'Hb est un tétramère constitué de deux chaînes de globine α et deux chaînes de globine
β (Puy, 2011). Chaque monomère, de masse moléculaire de 16 kDa, lie un groupement
d’hème contenant chacun un atome de fer constituant le site actif qui fixe l’oxygène (Daou
,2008) (Figure 6).
Chapitre I: Le fer
12
Figure 6: schéma représentative de la structure de l’hémoglobine et de l’hème
(Viatte, 2006)
L'hémolyse spontanée des érythrocytes libère tous les jours 20 à 25 mg de fer
(Hercberg ,1988 ; Atakouma ,1986) qui sont stockés sous forme de ferritine et
d'hémosidérine dans les tissus de réserves ou repris par la moelle pour la synthèse de 6 à 7 g
d’hémoglobine (Zandecki, 2006)
La quantité d’Hb libre dans le sérum est très faible (80-800 ng), puisque L’Hb libérée
après l’hémolyse est rapidement complexée à l’haptoglobine, une glycoprotéine du plasma
sanguin qui présente une forte affinité pour l’hémoglobine (Figure 7) (Daou ,2008)
Figure 07 : schéma représente l’érythrophagocytose et recyclage du fer (Viatte, 2006)
Chapitre I: Le fer
11
I.3.2.2.2.2. L’hème de la myoglobine :
La myoglobine est une protéine transporteuse d’oxygène, fonctionnellement identique à
l’hémoglobine, mais constituée d’une seule sous-unité. Cette sous unité contient sept hélices
α. Le noyau hème est situé dans une crevasse de la structure tertiaire, où les acides aminés
sont hydrophobes. Des liaisons hydrophobes et quelques liaisons électrostatiques lient la
porphyrine à la chaîne polypeptidique (Figure 8) (Raisonnier, 2002).
Figure 8: schéma représente la structure de myoglobine (Raisonnier, 2002)
La myoglobine peut fixer de façon covalente des molécules de dioxygène avec une assez
bonne affinité. Cette protéine transporte l’oxygène dans le cytoplasme des cellules. Sa vitesse
de transport de l’oxygène est en fonction de la pression de ce gaz. (Raisonnier, 2002).
I.3.2.2.2.3. L’hème des cytochromes :
Dans le cytochrome l’hème est responsable du transport d’électrons et de la
génération d’énergie (Atakouma ,1986).
I.3.2.2.2.4. L’hème des enzymes :
Dans les catalases, l’hème sert à transformer le peroxyde d’hydrogène (H2O2) en eau
et en oxygène et dans les peroxydases il catalyse l’oxydation des substrats en présence du
peroxyde d’hydrogène. De plus des protéines à centre fer/soufre (avec 1/2/4 fer) qui sont
cofacteurs des nombreuses enzymes: Ribonucléotide réductases (Aconitases) (Daou ,2008).
I.3.2.3. Compartiment de stockage 29,99% :
I.3.2.3.1. Les organes de stockage :
Le fer des réserves est de 30 à 40 mg/kg (Binet, 2009), ces réserves en fer de
l’organisme sont localisées au niveau du système réticulo-endothélial (Walter et al, 2010),
sous forme de fer ferrique (Fe 3+
), notamment dans le parenchyme hépatique (où la ferritine
qui prédomine), dans la rate (macrophages réticulo-endothéliaux) (Viatte ,2006).
Chapitre I: Le fer
14
Le fer parenchymateux vient de la seule transferrine, le fer macrophagique vient de
l’hémolyse (Binet, 2009) ; les réserves dans ce système sont sous forme de Fe 3+
(Annaix et
al, 2009)
D’une autre part les réserves sont présentes dans la moelle osseuse (Atakouma ,
1986), les muscles squelettiques (où les réserves sont plus particulièrement sous la forme
d’hémosidérine) (Hercberg ,1988) et dans le sang (ferritine sérique) (Piperno, 1998) à
moindre degré dans les entérocytes,( sous forme de ferritine)( Braun et al,2001) et dans les
mitochondries (mitoferrine) (Figure 9) (Puy ,2011).
Ces réserves sont mobilisables en cas de besoins pour 1’hémoglobino-synthèse ; la
ferritine est plus rapidement mobilisable que l’hémosidérine (Atakouma ,1986).
I.3.2.3.2. Formes de stockage :
a- La ferritine :
Cette protéine de réserve est un complexe de 24 sous unités qui peuvent être de 2 types
: sous unités H (Herat pour cœur) qui possède une activité ferroxydase nécessaire à
l’oxydation de fer ferreux cellulaire .La sous-unité L (liver ou foie) catalyse la formation de
noyau ferrique dans la coque protéique (Annaix et al, 2009, Huet et al ,2011).
Ces SU se trouvent en proportions variables selon les cellules se qui donne
l'hétérogénéité des isoferritines (Zandecki ,2006) qui sont soluble dans l’eau (Walter et al,
2010).
L'apoferritine « ferritine sans atomes de fer » a une architecture sphérique creuse au
centre (Eveillard, 2012) cette protéine peut contenir jusqu’à 4500 atomes de fer (Zandecki
,2006), cette quantité de fer est stockée sous forme des micelles colloïdales d'hydroxyde
ferrique (Atakouma ,1986). La ferritine représente 15 à 30% du fer total soit 1 à 1,5 g sous
forme de réserve très facilement mobilisable (Atakouma ,1986).
La ferritine présente une double fonction : en cas d’excès, elle stocke le fer afin de
protéger les cellules de la toxicité de fer et, à l’inverse, elle le libère en cas de carence (Daou
,2008) .Sa très faible quantité plasmatique reflète exactement l'état des réserves (Viatte,
2006).
b- L’hémosidérine :
Est une autre forme protéique du stockage résulte de la dégradation partielle avec
condensation de plusieurs molécules de ferritine (Binet, 2009 ; Zandecki, 2006).
Chapitre I: Le fer
15
Elle contient 35 à 40% de fer (Atakouma ,1986). La force motrice de ce processus est
vraisemblablement un excès martial constant (Piperno, 1998).
Les connaissances de la structure moléculaire de l’hémosidérine sont faibles, mais on
sait que les quantités présentes dans les cellules sont en général plus importantes que dans le
sang (Viatte ,2006).
L’hémosidérine représente une forme de stockage insoluble, de mobilisation plus
lente, de ce fait le fer contenu dans l’hémosidérine n’est pas facilement disponible pour une
utilisation ultérieure (Atakouma ,1986 ; Eveillard, 2012).
Figure 9 : schéma représentant le mécanisme de stockage de fer dans les cellules de foie
(L. Viatte ,2006)
Tableau 1 : tableau récapitulatif représente la répartition de fer dans l’organisme
(V .Annaix et al, 2009) :
Formes de fer Les sites de répartition Quantités
(mg)
Pourcent
ages (%)
Fer héminique à
l’état ferreux Fe2+
65%
Hémoglobine 2,4 60
Myoglobine 0,2 5
Enzymes respiratoire (catalase, peroxydases, cytochromes) 0 ,01 0,2
Fer non héminique à
l’état ferrique Fe3+
35%
Fer lié réserves : lié à ferritine (2/3), hémosidérine (1/3) 1,4 35
Fer circulant lié à la transferrine 0,004 0,1
Chapitre I: Le fer
16
II.4 Régulation du métabolisme du fer :
La régulation de l'absorption du fer se fait essentiellement par modification du taux
d'absorption intestinale en fonction du degré de l'hémoglobino-synthèse et des réserves
(Atakouma ,1986).
Dans l’entérocyte, des protéines IRP (Iron Regulatory Proteins), peuvent se lier à
des régions particulières (= Iron Responsive Elements ou IRE) (Brissot et al, 2004) situées en
3’ ou 5’ des ARNm de la ferritine, du récepteur de la Tfe, et du DMT1 (Demarmels Biasiutti
,2009), en effet :
Si le taux de fer est bas dans l’entérocyte les IRP se fixent sur les IRE des ARNm
(Viatte, 2006), ce qui induit la synthèse des RTf et de DMT1 (qui augmentent l’absorption
du fer) (Braun et al, 2001), et diminue la synthèse de ferritine ; ce qui diminue la possibilité
de stockage du fer dans cet entérocyte (Annaix et al, 2009).
Quand il y a trop de fer dans la cellule les IRP ne peuvent se lier aux ARNm, ces
derniers sont dégradés et la synthèse du RTf et de DMT1diminue : donc L’absorption du fer
diminue (Zandecki , 2006).
Figure 10 : Schéma de régulation du métabolisme du fer via HFE, RTf2, HJV et
l’hepcidine (Viatte ,2006)
Cette régulation est maintenue aussi par des molécules régulatrices tels que :
*La protéine HFE : C’est une protéine HLA-like qui se lie à la béta-2 microglobuline et se
couple au récepteur de la Tfe (Zandecki ,2006). Ce complexe interagit avec l’apotransferrine
Chapitre I: Le fer
17
1 au niveau membranaire et régule l’absorption du fer au niveau du pôle basal de l’entérocyte
(endocytose de transferrine plasmatique portant du fer) (Brissot et al, 2004) (Figure 10).
*L’hepcidine : peptide synthétisée au niveau du foie (Puy, 2011). Dans l’entérocyte elle
diminue l’absorption du fer intestinal et augmente la captation de fer au niveau du pôle basal
(Ganz, 2005). Par ailleurs elle augmente la captation de fer et diminue son relargage par les
macrophages (Walter et al, 2010). Elle agit par neutralisation et dégradation de la
ferroportine (Eveillard, 2012), ce qui inhibe la sortie du fer de la cellule (Zandecki ,2006).
(Figure 10)
Cependant, toutes les cellules ont également la capacité de réguler leur propre économie
de fer interne en augmentant ou en diminuant l'expression des récepteurs à la transferrine
(Sean Lynch et al, 1986).
II.5 Les besoins et les apports en fer :
I.5.1. Les besoins en fer :
Les besoins quotidiens sont d’environ 1 mg chez l’homme et 2mg chez la femme (Annaix
et al, 2009), ces besoins sont augmentés pendant la grossesse à 3mg/j, liée à l’élévation de la
masse sanguine, à la croissance fœtale et au développement placentaire (Puy, 2011).
Les besoins en fer sont plus élevés dans le deuxième et le troisième trimestre de grossesse,
ces besoins sont couvèrent par l’utilisation des réserves de la mère accumulées avant la
conception et pendant le premier trimestre du fait de l’arrêt des menstruations, ainsi que par
l’augmentation marquée de l’absorption au cours du deuxième et du troisième trimestre de
grossesse (Philippe et al, 2007).
Pendant l’allaitement les besoins comprissent entre 11,3 et15 mg respectivement
(Taylor et Francis, 2007) en plus chez les femmes d’autres facteurs influencent leurs besoin
en fer tels l’intensité de leurs règles, le nombre de grossesses, d’accouchements et
l’allaitement (Demarmels Biasiutti, 2009).
Chez les enfants les réserves en fer de l’enfant né à terme sont indépendantes du statut
martial maternel et il est protégé d’une anémie pendant les premiers mois par le recyclage du
fer endogène. La teneur en fer du lait maternel est également indépendante du statut martial
maternel. De plus, l’absorption intestinale du fer contenu dans le lait de la mère est élevée, en
raison de la présence d’une protéine transporteuse du fer « lactotransferrine » (Philippe,
2007).
Chapitre I: Le fer
18
Les besoins sont également élevés chez les jeunes enfants en particulier entre 6 et 18
mois. Une fois que les réserves en fer de la naissance sont épuisées, le statut en fer des jeunes
enfants dépend des aliments de complément car la teneur en fer du lait humain est faible
(Ferry et al, 2007).
Les besoins sont accrus au cours de la poussée de croissance durant l’adolescence et dès le
début des menstruations chez les filles (Sean Lynch et al ,2007).
Enfin, les femmes en âge de procréer sont à risque de déficience en fer en raison de leurs
pertes en fer menstruelles. Les besoins sont moindres chez les hommes et les femmes
ménopausées (Hercberg ,1988).
II.5.2 Les apports alimentaires en fer
Pour faire face à ses besoins en fer, l’organisme doit trouver dans son alimentation la
quantité de fer nécessaire. Le fer est présent en quantité variable dans de nombreux aliments
(Walter et al ,2010) (Tableau 2), mais seule une fraction du fer consommé est réellement
absorbée donc les apports « réels » en fer dépendent de la teneur en fer de l’alimentation
(donc du contenu en fer dans les aliments), mais également de la biodisponibilité de ce fer
(c’est-à-dire sa capacité à être absorbé et utilisé) et du statut en fer des individus (Hercberg
,1988).
Chaque jour, 10 à 15mg de fer sont apportés par les aliments (Puy, 2011) ; mais 1 mg
seulement est absorbé et passe dans le sang (Annaix et al, 2009).
Le fer non héminique constitue la quasi-totalité du fer apporté par les végétaux (Ben
Rayna et al, 2002) (les légumineuses, les lentilles ; le riz et le sorgho) (Binet, 2009 ;
Atakouma ,1986) et une proportion variable mais majoritaire du fer apporté par les produits
animaux (les viandes, le foie, les poissons, les fruits de mer) (Bertrand, 2008 ; Demarmels
Biasiutti, 2009).
Il faut noter que les œufs et les produits laitiers ont une teneur en fer négligeable et ne
peuvent pas être considérés comme source complémentaire significative (Zandecki ,2006 ;
Kies et Endree, 1982). D’une autre part les féculents, les céréales; les légumes et les fruits
sont aussi pauvres (Atakouma ,1986).
Chapitre I: Le fer
19
Tableau 2 : représente la teneur en fer dans certains aliments (Bordessoule, 2006)
II.6 Les pertes physiologiques du fer :
Les pertes en fer de l’organisme constituent un phénomène obligatoire lié à la
desquamation des cellules des différentes surfaces du corps humain. Environ les deux-tiers
des pertes en fer (Hercberg ,1988) se font par l’intermédiaire du tractus gastro-intestinal
(Eveillard, 2012).
Les pertes par la peau se font essentiellement par la desquamation de l’épiderme (Braun
et al, 2001), les quantités de fer perdues par la sueur pouvant être considérées comme
négligeables (même en climat chaud et humide) (Hercberg ,1988), la chute des cheveux et
aussi l’une des voies d’élimination (Demarmels Biasiutti, 2009).
Les pertes en fer par les urines et les phanères sont également très faibles (Atakouma
,1986). Les pertes basales journalières varient, chez l’adulte, de 0,9 à 1 mg de fer/jour ce qui
correspond à des pertes d’environ 14 g/kg (Hercberg ,1988). Près de 0,6 mg sont perdus par
les selles (Kies et Endree, 1982), 0,2 à 0,3 mg par la peau et 0,1 par les urines. (Hercberg
,1988).
Chapitre I: Le fer
21
Pour les femmes de la puberté à la ménopause, il est nécessaire d’ajouter aux pertes
basales celles liées aux hémorragies menstruelles (Puy, 2011). La quantité de sang perdue
dans 20 à 50 ml représente 8 à 20 mg de fer (Zandecki ,2006), ainsi pertes en fer sont en
moyenne de 2 mg/j (Binet, 2008). En cas de grossesse, le transfert du fer ayant lieu
essentiellement au cours du 3e trimestre de la grossesse (Ben Rayane et al, 2002). Le fœtus
possède environ 200-250 mg de fer à la naissance, on estime que les besoins pour le fœtus,
pour le placenta, et les pertes sanguines de la délivrance correspondent à environ 500 mg de
fer. D’une autre part l’allaitement entraîne une perte quotidienne de1 mg/j (Zandecki ,2006).
L’excrétion du fer peut augmenter à tous les niveaux, en cas d’apport alimentaire
excessif, ou d’hémosidérose transfusionnelle, sans pouvoir cependant dépasser 4 à 5 mg/j.
(Zandecki ,2006), mais l’organisme humain n’a pas développé de mécanisme lui permettant
d’évacuer activement ce métal (Demarmels Biasiutti, 2009), Il apparaît donc que le
métabolisme du fer s’effectue en un véritable circuit fermé (figure11) (Brissot et al, 2004).
Figure 11 : Schéma représente le cycle de fer dans l’organisme humain
(Andrews, 1999)
Chapitre II : La carence en fer et
anémies
Chapitre II La carence en fer et anémies
22
II Carence en fer et anémies :
II.1. Définition de la carence en fer:
La carence en fer (CF) est un état causé par une quantité insuffisante de fer dans
l’organisme pour maintenir la fonction physiologique normale du sang et des tissus, comme le
cerveau et les muscles. Les phases de CF les plus graves s’associent à l’anémie (Kawsari et
al, 2011).
II.2. Etiologie de la carence en fer :
II.2.1. Carence en apport :
La carence en apport se voit dans certaines régions où l'alimentation, est
exclusivement à base de céréales et de féculents, est très pauvre en fer; c'est le cas dans les
pays tropicaux (Bouallala et al, 2011). Elle est habituelle rencontrée chez le nourrisson sous
alimentation lactée exclusive prolongée. Dans les pays africains l’apport en fer est de 90%
d’origine végétale « Fe3+
» qui est la forme moins absorbée, le reste est d’origine animale «
Fe2+
» (Atakouma , 1986).
II.2.2. Mal absorption :
La biodisponibilité du fer des céréales et des légumineuses est faible, en raison de la
présence de phytates qui inhibent l’absorption du fer (Berger et al ,2005). La teneur en
phytates peut néanmoins être réduite par la préparation des aliments (cuisson, fermentation)
ou le levage du pain (Puy et al ,2011).
Aussi, le thé a un effet négatif sur la biodisponibilité du fer. De même, des apports
élevés de calcium peuvent aussi avoir un effet négatif sur l’absorption du fer (Berger et al,
2005).
Une carence en fer peut être provoquée par plusieurs facteurs autres qu’un apport
insuffisant et/ou une mauvaise absorption (Badham ,2007). Une intolérance au lait de vache
ou l’administration de lait de vache frais aux nourrissons peuvent aussi entraîner une anémie
(Galacteros et Goldcher ,1889).
Par ailleurs, une malabsorption du fer est très fréquente dans les syndromes de maladie
cœliaque, sprue, entérites chroniques, intolérances aux disaccharides, etc ... cette
malabsorption du fer est due très probablement en raison des lésions des muqueuses qu’elles
entraînent (Cellier et Samaha, 2012 ; Puy ,2011).
Chapitre II La carence en fer et anémies
21
Enfin, un autre facteur semble important à considérer, il s’agit de l’habitude de manger des
produits non comestibles tels que l’argile et la terre, c’est la géophagie ou pica dans le cas des
femmes enceintes (Ben Rayana et al, 2002).
II.2.3. Accroissement des besoins :
Il s'observe chez le nourrisson au cours de sa croissance, pendant la grossesse et la
lactation. La croissance requiert des besoins supplémentaires en fer d'autant plus importants
qu'elle est plus rapide (Galacteros et Goldcher, 1889).
En effet, le risque de carence est important entre 6 mois et 2 ans. Ce risque est encore
accru en cas de prématurité, de gémellité et de carence maternelle au cours de la grossesse
(Bouland, 2000 ; Titina, 2004).
La grossesse a des résultats négatifs sur le bilan de fer surtout pendant son dernier
trimestre à cause de l'accroissement du volume sanguin maternel, du transfert du fer au
placenta et au fœtus et des hémorragies de la délivrance et du post partum (Boog et al, 1997).
De plus, les grossesses surtout lorsqu'elles sont rapprochées ou multiples, augmentent
considérablement les besoins en fer et sont responsables dans 100% des cas de carence
martiale et dans 30% des cas d'une anémie (Sotto ,2005).
L'allaitement maternel, lorsqu'il est surtout prolongé au-delà d'un an, constitue le
deuxième facteur physiologique d'augmentation des besoins en fer chez la femme après la
grossesse. (Atakouma ,1986).
II.2.4. Les pertes chroniques de fer :
Les pertes de fer, aussi minimes soient-elles, peuvent « quand elles deviennent
chroniques » constituer une étiologie d’anémie par carence en fer dû a un saignement. Selon
l’origine de saignement « perte du sang » on peut citer deux types de pertes (Alemayehu et
al, 2003) :
II.2.4.1. Dans le tractus gastro-intestinal (TGI) Il peut y avoir :
Ulcère gastroduodénal(UGD) : une perte de sang aiguë ou chronique à l’endroit de
l’ulcère peut prédisposer la personne à une anémie ferriprive (Cooper, 2010).
Les parasitoses et les maladies virale : dans ces cas, il s’agit de parasites intestinaux
responsables de spoliation du capital de fer tels que les ankylostomes(figure 12) (Ben
Rayana et al, 2002), ou bien de parasites responsables d’anémies hémolytiques tels
que les plasmodiums et les trypanosomes qui agissent sur la rate d’un part : la
perturbation de l’hémolyse des hématies , avec le temps le fer orienté vers
Chapitre II La carence en fer et anémies
24
d’érythropoïèse devenue insuffisant , d’un autre part agissent sur le foie provoquant
l’apparition des dépôts d’hémosidérine et la perturbation de métabolisme de fer
« absence des protéines produites par le foie » (Sidibe,2006 ; Ahiboh et al, 2008 ),
ou encore de certains schistosomes provoquant des pertes urinaires de sang
(Parmentier et al, 2005 ; Ben Rayana et al, 2002).
La tuberculose et l’infection à VIH/SIDA peut provoquent des hémorragies dans des
stades avancés (Ahiboh et al, 2008 ; Bruno de Benoist et al, 2005).
Hémorragie variqueuse : résulte d’une maladie du foie chronique et peut provoquer
un saignement abondant de l’œsophage (Alemayehu et al, 2003).
Figure 12 : photo des espèces parasitaires Ankylostoma duodénal et Nécator
américanus des infections du tube digestif (Berger et al ,2005)
Tumeurs : les polypes et carcinomes du gros intestin peuvent entraîner une perte de
sang chronique dans le TGI (Walter et al, 2010).
Hémorroïdes : peuvent provoquer un saignement important à cet endroit et entraîner
une perte de sang chronique (Sotto ,2005).
Prise de médicaments : (ex. l’aspirine) (Andrèse et al, 2012).
II.2.4.2. Dans le tractus génito-urinaire :
Flux sanguin menstruel excessif (ménométrorragie) (Bouallala et al, 2011).
Tumeurs génitales (Ex. col de l’utérus, carcinome de l’endomètre, myome) provoquent
des saignements (Demmouche, 2012).
Hématurie (ex. schistosomiase, calculs rénaux, tumeurs du tractus urinaire) (Samaha et
Cellier, 2012).
Perte de sang et traumatisme chirurgicaux (Galacteros et Goldcher ,1889).
Chapitre II La carence en fer et anémies
25
Pertes pulmonaires : (ex. hémoptysie) ; d’autres causes tels que épistaxis, hémopathies
malignes Carence en fer et anémie: comme la leucémie (Alemayehu et al, 2003).
II.3. La carence en fer et anémies :
II.3.1. Anémie ferriprive (anémie microcytaire)
III.3.1.1 Définition :
L’anémie ferriprive (AF) est une anémie centrale causée par une carence en fer,
(Bouland, 2000 ; Binet, 2009), elle apparait lorsque la concentration d’Hb se situe à moins
de deux écarts-types (–2ÉT) de la moyenne de distribution d’Hb au sein d’une population
normale du même âge et du même sexe (Kawsari et al, 2011 ; Bouallala, 2011).
En général, l’AF se caractérise par un taux d’Hb inférieur à 110 g/L ce type d’anémie
constitue le stade ultime de la carence (Galacteros et Goldcher ,1889).
II.3.1.2. Fréquence :
La prévalence de l’AF est nettement plus élevée dans le monde en développement
que dans les pays développés (36 % ou environ 1,4 milliard de personne sur une population
estimée à 3,8 milliards dans les pays en développement, contre 8 % ou un peu moins de 100
millions de personnes sur une population estimée à 1,2 milliard dans les pays développés)
(figure 13) (Alemayehu et al, 2003 ; Nestel et Davidsson, 2003) .
Pendant la grossesse, les femmes sont particulièrement touchées : environ 50 % des
femmes présenteraient une anémie ferriprive après la 25eme
semaine d’aménorrhée (Ciangura
et al, 2011).
Par ailleurs, 8 à 20 % des nourrissons ont une anémie par carence en fer (figure14).
Elle touche 20 à 30 % des enfants au cours des 3 premières années de vie (Goyens, 2009 ;
Moulin, 2007).
D’une autre part les adolescents surtout les filles constituent un groupe
particulièrement à risque ; Ce phénomène s’explique par la fréquente inadéquation existant
entre les besoins élevés à cet âge de la vie, et des apports alimentaires insuffisants. Dans le
monde, 46% des enfants âgés de 5 à 14 ans sont anémiés dont la majorité dans les pays en
développement (Dahel ,2005).
L’AF est associée à une augmentation de la prématurité, un petit poids à la naissance,
une augmentation de la mortalité périnatale et une augmentation de la morbidité maternelle
Chapitre II La carence en fer et anémies
26
(infection, hémorragie) (Bruno de Benoist et al, 2005). Chez les nourrissons et les enfants,
le retentissement de l’anémie ferriprive consisterait en des troubles des acquisitions cognitives
et du développement intellectuel et moteur (Ciangura et al, 2011 ; Bruno de Benoist et al,
2005).
Figure 13 : représentation de la prévalence de l’anémie ferriprive dans le monde par
rapport les autres anémies (Ciangura et al, 2011)
Figure 14 : photo d’un nouveau né soufre de l’anémie ferriprive (Berger et al ,2005)
III.3.1.3 Stades de la survenue de l’anémie ferriprive :
L’évolution vers l’anémie ferriprive ne se fait qu’après plusieurs mois de déséquilibre selon
les étapes suivantes (Mouline, 2007):
Diminution des réserves en fer : le premier stade du développement de l’anémie
ferriprive est la diminution des réserves en fer de l’organisme (Ciangura et al, 2011). A
ce stade, le patient ne présente pas encore les signes caractéristiques de l’anémie ferriprive
en termes de manifestations cliniques et d’analyses de laboratoire (Lefrere, 2009).
Déficience en fer dans l’érythropoïèse (production de GR) : Ce stade se caractérise par
la production limitée de GR (Andrèse et al, 2012 ; Nestel et Davidsson, 2003). A ce
Chapitre II La carence en fer et anémies
27
stade, la caractéristique typique de l’anémie ferriprive détectée en laboratoire, à savoir la
morphologie microcytaire-hypochrome des GR, n’est pas encore présente (Galacteros et
Goldcher ,1889; Khung, 2011).
L’anémie ferriprive : ce stade indique un bilan ferrique négatif prolongé (les besoins
et/ou les pertes en fer dépassent l’apport) et aboutit à la production de cellules à faible
taux d’Hb (morphologie érythrocytaire hypochrome - microcytaire) (Mauvieux,
2006 ; Alemayehu et al, 2003)
III.3.1.4. Les symptômes cliniques :
Les symptômes les plus courants de l'anémie ferriprive sont la fatigue et l'épuisement
(Cooper ,2010), l'essoufflement (dyspnée) et les palpitations (battements de cœur irréguliers)
(Alemayehu et al, 2003).
Les symptômes moins courants de l'anémie ferriprive sont les maux de tête, les
bourdonnements dans les oreilles (acouphènes) et un sens du goût modifié (Samaha et
Cellier, 2012).
D'autres symptômes peu courants sont le désir de manger des éléments non
comestibles tels que la glace, le papier ou l'argile (pica). On peut également citer la langue
douloureuse et la difficulté à avaler (dysphagie) (Sotto ,2005).
L'AF peut également entraîner des changements d'apparence : teint très pâle, langue
très lisse (glossite atrophique), aphtes douloureux aux coins de la bouche (cheilose angulaire)
(Andrèse et al, 2012), ongles secs, qui s’écaillent ou en forme de cuillère sont des signes
d'une possible anémie ferriprive (figure 15) (Moulin, 2007; Kawsari et al, 2011).
De nombreuses personnes souffrant d'AF ne présentent que quelques-uns des signes et
des symptômes de la maladie (Faure et Moreau, 2012).
Figure 15: représentation des symptômes cliniques de l’anémie ferriprive
(Berger et al ,2005)
Chapitre II La carence en fer et anémies
28
II.3.1.5. Mécanisme biologique :
La carence en fer se traduit d’abord par une diminution des réserves, donc par une
diminution de la ferritine (Galacteros et Goldcher ,1889).
L’épuisement des réserves est suivi de la baisse du taux de fer sérique et de
l’augmentation compensatrice de la transferrine (Ciangura et al, 2011). Le rapport des deux
(fer/transferrine), le coefficient de saturation de la transferrine, diminue en conséquence et
reflète l’insuffisance du transport du fer pour les cellules assurant l’érythropoïèse (Khung,
2011).
Quand le fer délivré aux érythrocytes devient insuffisant pour l’érythropoïèse, on
constate une diminution progressive de la synthèse de l’Hb (Khung, 2011). En conséquence,
les formes précurseur de l’Hb (protoporphyrine érythrocytaire et protoporphyrine Zinc)
augmentent (Annaix et al, 2009).
Le contenu en Hb est diminué dans chacune des formes des érythrocytes, alors que les
divisions cellulaires sont maintenues (Galacteros et Goldcher ,1889). Les GR produits
contiennent donc de moins en moins d’Hb (hypochromie), et sont de plus en plus petits
(microcytose) (Puy ,2011).
En effet, la microcytose est définie par un volume globulaire moyen (VGM) inférieur
aux limites de la normale, en pratique à 80 μm3
(Berger et al ,2005). L’hypochromie est
définie par un contenu corpusculaire moyen en Hb (CCMH) inférieur à la normale (Binet,
2009).
Ces anomalies ne sont pas immédiatement apparentes dans le sang, puisque ces GR ne
se substituent que progressivement aux GR anormaux (figure16) (durée de vie des GR = 120
jours). Enfin, s’installe l’anémie typiquement microcytaire et hypochrome (Ciangura et al,
2011).
Figure 16 : photo sous microscope électronique des GR chez les patients d’anémie
ferriprive (.Bilodeau, 2007)
Chapitre II La carence en fer et anémies
29
III.3.1.6. Bilan biologique :
a. Paramètres hématologiques :
• Le nombre de GR est diminué; mais cette déglobulisation est modérée (Atakouma ,1986).
• Anémie avec une Hb inférieure à la normale « Nouveau-né : Hb < 140 g/L, Homme adulte
<130 g/L, Femme adulte <120 g/L (Mentha, 2003; Cellier et Samaha, 2012)
• une diminution du volume globulaire moyenne « VGM »: < 80 μm3
(Ciangura et al, 2011 ;
Mauvieux, 2006).
• Concentration corpusculaire moyenne en Hb (CCMH) inferieur à 30g/100 ml indique le
caractère hypochrome de des GR, les érythrocytes ont une morphologie microcytaire
(Samaha et Cellier, 2012 ; Lefrere, 2008/2009).
• Numération des réticulocytes : indiquant une activité de la moelle osseuse, qui sont moins
nombreux que la normale durant l’AF, Indique le caractère arégénérative (Alemayehu et al,
2003 ; Kawsari et al, 2011) ; Les plaquettes sont souvent un peu augmentées (Berger et al
,2005).
b. Paramètres biochimiques :
• La ferritine sanguine est diminue (inferieur à 12 μg/L) (Rybo, 1985)
•Le fer sérique est diminue (< 11 μmol/L) (Bouallala, 2011).
• Tf augmentée (supérieure à 8,5 mg/l) (Boog et al, 1997),
•La capacité totale de fixation de la transferrine CTF est augmentée, (supérieur à 60 μ mol/L)
(Andrèse et al, 2012 ; Ciangura et al, 2011),
•Le coefficient de saturation CS (diminué) « fer sérique/CTF » (inferieur à 15 %) (Lovey et
al, 2010).
•Le récepteur soluble à la transferrine RTfs, plus rarement demandé est augmenté (supérieure
à 8,5 mg/l) (Boog et al, 1997 ; Elleuche, 2008),
•La protoporphyrine, étape précédant la synthèse de l’hème est augmentée dans les urines
(supérieur à 700 μg/L) (Annaix et al, 2009).
Chapitre II La carence en fer et anémies
11
II.3.2. L’anémie chronique inflammatoire :
Au début, est une anémie modérée, normochrome (taux normale d’Hb) et normocytaire
(taille normale des GR) (Bilodeau, 2007 ; Viatte, 2006). Ce type d’anémie survient dans les
situations d’activation du système immunitaire et Inflammatoire lors des maladies infectieuses
et cancéreuses (Ciangura et al, 2011).
D’après la littérature l’addition de plusieurs mécanismes conduit à cette anémie :
une diminution de la durée de vie des GR (Alemayehu et al, 2003);
une diminution de la synthèse d’érythropoïétine (EPO).
une différenciation érythroblastique anormale (Lamy et al, 2012).
une séquestration du fer dans les macrophages (Viatte, 2006).
Tous ces mécanismes peuvent être déclenchés par les cytokines produites lors de
l’inflammation « l’interleukine IL1 et IL6, le Tumor Necrosis Factor (TNFα), l’α1
antitrypsine » (T. Ganz, 2005) en plus le polypeptide hepcidine joue un rôle d’empêcher
l’export du fer hors des cellules duodénales et du système réticulo-endothélial ce qui implique
l’augmentation de production de cette hormone (Brissot et al, 2004).
Au cours de l’anémie inflammatoire les taux des marqueurs du métabolisme du fer sont :
Une ferritine normale ou élevée (Galacteros et Goldcher ,1889).
Un fer sérique bas (Lovey et al, 2010).
Un volume globulaire moyen (VGM) normale (Mauvieux, 2006),
Une transferrine ou une capacité de fixation de la transferrine diminuée (Bordess Oule,
2006),
Un coefficient de saturation de la transferrine normal ou diminué « mais moindre
qu’en cas de carence martiale » (Lamy et al, 2012),
Des récepteurs solubles de la transferrine normaux (Viatte, 2006).
Le traitement par le fer est inefficace dans cette situation, il faut subir un traitement de la
cause (Ciangura et al, 2011).
II.4. Traitement de la carence en fer :
II.4.1. Traitement curatif :
II.4.1.1. Traitement de la cause :
Le traitement de la cause doit toujours être réalisé lorsqu’il est possible (ablation d’un
stérilet ou d’une tumeur utérine, d’une tumeur digestive…) (Binet, 2009)
Chapitre II La carence en fer et anémies
11
II.4.1.2. Traitement martial :
Le traitement se fait par un régime alimentaire riche en fer tels que la viande, le foie,
des rognons, des jaunes d’œuf, des légumes verts, des fruits frais, des céréales à petit grain
comme, le millet, l’amidonnier, etc. En plus l’administration orale de sels du fer,
préférentiellement sous forme de sels ferreux car ils sont mieux absorbés que les sels ferriques
(sulfate de fer, gluconate de fer ou fumarate de fer) (Alaoui ,2005).
La dose recommandée est de 100 à 200 mg/j de fer élément chez le sujet adulte, et de
6 à 10 mg/j chez l’enfant à partir d’un mois (Mauvieux, 2006).
Les préparations du commerce délivrent une quantité de fer de 33 à 105 mg par unité
et associent généralement de la vitamine C ou acide folique (pour augmenter l’absorption
intestinale du fer) (Cooper, 2010).
Si le traitement par voie orale est inefficace à cause de mal absorption ou intolérance
au fer, l’administration du médicament peut se faire par injection de fer par voie
intraveineuse ou par voie parentérale (Faure et Mourceau, 2012).
L’efficacité du traitement sur l’anémie sera évaluée pendant 3 mois minimum.
(Lefrere, 2009).
Il faut souligner que l’esprit du traitement curatif n’est pas seulement de traiter l’anémie,
mais bien la carence en fer causale dont l’anémie n’est que le stade ultime (Moulin, 2007).
En cas de l’AF sévère la transfusion de concentrés de GR est la solution, sauf en cas
de mauvaise tolérance cardiaque (Lefrere, 2009).
II.4.2. Traitement préventif :
La prévention repose en pratique sur une alimentation équilibrée. Donc variée, en
particulier chez la femme en âge de procréer, parce qu’elle est la plus exposée (Kawsari et al,
2011 ; Zahzeh et al, 2013).
Dans tous les cas, il importe de connaître les besoins et, pour en assurer la couverture,
de mettre en regard les différents déterminants des réserves en fer : les apports quantitatifs et
qualitatifs (qui conditionnent la biodisponibilité du fer, très variable selon les aliments et leur
association), les pertes en fer, l’état de la muqueuse intestinale, et la taille du pool de fer, car il
conditionne l’absorption intestinale (Moulin, 2007 ; Alaoui, 2005).
Chapitre II La carence en fer et anémies
12
Il faudrait par exemple pour couvrir les pertes journalières un apport effectif de fer de
près de 2 mg par jour, ce qui correspond à un apport alimentaire de 11 mg par jour si l’on se
base sur une absorption intestinale de 15 % (comme c’est le cas dans l’alimentation
occidentale) (Bilodeau, 2007).
Mais la prévention par apport a la pharmacologique ne doit pas être généralisée parce
qu’elle fait courir le risque d’une accumulation avec des effets tissulaires délétères directs
(surcharge tissulaire) et indirects (stress oxydatif), voire d’intoxication (Moulin, 2007).
Le problème se pose par contre réellement chez la femme enceinte et en particulier
quand les réserves en fer étaient faibles en début de grossesse ; l’apport alimentaire doit être
complété précocement par un apport pharmacologique (de l’ordre de 30 mg/j) (Plantaza
,2004).
D’une autre part la prévention peut être par lutte contre certaines maladies et
parasites :
Lutte contre les infections parasitaires comme l’ankylostomiase et la schistosomiase qui
jouent un rôle important dans la survenue de l’anémie ferriprive (Alemayehu et al, 2003).
La lutte exige des mesures de santé publique préventives telles que l’immunisation,
l’approvisionnement en eau potable, l’amélioration de l’assainissement de
l’environnement et l’hygiène personnelle (Alemayehu et al, 2003).
La lutte contre le paludisme au moyen de moustiquaires imprégnées, de destruction des
zones de reproduction des moustiques et de prophylaxie antipaludéenne est nécessaire
dans les régions endémiques (G. Alemayehu et al, 2003 ; L. Alaoui ,2005).
Chapitre III : La surcharge en fer et
pathologies associées
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
15
III La surcharge en fer et pathologies associées :
III.1. Définition de la surcharge en fer :
Le stock normal de fer dans l'organisme est de 4 g répartis entre l’hémoglobine et les
compartiments de stockage (foie, rate) (Sefiani, 2011), avec des entrées égales aux sorties. Le
fer circule dans le sang lié à la transferrine plasmatique et s’accumule dans les cellules sous
forme de ferritine (Gavin et al ,2007; Serratrice et al, 2006).
Dans le cas où la concentration de la ferritine est supérieure à 300 ng/ml pour
l’homme et 200 ng/ml pour la femme (Slove et al, 2005), on parle de surcharge en fer qui
peut aller du simple excès tissulaire sans conséquences cliniques jusqu’aux situations de
surcharge massive, susceptibles d’affecter des organes très divers et d’engager le pronostic
vital (Brissot et al, 1986 ; Touati et al, 2012).
III.2. Etiologie et pathologies associées :
La surcharge en fer est généralement classée en deux catégories: la surcharge martiale
primaire et la secondaire (Rochette et al, 2006). La première (héréditaire) est causée par une
régulation défaillante de l’équilibre en fer, alors que la forme secondaire (acquise) est la
conséquence d’une autre maladie ou d’un traitement d’une maladie (Piperno, 1998).
III.2.1. La surcharge en fer primaire:
Ce type est habituellement causé par un défaut génétique représenté par des mutations
spontanées dans des gènes codant pour des protéines jouant un rôle central dans l’équilibre en
fer « HFE, la ferroprotéine et l’hepcidine » (Donovan et al ,2004). La conséquence de ces
mutations est l’apparition de plusieurs maladies nommées hémochromatoses (Sefiani, 2011):
III.2.1.1. Définition de l’hémochromatose héréditaire HHC :
Le terme « hémochromatose » a été décrit en 1889 par le médecin allemand Daniel
von Recklinghausen lors d’un diagnostic d’un patient atteint d’une cirrhose dont le foie était
pigmenté suite à une surcharge en fer martiale (Roy et al ,2000).
L’hémochromatose génétique (HG) est une maladie autosomique récessive caractérisée par
une absorption excessive du fer provenant des aliments au niveau du tube digestif et par une
augmentation de la libération du fer des cellules réticuloendothéliales (Kautz, 2009). Cette
absorption excessive a pour conséquence une accumulation progressive de fer dans tous les
organes (Becquart, 2012 ; Serratrice et al, 2006).
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
16
Il existe plusieurs types d'hémochromatoses selon la mutation en cause (Demares et al,
2012). Les différentes mutations se répartissent différemment dans le monde et semblent
correspondre à des profils cliniques (manifestations et gravité) différents de la maladie
(Reichen et al, 2002). Cependant on va aborder en détails uniquement l'hémochromatose
de type 1 car c’est la plus fréquente (Touati et al, 2012).
III.2.1.2. L'hémochromatose de type 1 :
III.2.1.2.1. Définition :
C’est la forme la plus fréquente de la maladie (Rochette et al, 2006), elle est liée à
deux mutation au niveau du gène HFE-1 situé sur le chromosome 6, la mutation C282Y et
la mutation H63D (Slove et al, 2005), ces mutation peuvent être de type homozygote ou
hétérozygote. Ils sont homozygotes s’ils héritent d’un gène muté de chaque parent (Becquart,
2012 ; Rochette et al, 2006).
La mutation C282Y est due à la substitution d’une cystéine par une tyrosine en
position 282, tendis que la mutation H63D est la substitution d’une histidine par un acide
aspartique en position 63de la protéine HFE (Becquart, 2012 ; Cadet et al, 2001), dont cette
dernière est exprimée dans tous les tissus (sauf le cerveau), avec une prédominance dans le
foie et les entérocytes de la crypte (figure 17) (Guyot, 2012).
Figure 17 : représentation schématique du rôle de HFE dans ce modèle de crypte
(Viatte, 2006)
III.2.1.2.2. Fréquence :
L'hémochromatose de type 1 touche environ 1 personne sur 300 (Rochette et al,
2006). Dans les populations Anglo-Saxonnes européennes, la fréquence de la maladie, état
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
17
homozygote, est d'environ 0,3 % et celle de l'état hétérozygote est d'environ 10 % (Yaounq
et al, 2004).
En Bretagne, la fréquence de la mutation C282Y à l'état homozygote, étudiée à partir
de 1000 nouveau-nés est de 5/1000, celle à l'état hétérozygote est de 12 %(Serratrice et al,
2006).
Par contre, dans le sud de l'Europe et tout particulièrement en Italie (figure 18), des
facteurs génétiques autres que les mutations C282Y ou H63D semblent intervenir dans la
pathogénie de l'hémochromatose rendant son diagnostic génétique plus ardu (Cadet et al,
2001).
La distribution des 2 mutations diffère, la mutation C282Y étant limitée aux personnes
d’origine d’Europe du Nord et à une fréquence des allèles d’environ 10 %(Touati et al,
2012), alors que la mutation H63D survient à une fréquence des allèles de plus de 5 % dans
les régions méditerranéennes et du Moyen-Orient ainsi que dans le sous-continent indien
(Slove et al, 2005).
Figure 18 : Distribution mondiale des surcharges en fer d’origine génétique
(Cadet et al, 2001)
III.2.1.2.3. La biologie de l’hémochromatose HFE:
L’accumulation du fer dans les organes est délétère et entraîne leur dysfonctionnement
(Viatte, 2006). Pour les sujets homozygotes pour la mutation C282Y (De Bels et al, 2005),
on peut citer 05 stades de sévérité croissante:
Le stade 0 et 1: Entre 0 et 20 ans, il y a une accumulation progressive du fer dans
l'organisme (Essaadouni et al, 2009) et une augmentation du CS de la transferrine (> 45
%) sans élévation de la ferritinémie au-delà de la normale (< 300 μg/l chez l’homme et <
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
18
200 μg/l chez la femme). Ce stade correspond à une phase préclinique (Demares et al,
2012).
Le stade 2:Il existe une vraie surcharge en fer mais qui ne donne pas des symptômes
comme c’est le cas des deux premières stades (Reichen et al, 2002), cette étape intervient
à l'âge de 20 et 40ans environ (Slove et al, 2005) avec une augmentation conjointe du
CS-Tf (> 45 %) et de la ferritinémie sans expression clinique ou biologique d’atteinte
viscérale ou métabolique. Ce stade correspond également à une phase préclinique
(Lemoinne, 2010 ; Touati et al, 2012).
Le stade 3 : est celle des manifestations cliniques, qu’elles apparaissent vers l'âge de 35
chez l'homme et vers l'âge de 45 à 50 chez la femme (Gallois, 2013), qui correspond à une
morbidité pouvant affecter la qualité de vie (Lemoinne, 2010).
Le stade 4: cette phase distinguée par une augmentation conjointe du CS-Tf (> 45 %) et
de la ferritinémie (> 300 μg/l chez l’homme et > 200 μg/l chez la femme) avec une
expression clinique qui correspond à des symptômes compromettant le pronostic vital
(cirrhose, carcinome hépato-cellulaire, diabète requérant de l’insuline, insuffisance
cardiaque diastolique (Touati et al, 2012).
III.2.1.2.4 Les symptômes cliniques :
Une asthénie se traduit par l’absence d’effort ou la fatigue soit physique, psychique ou
sexuelle ce symptôme est très fréquent (80% des cas) au moment du diagnostic
(Cadet et al, 2001).
Un amaigrissement est habituellement progressif et peut annoncer la survenue d’un
diabète sucré (Sefiani, 2011)
Une fièvre qui se traduit quelquefois par une infection par Yersinia, ce micro-
organisme se développe volontiers en présence d’une surcharge ferrique (Serratrice
et al, 2006).
III.2.1.2.5 La physiopathologie de l'hémochromatose de type 1 :
Comment la mutation C282Ydu gène HFE cause une surcharge en fer et par conséquent
une hémochromatose HFE ?
Deux ans après la découverte de l’hepcidine puis de son rôle en tant qu’inhibiteur de
l’absorption intestinale du fer et de son recyclage par les macrophages (figure 19) (Gavin et
al ,2007), plusieurs équipes ont établi que l’hepcidine était présente à des quantités
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
19
inappropriées au regard de la surcharge en fer et de l’hémochromatose liée à HFE chez
l’homme (Viatte, 2006).
Figure 19 : schéma représente la régulation de l’hémostasie du fer (Benbetka et al, 2011)
En effet, la protéine HFE mature est composée de 321 acides aminés qui forment 3
domaines extracellulaires, α1, α2 et α3et une petite queue cytoplasmique (Sefiani, 2011).
Cette protéine membranaire est présente tout au long du tube digestif (Slove et al, 2005), et au
niveau des macrophages et en particulier au niveau des cellules de Kupffer (foie), cette
protéine est capable de se lier à RTf1 et interfère entre la liaison de RTf1 et Tf-Fe2 mais le
rôle fonctionnel de cette interaction au niveau de la captation du fer reste très controversé
(Kautz, 2009 ; Brissot et al, 2004)
La mutation C282Y (en jaune) empêche la formation du pont disulfure du domaine
α3ce qui empêche la liaison de HFE avec la β 2-microglobuline (en rouge) (figure 20) et la
présence de HFE à la surface cellulaire (Viatte, 2006), puis la protéine non fonctionnelle va
être dégradée (Cadet et al, 2001).
Les mutations H63D, S65C et IVS5 (+1) G>A (en marron) ont été retrouvées chez
des patients atteints d’hémochromatose (Slove et al, 2005). Les autres changements d’acides
aminés sont des variantes de la séquence protéique sans conséquence sur la fonction d’HFE
(Viatte, 2006).
Il existe deux signaux de régulation importants pour l’absorption intestinale du fer, le
régulateur indiquant les besoins en fer pour l’érythropoïèse « le régulateur érythroïde» et celui
indiquant l’état des réserves en fer « le régulateur des réserves» (Guyot, 2012 ; Kuntz, 2011).
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
41
C’est la présence conjointe de HFE et RTf1 au niveau des cellules de la crypte de
l’intestin, qui a permis l’élaboration, il y a plusieurs années (Rose et al ,2005), d’un modèle
de régulation de l’absorption intestinale de fer dit « modèle de la crypte» qui repose sur une
programmation des cellules de la crypte en fonction des signaux régulateurs (érythroïdes et
réserves) (Cadet et al, 2001).
Figure 20: Mutations et variantes de la séquence codant pour HFE représentés sur la
protéine HFE (Viatte, 2006).
En effet, c’est en migrant le long de l’axe crypto-villositaire que les cellules de la
crypte se différencient et acquièrent leur propriété d’absorption (Sefiani, 2011). Les
entérocytes matures, en fonction de la quantité de fer captée par les cellules de la crypte via
RTf1, sont programmés à produire plus ou moins de protéines responsables de l’absorption de
fer. Il en résulte une absorption du fer adaptée aux besoins (Rochette et al, 2006).
La protéine HFE, dans ce modèle, aurait un rôle de senseur du fer capable, via sa
fixation à RTf1, de moduler la captation du fer dans les cellules de la crypte (Rose et al
,2005). Lorsque HFE est muté, la protéine n’est plus adressée à la membrane et la captation
de l’holotransferrine au niveau de la crypte est diminuée (Yaounq et al, 2004).
Les cellules se retrouvent alors en situation de privation artificielle en fer (malgré les
réserves abondantes de l’organisme) (Rose et al ,2005), entraînant une augmentation des
acteurs de l’absorption intestinale du fer et donc l’hyper-absorption de fer qui caractérise cette
maladie (Polin, 2007)
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
41
III.2.1.2.6 Les conséquences de l’hémochromatose HFE :
L’atteinte cutanéo-phanérienne :
Une hyperpigmentation grisâtre à brune touche les zones d’exposition solaire ainsi que
les organes génitaux et les cicatrices (Demares et al, 2012). Elle est attribuée à des dépôts de
mélanine, évoluant de façon parallèle à la surcharge en fer de la peau (De Bels et al, 2005).
Il existe parfois une ichtyose « peau qui est sèche et couverte de squames », un aspect
plat voire incurvé des ongles « koïlonychie » et une diminution globale de la pilosité (figure
21) (Gavin et al ,2007).
Figure 21 : photos représente l’atteint cutanéo-phanérienne par le cas d’ichtyose « à
gauche » et d’ koïlonychie « à droite » (Yaounq et al, 2004)
L’atteinte hépatique:
Le foie est souvent atteint d’une hépatomégalie (augmentation du volume,
principalement au niveau du lobe gauche) (Polin, 2007).
Il existe rarement des signes cliniques de dysfonctionnement hépatique comme une
hypertension portale et / ou une insuffisance hépatocellulaire, cependant, le risque évolutif de
l’atteinte hépatique est la constitution d’un carcino hépatocellulaire (risque 200 fois plus
élevé que la population normale) (figure 22) (Kuntz, 2011 ; Deugnier et al ,2008).
Figure 22 : photos représente l’atteint hépatique suite à une hémochromatose (Yaounq
et al, 2004 ; Gallois, 2013)
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
42
L’atteinte ostéo-articulaires:
Cliniquement, ils sont dominés par des signes de rhumatisme chronique d’allure
mécanique ou modérément inflammatoire (Touati et al, 2012). Radiologiquement, le signe le
plus fréquemment observé est la chondrocalcinose « calcification des cartilages articulaires »
(figure 23), souvent sur fond de déminéralisation osseuse (Brissot et al, 1986).En effet, le
rôle du fer dans l’atteinte osseuse est à la fois direct (augmentation de la concentration en
pyrophosphates) et indirect (par le biais de l’atteinte parathyroïdienne) (Yaounq et al,
2004).l’ arthropathie peut apparaisse sous forme d’une poigné des mains douloureuses
(figure 23) elle est présente dans ¾ des cas d’HHC (Serratrice et al, 2006)
Figure 23 : analyse radiographique de : Chondrocalcinose des genoux « à gauche »et une
Arthropathie sous-chondrale « à droite » (Yaounq et al, 2004)
Les troubles endocriniens:
Lors de la première décennie de la vie du patient, un retard de la croissance est souvent
observé en raison d’une carence en hormone de croissance (hypophysaire et/ou
hypothalamique) (Reichen et al, 2002), d’un trouble de la synthèse de l’Insulin-like Growth
Factor dans le foie ainsi qu’une hypothyroïdie (Polin, 2007).
L’accumulation de fer dans les cellules interstitielles du pancréas peut conduire à un
déplacement des réserves excessives en collagène et une perturbation de la microcirculation,
ce qui peut finalement aboutir à un manque d’insuline et au développement du diabète sucré
(30 à 50 %) (Serratrice et al, 2006 ; Kautz, 2009).
L’atteinte cardiaque:
Il s’agit en général d’une cardiomyopathie plus souvent dilatée (augmentation de la
masse et de la taille ventriculaire avec réduction de la fonction systolique) (Serratrice et al,
2006 ; Guyot, 2012). Sur le plan hémodynamique, des atteintes de type restrictif ont été
décrites mais le plus souvent il s’agit de myocardiopathie non obstructive à montée de
pression soit lente soit rapide (figure 24) (Polin, 2007). L’insuffisance cardiaque est rare
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
41
mais peut engager le pronostic vital en particulier chez le sujet jeune (Slove et al, 2005). Elle
pourrait survenir après 1' administration de vitamine C (du fait d'une toxicité cellulaire de
l'acide ascorbique liée à une augmentation de la peroxydation lipidique et/ou un effet de
dérive du fer du système réticula-endothélial vers les cellules parenchymateuses) (Demares et
al, 2012).
Figure 24: schéma représente l’interaction de stresse oxydatif causé par l’accumulation
de fer dans les cardiomocytes (Gavin et al, 2007)
III.2.2 La surcharge en fer secondaire :
III.2.2.1 Apports transfusionnels du fer :
La transfusion est l'un des types de traitements permettent de corriger l'anémie, il se
caractérise par l'injection des quantités de sang par voie vineuse (Rose et al, 2005). En effet,
chaque concentré de globules rouges (CGR) apporte 200 à 250 mg de fer alors qu’à l’état
normal l’organisme humain absorbe et élimine 1 mg de fer par jour, d’autant plus qu’il
n’existe pas chez l’homme un mécanisme permettant d’accroitre l’excrétion du fer (Gallois,
2013).
Au fur et à mesure des transfusions, le fer amené s'accumule dans l'organisme et dans
les tissus (Yaounq et al, 2004). Après la transfusion d’environ d'une vingtaine de poches de
sang, l'organisme est surchargé en fer (Park et al, 2006), mais le risque de surcharge en fer ne
se manifeste que si les patients sont transfusés de manière très régulière et en règle générale,
après plusieurs années de transfusions (Rose et al, 2005).
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
44
Ces apports transfusionnelles aient comme conséquence une maladie dite
l’hémosidérose post-transfusionnelle notamment lors du traitement des thalassémies (forme
d’anémie) (Serratrice et al, 2006). Sa gravité est liée au dépôt du fer dans certains organes
cibles (foie, cœur, pancréas…), qui engendre à long terme des lésions anatomiques et
fonctionnelles irréversibles (G. Martin et al ,2008).
III.2.2.2 Apport excessif en fer:
La surcharge martiale secondaire peut également être la conséquence de plusieurs
facteurs, parmi lesquels l’absorption excessive de fer dans l’alimentation, ce qui néanmoins
arrive très rarement (Bonkovsky et al, 1996), et aussi l'apport des médicaments contenant du
fer ou contenant de la vitamine C (qui favorise l’absorption intestinale du fer) (Kuntz, 2011).
III.2.2.3 Hyper-absorption digestive de fer :
C'est une absorption intestinale de fer anormalement élevée entraînant l’accumulation
progressive du métal dans l'organisme humain (Yaounq et al, 2004)
Cette hyperabsorption de fer provoque une augmentation de la saturation de la
transferrine et de la ferritine sérique (Park et al, 2006), dont la concentration plasmatique
dépasse la capacité de liaison de la transferrine et les cellules parenchymateuses hépatiques
absorbent le fer en excès (De Bels et al, 2005).
Au fur et à mesure que la surcharge en fer progresse, ce dernier s’accumule dans les
myocytes cardiaques, les cellules acineuses pancréatiques et d’autres cellules (Guyot, 2012)
Cette surcharge est peut être due aux éléments suivants :
III.2.2.3.1 Le syndrome d’hépatosidérose dysmétabolique :
Se caractérise par une surcharge pondérale, des troubles du métabolisme des hydrates
de carbone et ou une dyslipidémie. Sur le plan biologique, il existe une hyperférritinémie avec
une saturation de la transferrine normale (Touati et al, 2012 ; Benbetka et al, 2011).
La biopsie hépatique quand elle est pratiquée met en évidence une simple stéatose dans 50%
des cas. Deux tiers des patients ayant une hépatosidérose dysmétabolique sont porteurs de
l’une des mutations du gène HFE à l’état hétérozygote (Sefiani, 2011). Certains cas peuvent
justifier des saignées. Une hyperferritinémie existe aussi au cours des cirrhoses évoluées
quelle qu'en soit l’étiologie (Slove et al, 2005).
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
45
III.2.2.3.2 L'absence de l’activité oxydative de la céruloplasmine:
Dans ce cas le fer s’accumule dans les parenchymes faute d’être incorporable dans la
transferrine (Polin, 2007). L’acéruloplasminémie est responsable d’une surcharge en fer qui
s’exprime, à l’âge adulte, par un diabète et des troubles neurologiques (Deugnier et al, 2008).
Les patients souffrant d’acéruloplasminémie montrent une accumulation de fer dans
les neurones et les cellules gliales du cerveau, dans les hépatocytes ainsi que dans les cellules
des îlots pancréatiques (Yoshida et al ; 1995).
III.3 Traitement de la surcharge en fer :
III.3.1 Traitement curatif:
III.3.1.1 Traitement de la cause :
Ce type du traitement est suivi dans les cas des anomalies de métabolisme du fer par
élimination de la cause ou la maladie causale tels que (Hyper-absorption digestive de fer…)
(J.Demares et al, 2012).
III.3.1.2 Mesures diététiques:
Un régime pauvre en fer est en théorie justifié mais sa lourdeur et sa faible efficacité
le rendent peu utile. Par ailleurs une consommation de thé, qui diminue l’absorption du fer,
peut être conseillée (Kuntz, 2011).
De plus il faut éviter les prescriptions martiales ou les médicaments contenant du fer
ou de la vitamine C car cette dernière favorise l’absorption intestinale du fer (De Bels et al,
2005).
III.3.1.3 Les saignées:
C’est le traitement de choix de l’hémochromatose génétique (Reichen et al, 2002).
Les saignées ont démontré leur efficacité sur la survie des patients et la régression de certaines
des complications associées à la surcharge martiale (Gallois, 2013).
Les saignées se font par ponction veineuse périphérique avec une aiguille spéciale
reliée à une tubulure conduisant au flacon récepteur (figure 25) (Rochette et al, 2006).
Le volume de sang maximal à prélever recommandé varie avec le poids (7 ml/kg) sans
dépasser 550 ml et il doit être adapté à la tolérance/âge/état de santé (fonction cardiaque) et
biologique (hémoglobinémie) (Slove et al, 2005).
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
46
Figure 25 : représentation de traitement de l’hémochromatose par les
saignées (Gallois, 2013)
III.3.2 Traitement préventif:
Sachant que l’hémochromatose génétique est une maladie autosomique récessive, donc
pour qu’une personne soit malade, il faut qu’elle reçoive de chacun de ses parents, un allèle
muté, la personne est dite « homozygote » (Park et al, 2006). Un enfant ou un parent ne
présentant qu’un allèle anormal ne développe pas la maladie, il est hétérozygote, on parle
ainsi de porteur sain (Reichen et al, 2002 ; Benbetka et al, 2011). (Figure 26)
Figure 26: représentation du mode de transmission de
l'hémochromatose HFE (Rechette, 2006).
L’hémochromatose répond aux critères de l’OMS concernant les maladies nécessitant
la mise en route d’un dépistage génétique (Kautz, 2009). D’autant plus qu’il existe une phase
présymptomatique le plus souvent prolongée (Serratrice et al, 2006).
Lorsqu'une hémochromatose génétique est découverte chez un malade, il convient de
l'informer des avantages et des inconvénients d’une démarche de dépistage familial pour les
membres de sa famille et des probabilités pour chacun d’eux d’être homozygote et d’être
malade(Yaounq et al, 2004).
Lorsqu’un dépistage familial est envisagé, il est recommandé d’accompagner
systématiquement tout test génétique d’un dosage du CS-Tf et d’un dosage de la ferritinémie.
Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées
47
Chez un sujet hétérozygote pour la mutation C282Y (Slove et al, 2005), aucun suivi n’est
nécessaire sauf anormalité des paramètres biologiques indiquant une surcharge martiale.
(Kuntz, 2011).
Pour la surcharge secondaire il faut éviter toute cause induisant l’apparition de ce cas
(les transfusions répétées, les apports excessifs en fer (Polin, 2007).
Conclusion
Conclusion
48
Conclusion :
Après cette recherche bibliographique nous avons constatée que la carence en fer et
la surcharge sont deux troubles qui touchent le métabolisme du fer. L’effet de chaque trouble
apparie sous forme des troubles métaboliques très diverses, provoquant ainsi des maladies.
La plus grave conséquence de la carence en fer est l’anémie ferriprive, dans ce stade
les réserves en fer sont totalement épuisés ce qui provoque des troubles au nivaux de la
majeure partie des métabolismes corporelles.
En effet, le malade peut avoir des diminutions de la production des globules rouges et
aussi des troubles métaboliques dans la synthèse d’ADN et dans d’autres réactions
enzymatiques dépendantes du fer.
Le meilleur traitement est la prévention par une alimentation riche en fer ou par la
lutte contre les maladies infectieuses et les maladies gynécologiques, et d’autres maladies de
tractus gastro-intestinales qui sont des facteurs de risque de l’anémie ferriprive.
En ce qui concerne la surcharge en fer, l’hémochromatose héréditaire est la forme la
plus fréquente des maladies issue de cette perturbation, puisque elle est due à une mutation
du gène producteur d’HFE « protéine régulatrice » dite C282Y ; cette dernière qui induit une
intense absorption de fer au niveau intestinal, ce qui provoque l’accumulation de cet élément
dans les organes, sur tout le foie et le cœur.
Le résultat final est le déséquilibre du métabolisme de ces organes et l’apparition de
plusieurs autres maladies.
Le traitement de ces troubles dépond des comprimés chélateurs du fer, et les saignées
pour éliminer le sur plus en fer, mais les développements dans ce domaine est en progression
jours après l’autre.
En fin, la conclusion la plus importante c’est que le fer est une question d’équilibre et
comme nous somme des débutants dans le domaine de la recherche scientifique on peut
considérer ce travail comme une initiation a la recherche qui nous a permit de mieux
comprendre les mécanismes des perturbations du métabolisme de fer, leurs effet de point de
vue biochimique et enfin les molécules qui interviennent dans ces mécanismes biochimiques.
Référence bibliographique
49
Référence bibliographique :
1. AHIBOH H, OGA AS, YAPI HF, KOUAKOU G, BOUA KD, EDJEME N,
MONNET D (2008).Anémie métabolisme du fer et protéines de la réaction
inflammatoire au cours du paludisme. Biologie clinique. 101 (1) :25-28.
2. ALEMAYEHU G, BELAYA, FETHI M ,JEMAL S, HAJI K, MELAKE D,
MISTRAK B, MULUSEW G, NEGA A, NEGGA B ,NIGIST O,
SELAMAWIT D, SENBETA G, TAMRAT G, TEKABE A, TESFAYE G,
FIKRU T (2003). Module sur l’anémie ferriprive.3éd. Université d’Alemaya et
Ministère de l’Education et Ministère de la Santé. Ethiopie. 103p.
3. AMERINGEN MV, CARGILL INC, VENKATESH M, ANN M, VENEMAN,
SOMMER A (2009).Investir dans l’avenir : Un appel uni à l’action pour vaincre les
carences en vitamines en minéraux GAIN. FFI. Initiative pour les micronutriments.
UNICEF. Université Johns Hopkins. 52p.
4. ANDRES E(2012) Anémie ferriprive : Etiologie et prise en charge, quoi de neuf en
2012 ?. revue Hegel. 2(4) :16-26.
5. ANNAIX V, CORBEL EB (2009). Marqueurs actuelles et perspective In :
Biochimie métabolique. Lenevière DURANT, Jeane Loius BEAUDEUX. Lavoisier.
1Ed. France.227-240.
6. ATAKOUMA DY (1986). Etude des rétentions des carences martiales et foliques de
la femme enceinte sur nouveau né considération cliniques et biologiques. Thèse de
doctorat en médecine. université du Benin faculté des sciences médicales et
biologiques. Benin. 176p.
7. BADHAM M J, ZIMMARMANN B, KRAEMER K (2007) .Le guide de
l’anémie nutritionnelle.1éd.Sight and Life. Paris(France).60p.
8. BARBARE J-C. Hyperferritinémie avec saturation de la transferrine normale.
9. BECQUART P (2012) L'Hémochromatose. Le petit Site Santé.AHF. France. 15p.
10. BELATTAR S (2009). Réactivités thermiques et photochimiques du fer en solution
aqueuse vis-à-vis de molécules organiques en phase homogène et hétérogène.
Diplôme de magister en chimie. Université Mentouri-Constantine, faculté des sciences
exactes, département de chimie .153p.
Référence bibliographique
51
11. BEN RAYANA Md , KOLSTEREN P , LEFEVRE P , GHARBI T ,
KHOSROF-BEN JAAFAR S, BEGHIN I (2002). Approche causale de l'anémie
par carence en fer. Options Méditerranéennes. Sér B. 41 :41-49.
12. BENBETKA. N (2011). Hémochromatose nouvel concepts physiopathologique In :
Séminaire atelier. France. 21p.
13. BERGER J (2005). Anémie par carence en fer, 30p.
14. BERNARD W (2012). Le fer Qu’en faire ? S’en (dé)faire ? .Gastroentérologie - CH
Haguenau. Université Strasbogue .France.57p.
15. BERTRAND PC (2008). Comment enrichir son alimentation en fer. CHUV (centre
hospitalier universitaire vaudois). France. 2p.
16. BILODEAU V-K(2007). ANÉMIE.
17. BINET C (2009). a. Métabolisme du Fer : apports, absorption, transport, réserves,
méthodes d’exploration. Hématologie. Faculté de Médecine de Tours. France.
18. BINET C (2009).b. Anémie par carence martiale. Hématologie. Faculté de Médecine
de Tours. France.
19. BOOG G, BRESSON JL , BRION N, DE CAFARELLI E, DRAHI E,
ELEFANT E, FAVIER M, HININGER I, GOFFINET F, LOGEROT-
LEBRUN H, OBRY-MUSSET AM, PHILIPPE HJ (coordonnateur), POTIER
DE COURCY G, ROMON M, SACHET P, SALLE BL (1997).
supplémentassions au cours de la grossesse : Recommandations pour la pratique
clinique Paris 5 décembre 1997. collège national des gynécologues et obstétriciens
français. Paris. 20p.
20. BORDESSOULE D (2006). l’érythropoïèse.
21. BOUALLALA S, COLOSIO J et al (2011). L’état de santé de la population en
France : Suivi des objectifs annexés à la loi de santé publique. 5ème
éd. Direction de la
Recherche des Etudes et des Statistiques. France .340p.
22. BOULAND C (2000). Carences en iode, fer, fluor et autres micronutriments. l'IBGE
: "Interface Santé et Environnement, Institut Bruxellois pour la Gestion de
l'Environnement / Observatoire des Données de l'Environnement. 5p.
23. BRAUN JP, BACHELLERIE R, GUELFI JF, LEBRETON (2001).
Métabolisme du fer et exploration de ses troubles chez le chien In : Médecine
vétérinaire .515-521.
24. BRISSOT P, COLL (2004). Grandes découvertes biologiques et moléculaires In :
données actuelles sur le métabolisme du fer - impact clinique, P. BRISSOT, M B.
Référence bibliographique
51
TROADEC, L. DETIVAUD, G. LESCOAT et O. LOREAL. FLAMMARION
MÉDECINE-SCIENCES. France.200-213.
25. BRISSOT P, DEUGNIER Y, SIMON M, BOUREL M (1986) .Aspects récents de
l'hémochromatose idiopathique. m /s (médecine/sciences). 2(10) :542- 51.
26. CADET E, WARIN R, PEREZ A-S, CAPRON D, ROCHETTE J (2001.) Des
génotypes rouillés. m/s (médecine/sciences). 17(5-6) : 753-9.
27. CADET E, WARIN R, PEREZ A-S, CAPRON D, ROCHETTE J (2001). Des
génotypes rouillés…. médecine/sciences. 7p.
28. CAVILL I (2002).Erythropoiesis and iron. Best Pract Res Clin Haematol. 15: 399-
409.
29. CELLIER C, SAMAHA E (Mars2012). Exploration dune anémie ferriprive
d’origine digestive en 2012. HEGP. Paris.
30. CHASTER C, GOSTELOW L, BLARIAUX D, MARTIN-PREVEL Y,
COLORADO CN, HADDAD L, LOPRIORE C (2011). La lutte contre la sous-
nutrition dans l’assistance extérieure : une approche intégrée par secteurs et modalités
de l’aide. 1éd. office des publications de l’Union européenne. Belgique.104p.
31. CIANGURA C, DAVID DJ, LEE-ROBIN SH ,BENE M-C, THORAVAL FR,
CECCHIN M, LASCOLOS S, DEVAUD C, PAGES F, MEBARKI S ,
BANKOUSSOU S (2011). Rapport d’évaluation : choix des examens du
métabolisme du fer en cas de suspicion de carence en fer, HAS (Haute Autorité de
Santé). France .82p.
32. CIANGURA C, DAVID DJ, LEE-ROBIN SH ,BENE M-C, THORAVAL FR,
CECCHIN M, LASCOLOS S, DEVAUD C, PAGES F, MEBARKI S ,
BANKOUSSOU S (2011). Texte court du rapport d’évaluation : choix des examens
du métabolisme du fer en cas de suspicion de carence en fer, HAS (Haute Autorité de
Santé)/Service évaluation des actes professionnels. France.12p.
33. DAHEL M (2005). Cadre pour la surveillance nutritionnelle des enfants et
adolescents Cas du Khroub (Constantine, Algérie) - 1996/97 - 1999/00 -
2001/02 .thèse de doctorat d’état.Université Mentouri de Constantine. Constantine
.405p.
34. DAOU N (2008). Identification de nouveaux facteurs hôtes-dépendants chez Bacillus
cereus Caractérisation moléculaire et fonctionnelle d’IlsA, une protéine de surface
essentielle pour l’acquisition du fer au cours de l’infection .thèse doctorat en
Référence bibliographique
52
Microbiologie. l’Institut des Sciences et Industries du Vivant et de l’Environnement
(Agro Paris Tech).l’Université Saint Joseph de Beyrouth (USJ). Paris.169p.
35. DAVID DJ, CECCHIN M, LASCOLS S, PAGES F (2006). Recherche des
mutations du gène HFE 1.Haute Autorité de Santé. France.5p.
36. DE BELS F, DOSQUET P, LEFEVRE M, BAZI R, BLONDET E (2005) Prise
en charge de l’hémochromatose liée au gène HFE (hémochromatose de type 1). Haute
Autorité de Santé. France .17p.
37. De BENOIST B, HENRIETTA A, BEARD J, CHERIAN M, CRAWLEY J,
DAELMANS B, DARTON-HILL I , DAVIDSSON L, EGLI I, GROSS I,
JUDD E, KABRA R, LABBOK M, LYNCH S, MONTRESOR A,
STOLTWFUS R, TERRERI N, VILLENEUVE P, PRINZO ZW,
WIJNHOVEN T, YOUNG M, ZUPAN J (2005).Déclaration conjointe de
l’Organisation mondiale de la Santé et du Fonds des Nations Unies pour
l’enfance :Focaliser sur l’anémie , OMS « Organisation Mondiale de la Santé » .2p.
38. DEMARES J, BRISSOT P, SEGAUD S (2012) Dialogue sur le forum d’un réseau
social : Connaissez-vous la maladie des Celtes, l'Hémochromatose ? L’HEMO
FLACH INFO. Association Hémochromatose Ouest Bretagne – Pays de Loire. N°
9.4p.
39. DEMARMELS -BIASIUTTI F (2009). Régulation du métabolisme du fer :
Dernières acquisitions. Forum Med Suisse. 9(36) :630 - 632.
40. DEMERS H, LAPIERRE M (novembre 2013) .L’anémie ferriprive : comment «
fer » pour bien la traiter ?. Le Médecin du Québec, 48(11) : 79-82.
41. DEMMOUCHE A (2012) Anémies maternelles et issues de grossesse .Antropo.26:1-
10.
42. DEUGNIER Y, BARDOU-JACQUET E, LE LAN C, BRISSOT P (2008).
HYPERFERRITINÉMIES NON HEMOCHROMATOSIQUES. Clinique des
maladies du foie - Centre de dépistage familial de l’hémochromatose. France. 14p.
43. DEUGNIER Y, BARDOU -JACQUET E, LE LAN C, BRISSOT P (2008).
Hyperferritinémie non hémochromatosique . Clinique des maladies du foie - Centre
de dépistage familial de l’hémochromatose. Centre de référence des surcharges
génétiques en fer rares .14 :5-9.
44. DUMAS JPC, MOUILLE B et al (2007).Le guide nationale pendant et avant la
grossesse : Livret d’accompagnement destiné aux professionnels de santé .Afssa
(Agence française de sécurité sanitaire des aliments).France .52p.
Référence bibliographique
51
45. ELLEUCH H(2008). LE FER : METABOLISME ET EXPLORATIONS, Faculté de
Médecine de Sfax.
46. Engl N (1999). Disorders of iron metabolism. Andrews NC. 341:1986-1995.
47. ESSAADOUNI L, NAJI Y, TAZI- MEZALEK Z, BONO W (Octobre 2009).
Diagnostic d'une hyperferritinémie. Amether.1(1): 36 – 39.
48. EVEILLARD (2012). Métabolisme du fer. 11p.
49. FAURE P, MOREAU JC (2012). Carence martiale et anémies dans les MICI. MICI
mémo.13:1-4.
50. GALACTEROS F, GOLDCHER (1989). Les anémies hypochromes microcytaires.
Encycl. Med. Chir. (Paris-France).3. 16p.
51. GALLOIS C (2013).Prise en charge del’hémochromatose HFE1.Haute Autorité de
Santé.France.26p.
52. GANZ T (2005). Hepcidin-a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling
by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol.18 : 171-182.
53. GAVIN Y, OUDIT MD, GORDON M (2007). La cardiomyopathie par surcharge
en fer associée à des affections liées à une surcharge en fer : Incidence,
pathophysiologie et traitement. Division de cardiologie. Hôpital St. Michael.
Université de Toronto. Edition SNELL.6p.
54. GOYENS P(2009) .Enfant et nutrition : Guide à l’usage des professionnels, Benoît
Parmentier et ONE, Bruxelles, 164p.
55. GUYOT C (2012). Difficultés du diagnostic précoce de l’hémochromatose HFE1 en
médecine générale : étude qualitative à partir de 14 entretiens semi-dirigés. Thèse
pour le doctorat en médecine .Faculté mixte de médecine et de pharmacie de Rouen.
France.81p.
56. HERCBERG S (1988). La carence en fer et nutrition humaine. EMI. Lavoisier.
203p.
57. HUET G, HAMDANE M, MARTIN A (2010). Enseignements diriges biochimie
et biologie moléculaire : exploration biochimique du foie. université de Lille II Faculté
de Médecine Henri Warembourg. France. 20p.
58. JOHN W, RYBO F (1985). Diagnosis of iron deficiency. Scand J Hemotol Suppl. 43:
5-39.
59. KAUTZ L (2009). Rôle de BMP6 et de HFE dans la régulation de l'entrée du fer dans
l'organisme. Thèse doctorat en Physiopathopalogie moléculaire, cellulaire et intégrée,
l'Université Toulouse III - Paul Sabatier .Toulouse(France) .174p.
Référence bibliographique
54
60. KAWSARI A, STANLEY Z, PARKIN P, GRENIER D (2011). L’anémie
ferriprive chez les enfants. Programme Canadien de Surveillance pédiatrique in the
United States. JAMA 1997. 277(12) :973- 976.
61. KHUNG S (2011). 2011 L'Anémie ferriprive du sujet âgé de plus de 65 ans et
demande de coloscopie par les médecins généralistes. Thèse doctorat en médecine
.Univesité Paris diderot –Paris 7(faculté de médecine).France. 86p
62. KIES C, MCENDREE L (1982). Vegetarianism and the Bioavailability of Iron.
Dans Nutritional Bioavailability of Iron, ACS (American Chemical Society). Séries
203p.
63. KUNTZ R (2011) .Un député albertain lutte contre l’hémochromatose. Société
canadienne de l’hémochromatose. CANADA.8p.
www.toomuchiron.ca
64. LAMY PJ, DURIGOVA A, JACOT W, POUDEROUX S, ROQUES S,
MONTELS F (2012). Métabolisme du fer et cancer du sein : connaissances et
perspectives .Anale de Biologie Clinique. 70(4) : 387-396.
65. LAVERGNE-SLOVE A, MOSNIER JF (2005). Lésions élémentaires des cellules,
tissus et organes. AFECAP.26p.
66. LEFRERE J-JC (2009) .Anémie ferriprive. Université de Picardie .Faculté de
médecine d’Amiens. Pôle s@nté.
67. LEMOINE S (2010) .Hépatosidérose dysmétabolique. DES Hepato-gastro-
enterologie. France.26p.
68. LOVEY PY, STALDER M, ZENHAUSERN R, DONZE N (2010). Paramètres
biochimiques du métabolisme du fer In : Caduceus express. 12 (11):1/1.
69. MAUVIEUX L (2006).Anémie par carence martiale.Université Louis Pasteur –
Faculté de Médecine .DCEM3 - Module 17. Maladies du Sang et Transfusion.18-22.
70. MENTHA A, HOFFBRAND V(2003).Hématologie. 1Ed.de Boeck. Bruxelles
.173.
71. MORGANE H (1983). Chelator-mediated iron efflux from reticulocytes. Biochim
Biophys Acta. 50:733-739.
72. MOULIN P (2007). Anémie par carence martiale et autres anémies nutritionnelles.
Université Lyon1.France.
73. NAHON S (2008). Anémie ferriprive inexpliquée et gastrite chronique à Helicobacter
pylori. Hepato-Gastro .15(5): 371-375.
Référence bibliographique
55
74. NARINS D (1980). Absorption of Nonheme Iron: In A Bezkorovainy, Biochemistry
of Nonheme Iron, les Plenum Press.
75. NESTEL P, DAVIDSSON L (2003). Anémie : carence en fer et anémie férriprive.
INACG(Le Groupe Consultatif International de l’Anémie Nutritionnelle). Etats-Unis
d’Amérique.
76. PARK SK, O’NEIL MS, WRIGHT RO, HU H, VOKONAS PS, SPARROW D,
SUH H, SCHWARTZ J(2007). Genotype HFE, pollution atmosphérique et
variabilité de la fréquence cardiaque - Interaction gène-environnement.
Extrapol.114(32):2798-805.
77. PHYLLIS G, COOPER (2010). Anémie, HealthLink.
78. PIPERNO A (1998) .Classification and diagnosis of iron overload. Haematologica.
83: 447-455.
79. PLANTAZ D (2004). Anémie par carence martiale chez l’enfant.
80. POLIN V (2007).Physiopathologie de l’hémochromatose liée au gène HFE.26p.
81. PUY H (2011) .Les Facteurs de l’érythropoïèse ,16p.
82. RAISSONIER A (2002). Structures fonctions. Université Pierre et Marie Curie
Faculté de médecine. France. 96p.
83. REICHENA J, ZIMMERMANNB A, GALLATTI S (2002).Clinique, diagnostic
et traitement de l’hémochromatose héréditaire. Forum Med Suisse. No 42:996 -1001.
84. ROSE CH, FENAUX P, DREYFUS F (2005). Surcharge en fer secondaire aux
transfusions, au cours des syndromes myélodysplasiques. Groupe Français des
Myelodysplasies,Myelodysplastic syndromes foundation, Novartis Oncologie. France.
16p.
85. ROUCHETE J, BRISSOT P (2006). Hémochromatose hériditaire. Orphanet.
France.10p.
WWW.orpha.net.
86. SAMAHA E, CELLIER C(2012). Exploration d’une anémie ferriprive d’origine
digestive en 2012. Post’U.19 :124.
87. SAMII K, TAJEDDIN M, STALDER H (2003). Anémies. Primary Care. 3: 922-
926.
88. SEFIANI A (2011). Cours de Génétique Médicale. Faculté de Médecine et de
Pharmacie RABAT. Maroc.120p.
89. SEGALEN P(1964).Le fer dans les sols. 1éd. ORSTOM (office de la recherche
scientifique et technique outre-mer). Paris. 156p.
Référence bibliographique
56
90. SERRATRICE J, DISDIER P, JUHAN V, GARCIA S, WEILLER P-J (2006).
Hémochromatose. Module n° 12 Médecine Interne Gériatrie. Faculté de Médecine de
Marseille. France.12p.
91. SIDIBE O-M (2006).Etude d’argémone mexicain Linn dans le traitement traditionnel
du paludisme non complique dans le village de missidougou région de Sikasso –
MALI. Thèse doctorat en Pharmacie. Faculté de Médecine.de Pharmacie et d’Odonto-
Stomatologie du Mali. Odonto-Stomatologie.183p.
92. SOTTO J-JC (2005). Les anémies microcytaires par carence martiale. Corpus
Médical – Faculté de Médecine de Grenoble. Alpes médecine.
93. TITINA R (2004). Notions de base en nutrition In : Guide de nutrition : l’Équilibre
alimentaire par le végétarisme.1éd, J-L Darrigol. Dangles. France.17-25.
94. TOUATI M, BORDESSOULE D (2012).Les surcharges en fer dans les
hémopathies. le Réseau HEMATOLIM. 7p.
95. TOUATI M, BORDESSOULE D, ROSE C (2012). Les surcharges en fer dans les
hémopathies. Réseau HEMATOLIM (Réseau d’Hématologie du Limousine). 7p.
96. VIATTE L (2006) .Mode d’action de l’hepcidine, nouvelle hormone du métabolisme
du fer, et son implication dans l’hémochromatose. Université Paris 7 –Denis diderot
ufr biologie et sciences de la nature. Thèse de doctorat en Physiologie du
développement et de la différenciation cellulaire. Paris .189.
97. WALTER A, TICHELLI A, TISSOT J-D, KORTE W, DEMARMELS-
BIASIUTTI F, PUGIN P, GOEDE J (2010).Postère sur métabolisme du fer.Vifor
Pharma. 1/1.
98. YAMEOGO P (2009).Contribution a l’étude des paramètres hématologiques chez les
femmes enceintes atteintes d’une alpha thalassémie au centre médical Saint Camille
de Ouagadougou. Diplôme d’Etudes Approfondies en Biotechnologies. Université
d'Ouagadougou école doctorale régionale de Ra-Biotech.66p.
99. ZAHZEH T, ZAHZEH M, MERAD Z (2013).Evaluation du statut martial chez
des enfants âgés de 3 à 5 ans à Sidi Bel Abbès (ouest algérien). Antropo. 29: 85-88.
100. ZAKIN MM (1992). Regulation of transferrin gene expression. FASEB J. 6 : 3253-
3258.
101. ZANDECKI M (2006). Métabolisme du fer chez l’homme, Faculté de Médecine –
CHU 49000 Angers France. Hématologie biologique. France. 10p.
102.
Référence bibliographique
57
Référence électronique :
I. http://www.google.dz/url?q=http://marc.morin35.free.fr/college/3e/cours-chap3-
ions.pdf&sa=U&ei=EtdgU9W3EseEyQPmtIGACg&ved=0CCQQFjABOAo&usg=AFQj
CNG-dVzpGugHQ5JWY5oIxoCMB6GRvg
Référence bibliographique
58
103.
Résumé : Les troubles du métabolisme du fer et pathologies associées
Dans l’organisme humain le fer est un élément trace sous forme Fe+2
ou Fe+3
, il joue un rôle crucial au sein de nombreux processus
vitaux comme l’érythropoïèse, les fonctions enzymatiques et la synthèse de l’ADN.
Par ailleurs, le métabolisme du fer s’effectue en un véritable circuit fermé, en effet l’absorption intestinale, le fer est transporté dans
le plasma par la transferrine et stocké dans les organes, par la ferritine ;toute perturbation de ce fragile équilibre peut conduire à une
carence ou à une surcharge martiale.
Notre recherche bibliographique s’intéresse à :
Montrer l’importance de l’équilibre martial du fer pour l’organisme et étudier les perturbations du métabolisme du fer ainsi que
leurs causes et leurs conséquences.
On a conclu d’après notre étude que :
La carence en fer est due soit à une alimentation pauvre en fer, soit aux maladies altérant son absorption ou causant une perte de
sang .les perturbations du métabolisme du fer lors d’une carence provoquent graduellement une anémie ferriprive et son meilleur
traitement est la prévention contre la cause.
La surcharge en fer est une accumulation de cet élément dans les différents tissus de l’organisme. Elle résulte soit d’une maladie ou
de son traitement, ou d’une anomalie du métabolisme du fer, exactement la mutation C282Y du gène HFE- I qui cause
l’hémochromatose héréditaire, cette dernière qui s’accompagne des atteintes hépatiques, une insuffisance cardiaque et des troubles
endocriniens. La surcharge peut être traitée efficacement par un chélateur ou des saignées durant toute la vie.
En fin, le fer est une question d’équilibre, ce dernier qui doit être maintenu afin d’éviter les maladies graves
Mots clés : Fer, carence, surcharge, perturbations métaboliques, anémie ferriprive, Hémochromatose.
المرتبطة و األمراض اضطرابات استقالب الحديد : ملخص حيث يلعب دورا حاسما في العديد من العمليات الحيوية مثل عملية تكوين الكريات , في جسم اإلنسان الحديد هو عنصر نزر يوجد في شكل حديد ثنائي أو ثالثي التكافؤ
في حلقة حيوية مغلقة ، فبعد امتصاص الحديد على مستوى األمعاء الدقيقة، يتم نقله في ري عملية استقالب الحديدتج .الحمراء، الوظائف األنزيمية وتكوين الحمض النووي
نسبة ، فكل خلل في هذا التوازن الدقيق قد يؤدي إلى نقص أو زيادة في ين ثم يتم تخزينه على مستوى أعضاء الجسم وذلك بواسطة الفيريت, بالزما الدم بواسطة الترانسفيرن
.الحديد في الجسم
.دراسة اضطرابات استقالب الحديد ، أسبابها و نتائجها , يةأهمية توازن الحديد بالنسبة للعضو بإظهارفي بحثنا هذا نهتم
ض تؤثر على عملية امتصاصه أو تسبب فقدان نقص الحديد ينتج إما عن نظام غذائي فقير من عنصر الحديد ، إما نتيجة أمرا : أما ما استنتجناه من هذه الدراسة فهو كما يلي
تراكم هذا العنصر في أنسجة فهيزيادة الحديد أما .فقر الدم بسبب نقص الحديد و أفضل عالج هو الوقاية إلىهذه االضطرابات في عملية االستقالب تؤدي تدريجيا . الدم
داء التي تسبب و HFE-1على مستوى المورثة C282Y ستقالب الحديد ، بالضبط بسبب الطفرةعن مرض أو عن عالجه ، أو خلل في ا إمافهو ينتج . مختلفة من الجسم
باستعمال أدوية زيادة الحديد يمكن عالجها على نحو فعال سواء . فشل القلب و اضطرابات الغدد الصماء مصحوب بتليف الكبد ، ا األخيرترسب األصبغة الدموية الوراثي،هذ
. من الجسم أو الفصد خالل جميع مراحل الحياة هدف ازالة هذا العنصر ب هذا العنصرمثبتة ل
.نهاية، فأن الحديد هو مسألة توازن، و يجب الحفاظ عليه لتجنب األمراض الخطيرةي الف
. الوراثي حديد ، نقص ، زيادة ، اضطرابات االستقالب ، فقر الدم بسبب نقص الحديد ، داء ترسب األصبغة الدموية :الكلمات الرئيسية
Summary: Disorders of iron metabolism and associated diseases
In the human body iron is a trace element in the form Fe +2 or Fe +3, it plays a crucial role in many vital processes such as
erythropoiesis, enzymatic functions and DNA synthesis.
Iron metabolism takes place in a real closed loop, after the intestinal iron absorption is transported in plasma by transferrin and stored
in the organs, by ferritin; disruption of this delicate balance can lead to a deficiency or iron overload.
Our research focuses on:
• Demonstrate the importance of martial iron balance to the body, and study of iron metabolism disturbances, their causes and
consequences.
We concluded from this study that:
Iron deficiency is due either to a diet low in iron, either altering absorption or diseases causing loss of blood. Disturbances of iron
metabolism in a deficiency gradually cause iron deficiency anemia and the best treatment is prevention against the cause.
Iron overload is an accumulation of this element in the various tissues of the body. It results from an illness or its treatment, or an
abnormality of iron metabolism, exactly the C282Y mutation of the HFE -I gene which causes hereditary hemochromatosis; this last
accompanied by liver damage, heart failure and endocrine disorders. Overload can be effectively treated by chelation or phlebotomy
throughout life.
In the end, the iron is a question of balance; it must be maintained to avoid serious diseases.
Keywords: Iron, deficiency, overload, metabolic disorders, iron deficiency anemia, hemochromatosis.