QUOI DE NEUF EN HEMATOLOGIEapp.denaisis.free.fr/journal/IMG/pdf/Dr_FERNANDES.pdf · 09 janvier 2007 Dr José FERNANDEZ APP du DENAISIS SURVOL DE L’ACTUALITE ... Stade clinique (Binet

QUOI DE NEUF EN HEMATOLOGIE

Docteur José FERNANDES

Denain le 07 janvier 2007

09 janvier 2007 Dr José FERNANDEZ APP du DENAISIS

SURVOL DE L’ACTUALITE

Discussions +++Myélome

Gammapathie monoclonale

Jak2

Leucémies myéloïdes chroniques

Leucémies lymphoïdes chroniques

Lymphomes malin non-hodgkiniens

Leucémies aiguës

myéloïdes

Syndromes myélo

dysplasiques

MYELODYSPLASIES




Définition

Pathologie clonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente

Pancytopénie périphérique progressiveMoelle riche mais "bloquée" dans la différenciation : hématopoïèse inefficace

Evolution vers une leucémie aigüe


Circonstances de découverte

�Cytopénie isolée ou pancytopénie sur la numération

�Surveillance d'un patient ayant reçu une chimiothérapie ou radiothérapie antérieure

�Syndrome anémique, infectieux ou hémorragique


Diagnostic = MYELOGRAMME

�Dysmyélopoïèse

�Anomalies au caryotype avec impact pronostique


Index pronostique

�Pourcentage de blastes dans la moelle

�Anomalies du caryotype

�Nombre de cytopénies dans le sang


Index pronostique

Score Surviemédiane

Incidence LAM

0 5,7 ans 25% à 10 ans

0,5 - 1 3,5 ans 25% à 3,3 ans

1,5 – 2 1 an 25% à 1 an

>2 4,5 mois 75% à 1 an


Traitement IPSS 0/0,5/1

�Syndrome 5q- ET MDS avec del5q– LENALIDOMIDE 10mg/j– AMM en 2007

�EPO si taux <500UI +/- G-CSF�Taux >500UI : thalidomide?�Autres ttts en essai: Dépakine, ATRA, SAL


Traitement IPSS > 1

�Azacytidine VIDAZA en ATU 2006– Caryotype anormal

– 75mg/m2/j SC 7j tous les 28j

�DECITABINE en ATU en 2007

�Induction type LAM si état clinique OK

�Essais en cours : velcade, avastin, rapamycine…


LMMC

�Caryotype +++ si 5;12 : GLIVEC!

�Sinon : peser bénéfice et risque– Si allogreffable…

– Sinon : hydréa+/-androgènes

– Vépéside…


Bien sûr

ALLOGREFFE A CHAQUE FOIS QUE

C’EST POSSIBLE

Leucémies aiguës myéloïdes




Bilan avant traitement

�Hémogramme

�Bilan de coagulation

�Rein, foie, uricémie, LDH

�ECG

�RP

�Échographie cardiaque


Bilan avant traitement

�Immunophénotypage des blastes

�Caryotype– Favorable t(8;21), inv16, t(15;17)

– Intermédiaire : normal (bémol)

– Défavorable:complexe, monosomie..

�Biologie moléculaire


Biologie moléculaire

�Si caryotype normal +++– NPM1

– FLT3

– CEBPA

Si NPM1+ et FLT3 - : pas de greffe en RC1

Si CEBPA : RC 83% avec peu de rechutes


Traitement

�Pas de scoop majeur +++

�Amélioration des indications de greffe

�Amélioration de la prise en charge des effets secondaires

�Quelques nouvelles thérapeutiques


MYLOTARG

�ASH 2006

�Prometteur avec chimio classique

�3 mg/m2

�Moins de rechute, + de DFS

� = anti CD33

�Effets II : MVO, thrombopénie, …


Nouvelles molécules

�Clofarabine EVOLTRA +++– En essai associé à antra/arac

– En essai si CI aux antra

�Acide valproïque

�VIDAZA

�Décitabine

LYMPHOMES MALINS NON HODKINIENS




ZEVALIN = Ibritumomab

tiuxetan

�AMM : LNH CD20+, folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab (MABTHERA)

�Rituximab J1 �Rituximab J8 suivi par Zevalin 1200MBq

maximum en perf 10 min�Nécessité d’un service de médecine

nucléaire agréé (LILLE actuellement..)


ZEVALIN : EFFETS II

�Nausées, vomissements, diarrhées�Fièvre, céphalées, asthénie�Arthralgies�Prurit�Thrombopénie, neutropénie, anémie


ZEVALIN: EFFETS II

�Thrombopénie grade 3 (52%) ou 4 (10%)

�Neutropénie grade 3 (28%) ou 4 (30%)

�Anémie grade 3 (14%) ou 4 (8%)

�Nadir !!! 60 jours ! Avec récupération en 2 à 3 semaines pour plaquettes et neutrophiles


ZEVALIN : en essais

�Lymphome B à grandes cellules en rechute

�Lymphome B folliculaire avant autogreffe (Z-BEAM)


VELCADE !!

�EN ESSAIS�Posologie identique au myélome�Seul ou en association à de la chimiothérapie

�Essais récents (2005) de phase II…


VELCADE

�Lymphome du manteau en rechute ou réfractaire ++

�Lymphome folliculaire

�Autres lymphomes dans l’avenir


LNH du Manteau

�Velcade J1, J4, J8, J11

�Mabthéra J1

�Dexaméthasone 40mg/j 4 jours

�Tous les 21 jours

�Velcade bientôt à domicile? (sauf J1 et J11)


LNH folliculaire

�Mabthéra en entretien

�AMM dans la rechute

�Essai en première ligne

�Tous les 3 mois pendant 2 ans

�Amélioration OS!!

LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE




Bilan décisionnel

�Stade clinique (Binet A, B, C)�Temps de doublement des lymphocytes�Béta2microglobuline�Caryotype �Statut CD38 (exprimé = péjoratif)�Statut mutationnel des gènes des Ig�ZAP 70 (exprimé = péjoratif)


Traitement Standard?

�Fludarabine seule..�Fludarabine + Endoxan …�Fludarabine + Endoxan + Mabthera

�Mini-CHOP

�Chloraminophène + corticoïdes pour le sujet âgé..


Alemtuzumab = MABCAMPATH

�Anti CD52�Efficace sur la lymphocytose ++ (90%)�Médiocre sur les adénopathies�Possible en traitement de maladie résiduelle avant auto ou allogreffe et/ou dans les conditionnements atténués avant allogreffe


MABCAMPATH : AMM

�LLC�Exposés aux alkylants sans réponse complète ou partielle à FLUDARA

�OU avec rémission de moins de 6 mois


MABCAMPATH IV

�CONVENTIONNEL�A doses progressives 3 mg J1, 10 mg J3, 30 mg J5

�Puis 30 mg x 3/semaine pendant 8 à 12 semaines

�Souvent prolongation 6 à 12 semaines


MABCAMPATH IV :EFFETS II

�Prémédication car risque d’hypotension, fièvre, dyspnée, éruptions cutanées par libération des cytokines.

�Infections opportunistes : prévention par BACTRIM et ZELITREX.

�Thrombopénie et neutropénie : adapter les doses.


MABCAMPATH SC +++

�Perspective attrayante car ambulatoire�Bonne tolérance, moins d’effets II�Possible protocole identique à IV�À 30 mg, en 2 sites�Effets II : réactions locales, fièvre..�Prémédication : paracétamol antihistaminiques


perspectives

�Flavopiridol�Bendamustine�VELCADE�Rapamycine�…

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE




Imitanib = GLIVEC

�Traitement de référence ++

�Antityrosine kinase�Inhibition compétitive avec le site de liaison de l’ATP dans l’Abl kinase

�Prolifération cellulaire inhibée et les cellules porteuses de chromosome Philadelphie détruites par apoptose


GLIVEC

�400 mg/j pour les phases chroniques�600 mg/j pour les phases accélérées ou en crise blastique


GLIVEC : associations à prendre en compte

�Augmentation des concentrations (- CYP3A4) : érythromycine, clarithromycine, ketoconazole, itraconazole..

�Diminution des concentrations : dexamethsone, carbamazepine, rifampicine, phenobarbital..


GLIVEC : modification des concentrations

�Statines�Ciclosporine�Paracetamol�Warfarine�…


GLIVEC: surveillance

�Hémogramme x 1/semaine le premier mois puis x 1/mois

�Bilan hépatique même schéma de surveillance

�Clinique : oedèmes, rash cutané..


GLIVEC : EFFETS II

�Oedèmes : 50 à 70% (2 à 10% grade 3 ou 4)

�NVD (60, 40 et 50% en moyenne, rare grade 3 ou 4)

�Myalgies, arthralgies, douleurs osseuses�Rashs cutanés (34 à 43%, 3 à 5% de grade 3 ou 4) corticoïdes et reprise à doses progressives


Evolution sous GLIVEC

�Étude IRIS (NEJM dec 2006)

�OS = 89%

�Risque progression diminue avec le temps

�MAIS 28% sortis de l’étude….

�Réponse cytogénétique

�Réponse moléculaire


Résistance au GLIVEC

�Augmentation à 800 mg/j discutable�Nouveaux inhibiteurs :

– SPRYCEL AMM décembre 2006– AMN 107 en essai (TASIGNA) 2007– Phase 1 pour des inhibiteurs actifs sur mutation T315I


Surveillance sous Glivec

�Hémogramme mensuel

�Biologie moléculaire trimestrielle +++

�Cytogénétique semestrielle

JAK 2




La mutation de Jak2

�ASH 2005 +++

�Région télomérique 9p

�Mutation en V617F

�Formation + fréquente de colonies érythroïdes

�Sensibilité accrue de IL3


Mutation JAK2

�80 à 90% des PV

�50% des TE

�30 à 50% des myélofibroses


Diagnostic d’une TE

�TE JAK2+– PQ >600 000 pendant 2 mois + JAK2

– Pas de PV, ni LMC, ni fibrose, ni MDS

�TE JAK2-– PQ>600 000 pendant 2 mois

– Pas de PV, ni LMC, ni fibrose, ni MDS

– Pas de carence martiale

– Pas de cause de thrombocytose secondaire


Diagnostic d’une PV

�Critères majeursA1 VGT>25% normale OUOUOUOU Ht > 56% F/ 60% HA2 Pas de cause IIA3 SM cliniqueA4 JAK2

�Critères mineursB1 PQ > 400 000 (?)B2 Neutrophiles > 10 000 (?)B3 SM radiologiqueB4 Colonies érythroïdes OUOUOUOU Epo basse


Diagnostic d’une PV

�A1 + A2 + autre A

�A1 + A2 + deux B

Gammapathie monoclonale hors IgM

Conduite à tenir


Fréquence

�Augmente avec l’âge�3% après 70 ans�Est + élevé chez l’homme


Facteurs prédictifs d’évolution vers le myélome

�Taux du pic sérique > 15g/dl

�Non sous type IgG�Ratio chaînes libres sériques anormal

�Risque à 20 ans– 58% si les 3– 37% si 2– 21% si 1– 5% si aucun !


si UNE anomalie

� Myélogramme�Squelette osseux


Myélogramme si

�Anémie�Insuffisance rénale�hypercalcémie

� douleurs osseuses associé au squelette osseux


IgM : Hémopathie lymphoïde?

�Leucémie lymphoïde chronique�Maladie de Waldenström�Lymphome indolent


Bilan d’une IgM

�Adénopathie? Hépatosplénomégalie?

�Hémogramme, LDH,

�Électrophorèse des protéïnes

� Immunofixation et dosage pondéral

�TDM thoracoabdopelvienne

�Myélogramme (voire biopsie ostéomédullaire)

�Fond d’oeil

MYELOME




TRAITEMENT STANDARDsujet « jeune »change !! Décembre 2006

�Velcade / dexaméthasone�RECUEIL de cellules souches�AUTOGREFFE de cellules souches après conditionnement par MELPHALAN (simple ou double autogreffe)

�Entretien?


TRAITEMENTS ADJUVANTS

�BIPHOSPHONATES– PER OS : CLASTOBAN, LYTOS

– IV : ZOMETA : 4mg perf 15 min toutes les 4 semaines


TRAITEMENTS ADJUVANTS

�ERYTROPOIETINE– NEORECORMON : 30 000 UI/semaine SC

– EPREX : 40 000 UI/semaine SC

– ARANESP : 500/ 3 semaines en SC


Bortezomib = VELCADE

� Inhibiteur du protéasome

�Stoppe la progression des cellules dans le cycle et provoque l’apoptose

�AMM = 2me ligne avec progression de la maladie

� IV J1, J4, J8, J11 tous les 21 jours HDJ

�1,3mg/m2


VELCADE : EFFETS II

�ThrombopénieThrombopénieThrombopénieThrombopénie 40%

�Neuropathies périphériquesNeuropathies périphériquesNeuropathies périphériquesNeuropathies périphériques 31%

�Nausées, diarrhées, fatigue : entre 40 et 50%

�Fièvre 22%

�Anémie 21% neutropénie 19%

�Éruptions…


VELCADE

-8 cycles maximum en l’absence de greffe

-En essais en première ligne ou 2me ligne associé à chimio ou thalidomide

-possibilité d’autogreffe au décours …


Traitement standard du sujet « agé » change!! En 2006!

�Avènement du MPT (ASCO abstract 1)

�Melphalan et prednisone toutes les 6 semaines

�Thalidomide en continu

�12 mois au moins de traitement


THALIDOMIDE

�ATU pour les rechutes, essais thérapeutiques en première ligne en cours (groupe IFM et MAG en France)

�30 à 50% de réponse, 80% dans les 2 premiers mois

�Soit seul, soit en association notamment à la dexaméthasone


THALIDOMIDE

�À posologie progressive�Efficace entre 100 et 400mg/j parfois moins

�EFFETS II +++– Somnolence et constipation– Neuropathies périphériques– Thromboses (surtout si + dexamethasone)


ANALOGUES DU THALIDOMIDE

�REVLIMID : ATU ++++– 25 mg/j per os 21 jours sur 28– 8 cures– Associé à dexaméthasone– Moins d’effets secondaires que thal

�ACTIMID en essai…

MYELODYSPLASIES




Définition

Pathologie clonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente

Pancytopénie périphérique progressiveMoelle riche mais "bloquée" dans la différenciation : hématopoïèse inefficace

Evolution vers une leucémie aigüe


Circonstances de découverte

�Cytopénie isolée ou pancytopénie sur la numération

�Surveillance d'un patient ayant reçu une chimiothérapie ou radiothérapie antérieure

�Syndrome anémique, infectieux ou hémorragique


Diagnostic = MYELOGRAMME

�Dysmyélopoïèse

�Anomalies au caryotype avec impact pronostique


Index pronostique

�Pourcentage de blastes dans la moelle

�Anomalies du caryotype

�Nombre de cytopénies dans le sang


Index pronostique

Score Surviemédiane

Incidence LAM

0 5,7 ans 25% à 10 ans

0,5 - 1 3,5 ans 25% à 3,3 ans

1,5 – 2 1 an 25% à 1 an

>2 4,5 mois 75% à 1 an


Traitement

�Allogreffe +++ si possible…

�Symptomatique +/- chimiothérapie si allogreffe non réalisable (trop âgé ou pas de donneur)

Documents

QUOI DE NEUF EN HEMATOLOGIEapp.denaisis.free.fr/journal/IMG/pdf/Dr_FERNANDES.pdf · 09 janvier 2007 Dr José FERNANDEZ APP du DENAISIS SURVOL DE L’ACTUALITE ... Stade clinique (Binet