Quelques données récentes sur l’immunopathologie de la maladie

de Crohn. Perspectives.Franck Carbonnel,

Service de gastroentérologie et nutrition, CHU Jean Minjoz,

Besançon

Drainage Seton

Signes extra digestifs de la MC

Corrélés/activité de la MC

Indépendants activité MC

Arthrite Pyoderma gg

E noueux Uvéite

Aphtes

Episclérite

Sacroiliéite

Spondylarthrite

Cholangite sclérosante Itive

Evolution de la MC

Maladie chronique : poussées-rémission

Rechute = 40 % par an, + chez le fumeurComplications : occlusions, perforations,

hémorragies, abcès, fistules, cancer digestif

Chirurgie : 50% des malades.

Récidive lésionnelle (70 % à un an),

clinique (10 % par an)

Traitement médical de la MC en 2005

Poussées Budésonide, Prednisone, (Salicylés, antibiotiques)

Formes corticorésistantes Infliximab (Nutrition artificielle)

Formes chroniques actives Azathioprine, Méthotrexate Infliximab si échec

Fistules anopérinéales Antibiotiques, Azathioprine Infliximab

Prévention récidives postops

Arrêt du tabac (Salicylés, Antibiotiques, Azath)

Maladie de Crohn

RCH

Combien de MICI en France en 2005 ?

• Crohn : environ 60000

• RCH : environ 40000

Incidences selon l’Age et le Sexe

MC pour 100 000

habitants

ALD

EPIMADGower-Rousseau,

Gut 1994

ABERMAD Pagenault,

GCB 97

EC-IBDShivananda,

Gut 1996

0

5

10

15

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

Hommes EPIMAD MC

Femmes EPIMAD MC

0

2

4

6

8

10

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

Hommes ABERMAD MC

Femmes ABERMAD MC

0

2

4

6

8

10

15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 >65

Hommes EC-IBD MC

Femmes EC-IBD MC

0

5

10

15

20

25

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+

hommes

femmes

Facteurs d’environnements incriminés dans les MICI

• Listeria, rougeole, mycobactéries, Pseudomonas Fluorescens,

E Coli adhérent-invasif, Yersinia

• Antibiothérapie• (Absence) d’allaitement

maternel• Infections (extra) intestinales

dans la petite enfance• Hygiène domestique• Absence de parasitose

intestinale

• Tabac • Appendicectomie• Contraception orale• Vaccins• Stress• Absence d’exercice

physique• Sodas et sucreries• Microparticules alimentaires

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48

Quitters (n=59)

Continuing smokers (n=59)

Non-smokers (n=59)

m

% o

f pa

tien

ts w

ith fl

are

-up

months after inclusion

Effect of stopping smoking on the course of CD

P<0.001

Cosnes et al Gastroenterology 2001

Colites expérimentales chez des souris manipulées génétiquement

Perturbations épithéliales Déficit en Gaie

Chimère transgénique porteuse d'une mutation dominante négative pour la N-cadhérine Perturbation des cytokine/récepteur régulateurs et des cellules T Déficit en IL2 Déficit en chaine alpha du récepteur à l'IL2 Déficit en IL10 Déficit de la chaine alpha du TcR Rat transgénique HLA B27 Déficit dans la région riche en AU du TNF SAMP/Yit FC CD45 RB SCiD

Macrophage

Plasmocyte

Polynucléaire

Lymphocyte T CD4+

TH1TNF, IL1, IL8, IL12, IFN

Tr1

TGF, IL10,

Immunité cellulaire

Tolérance

•Réponse TCD4+ mal régulée à des antigènes de la flore intestinale

Altérations épithéliales

Flore bactérienne

E Coli adh/invasif, Ps Fluorescens

IL12 IL104

Macrophage

Immunité innéePolynucléaire

Lymphocyte T CD4+

TH1TNF, IL1, IL8, IL12, IFN

Tr1

TGF, IL10,

Immunité cellulaire

Tolérance

Altérations épithéliales

Flore bactérienne

E Coli adhérent-invasif, I2

IL12 IL104

Locus de susceptibilité génétique au cours des MICILocus de susceptibilité génétique au cours des MICI

Liaisons signific.Liaisons signific.

ConfirméesConfirmées

Non-confirméesNon-confirmées

33 44

55 66 77

1010 1212

1414 1616

1919

11

Adapté d’Ahmad T 2004Adapté d’Ahmad T 2004

IBD1IBD1IBD2IBD2 IBD4IBD4

IBD3IBD3IBD7IBD7 IBD5IBD5

OCTN Peltekova Nat Gen 2004

DLG 5 Stoll

Nat Gen 2004

IBD9IBD9

IBD6IBD6

NOD2Nat 2001

CARD1 CARD2 NBD LRR

Pro268Ser Arg702Trp

Gly 908Arg

1020InsC

NOD2/CARD15 le 1er gène de prédisposition à la maladie de Crohn

(Nature 2001;411:599-603 et 603-6)

Exprimé dans les monocytes, macrophages, cellules de Paneth

Récepteur cytosolique au mDP qui active NFB

Mutations de la MC : perte de fonction de NOD2

ApoptoseApoptose OligomerisationOligomerisation Liaison-bactériesLiaison-bactéries

CARD15 le 1er gène de prédisposition à la maladie de Crohn (Gastroenterology2002;122:867-74)

Mutations observées chez 40% des malades Surtout MC iléalesRisque relatif = 3 pour les hétérozygotes

= 30 homo/hétéros composites

Les mutations de NOD2 sont associées à un défaut d’activation de NF-B en réponse à une stimulation par PGN (dans un système de cellules rénales en culture)

Bonen, Gastroenterology 2003

?

Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut d’activation de NF-B - l’inflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation d’activité de NF-B dans la muqueuse ?

• Défaut d’immunité innée activation incontrôlée de l’immunité acquise ?

Les mutations de NOD2 sont associées à une diminution de l’expression muqueuse des -défensines (Wehlkamp, Gut 2004)

• NOD2 a des propriétés anti inflammatoires altérées en cas de mutation

• Watanabe T Nature Immunology 2004• Les splénocytes de souris CARD15 -/- produisent une quantité

augmentée d’IL12 et IFN après stimulation par le PGN, un ligand de TLR2

• Les splénocytes de souris wt, mais pas ceux provenant de souris CARD15 -/- produisent une quantité diminuée d’IL12 et IFN lorsqu’au PGN, un ligand de TLR2, on ajoute du MDP, un ligand de NOD2

• Mêmes résultats si l’on utilise des macrophages de souris CARD15 -/- transfectés avec CARD15 muté (Gly 908Arg)

• CARD15 régule négativement la réponse TH1 médiée par la liaison TLR2-ligand. Les mutations de CARD15 abolissent cette régulation

Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut d’activation de NF-B - l’inflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation d’activité de NF-B dans la muqueuse ?

• Netea M, Eur J Immunology 2004• Les monocytes produisent moins de TNF et d’IL10 chez 4

malades porteurs d’une des mutations de CARD15 après stimulation par un ligand de TLR2.

• Quand les monocytes sont stimulés avec B fragilis et même S Typhimurium, on observe une diminution d’IL10 et de de TGF- mais pas de TNF

• Profil proinflammatoire chez les malades porteurs de la mutation

Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut d’activation de NF-B - l’inflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation d’activité de NF-B dans la muqueuse ?

Propositions

• Etude in vitro des monocytes (niveau et voies de

signalisation de NF-B ; libération de TNF, IL12, IL10, TGF-) stimulées par des germes supposés avoir un rôle favorable ou défavorable chez des malades mutés (homo/doubles hétérozygotes) ou non pour CARD15.

• Malades naïfs de tout traitement, mutés ou non pour CARD15 comparés à des témoins sains appariés

Variations régionales de l’incidence médico-sociale de la maladie de Crohn dans les 2 sexes

(Louafi et al. JFPD2004)

Variations régionales de l’incidence médico-sociale de la RCH dans les 2 sexes (Louafi et al. JFPD2004)

Signes digestifs de la MC

Diarrhée, subocclusion, glaires-sang dans les selles, douleurs abdominales, perte de poids, fièvre

Colite : glaires-sang, coliques, diarrhée ou constipation

Iléite : Sd de König, masse abdo sensible, (sub)occlusion

Facteurs de risque de la maladie de Crohn : facteurs

d'environnementHygiène domestique

Vaccins

Mycobactéries, Listeria, Rougeole

Chaîne du froid et Yersinia

Antibiothérapie

Appendicectomie

Tabac

Absence d’exercice physique

Sodas et sucreries

Microparticules alimentaires

Janvier 2003

Incidences selon l’Age et le Sexe

RCH

ALD

0

2

4

6

8

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

Hommes EPIMAD RCHFemmes EPIMAD RCH

0

2

4

6

8

10

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

Hommes ABERMAD RCH

Femmes ABERMAD RCH

0

2

4

6

8

10

12

14

15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 >65

Hommes EC-IBD RCHFemmes EC-IBD RCH

0

5

10

15

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+

hommes ALD RCH

femmes ALD RCH

EPIMADGower-Rousseau,

Gut 1994

ABERMAD Pagenault,

GCB 97

EC-IBDShivananda,

Gut 1996

0

10

20

30

40

50

nS-nAn=485

nonS-An=43

S-nonAn=104

S - A n=6

10-yr cumulative risk of colectomy (%)

Tabagisme, appendicectomie et risque de colectomie au cours de la RCH

Cosnes et al Gut 2002

S: smokersA: appendectomized

P<0.01

Mutations de NOD2 et maladie de Crohn

Mutations de NOD2 et maladie de Crohn

Colites induites par des agents chimiques

• TNBS

• Dextran

• acide acétique

• DSS

• indométhacine

• oxazolone

La présence de bactéries intestinales aggrave les besoins