Projet d’étude des dilatations digestives découvertes à l’échographie prénatale : DILDIG

Sophie Dreux, Hélène Laurichesse, Raphaële Mangione, Françoise Muller

Etat des lieux et Objectif de l’étude La découverte échographique d’une malformation digestive fœtale va modifier la prise en charge de la grossesse et de l’enfant à la naissance. La présence de dilatations digestives à l’échographie, le plus souvent après 20 SA, conduit à suspecter une telle malformation. Leur fréquence globale est mal connue. Il existe plusieurs types d’obstructions, obstruction mécanique de type sténose ou atrésie avec différentes localisations anatomiques, haute (œsophage, pylore ou duodénum), mais aussi obstruction mécanique liée à un volvulus intestinal, ou obstruction secondaire à une duplication digestive. Par ailleurs, une dilatation digestive peut être liée à une stase fonctionnelle non obstructive, comme par exemple une maladie entérocytaire : atrophie microvillositaires, diarrhée chlorée ou la maladie de Hirchsprung. Le bilan d’une dilatation digestive de découverte anténatale est variable d’une équipe à l’autre. Il dépend de plusieurs paramètres : aspect de la dilatation, diamètre et selon qu’elle concerne une seule ou plusieurs anses intestinales, Si un bilan est envisagé, en raison de la fréquence d’anomalies chromosomiques (15 à 20% si la malformation est isolée et 35% dans le cadre d'un syndrome polymalformatif) et de l'association fréquente avec la mucoviscidose, il comprend le plus souvent, une amniocentèse pour la détermination du caryotype fœtal, la recherche des mutations les plus fréquentes du gène CFTR, la recherche des virus, le dosage des enzymes digestives et de l'alpha-fœtoprotéine. Selon les résultats des examens précédemment mentionnés, la réalisation d’une IRM abdominale sera discutée. L'évolution de la pathologie sera évaluée par des échographies itératives régulières. L'augmentation du diamètre des anses et l'apparition d'une ascite constituent deux critères péjoratifs. Au total, les pathologies obstructives sont généralement découvertes tardivement. Le diagnostic étiologique et l'étendue des lésions conditionnent la prise en charge de la femme enceinte et de l’enfant à la naissance. L’objectif de cette étude est triple : 1) préciser la prévalence du signe d’appel échographique : « dilatations digestives » ; 2) analyser la répartition des différentes causes observées à la naissance ; 3) en fonction des étiologies observées à la naissance et des différents profils biochimiques éventuellement obtenus de tenter d’identifier les signes échographiques spécifiques permettant de préciser le diagnostic en prénatal.

Rappel des étiologies des dilatations digestives de découverte anténatale les plus fréquentes On peut différencier les malformations obstructives mécaniques, le volvulus, et les dilatations non obstructives.

1- Obstructions mécaniques

- Obstructions hautes Les sténoses ou atrésies hautes correspondent le plus souvent à des malformations congénitales embryologiques et donc précoces et sont souvent associées à d'autres anomalies. Elles évoluent souvent vers un hydramnios. La sténose duodénale est la plus fréquente des anomalies obstructives de l'intestin (1 pour 5000 grossesses). Les associations malformatives les plus fréquentes sont cardiaques (20%, canal atrio-ventriculaire, transposition des gros vaisseaux), vertébrales, squelettiques, génito-urinaire et digestives (atrésie de l’œsophage associée à une atrésie duodénale). Un tiers des obstructions duodénales sont associées à une trisomie 21. La sténose duodénale se caractérise échographiquement par une image en "double bulle", qui correspond à la dilatation de l'estomac et du duodénum en amont de la sténose. Cette image est rarement observée avant 18-20 semaines. Le bilan doit comporter une échographie détaillée, en particulier cardiaque, à la recherche de malformations associées ainsi que la réalisation d'un caryotype pour exclure une trisomie 21. En cas d'anomalie isolée le pronostic est très bon (plus de 95% de survie), cependant, la prématurité est fréquente, conséquence de l’hydramnios.

- Obstructions de l'intestin grêle Les obstructions basses correspondent à des mécanismes malformatifs plus tardifs, le plus souvent ischémiques et s’inscrivent moins souvent dans un syndrome malformatif. Les atrésies du jéjunum et de l'iléon sont moins fréquentes que la sténose duodénale, leur incidence varie de 1 sur 5000 à 1 sur 10000 naissances. Il y a 95% d'atrésies et 5% de sténoses. Elles sont soit occasionnées par une fibrose conséquence d'un accident vasculaire soit dues à une iléite méconiale associée à la mucoviscidose. Aussi, en cas de découverte de dilatations digestives à l’échographie, les mutations du gène CFTR de la mucoviscidose doivent être systématiquement recherchées. Les images échographiques, variables et inconstantes sont de deux types : iléus méconial, caractérisé par des dilatations intestinales et péritonite méconiale.

- Volvulus intestinal Plusieurs étiologies sont en cause : malrotation intestinale, mucoviscidose. Il peut être favorisé par des lésions digestives à type de duplication, de lymphangiomes kystiques, plus exceptionnellement de laparoschisis.

- Obstructions coliques Les atrésies/sténoses coliques sont rares. La plupart sont la conséquence d'un accident vasculaire, d'un volvulus ou d'une invagination. Bien que ces atrésies soient habituellement isolées, les anomalies associées doivent être recherchées. La réalisation d'un caryotype fœtal est souhaitable.

- Atrésie ano-rectale Les malformations ano-rectales sont fréquemment associées à d'autres anomalies (génito-urinaires, rachidiennes) et il existe des formes syndromiques (association VACTERL ou

régression caudale). Les obstacles bas situés, coliques et ano-rectaux, n’entrainent pas d’hydramnios. Il peut même exister un oligoamnios du fait des anomalies réno-urinaires associées.

2- Dilatations digestives non obstructives : maladies entérocytaires

- Les entéropathies congénitales par anomalies du développement entérocytaire

Il s’agit d’entéropathies familiales, transmises selon le mode autosomique récessif. Leur incidence n’est pas parfaitement connue en raison de leur description relativement récente, de leur rareté et de leur distribution ethnique. Elles concerneraient en France un enfant pour 50 à 100000 naissances. Elles peuvent se révéler à l’échographie prénatale par des dilatations digestives multiples.

- L’atrophie microvillositaire, Décrite en 1980, cette pathologie, très rare, est caractérisée par une absence totale ou subtotale d’expression de la bordure en brosse des entérocytes de la muqueuse intestinale, colon compris, responsable d’une diarrhée gravissime conduisant en quelques heures à une déshydratation majeure. Autrefois létale avant l’âge de 2 ans, son pronostic s’est amélioré grâce à la nutrition parentérale prolongée. Actuellement, la transplantation intestinale est devenue la thérapeutique de cette affection. A ce jour, une quinzaine de transplantations ont été réalisées dans cette indication avec une survie dépassant 80% à 3 ans. Les recherches génétiques ont récemment permis d’identifier au moins un gène responsable de cette maladie.

- La diarrhée chlorée Il s’agit d’une anomalie rare (une centaine de cas publiés, dont une quarantaine en Finlande) de transmission autosomique récessive. Elle est due à des mutations du gène SLC26A3 et entraîne un trouble de la réabsorption active du chlore au niveau de l'iléon et du colon. Elle se caractérise en anténatal par des dilatations digestives et un hydramnios (diarrhée fœtale) très important souvent responsable d’une grande prématurité.

- Les entéropathies auto-immunes

Très hétérogènes dans leur expression mais résultent toujours d’une activation anormale des lymphocytes T au niveau de l’ensemble de la muqueuse intestinale. La forme majeure ne concerne que les garçons et associe un diabète, une atteinte cutanée et parfois une néphropathie glomérulaire. Cette forme, appelée IPEX syndrome, résulte de mutations du gène Foxp3 situé sur le chromosome X qui code pour des facteurs de régulation des lymphocytes T.

- La maladie de Hirschprung Maladie neuromusculaire dont la fréquence est de 1/5000. Elle correspond à une neurocristopathie due à un défaut de développement du système nerveux entérique avec absence de cellules ganglionnaires dans le segment intestin terminal. Celui-ci reste en état de contractions toniques, ce qui entraine une occlusion fonctionnelle. Plusieurs gènes sont impliqués. La biopsie rectale montre une aganglionose et une surexpression d’acétylcholisnestérase. Une trisomie 21 est retrouvée dans 2% des cas de Hirschprung.

Méthodes Il s’agit d’une étude prospective multicentrique non interventionnelle, réalisée en soins courants sur une durée prévisionnelle de un an, éventuellement prolongée. Cette étude est menée par le laboratoire de biochimie-hormonologie de l’Hôpital Robert-Debré en collaboration avec le collège français d’échographie fœtale (CFEF). Ce travail est ouvert à tous les intervenants du diagnostic prénatal : échographiste, CPDPN et membres des CPDPN. L’accès au portail de l’étude et à l’inclusion se fera via un membre du collège.

1- Critères d’inclusion :

- Patiente âgée de plus de 18 ans et acceptant de participer à l’étude après information orale donnée par l’échographiste.

- Terme de découverte de la dilatation digestive supérieur à 20 semaines d’aménorrhée (SA).

- Tout aspect de dilatations digestives intra-abdominales, unique ou multiple, peut être inclus dans l’étude, il n’y a pas de taille minimale.

- La dilatation digestive peut être isolée ou associée (hydramnios, autres anomalies morphologiques…).

Les principales images concernées :

2- Les critères d’exclusion

- Dilatations extra-abdominales dans un contexte d’omphalocèle ou de laparoschisis :

- Images kystiques intra-abdominales : Kyste de l’ovaire, duplication digestive :

- Colon hyperéchogène : peut correspondre à une maladie métabolique: la cystinurie, mais après 36 SA, l’aspect hyperéchogène du colon est physiologique :

- Colon normal : les anses coliques sont normales jusqu’à 7 mm environ de diamètre au 2° trimestre et 18-20 mm au 3° trimestre :

3- Inclusion des patientes L’échographiste accédera, grâce à ses propres codes de connexion au site du CFEF, dans la rubrique « étude en cours » au portail de l’étude « DILDIG ». Après s’être inscrit, il remplira une « fiche patiente », dédiée à l’étude et assurera le suivi du dossier (données échographiques, IRM, caryotype…). La fiche d’inscription de l’échographiste investigateur comportera les données civiles habituelles. La fiche d’inscription/d’information de la patiente comportera des données générales démographiques et les données nécessaires à l’étude (cf Fiche patiente).

4- Déroulement de l’étude « en pratique »

Les personnes concernées par l'étude sont tous les échographistes réalisant des échographies fœtales de même que les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal.

L’inclusion dans l’étude change-t-elle la prise en charge de la patiente ? NON, il s’agit d’une étude observationnelle non interventionnelle.

Comment inclure une patiente: - Aller sur le site du CFEF (cfef.org) et cliquer sur "travaux en cours" puis sur l'icône

"DILDIG", 2 icônes s'affichent : "Inclure une patiente" et "compléter un dossier"

- L'icône "Inclure une patiente" permet de créer le dossier d’une patiente que vous remplirez au fur et mesure du déroulement de la grossesse.

- Le rectangle "compléter un dossier" ouvre la liste de vos dossiers, vous retrouverez votre patiente avec la 1ere lettre du nom et du prénom et la date de naissance, vous pourrez alors compléter les items et donner l’issue de grossesse.

Comment envoyer du liquide amniotique à Robert Debré : Si dans le cadre du suivi de la grossesse, une amniocentèse est réalisée, le caryotype est réalisé par le laboratoire habituel. Pour le dosage des enzymes digestives : Envoyer 5 ml de liquide amniotique total ou de surnageant (volume minimal nécessaire: 1 ml) dans un flacon ou un tube sec sans conservateur et sans milieu de culture. Le laboratoire peut recevoir 24h/24 et 7 jours/7 mais les conditions d’acheminement sont à respecter. Conditions d’envoi et de conservation : - température ambiante si l’envoi et le transport ne dépassent pas 48h. - au-delà de 48h de conditionnement et acheminement : conserver et faire transporter à + 4°C. (Attention aux veilles de férié et Vendredis surtout pour la province) Le prélèvement doit être accompagné d’une fiche d’information comportant la date de début de grossesse, la date de prélèvement, les données cliniques et échographiques (si possible joindre un compte-rendu échographique) ainsi que du consentement signé de la patiente. Le prélèvement doit être adressé au Dr Françoise MULLER à l’adresse suivante : Laboratoire de Biochimie Hormonologie Unité de Biochimie Foetoplacentaire Hôpital Robert Debré

48, Bd Sérurier 75019 Paris Cedex FAX : 01 40 03 53 80 En cas de problème, vous pouvez contacter le Dr Françoise Muller ou Dr Sophie Dreux au 01 40 03 53 82/01 40 03 53 81. francoise.muller@aphp.fr ou sophie.dreux@aphp.fr

Analyse des résultats Parallèlement au fichier réalisé grâce aux données recueillies sur le site du CFEF, les biologistes colligent les résultats biochimiques du liquide amniotique. A la fin de la période d’étude, les données échographiques et biologiques sont regroupées et analysées par les auteurs (H.Laurichesse, R.Mangione, S.Dreux et F.Muller). Une étude statistique sera réalisée ainsi que la rédaction d’un article. Consentement et éthique S’agissant d’une étude descriptive non interventionnelle, l’accord écrit de la patiente n’est pas nécessaire. Toutes les patientes seront informées de l’étude par le médecin échographiste ou le CPDPN. Idéalement l’échographiste ayant adressé la patiente préviendra le CPDPN de sa proposition d’inclusion et de l’accord de la patiente. Il rappellera dans le même temps, l’intérêt du dosage des enzymes pour cette étude si une amniocentèse devait être réalisée. Les données de la patiente pourront être incluses si elle ne s’oppose pas à leur utilisation sous une forme anonyme (Cf lettre d’information). REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Stoll C. (1996) Evaluation of prenatal diagnosis of congenital gastro-intestinal atresias. Eur J Epidemiol. 12(6):611-616. Bach-Ségura P. (2008) Fetal digestive tract imaging. Gynecol Obstet Fertil. 36(10):950-968. Brugger PC. (2006) Fetal abdominal magnetic resonnace imaging. Eur Radiol. 57(2) :278-293. Shawis R. (2006) Prenatal bowel dilatation and the subsequent postnatal management. Early Hum Dev. 82(5):297-303. Jackson CR. (2010) Dilated and echogenic fetal bowel and postnatal outcomes : a surgical perspective. Case series and literature review. Eur J Pediatr Surg. 20(3):191-193. Simon-Bouy B. (2003) Hyperecogenic fetal bowel : collaborative study of 682 cases. J Gynecol Obstet Biol reprod. 32(5): 459-465. Muller F. (1994) Amniotic digestive enzyme : diagnostic value in fetal gastrointestinal obstructions.Prenat diagn. 14(10) :973-979. Choudhry MS. (2009) Duodenal atresia : associated anomalies, prenatal diagnosis and aoutcome. Pediatr Surg Int. 25:727-730. John R. (2015) Diagnostic accuracy of prenatal ultrasound in identifying jejunal and ileal atresia. Fetal Diagn Ther. 38 :142-146. Puligandla PS. (2003) Gastrointestinal duplications. J Ped Surg. 38(5) :740-744. Hemming V. (2007) Small intestinal atresia in a defined population occurrence, prenatal diagnosis and survival. Prenat diagn. 27:1205-1211. Ghi T. (2005) Tansient bowel ischaemia of the fetus. Fetal diagn Ther. 20 :5457.

Chan KL. (2005) Meconium peritonitis: prenatal diagnosis, postnatal management and outcome. Prenat Diagn. 25:676-682. Nugues F. (2007) Dilatation digestive fonctionnelle ou à propos d’un cas d’entérocolite anténatale. Les malformations congénitales : Diagnostic anténatal et devenir. Couture Sauramps Medical. p225 -231, tome 4A. Gilbert CE (2006) Changing antenatal sonographic appearance of anoractal atresia from firs to third trimester. J Ultrasound Med. 25:781-784. Microvillous inclusion disease (microvillous atrophy).Orphanet J Rare Dis. (2006) 26;1:22. Harbuz R. (2010) Identification of new FOXP3 mutations and prenatal diagnosis of IPEX syndrome. Prenat Diagn. 30(11):1072-1078. Triedmacher F. (2013) Hirschprung’s disease associated with Down Syndrome : a meta-analysisof incidence, functionnal outcomes and mortality. Pediatr Surg Int. 29(9):937-946.