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Quand la toux n’est pas
banale?
Constance Barazzone Argiroffo Unité de Pneumologie pédiatrique
Hôpital des Enfants, Genève
T. M. âgée de 10 ans
• toux, dyspnée d’effort et cyanose depuis 2 mois, fatigue
• Status: hippocratisme digital marqué, B2 claqué,
auscultation pulmonaire normale
• ATCD: prématurée de 36 SAG, asphyxie néonatale,
maladie des membranes hyalines (MMH), canal artériel
• Tabagisme passif pendant la grossesse et petite
enfance
• Fonctions pulmonaires: CPT 79%, CV 67%, DLCO corr
22%
• CT scan:
• Biopsie transbronchique:
fibrose interstitielle
d’intensité modérée et
signes d’hémorragie
intra-alvéolaire
• Bronchiolite respiratoire
et pneumopathie
interstitielle fibrosante
associée (RB-ILD)
• Certain overlap entrer l’histologie de l’adulte
et de l’enfant – Les foci typiques de l’UIP sont peu ou pas décrits
• L’évolution est fort différente, symptômes le plus souvent non progressifs et de meilleur pronostic
• Groupe de maladie très hétérogène de maladies pulmonaires diffuses et rares qui ont une morbidité et mortalité significative
Leland, Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1466
Pathologies interstitielles de l’enfant (chILD, children interstitial lung disease), plusieurs de ces pathologies ont été
ajoutées au nouveau code ICD-9
• Présentation clinique
• Particularités physiopathologiques des chILD
• Classifications des chILD, multiples, selon l’histologie, l’étiologie connue ou inconnue
• Méthodes diagnostiques
• Traitement
• Conclusion
Popler, Deterding, Chest 2013
Présentation
• Symptômes respiratoires – Dyspnée 76%
– toux 72%
– râles crépitants 44%
– Cassure de la courbe staturo-pondérale 37%
– hippocratisme digital
– Tachypnée, essoufflement au biberon
• Environ 1/3 diagnostiqué avant 2 ans
• 10% histoire familiale + et/ou consanguinité
• Infiltrats diffus à la radiographie du thorax
• Fonctions pulmonaires anormales (atteinte restrictive et/ou troubles de la diffusion)
• Durée 1 mois
Présentation
• Maladie rare chez l’enfant
• Prévalence 0.36/100’000
(67.2-80.9/100’000 chez
l’adulte)
Dinwiddie, Pediatr Pulmonol 2002;34:23
Clément, Eur Respir J, 2008
Nathan, Paediatric Respiratory Reviews, 2011
Pathophysiologie
Explication physiopathologique dérivée des modèles animaux et de l’adulte
Increased TGF-
Production
Increased
remodelling
Pathogénèse du chILD
• Certaines de ces maladies sont spécifiques à l’enfant (déficit des protéines du surfactant) d’autres sont plus semblables à celles de l’adulte
• Pronostic en général meilleur que celui de l’adulte (cicatrisation plus rapide, taux de TGF- plus élevé chez les « vieux animaux »)
• Importance de la croissance et maturation pulmonaire
→ facteurs de croissance favorisent le processus de ré-épithélialisation
→ contrebalancent la production de médiateurs impliqués dans la migration/ prolifération des fibroblastes, différentiation en myofibroblastes
• Meilleure réponse aux thérapies immunomodulatrices chez l’enfant Clement, Eur Respir J 2004;24:686
ATS/ ERS classification of the
Idiopathic Interstitial Pneumonia
Consensus classification Am J Respir Crit
Care Med 2002,165:277
Clément , ERJ 2004
Bénéfique pour uniformiser la terminologie
Classification
• chILD d’étiologie connue: – aspiration, infection, déficit immunitaire, BPD, pneumonie
d’hypersensibilité, histiocytose, collagénoses, sarcoïdose, maladies de stockage des lipides
• chILD d’étiologie inconnue: – protéinose alvéolaire (GMCS-F), pneumopathies interstitielles
idiopathiques (DIP, LIP), hémosidérose
• chILD du petit enfant (< 2 ans): – pulmonary interstitial glycogenosis (PIG), chronic pneumonitis of
infancy (CPI), neuroendocrine cell hyperplasia (NEHI), surfactant protein deficiency SP-C)
Revue récente des pneumopathies
diffuses avant l’âge de 2 ans (CLDI)
• 187 cas (11 centres) < 2 ans: biopsies et Rx thorax
– Outcome 87%
– Follow-up 36 mois
– Age moyen de la biopsie 8.3 mois
Deutsch and Young, Am J Respir Crit Care Med 2007
Am J Respir Crit Care Med 2007
1
2
v
3
4
1. DISORDERS MORE PREVALENT IN INFANCY
• Diffuse developmental disorders
Acinar dysplasia
Congenital alveolar dysplasia
Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins
• Growth abnormalities reflecting deficient alveolarization
Pulmonary hypoplasia
Chronic neonatal lung disease (prematurity)
Related to chromosomal disorders
Related to congenital heart disease
• Specific conditions of uncertain etiology
Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy
Pulmonary interstitial glycogenosis
• Surfactant dysfunction disorders
Surfactant protein B (SFTPB) mutations (Mikity-Wilson)
Surfactant protein C (SFTPC) mutations
ABCA3 mutations
Surfactant dysfunction disorders without known genetic aetiology
Pulmonary alveolar proteinosis
Chronic pneumonitis of infancy
Desquamative interstitial pneumonia
Non-specific interstitial pneumonia
2. DISORDERS RELATED TO SYSTEMIC DISEASE PROCESSES
Immune-mediated/collagen vascular disorders
Storage disease
Sarcoidosis
Langerhans cell histiocytosis
Malignant infiltrates
3. DISORDERS OF THE NORMAL HOST (NON-IMMUNOCOMPROMISED)
Infectious/Post-infectious processes
Related to environmental agents
Hypersensitivity pneumonitis; Toxic inhalation
Aspiration syndromes
Eosinophilic pneumonia
DISORDERS MORE PREVALENT IN INFANCY
• Diffuse developmental disorders
Acinar dysplasia
Congenital alveolar dysplasia
Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins
• Growth abnormalities reflecting deficient alveolarization
Pulmonary hypoplasia (related to diaphragmatic hernia)
Chronic neonatal lung disease (prematurity), Bronchodysplasie pulmonaire
Related to chromosomal disorders
Related to congenital heart disease
• Specific conditions of uncertain etiology
Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy
Pulmonary interstitial glycogenosis
• Surfactant dysfunction disorders
Surfactant protein B (SFTPB) mutations
Surfactant protein C (SFTPC) mutations
ABCA3 mutations
Surfactant dysfunction disorders without known genetic aetiology
Pulmonary alveolar proteinosis
Chronic pneumonitis of infancy
Desquamative interstitial pneumonia
Non-specific interstitial pneumonia
• Anomalies de
l’alvéolarisation : -Prénatale:
Hypoplasie pulmonaire
(hernie diaphragmatique,
omphalocèle, maladie
neuromusculaire)
pas de mvts respiratoires
fœtaux
Anomalies de la croissance
(25%)
Nouveau-né à terme. 1 jour de vie
– Pré et post natale:
• Arrêt du
développement
précoce et Séquelle de
l’endommagement post
naissance prématurée
Simplification de l’alvéolarisation
Fan et al Ped Respir Review, 2011
BDP (dysplasie bronchopulmonaire)
Poumon Nné
normal
Défaut
d’alvéolarisation
sous pleurale
chez une
trisomie 21
Défaut
d’alvéolarisation
chez des
prématurés
CLDI
-Pré- postnatale?
Cas 2: Tachypnée néonatale
persistante
• Né à terme. Pas de risque infectieux. PN = 3780 g.
• Atcd familiaux: – asthme allergique maternel et chez un frère
– père marocain, maman thaïlandaise
• Tachypnée dès 24h de vie: 60-80/min.
Tt initialement comme une suspicion infection néonatale: – CRP: 39 mg/l, Hémoc stérile
– Echo cœur à J4: foramen ovale perméable, shunt G-D discret.
• J13 Tachypnée persistante: 70-80/min Pas de toux, pas de contage, Très bon Etat général, Bonne prise
de poids
Saturation à l’arrivée: 89-90% AA.
Syndrome alvéolo-intersticiel diffus
(alvéolaire > interstitiel), prédominant des
les zones déclives (postéro-inférieures)
• LBA: cellularité normale, nombre et répartition
• Score Ahrens très positif: reflux?
• tt épreuve anti-reflux maximal, pas d’amélioration
• Etude génétique des protéines du surfactant
– SFTPB : mutation 121ins2 (C.361C>GAA) hétérozygote. Séquençage
normal
– SFTPC : Absence des mutations fréquentes. Séquençage normal
– ABCA3 : Absence des mutations fréquentes. Séquençage en cours
• Biopsie pulmonaire à 4 mois
• Diagnostic: Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy
Signes cliniques modérés:
aucun enfant intubé à la naissance
Pas de mortalité, bien que parfois O2 dépendance
peut être longue
Symptômes peuvent persister ≈70%: air trapping, dyspnée d’effort
Bon pronostic
NEHI Neuroendocrine cell hyperplasia
of infancy
Clusters de cellules bombesin positive
près des bronchioles
DISORDERS MORE PREVALENT IN INFANCY
• Diffuse developmental disorders
Acinar dysplasia
Congenital alveolar dysplasia
Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins
• Growth abnormalities reflecting deficient alveolarization
Pulmonary hypoplasia
Chronic neonatal lung disease (prematurity)
Related to chromosomal disorders
Related to congenital heart disease
• Specific conditions of uncertain etiology
Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy
Pulmonary interstitial glycogenosis
• Surfactant dysfunction disorders
Surfactant protein B (SFTPB) mutations
Surfactant protein C (SFTPC) mutations
ABCA3 mutations
Surfactant dysfunction disorders without known genetic aetiology
Pulmonary alveolar proteinosis
Chronic pneumonitis of infancy
Desquamative interstitial pneumonia
Non-specific interstitial pneumonia
PIG Pulmonary Interstitial Glycogenosis /
Epaississement septal diffus avec accumulation de cellules mésenchymatuses
fusiformes peu différenciées dans l’interstice, et de matériel PAS positif (ME)
correspondant au glycogène,
peu de macrophages, peu de fibrose
Signes cliniques sévères:
Hypoxémie à la naissance, svt associé à des
malformations cardiaques ( CIV; CIA)
Pronostic assez bon même si symptômes persistent
DISORDERS MORE PREVALENT IN INFANCY
• Diffuse developmental disorders
Acinar dysplasia
Congenital alveolar dysplasia
Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins
• Growth abnormalities reflecting deficient alveolarization
Pulmonary hypoplasia
Chronic neonatal lung disease (prematurity)
Related to chromosomal disorders
Related to congenital heart disease
• Specific conditions of uncertain etiology
Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy
Pulmonary interstitial glycogenosis
• Surfactant dysfunction disorders
Surfactant protein B (SFTPB) mutations
Surfactant protein C (SFTPC) mutations
ABCA3 mutations
Surfactant dysfunction disorders without known genetic aetiology
Pulmonary alveolar proteinosis
Chronic pneumonitis of infancy
Desquamative interstitial pneumonia
Non-specific interstitial pneumonia
• 3 types de protéines ont un rôle dans
l’efficacité du surfactant: – surfactant protein B (Mikity Wilson) , décès très
précoce après la naissance
– surfactant protein C (1ère description en 2001),
hétérozygotes très pléiomorphes)
– ATP-binding cassette of transports members 3
(ABCA3), autosomal récessif, 2004, clinique variable
selon la mutation, certaines formes très sévères
Mutations et anomalies des protéines
du surfactant (10%)
SPC mutation
ABCA3 mutation
SPC: forme familiale
ABCA3: forme la plus sévère diagnostiquée
Accumulation d’une
“surfactant
Protein-C “anormale”
(anomalie de ciblage et
d’organisation
structurale)dans le RE
des pneumocytes
de type II,
corps lamellaires anormaux
DISORDERS MORE PREVALENT IN INFANCY
• Diffuse developmental disorders
Acinar dysplasia
Congenital alveolar dysplasia
Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins
• Growth abnormalities reflecting deficient alveolarization
Pulmonary hypoplasia
Chronic neonatal lung disease (prematurity)
Related to chromosomal disorders
Related to congenital heart disease
• Specific conditions of uncertain etiology
Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy
Pulmonary interstitial glycogenosis
• Surfactant dysfunction disorders
Surfactant protein B (SFTPB) mutations
Surfactant protein C (SFTPC) mutations
ABCA3 mutations
Surfactant dysfunction disorders without known genetic aetiology
Pulmonary alveolar proteinosis
Chronic pneumonitis of infancy
Desquamative interstitial pneumonia
Non-specific interstitial pneumonia
•Aucun déficit en SP-B
• Aspect caractéristique du LBA
• Liquide latescent
• Mécanisme inconnu : excès de synthèse ou
défaut de recyclage du surfactant ?
• Anomalie du GM-CSF, de la chaîne α ou de la
chaîne ß du récepteur du GM-CSF
Protéinose alvéolaire (PAP)
Lavage broncho-alvéolaire thérapeutique
2. DISORDERS RELATED TO SYSTEMIC DISEASE PROCESSES
Immune-mediated/collagen vascular disorders
Storage disease
Sarcoidosis
Langerhans cell histiocytosis
Malignant infiltrates
3. DISORDERS OF THE NORMAL HOST (NON-IMMUNOCOMPROMISED)
Infectious/Post-infectious processes
Related to environmental agents
Hypersensitivity pneumonitis; Toxic inhalation
Aspiration syndromes
Eosinophilic pneumonia
Alvéolite allergique
Stauffer, Barazzone, Eur J Pediatr 2006
Garçon ayant déménagé,
dans un rez de jardin, pigeonnier
sur le toit de l’immeuble
LBA caractéristique
Précipitines positives
poumon des oiseleurs
Tt stéroides
Très bonne réponse
Pas de rechute après arrêt de
l’exposition
Infiltrat lymphocataire et micronodulaire disséminé,
peu fibreux
Approche diagnostique:
• Anamnèse approfondie de l’histoire de la maladie, y
compris histoire familiale détaillée
• Facteurs précipitants: alimentation, déglutition,
infections, exposition environnementale, médicaments à
toxicité pulmonaire
• Chronologie des symptômes (aspirations, reflux)
• Examen physique (articulations, peau, reins, sinus, yeux,
système nerveux central)
Techniques non-invasives (1)
• Examens sanguins initiaux:
• FSC, VS
• Gazométrie capillaire
• Bilan immunitaire: IgG, A, M et E, réponses vaccinales typisation-stimulation
• Sérologies: EBV, CMV, HIV, adénovirus
• Divers: culture des sécrétions naso-pharyngées, test à la sueur, Mantoux
Référer à un spécialiste
Techniques non-invasives (2)
• ph-métrie
• Transit oeso-gastro-duodénal
• Bilan auto-immun: ANCA, ANA, Ac anti-DNA,
Ac anti-membrane basale
ECA
– Analyse d’urine, protéinurie, hématurie
– Panel d’hypersensibilité ( précipitines)
• ECG, échocardiographie
• Recherche des mutations pour le surfactant ( sang)
– Labo Paris et à Munich
Evaluation de la fonction
pulmonaire(>6 ans) • Fonctions pulmonaires:
Syndrome restrictif:
spirométrie: ↓CVF, ↓VEMS VEMS/CVF normal à augmenté
volumes pulmonaires: ↓CPT
Trouble de la diffusion:
↓DLCO, DLCO/VA normal
• Oxymétrie nocturne/ à l’effort
• Test d’effort/ test de marche de 6 minutes
Examens radiologiques
• Radiographie pulmonaire F+P
• Aspect en verre dépoli, réticulaire, réticulonodulaire, normal (!)
• HRCT-gold standard: coupes fines inspiratoires et expiratoires – Hyperclarté (expirium), épaississement septaux, aspect en verre
dépoli, kystes et nodules, consolidation
→ diagnostic dans de rares cas: histiocytose, microlithiases, protéïnose alvéolaire
→ site à biopsier
→ corrélation avec histologie
Considérations sur le CT chez l’enfant
• Technique validée: CT coupes fines séquentielles (moins de coupes à l’expirium),
• Parfois considérer la spirale si l’enfant trop petit et ne tient pas l’inspirium
• Anesthésie nécessaire mais sans intubation < 4-5 ans : CT bougé pas de renseignements. Procédures anesthésiques
• Préoccupation constante de réduire les doses, s’habituer à des CT de moins bonne qualité! low dose pas approprié pour la 1ère investigation. Réduire les doses pour les CT de suivi
– âge permettant une dose cumulée plus grande et tissus plus radiosensibles
ChILD de l’enfant :
Bronchoscopie et Lavage broncho-alvéolaire
LBA
diagnostique
Hémosidérose idiopathique
Protéinose alvéolaire
Mal Lanhgerhans
Maladie de surcharge ( Nieman
Pick)
Lymphocytes
Rapport CD4/CD8
Sarcoidose/
Alvéolite allergique
Eosinophiles
Churg et
Strauss/
Pneumonie
médic
Neutrophiles
Fibrose pulm
idiopathique
?
Non contributif
Biopsie pulmonaire
Fan, Pediatr Pulmonol 1997;23:8
Rendement diagnostic : 17-30%
Prise en charge des chILD
Anamnèse détaillée et examen physique
Bilan sanguin de base y.c bilan immunitaire
HRCTscan thoracique
Fonctions pulmonaires,
test de marche si 4-5 ans
Oxymétrie nocturne
si < 4 ans
Bronchoscopie et LBA
Diagnostic Biopsie pulmonaire
par thoracoscopie
Conclusion
• Pathologies pulmonaires interstitielles RARES en pédiatrie
• Présentation non-spécifique
• CTscan thoracique → indispensable mais rarement
diagnostique
• Méthode diagnostique invasive le plus souvent nécessaire
• Biopsie pulmonaire = gold standard
• Meilleure connaissance des pathologies du tout petit
• Réponse au traitement immunosupresseur meilleure que
chez l’adulte