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L’Encéphale (2009) Supplément 5, S168–S171

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risques, lors du premier épisode, ou dans une pathologie constituée après plusieurs épisodes.

Enfi n, le rôle des traitements psychotropes rend plus com-plexe l’interprétation des données, les études n’étant quasiment jamais réalisées chez des patients naïfs de tout traitement.

Techniques de neuro-imagerie

Techniques de neuro-imagerie structurelle

L’IRM est la technique la plus couramment utilisée. La technique de Voxel Based Morphometry (VBM) permet, par un calcul statistique et le recalage du cerveau du sujet par rapport à un modèle, de recalculer l’IRM à partir d’unités de volume en 3 dimensions, les voxels. Il s’agit d’un outil d’identifi cation d’anomalies structurelles très performant.

La DTI (Imagerie par Tenseur de Diffusion) est une tech-nique d’IRM permettant de visualiser la position, l’orienta-tion et la fraction d’anisotropie des faisceaux de matière blanche du cerveau à partir de régions d’intérêt. Lorsque la fraction d’anisotropie est égale à 1, on parle d’anisotro-pie ; en présence d’une lésion de la substance blanche, on observe une diminution de la fraction d’anisotropie.

Techniques de neuro-imagerie fonctionnelle

La PET (tomographie par émission de positons) est une technique de scintigraphie qui mesure en trois dimensions

Psychoses et troubles bipolaires Neuro-imagerie et génétique

B. Millet

CHU, Service de psychiatrie, 108 avenue du Général Leclerc, 35703 Rennes Cedex 7

Les troubles bipolaires, et de façon plus large les troubles psychotiques, sont des pathologies héritables ; elles sont donc en partie attribuables à des gènes, mais sans doute à des gènes multiples.

Les données de l’imagerie ont permis de mieux circons-crire les circuits impliqués dans le trouble bipolaire, autour notamment des réseaux cortico-sous-corticaux, et autour de la régulation des processus émotionnels.

Dans la schizophrénie, les réseaux impliqués apparais-sent nettement plus larges.

Aspects méthodologiques

L’étude de la littérature dans ce domaine met en évidence d’importantes limites méthodologiques. La première limite est l’hétérogénéité clinique très importante à laquelle on est confronté : schizophrénies, troubles schizo-affectifs, trou-bles bipolaires avec caractéristiques psychotiques, dépres-sions bipolaires… Cette hétérogénéité est manifeste sur le plan synchronique, mais elle existe également sur le plan dia-chronique, avec des évolutions différentes au sein des patho-logies schizophréniques et des pathologies bipolaires.

Sur le plan méthodologique, il faut également prendre en compte l’évolution des anomalies selon la période consi-dérée, avec des différences selon l’âge de début de la maladie, selon qu’on est en phase d’état ou en phase-trait, selon qu’on est dans la phase prémorbide chez des sujets à

* Auteur correspondant.E-mail : bruno.millet@univ-rennes1.frConfl its d’intérêts : essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (BMS, Lundbeck) ; interventions ponctuelles : activité de conseil (BMS) ; conférences : invitations en qualité d’intervenant (BMS, Lundbeck, Janssen, Pierre Fabre) ; versements substantiels au budget d’une institution dont vous êtes responsable (BMS, Lundbeck, Janssen, Servier, Pierre Fabre) ; proches parents salariés dans les entreprises visées ci-dessous (Janssen).

Psychoses et troubles bipolaires – Neuro-imagerie et génétique S169

l’activité métabolique d’un organe, grâce aux émissions produites par les positons issus de la désintégration d’un produit radioactif injecté au préalable (le traceur, marqué par un atome radioactif : carbone, fl uor, azote, oxygène…), qui émet des positons.

Parmi les techniques d’imagerie IRMf, on peut retenir deux techniques : la technique Bold et l’ASL. La technique Bold consiste à mesurer le signal Bold, c’est-à-dire le taux d’oxygénation du sang, dans le cerveau, lors d’une tâche donnée (résolution temporelle d’environ une seconde). Mais cette technique mesure plus les effets d’une tâche cognitive que ceux de la pathologie sous-jacente.

Pour pallier cette diffi culté, la technique dite ASL (Arterial Spin Labeling) est une méthode d’IRM permettant de mesurer le fl ux cérébral sanguin (CBF) de manière non invasive, au repos, donc sans passation de tâche cognitive. Cette technique est utile lorsque le temps de changement est supérieur à plusieurs minutes (« longitudinal and treat-ment studies »).

À Rennes, nous avons réalisé avec cette technique une étude chez des patients présentant une dépression résis-tante chronique et nous avons montré une hyperactivité de l’aire subgénuale (aire 25 de Brodmann), par rapport à des sujets sains.

Circuits impliqués dans les troubles affectifs et schizophréniquesLes troubles affectifs (dépressifs et bipolaires) impliquent des circuits cortico-striato-pallido-thalamiques. L’enjeu actuel des études en neuro-imagerie est d’élucider les interconnexions entre le cortex préfrontal et certaines régions du striatum, initiant les boucles préfronto-striato-thalamiques qui régulent non seulement la motricité, mais aussi les comportements émotionnels, cognitifs et sociaux.

Dans le domaine de la schizophrénie, les structures cérébrales touchées semblent beaucoup plus larges, avec trois grands types de réseaux : un réseau cortico-sous cor-tical ou cortico-striatal ; un réseau cortico-temporal ; et un réseau cortico-cérébelleux.

Neuro-imagerie dans les troubles bipolairesLes résultats les plus probants dans ce domaine sont ceux qui portent sur les anomalies structurelles. Chez les bipo-laires adultes, on retrouve en IRM une réduction de matière grise dans les structures impliquées dans la régulation émo-tionnelle : cortex cingulaire antérieur et sub-génual [6, 8] cortex pré-fronto-dorso-latéral (qui joue un rôle dans l’at-tention et la mémoire de travail), cortex préfronto-dorso-médian, et cortex pré-fronto-ventro-latéral.

On retrouve également en IRM un élargissement des struc-tures sous-corticales (noyau caudé, putamen, thalamus), et ceci n’apparaît pas lié à la durée de la maladie [21, 23].

On observe aussi que les volumes amygdaliens sont aug-mentés par rapport à des sujets sains appariés en âge [1, 5, 23], l’amygdale jouant un rôle central dans les processus émotionnels. Il est important de noter que chez les bipolai-

res, les structures hippocampiques sont normales par rap-port aux sujets sains.

Enfi n, il a été montré en imagerie par tenseur de diffu-sion une augmentation du couplage amygdale – cingulum chez les bipolaires [14].

Les résultats des études de neuro-imagerie fonctionnelle chez les bipolaires adultes vont dans le même sens que ceux des études structurelles. Chez les bipolaires déprimés, on retrouve une diminution du métabolisme du cortex préfron-tal [22], et du cortex préfrontal subgénual [8] ; chez les bipo-laires maniaques, un métabolisme augmenté au niveau du cortex préfrontal subgénual (cortex cingulaire antérieur) [2, 8] par rapport à des sujets euthymiques ; enfi n, par rapport à de sujets sains, les patients bipolaires euthymiques soumis au Continuous Performance Test sans médication depuis un mois présentent une activation du cortex pré-fronto-ventro-laté-ral et de l’amygdale, pouvant rendre compte de la vulnérabi-lité émotionnelle des sujets bipolaires.

Au niveau des aires sous-corticales, les études de neuro-imagerie fonctionnelle chez les bipolaires adultes mon-trent, chez les sujets bipolaires déprimés, une augmentation de l’activité métabolique des structures des ganglions de la base associée à une diminution d’activité des structures préfrontales corrélée positivement à l’intensité de la dépression [15] ; et chez les bipolaires euthymiques, une augmentation de l’activité amygdalienne en IRMf (recon-naissance de visages exprimant la peur) avec diminution d’activité du cortex pré-fronto-dorso-latéral [25].

Le système dorsal joue un rôle de régulation des états affectifs par les processus cognitifs. Pour éclairer ce rôle, M. Philips et collaborateurs [21] ont proposé un modèle mettant en jeu des structures inhibitrices, comme le cor-tex préfronto-dorso-latéral et le cortex cingulaire anté-rieur, et qui joueraient un rôle de régulation sur des structures en charge de l’expression émotionnelle, comme l’amygdale, l’insula, le cortex orbito-frontal, le thalamus et le striatum ventral. Il y aurait ainsi, pour Philips et al., un jeu d’interaction permanent de régulation émotionnelle entre le système d’évaluation émotionnelle centripète (bottom-up) et les processus de contrôle cognitif cortical, en particulier dorso-latéral (top-down).

Il y aurait dans le trouble bipolaire des anomalies de ces modèles neuronaux de régulation émotionnelle, la partie corti-cale étant dans l’incapacité de réguler les processus émotion-nels exprimés par les structures di-encéphaliques et amygdaliennes. Le défi cit serait situé essentiellement au niveau du cortex préfronto-ventro-médian, structures ne jouant pas leur rôle d’inhibition vis-à-vis de l’émergence émotionnelle.

Neuro-imagerie dans les troubles schizophréniquesSelon une méta-analyse de Honea et al. [13], sur toutes les études publiées jusqu’en 2004, le résultat le plus constant sur le plan structurel est une réduction du volume de matière grise ou blanche du lobe temporal médial et du lobe temporal supérieur chez des patients schizophrènes.

Les études de neuro-imagerie structurelle chez les schi-zophrènes adultes montrent également [16] une augmenta-

B. MilletS170

tion des ventricules cérébraux, une diminution du cortex préfrontal, et une diminution des structures temporales (lobe temporal médian, gyrus temporal supérieur). Un résultat intéressant est qu’on retrouve chez les apparentés des sujets schizophrènes une diminution des lobes tempo-raux médians [3], et des anomalies des structures cortica-les pré-frontales.

Les études de neuro-imagerie fonctionnelle n’apportent pas de résultats très nouveaux par rapport aux études structurelles.

Les résultats des nombreuses études dépendent du type d’études (IRMf signal bold) et des tâches cognitives choi-sies ; parmi les résultats les plus constants, on retrouve une hypofrontalité du cortexpréfrontal dorso-latéral [10].

Une étude réalisée lors des premiers épisodes de schi-zophrénie [17] a montré également une réduction de l’hip-pocampe.

En terme de structures neuro-anatomiques, la distinc-tion principale entre trouble bipolaire et trouble schizo-phrénique est l’absence d’anomalies postérieures chez les bipolaires, alors que les anomalies sont diffuses dans la schizophrénie.

Neuro-imagerie dans les premiers épisodes psychotiques et dans les états à risque (ARMS)

L’évolution des états à risque ou après un premier épi-sode peut se faire soit vers l’absence de pathologie ulté-rieure, soit vers un trouble bipolaire, soit vers une schizophrénie.

Il est donc intéressant de rechercher si des anomalies cérébrales neuro-développementales sont pré-existantes à la pathologie, ce qui a effectivement été montré. Ceci est intégré dans le désormais bien connu modèle vulnérabilité-stress (Fig. 1).

Génétique dans les psychoses et les troubles bipolaires

Les études d’agrégation familiale ont montré que chez les apparentés de premier degré des probands schizophrènes, le risque de schizophrénie est de 8 à 12 fois plus élevé. L’agrégation familiale est également importante dans les troubles bipolaires, en particulier de type I, avec un risque augmenté de 4 à 24 fois chez les apparentés de premier degré d’un proband bipolaire. L’agrégation familiale existe égale-ment pour les troubles bipolaires de type II et les épisodes dépressifs majeurs, mais de manière moins importante.

Les études de jumeaux montrent un taux de concordance pour la schizophrénie plus élevé chez les jumeaux mono-zygotes (47-56 %) que chez les jumeaux dizygotes (12-16 %). De plus, le risque pour le jumeau d’un proband schizophrène est plus élevé pour la schizophrénie, mais aussi pour les psy-choses affectives [7], ce qui souligne le risque génétique croisé entre ces deux lignées de troubles.

Les études portant sur les variations des polymorphis-mes génétiques (gènes candidats) dans la susceptibilité aux différentes psychoses soulignent également le recouvre-ment entre troubles schizophréniques et troubles bipolai-res (fi g. 2).

La neuroréguline, qui a de multiples rôles dans la migra-tion neuronale, dans la myélinisation, et dans la régulation et l’expression des récepteurs (des variations génétiques dans le gène de la neuroréguline pourraient entraîner l’al-tération de l’expression d’autres gènes), pourrait par exemple être impliquée dans les deux troubles.

La Neuro-imagerie comme endophénotype dans les psychoses

Pour relier génétique et imagerie, on peut utiliser les ano-malies de neuro-imagerie observées comme des endophé-notypes, c’est-à-dire des marqueurs endogènes, dans les études génétiques.

Rappelons les caractéristiques d’un endophénotype : un endophénotype s’associe avec la maladie dans la popula-tion ; il est héritable ; il est indépendant par rapport à l’état, et est présent chez l’individu sain comme chez l’in-dividu malade. À l’intérieur d’une famille, l’endophéno-type et la maladie coségrègent, et l’endophénotype retrouvé chez des membres de la famille atteints est

Figure 1 Le modèle vulnérabilité – stress.

Prédisposition génétiqueet environnementale

Dépistage des sujetsà risque : marqueurs

de vulnérabilité

Anomalies cérébrales neuro-développementalesanomalies cognitives infra-cliniques

Dépistagedes sujets

à «�haut risque�»

Evénements précipitants (drogues, cannabis ++,

émotions exprimées, stress)

Évolution non pathologique

Troubles schizophréniques

Neuro-dégénérescence et maladie chronique

Effets secondairesde la maladie

Figure 2 Variations des polymorphismes génétiques et susceptibilité aux psychoses [15].

COMTG72/ G30

BDNFRGS4

Schizophrénie Phénotype MixteTroubles de l’humeur

Psychoses

Troublesde l’humeur

DAOA (G72)/G30DISC1NRG1

Dysbindin

BDNFBmaL1

TIMELESSPERIOD3CLOCK

Psychoses et troubles bipolaires – Neuro-imagerie et génétique S171

retrouvé chez des apparentés avec une fréquence plus grande qu’en population générale [11].

Une étude de Whalley et al. [25] a été réalisée en ima-gerie fonctionnelle chez des patients à risques de schizo-phrénie (n = 69), comparés à des sujets contrôles (n = 21), suivis pendant 5 ans. Elle a montré que les patients qui avaient présenté à l’issue des 5 ans une conversion vers la schizophrénie (n = 4) montraient une augmentation de l’ac-tivité du lobe pariétal, et une diminution de l’activité san-guine au niveau du cingulum antérieur. D’autres études portant sur le cortex cingulaire antérieur (CCA) ont montré des résultats intéressants : la réduction du CCA dans sa par-tie subgénuale était associée avec la maladie unipolaire et le trouble bipolaire en IRM [8, 12] ; la réduction du CCA est présente chez des sujets à haut risque familial de troubles bipolaires [9] ; certaines études post-mortem ont montré une réduction du tissu glial dans cette région chez les sujets bipolaires [18] ; enfi n, cette réduction existerait tôt dans le cours de la maladie, mais semble s’accentuer après le début du trouble [4].

L’activité ou la structure de certaines zones cérébrales pourrait ainsi jouer le rôle d’endophénotypes dans les pathologies psychotiques, bipolaires ou schizophréniques.

Les facteurs génétiques de vulnérabilité peuvent ainsi être liés à des données neuroanatomiques. Une étude enRMN de haute résolution (VBM, 1 mm3) a été menée chez plus de 100 sujets sains (sans histoire psychiatrique). La recherche d’anomalies structurales et fonctionnelles a montré que selon la présence ou absence de l’allèle « s » du transporteur de la sérotonine, la structure cingulaire variait, avec une hypotro-phie cingulaire chez les porteurs de l’allèle « s » [19].

Les pathologies bipolaires et schizophréniques sont des pathologies multifactorielles, où la vulnérabilité génétique peut être modifi ée par des facteurs environnementaux ou épigénétiques.

Le lien entre vulnérabilité génétique et anomalies obser-vées en clinique doit être étudié, au travers d’endophénoty-pes comme par exemple des anomalies cérébrales.

L’enjeu des neurosciences pour les prochaines années sera de démembrer les aspects génétiques (gènes candi-dats), neuro-anatomiques, et environnementaux en jeu dans les pathologies psychotiques.

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