Protéine C activéeProtéine C activée au cours du choc au cours du choc septique: septique: POURPOUR

BOUCHET Jean-BaptisteBOUCHET Jean-BaptisteDESC réanimation médicaleDESC réanimation médicaleClermont Ferrand Juin 2008Clermont Ferrand Juin 2008

Critères de SepsisCritères de Sepsis

Sepsis et MortalitéSepsis et Mortalité

Vincent JL (SOAP study), CCM, 2006;34:344-353

Épidémiologie choc septiqueÉpidémiologie choc septique

7%

9,7%

63%58%

Annane (CUB-Réa Network) AJRCCM 2003

PhysiopathologiePhysiopathologie

Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

PhysiopathologiePhysiopathologie

Russell, NEJM, 2006; 355: 1699-713

Favory R, ICM, 2006; 32:899-905

Microcirculation

p < 0.05

AJRCCM,2002;166:98-104

Volontaire sain Patient en choc septique

De Backer D, CCM, 2006

• Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.

• n = 1690 adultes en sepsis sévère

• Objectif principal: Mortalité à 28 jours

Mortalité à J 28Mortalité à J 28

30.8

24.7

NNT =16

Etude ADDRESSEtude ADDRESS

Multicentrique, randomisée, double aveugle, Xigris/placeboMulticentrique, randomisée, double aveugle, Xigris/placebo n = 2640 patientsn = 2640 patients

Abraham E, NEJM, 2005;353:1332-41

Etude ENHANCEEtude ENHANCE

VINCENT JL, CCM, 2005;33:2266-2277

Essai ouvert, n= 2375 patients, un seul bras Protéine C activéeEssai ouvert, n= 2375 patients, un seul bras Protéine C activée

Mortalité J28 identique a Prowess (25.3% vs 24.7%)

Mortalité si PCa débutée précocément

Vincent JL, Crit Care, 2006;10 R74

Mortalité si PCa débutée <24h après la 1ère dysfonction d’organe

Etude ResolveEtude Resolve

Absence d’efficacité de la PCA chez l’enfant

Nadel S, Lancet, 2007;369:836-43

Événements hémorragiques gravesÉvénements hémorragiques graves pendant la perfusion pendant la perfusion

2,4 2,4 2,5

2,3

3,6

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

PROWESS ADDRESS XPRESSplacebo

XPRESSheparine

ENHANCE

xigris

placebo

• Protéine C activée si:

- Adulte en sepsis avec risque de mortalité élevé, APACHE II > 25 ou plusieurs défaillances d’organe, en l’absence de contre indications GRADE 2B

• Pas de Protéine C activée si:

- Enfant GRADE 1B

- Adulte en sepsis avec faible risque de mortalité, APACHE II < 20 ou une seule défaillance d’organe. GRADE 1A

Crit Care Med 2008 Vol.36, No. 1

Contre indications du XigrisContre indications du Xigris Hémorragie interne évolutive.Hémorragie interne évolutive.

Patients présentant une pathologie intracrânienne ; néoplasie ou signes d’engagement cérébral.Patients présentant une pathologie intracrânienne ; néoplasie ou signes d’engagement cérébral.

Héparinothérapie concomitante à une posologie Héparinothérapie concomitante à une posologie ≥≥15 UI/kg/h.15 UI/kg/h.

Diathèse hémorragique connue à l’exception d’une coagulopathie aiguë consécutive au sepsisDiathèse hémorragique connue à l’exception d’une coagulopathie aiguë consécutive au sepsis

Hépatopathie chronique sévère.Hépatopathie chronique sévère.

Numération plaquettaire < 30 G/l, même si le taux de plaquettes a été augmenté aprèsNumération plaquettaire < 30 G/l, même si le taux de plaquettes a été augmenté aprèstransfusions.transfusions.

Patients à risque hémorragique élevé (par exemple) :Patients à risque hémorragique élevé (par exemple) :a) toute chirurgie majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une rachi-anesthésie, réalisée a) toute chirurgie majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une rachi-anesthésie, réalisée

dans les 12 heures précédant la perfusion du produit, ou tout patient en postopératoire présentant une hémorragie dans les 12 heures précédant la perfusion du produit, ou tout patient en postopératoire présentant une hémorragie évolutive, ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion évolutive, ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion du produit.du produit.

b) antécédent de traumatisme crânien sévère ayant nécessité une hospitalisation, de chirurgie b) antécédent de traumatisme crânien sévère ayant nécessité une hospitalisation, de chirurgie intracrânienne ou intra-médullaire ou d’un accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des 3 derniers intracrânienne ou intra-médullaire ou d’un accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des 3 derniers mois ou tout antécédent de malformation artérioveineusemois ou tout antécédent de malformation artérioveineuse intracrânienne, d’anévrisme cérébral ou de lésion intracrânienne, d’anévrisme cérébral ou de lésion expansive du système nerveux central ; patients porteurs d’un cathéter péridural ou patients susceptibles de expansive du système nerveux central ; patients porteurs d’un cathéter péridural ou patients susceptibles de recevoir un cathéter péridural pendant la perfusion du produit.recevoir un cathéter péridural pendant la perfusion du produit.

c) antécédent de diathèse hémorragique congénitale.c) antécédent de diathèse hémorragique congénitale.

d) hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 dernières semaines ayant nécessité une intervention d) hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 dernières semaines ayant nécessité une intervention médicale, sauf dans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée.médicale, sauf dans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée.

e) patients polytraumatisés ayant un risque hémorragique élevé.e) patients polytraumatisés ayant un risque hémorragique élevé.

XIGRISXIGRIS®®Précautions d’emploiPrécautions d’emploi

PROCEDURES MINEURESPROCEDURES MINEURES::- - ponction de sinusponction de sinus

- cathéter veineux central - cathéter veineux central /artériel/artériel

- cathéter de dialyse- cathéter de dialyse- intubation- intubation- ponction lombaire- ponction lombaire- ponction sous echo/TDM- ponction sous echo/TDM- thoracosynthèse- thoracosynthèse- trachéotomie per-cutannée- trachéotomie per-cutannée- fibroscopie bronchique- fibroscopie bronchique- drainage percutanné/- drainage percutanné/drainage thoraciquedrainage thoracique

Arrêt de la perfusion 2 heures avant la procédure (sauf urgence)Reprise 6 heures après (si une hémostase correcte est obtenue)

Arrêt de la perfusion 2 heures avant la procédure (sauf urgence)Reprise 12 heures après (si une hémostase correcte est obtenue)

PROCEDURES MAJEURES:- cathéter épidural- chirurgie- néphrostomie percutannée- biopsies d’organes

ConclusionConclusion

Effet anti-inflammatoire, anticoagulant et profibrinolytiqueEffet anti-inflammatoire, anticoagulant et profibrinolytique

Effet sur la microcirculationEffet sur la microcirculation

Première thérapeutique du sepsis sévère faisant baisser la mortalitéPremière thérapeutique du sepsis sévère faisant baisser la mortalité

Peu d’effets secondaires si respect des contre indications et des Peu d’effets secondaires si respect des contre indications et des précautions d’emploi.précautions d’emploi.

Recommandations grade B au niveau internationalRecommandations grade B au niveau international

Nécessité d’autres études pour confirmer son efficacitéNécessité d’autres études pour confirmer son efficacité

Projet PHRCProjet PHRC

Objectif: Efficacité de la protéine C activée, des corticoïdes et de Objectif: Efficacité de la protéine C activée, des corticoïdes et de leur association dans le choc septique de l’adulte.leur association dans le choc septique de l’adulte.

Choc septique < 24h, sous amines, Choc septique < 24h, sous amines, ≥ 2 défaillances viscérales≥ 2 défaillances viscérales

Objectif principal: Mortalité à J90Objectif principal: Mortalité à J90

PLACEBO HYDROCORTISONE FLUDROCORTISONE PROTEINE C ACTIVEE

HYDROCORTISONE FLUDROCORTISONE

+ PROTEINE C ACTIVEE

4 BRAS

ConclusionConclusion

Faites du XigrisFaites du Xigris- - Chez les patients les plus Chez les patients les plus gravesgraves (sepsis (sepsis

sévère avec sévère avec ≥ 2 défaillances d’organes)≥ 2 défaillances d’organes)

- - En En complémentcomplément d’une prise en charge d’une prise en charge optimaleoptimale (remplissage, amines, ATB, chirurgie…)(remplissage, amines, ATB, chirurgie…)

- - Dans les Dans les 24 heures24 heures suivant une suivant une dysfonction d’organedysfonction d’organe