Revue franaise dallergologie 49 (2009) 383396Quoi de neuf

Quoi de neuf en allergologie pdiatrique en 20072008 ? Partie 3 : allergiescutanes, alimentaires et mdicamenteuses (une revue de la littrature

internationale doctobre 2007 septembreoctobre 2008)

Whats new in pediatric allergology in 20072008? Part 3: Skin, food and drug allergies(A review of the international literature from October 2007 to SeptemberOctober 2008).

C. PonvertDpartement de pdiatrie, service de pneumologie, allergologie et dermatologie, universit Paris-Descartes, hpital NeckerEnfants-Malades,

149, rue de Svres, 75015 Paris, France

Reu le 1 fvrier 2009 ; accept le 19 fevrier 2009Disponible sur Internet le 14 mai 2009

Rsum

Il existerait une relation positive entre un dficit immunitaire Th1 relatif, la surinfection cutane par le staphylocoque dor, le nombre desensibilisations aux allergnes courants et la gravit de la dermatite atopique (DA). Il est difficile de dterminer des taux dIgEspcifiques des aliments ayant une bonne valeur prdictive positive (VPP) et surtout ngative. Pour la majorit des aliments courants,les chances de gurison des enfants sont dautant plus importantes que le niveau de sensibilisation initial est faible et dcrot rapidement.Ladministration daliments dnaturs par la chaleur acclrerait lacquisition de la tolrance et de grands espoirs sont placs dans lesmthodes dinduction de tolrance par voie orale, voire sublinguale, chez les enfants atteints dallergie alimentaire persistante. Il se confirmeque seule une minorit des enfants consultant pour suspicion dallergie mdicamenteuse est rellement allergique aux mdicaments. Lagrande majorit des enfants chez lesquels le diagnostic dallergie aux btalactamines a t infirm ne dveloppe pas de sensibilisation nidallergie aux btalactamines sous linfluence des tests de provocation et/ou des traitements prescrits ultrieurement, pendant les deux sept annes suivant le bilan initial. Si le risque de ractivit croise entre les pnicillines et limipnme est lev, le mropnme esttolr par la (quasi) totalit des enfants allergiques aux pnicillines. Les ractions prsumes allergiques aux antalgiques, antipyrtiques etanti-inflammatoires non strodiens doivent tre prises en considration, surtout lorsquelles sont graves, immdiates et/ou rptitives, car,chez ces enfants, le risque dhypersensibilit (HS), le plus souvent non allergique et saccompagnant dun risque lev de ractivit croise,est lev.# 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Allergie cutane ; Allergie alimentaire ; Allergie mdicamenteuse ; Enfant

Abstract

Severity of atopic dermatitis appears to be related to the extend of Th1 immune deficiency, leading to surinfection by Staphylococcus aureus andincreased numbers of sensitizations to aeroallergens and foods. Diagnostic decision points for serum specific IgE levels with good positive andnegative predictive values in children with food allergy are difficult to determine. Remission of allergy to common foods occurs more frequently inchildren with a low level of sensitization ( prick-tests and/or specific IgE) at the time of diagnosis and in children exhibiting a rapid decline insensitization. Regular administration of heat-denaturated foods (milk, egg) may help the acquisition of tolerance to foods, and interesting resultshave been reported in children with persistent food allergy hyposensitized with foods administered by the oral and sublingual routes. Only a fewchildren with suspected drug allergy are really allergic to commonly used drugs and biological substances. Most children with negative responsesin skin and challenge tests with betalactams do not develop sensitizations and allergy to betalactams administered during challenge tests andsubsequent treatments with betalactams. Although cross-reactivity between penicillins and imipenem is frequent, most children with immediate-type allergy to penicillins have negative responses in skin and challenge tests with meropenem. Finally, more than 40% of the children with

Adresse e-mail : claude.ponvert@nck.aphp.fr.

1877-0320/$ see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.doi:10.1016/j.reval.2009.02.017

terorat

gy

allcorrle aux taux dendotoxines dans la poussire domestique,mais inversement corrle aux taux de b(1! 3) glucanes dansla poussire de la literie des enfants. Ces rsultats suggrentdonc quil existe deux types de DA, dont lun est isol et lautreassoci un asthme, qui ne sont pas soumis linfluence desmmes facteurs environnementaux.

La DA est une maladie inflammatoire chronique de la peauet est associe une augmentation de la production des

( 0,35 KU/l) a t positivement et significativement corrle la gravit de la DA, apprcie par le Scorad. En outre, des Rastpositifs pour luf, le lait et larachide ont t dtects chezrespectivement 7, 3 et 4 % des enfants, suggrant un possiblerisque de raction anaphylactique plus ou moins grave chez cesenfants. Toujours en ce qui concerne ltude des sensibilisationsallergniques chez les enfants atteints de DA, la pertinence despatch-tests datopie, censs mettre en vidence des sensibilisa-allergic-like reactions to non opioid analgesics, antipyretics and nonsdrugs, especially when the reactions are severe, immediate and accele# 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Child; Cutaneous allergy; Drug allergy/hypersensitivity; Food aller

1. Allergie cutane

1.1. Dermatite atopique

De nombreuses tudes ont montr quun niveau levdhumidit lintrieur des habitations favorisait le dveloppe-ment des acariens et des moisissures et tait associ uneprvalence leve des sensibilisations allergniques et desallergies respiratoires. En revanche, peu dtudes ont port surles relations entre humidit, charge allergnique et risque dedermatite atopique (DA). Schfer et al. [1] ont effectu unetude transversale, ayant port sur 606 enfants allemands nonslectionns, ayant bnfici dun examen clinique et chezlesquels ont t doss les taux dallergnes dacariens dans lapoussire de literie. La prsence de traces dhumidit et/ou demoisissures dans les logements a galement t tudie. UneDA a t diagnostique chez 9,3 % des enfants (10,8 % desfilles et 8 % des garons). La prvalence de la DA a tpositivement et significativement corrle aux taux desallergnes dacariens et a t plus leve chez les enfantsvivant dans des logements humides et o taient dtectables desmoisissures que chez les autres enfants (12,8 vs 7,3 %). Cesrsultats, qui sajoutent ceux dautres tudes ayant montr quelviction des acariens tait associe une amlioration de laDA, suggrent donc que, chez lenfant, le degr hygromtriqueinterne lhabitat, le niveau de dveloppement des acariens etle risque de DA sont troitement lis. Toujours dans le butdtudier linfluence des facteurs environnementaux sur lesrisques atopique et allergique, Karadag et al. [2] ont analys lesrsultats de ltude multicentrique et multinationale Parsifal,ayant port sur prs de 15 000 enfants dge scolaire et demilieux divers (vie la ferme, vie en milieu rural, mais endehors des fermes, vie citadine, frquentation des colesanthroposophiques ou non). La prvalence de la DA sansasthme a t particulirement faible chez les enfants defermiers, mais seulement lorsque les enfants participaient auxtravaux des foins et chez les enfants ayant prsent defrquentes infections bronchiques, indpendamment de leurmode de vie. En revanche, la frquence des infectionsbronchiques et des traitements antibiotiques a t positivementet significativement corrle la frquence de lasthme associ une DA. La prvalence de la DA a galement t positivement

C. Ponvert / Revue franaise d384idal anti-inflammatory drugs are really allergic or intolerant to theseed, and relapse with the same and/or other drugs.

cytokines du type Th2 et une diminution de la production delinterfron-gamma (IFN-g) par les lymphocytes T CD4+ etCD8+ sanguins. Machura et al. [3] ont tudi divers marqueurslymphocytaires et la production des cytokines Th1 et Th2 parles lymphocytes T sanguins denfants atteints de DA de stadesde gravit divers et dont la colonisation de la peau par lestaphylocoque dor a t mesure. Les rsultats de cette tudeconfirment lexistence dune dysrgulation Th1/Th2, au profitdune rponse Th2-prdominante, chez les enfants atteints deDA, par comparaison aux rsultats observs chez les enfantstmoins. Ils montrent aussi que le dficit de production dIFN-gpar les lymphocytes T CD4+ et CD8+ sanguins activs par lesmitognes est dautant plus prononc que la DA est grave et quela colonisation de la peau par le staphylocoque dor estimportante. De ce fait, ces rsultats suggrent que limportancedu dficit des rponses immunitaires du type Th1 pourrait treun facteur dterminant de la gravit de la DA et du risque desurinfection cutane, les deux tant lis.

Les rsultats dune tude prliminaire, publie dans Allergyen 2006, avaient montr que les sensibilisations aux huiles decolza et de navet taient particulirement frquentes chez lesenfants finlandais atteints de DA. Dans ltude ici rapporte,ayant port sur 64 enfants atteints de DA et sensibiliss cesallergnes et sur 64 autres enfants, galement atteints de DA,mais non sensibiliss aux huiles de colza et de navet, Poikonenet al. [4] ont compar les taux de sensibilisations aux autrestrophallergnes et aux pollens selon que les enfants taientsensibiliss, ou non, aux huiles de colza et de navet. Lexistencedune sensibilisation lhuile de colza et/ou lhuile de navet at associe des taux significativement levs de sensibilisa-tions aux autres trophallergnes (lait, uf, bl et moutarde,p < 0,01) et aux pollens (bouleau, phlole et armoise,p < 0,01), de rhinite et dasthme. Ces rsultats suggrent doncque, chez les enfants finlandais atteints de DA, lexistence desensibilisations aux huiles de colza et de navet est un marqueurdu niveau datopie des enfants et, par l-mme, du risqueallergique de ces enfants. Wahn et al. [5] ont dos les tauxsriques des IgE spcifiques des trophallergnes et aroal-lergnes courants chez plus de 2000 enfants gs dun deuxans, tous atteints de DA, dans le but dtablir dventuellescorrlations entre le niveau de sensibilisation dtect chez cesenfants et la gravit de leur DA. La frquence des Rast positifs

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alltions non immdiates, est mal connue, ne serait-ce que parceque ces tests ne sont pas standardiss et parce quils ontessentiellement t effectus chez des adultes. Devillers et al.[6] ont effectu des dosages des IgE sriques spcifiques desprincipaux aroallergnes, ainsi que des prick-tests et despatch-tests lecture immdiate et retarde ces mmesallergnes, chez 135 enfants nerlandais gs de cinq mois trois ans, tous atteints de DA plus ou moins svre. Selon lesallergnes utiliss, les patch-tests ont t positifs chez 12,5 25 % des enfants, en lecture immdiate dans 13 27 % des caset en lecture retarde dans la majorit des cas. Tous les enfantsayant des patch-tests positifs en lecture immdiate avaient aussiune sensibilisation immdiate dtectable par les prick-tests etles dosages dIgE spcifiques, alors quune sensibilisation dutype immdiat na t dtecte que chez quelques enfants ayantdes patch-tests positifs en lecture exclusivement retarde.Enfin, aucune relation significative na t objective entre lapositivit des patch-tests, dune part, et, dautre part, le sexe etlge des enfants et la gravit de la DA. Ces rsultats, quimontrent que les patch-tests datopie peuvent tre isolmentpositifs, en lecture retarde, chez 15 20 % des jeunes enfantsatteints de DA, suggrent donc un possible intrt diagnostiquedes patch-tests datopie aux aroallergnes courants chez cesjeunes enfants.

Classiquement, le traitement de la DA repose essentielle-ment sur des mesures dhygine (graissage et hydratationquotidiens de la peau) et sur les dermocorticodes, en cas depousse inflammatoire. Diverses tudes, ayant port le plussouvent sur un nombre relativement limit de patients traitspendant quelques semaines quelques mois, ont montr que letacrolimus prsentait un intrt certain, tant en termesdamlioration de la DA quen termes de tolrance. Prs de800 patients, adultes et enfants, tous atteints de DA, ont tinclus dans une tude prospective de quatre ans destine apprcier, long terme, lefficacit et la tolrance du tacrolimus 0,1 % [7]. Seule la moiti des patients a poursuivi letraitement, raison de deux applications par jour, jusqu la finde la priode dtude. Comme attendu, sur la base des rsultatsdtudes antrieures, les effets adverses, type de prurit et desensation de brlure, ont t relativement frquents, notammentchez les adultes et en dbut de traitement. Les trois quarts despatients et des investigateurs ont jug lefficacit du traitementcomme bonne trs bonne. Cette efficacit, en termes derduction de la surface corporelle atteinte, sest manifesterapidement aprs la mise en route du traitement et a augmentlentement avec la poursuite du traitement. Les rsultats de cettetude en ouvert, mais sur un grand nombre de patients,montrent que le tacrolimus 0,1 %, appliqu de faonbiquotidienne sur la peau des patients, enfants et adultes,atteints de DA est rellement efficace. Ils montrent aussi quelefficacit du traitement ne diminue pas, voire mme serenforce, avec la poursuite du traitement. Lee et al. [8] onteffectu une mta-analyse des tudes publies pendant les dixdernires annes et portant sur la possible efficacit prventiveet curative des probiotiques dans la DA de lenfant. Seules dixtudes randomises en double insu contre placebo ont t

C. Ponvert / Revue franaise djuges adquates, dont six portant sur les effets prventifs desprobiotiques et quatre sur leurs effets curatifs. Lanalyse desrsultats de ces tudes suggre un rel effet prventif desprobiotiques administrs la mre en fin de grossesse, puis lenfant pendant le dbut de la vie. En revanche, les rsultats destudes but curatif ne paraissent pas vraiment convaincants.Enfin, de mme quil existe des coles de lasthme et des colesde lallergie alimentaire, certains groupes ont mis en place descoles de la DA. Blessmann Weber et al. [9] ont dvelopp unecole de la DA pour les enfants, sur un mode ludique et pour lesparents, et comparent les effets de la frquentation de cettecole, en une seule sance, sur la qualit de vie des enfants etdes parents pendant lanne suivante. La frquentation delcole de la DA a, selon les auteurs, t associe uneamlioration durable de la tolrance du prurit et de la qualit devie familiale ( p < 0,01) et notamment des relations inter-personnelles ( p = 0,02) et des loisirs ( p = 0,04).

1.2. Urticaires

Mme si elles sont plus frquentes chez ladulte, lesurticaires physiques ne sont pas exceptionnelles chez lenfant.Khakoo et al. [10] ont tudi les caractristiques cliniques etdmographiques de 53 enfants ayant consult pour urticairephysique dans un centre pdiatrique de rfrence pendant lestrois annes prcdant ltude. La majorit des urticaires a tlie un dermographisme, une urticaire cholinergique ou uneforme mixte. Les autres formes durticaires (urticaires au froid, la chaleur, la pression, etc.) ont t rares. Un dme avait tassoci aux pousses urticariennes dans 70 % des cas et dessymptmes respiratoires dans 13 % des cas. Prs de 40 % desenfants ne prsentaient plus de symptmes au moment deltude et les chances de gurison ont t significativementplus importantes chez les enfants non atopiques ( p = 0,007) etchez les enfants prsentant des crises peu frquentes ( p = 0,02).Enfin, chez les enfants considrs comme guris, le taux annuelde gurison spontane a t de lordre de 10 % (11,6 % un an,et 38,4 % cinq ans). Ces rsultats confirment donc que lesurticaires physiques de lenfant sont en gnral peu graves ettendent gurir spontanment en quelques annes. Ils montrentaussi que lexistence dun terrain atopique et la survenue depousses frquentes sont des facteurs qui rduisent de faonsignificative les chances de gurison.

2. Allergie alimentaire

2.1. pidmiologie gnrale

Les donnes concernant la prvalence et lincidence delallergie alimentaire chez lenfant sont extrmement variablesdune tude une autre, en fonction des pays o ont tralises les tudes et de la mthodologie employe (tudes parquestionnaires, supervises ou non par un mdecin, recours des bilans allergologiques plus ou moins complets, etc.). Venteret al. [11] ont suivi annuellement, jusqu lge de trois ans,969 enfants non slectionns ns en 20012002 lle deWight. chaque consultation, ont t effectus un inter-

ergologie 49 (2009) 383396 385rogatoire pouss des parents, un examen clinique des enfants,

alldes prick-tests aux aroallergnes et trophallergnes courantset, chez certains enfants, des tests de provocation par voie orale(TPO) aux aliments. La prvalence des sensibilisations un ouplusieurs aliments, dtectes par les prick-tests, a trespectivement de 2,2, 3,8 et 4,5 % un, deux et trois ans.Lincidence cumule des sensibilisations alimentaires a t de5,3 % lge de trois ans. Enfin, selon les critres retenus(histoire clinique trs vocatrice, positivit du TPO), linci-dence cumule de lallergie alimentaire a t comprise entre 5et 6 %, alors que le tiers des parents rapportait une suspiciondallergie alimentaire chez leurs enfants. Ces rsultatsconfirment donc que seule une minorit des enfants considrscomme allergiques aux aliments par leurs parents estrellement atteinte dallergie alimentaire. Ils montrent aussi,par comparaison aux rsultats dtudes antrieures, que, aumoins dans lle de Wight, la prvalence et lincidence desallergies alimentaires du jeune enfant nont pas significative-ment vari dans le courant des 20 dernires annes.

Bien que diverses tudes aient montr lexistence derelations entre le niveau socioconomique des familles et laprvalence et la gravit des maladies allergiques cutanes etrespiratoires, aucune tude ne semble avoir port sur lesrelations entre allergie alimentaire et origine ethnique chez lesenfants. Dans ltude prospective de Dias et al. [12], ayant portsur 76 enfants anglais atteints dallergie alimentaire IgE-dpendante prouve, le nombre moyen de trophallergnesimpliqus a t de 2,05 chez les enfants non caucasiens et de1,22 chez les enfants de race blanche ( p < 0,01). Lge moyende la premire raction allergique a t de 1,7 ans chez les noncaucasiens et de 2,6 ans chez les enfants de race blanche( p < 0,05). La frquence des ractions aux aliments courants(lait, uf, arachide et fruits coque, poisson) a t sensiblementidentique dans les deux groupes denfants, mais la frquencedes ractions aux aliments exotiques (kiwi, ssame, lentilles) at plus leve chez les enfants non caucasiens. Enfin, lafrquence des autres maladies allergiques (DA, rhinite et/ouconjonctivite, asthme) a t identique chez les enfants de raceblanche et les autres enfants. Ces rsultats, qui restent confirmer sur un plus grand nombre denfants et dans dautrespays, suggrent donc que le risque dallergie alimentaire estplus lev chez les enfants non caucasiens que chez les enfantsde race blanche, tant en ce qui concerne la prcocitdapparition de cette allergie quen ce qui concerne le nombrede trophallergnes impliqus.

Les dosages des IgE sriques spcifiques reprsentent lundes tests diagnostiques de lallergie alimentaire immdiate,mais aucune tude na port sur les relations entre prsomptiondallergie alimentaire et dosages des IgE sriques spcifiquesdes principaux trophallergnes de lenfant dans la populationpdiatrique gnrale. stblom et al. [13] ont effectu desdosages des IgE spcifiques du lait de vache, de luf, dupoisson, de larachide, du soja et du bl dans le srum de2336 enfants sudois non slectionns gs de quatre ans etcorrl les rsultats de ces dosages avec les rponses des parents un questionnaire portant sur les possibles allergies,alimentaires notamment, de leurs enfants. Une allergie un

C. Ponvert / Revue franaise d386ou plusieurs aliments a t rapporte par 12,4 % des parents.Des taux plus ou moins levs dIgE sriques spcifiques dunou de plusieurs aliments ont t dtects chez 31 % de cesenfants contre seulement 11 % des enfants considrs commenon allergiques par leurs parents ( p < 0,001). Enfin, le risquequun enfant soit considr comme allergique par ses parents at positivement et significativement corrl au taux des IgEsriques spcifiques de laliment suspect, notamment en ce quiconcerne le lait, luf, larachide, le poisson et le bl. Mmesil existe dimportantes variations individuelles, ces rsultatssuggrent un certain intrt diagnostique des dosages des IgEsriques spcifiques des trophallergnes courants chez lesenfants considrs comme atteints dallergie alimentaire parleurs parents.

Enfin, les jeunes enfants ayant subi dimportantes rsectionsintestinales sont gnralement exposs de multiples oprationschirurgicales et de ce fait, pourraient prsenter un taux desensibilisation au latex lev. Mazon et al. [14] ont donc effectudes prick-tests et des dosages des IgE sriques spcifiques dulatex, mais aussi du lait de vache et de luf, chez 14 enfantsatteints du syndrome de lintestin court. Une sensibilisation aulatex a t dtecte chez dix enfants, dont huit taient galementsensibiliss aux protines du lait de vache et cinq luf. Lesrisques de sensibilisation au latex ont t positivement etsignificativement corrls au nombre dinterventions chirurgi-cales et le risque de sensibilisation aux protines du lait a taccru chez les enfants ayant reu une nutrition parentraleexcluant le lait. Ces rsultats, qui restent confirmer sur un plusgrand nombre denfants, suggrent que les enfants multi-oprspour rsections intestinales devraient, comme les enfants atteintsde spina bifida, tre oprs dans un environnement latex-free etquils devraient faire lobjet de bilans allergologiques rguliersdans le but de dtecter le plus prcocement possible dventuellessensibilisations alimentaires.

2.2. Allergie au lait

Il est classiquement admis que la majorit des enfantsatteints dallergie aux protines du lait de vache gurit de cetteallergie avant lge de deux quatre ans. Toutefois, les rsultatsdtudes rcentes suggrent que dassez nombreux enfantsconservent leur allergie au del de cet ge. Enfin, peu dtudesprospectives ont t effectues pour dterminer les facteursprdictifs de lvolution de lallergie aux protines du lait devache chez lenfant. Dans ltude de Fiocchi et al. [15], undiagnostic dallergie au lait a t port chez 192/340 trs jeunesenfants italiens consultant pour suspicion dallergie auxprotines du lait de vache, sur la positivit des TPO en doubleinsu contre placebo. Cent douze de ces 192 enfants ont pu tresuivis pendant 18 mois, en moyenne. Cinquante-neuf (52,7 %)sont devenus tolrants aux protines du lait de vache entre lesges de deux et trois ans. Les facteurs de risque de persistanceau-del de cet ge ont t une franche positivit des prick-testsau lait frais, lexistence dune sensibilisation associe au soja etlexistence dune rhinite et/ou dun asthme lors du diagnostic.Ces rsultats suggrent donc que le risque de persistance delallergie aux protines du lait de vache est positivement corrl

ergologie 49 (2009) 383396avec le niveau datopie des enfants.

allLe diagnostic de gurison de lallergie aux protines du laitde vache repose usuellement sur la tolrance du lait lors desTPO effectus avec cet aliment. Dans une tude prospectiveayant port sur 116 enfants grecs atteints dallergie IgE-dpendante aux protines du lait de vache, Vassilopoulou et al.[16] ont cherch dterminer les facteurs dmographiques,cliniques et biologiques susceptibles de prdire de faon fiableles chances de tolrance des TPO au lait de vache effectusentre le dixime et le 48e mois de vie. Sur les 116 TPOeffectus, 24 (20,7 %) ont t positifs, dont neuf induisant uneraction grave ncessitant ladministration dadrnaline. Parmiles tests allergologiques effectus peu avant le TPO, un tauxdIgE sriques spcifiques infrieur 3,94 KU/l et/ou un prick-test faiblement positif (diamtre de la papule < 4 mm) ont euune valeur prdictive ngative (VPN) suprieure ou gale 95 %, alors quun taux dIgE suprieur ou gal 25 KU/l et/ou un prick-test fortement positif (diamtre de lapapule 7,5 mm) ont eu une valeur prdictive positive(VPP) de 95 %. Le sexe et lge des enfants, et lexistence oulabsence de DA associe, nont eu aucune influence sur lesvaleurs prdictives ngative et positive des prick-tests et desdosages dIgE spcifiques. Ces rsultats confirment donc lanotion selon laquelle les chances de gurison des enfants sontdautant plus importantes que, sous viction, le niveau desensibilisation aux protines du lait de vache devient faible.

Les protines du lait de vache expriment plusieurs types dedterminants allergniques (pitopes), dont les uns sontconformationnels (lis la structure tertiaire des molcules)et les autres squentiels (lis la squence des acides aminsconstituant les protines). Les premiers sont majoritairementreconnus par les IgE spcifiques des enfants gurissant de leurallergie aux protines du lait, alors que les IgE spcifiques desenfants atteints dallergie persistante reconnaissent la fois lespitopes conformationnels et squentiels. Nowak-Wegrzynet al. [17] ont postul que, en altrant ou dtruisant les pitopesconformationnels, le chauffage pouss du lait pourraitamliorer la tolrance du lait chez les enfants atteints dallergieimmdiate aux protines du lait de vache et, qui sait, favoriserlinduction de la tolrance au lait non chauff. Les auteurs ontdonc effectu des TPO avec du lait fortement chauff chez100 enfants atteints dallergie au lait, puis, chez les enfantstolrant le lait chauff, un second TPO avec du lait frais nonchauff. Les enfants ragissant seulement au lait non chauffont reu exclusivement du lait fortement chauff, pendant troismois, puis ont t soumis un nouveau TPO avec du lait nonchauff. Les caractristiques dmographiques, cliniques etimmuno-allergologiques ( prick-tests aux protines du lait devache, taux des IgE et IgG4 spcifiques) et la permabilitintestinale des enfants ont t analyses en fonction de leursrponses aux TPO. Neuf enfants (9 %) ont tolr la fois le laitbouilli et le lait non chauff et ont donc t considrs commeguris de leur allergie. Soixante-huit enfants (68 %) ont tolrle lait bouilli, mais pas le lait non bouilli et 23 enfants (23 %)ont ragi aux TPO effectus avec le lait bouilli et le lait nonchauff. Ces derniers enfants prsentaient, avant les TPO, uneimportante ractivit cutane et des taux levs dIgE sriques

C. Ponvert / Revue franaise dspcifiques des protines du lait, casines notamment. Lesfacteurs prdictifs de la tolrance du lait bouilli ont t unefaible ractivit cutane au lait et des taux levs dIgG4spcifiques des protines du lait, en particulier de la casine.Les rsultats de cette tude, qui montrent que plus des deux tiersdes enfants allergiques aux protines du lait de vache tolrent lelait extensivement bouilli, incitent donc, ne serait-ce que pourdes raisons dordre nutritionnel, effectuer systmatiquementchez les enfants allergiques aux protines du lait de vache desTPO avec du lait bouilli, en milieu hospitalier, puis leuradministrer rgulirement du lait bouilli lorsque ces TPO ontt bien tolrs. Il est aussi possible, mais cela reste dterminer, que ladministration rgulire de lait bouilliacclre le dveloppement de la tolrance au lait non bouilli.

Certains enfants allergiques aux protines du lait de vachereoivent une alimentation substitutive par du lait de soja.Toutefois, selon lge des enfants et selon les tudes, 1 37 %de ces enfants prsentent une sensibilisation et, non excep-tionnellement, une allergie au lait de soja. Lun des allergnesmajeurs responsables de cette ractivit croise est la glycinineA4A5B3. Par immuno-empreinte, Enzyme-linked Immuno-Sorbent Assay (Elisa) et inhibition de lElisa, Curciarello et al.[18] ont cherch dterminer si le soja Raiden, une espcegntiquement dpourvue de cette glycinine, prsentait ou nonune allergnicit croise avec le lait de vache. Les rsultats decette tude montrent que, si le soja conventionnel contientquatre allergnes croisants avec le lait de vache, le soja delespce Raiden nen contient quun seul, qui a t identificomme tant la sous-unit a de la b-conglycinine. Toutefois,cet allergne a t fortement reconnu par les IgE sriquesspcifiques des enfants allergiques aux protines du lait devache. Il apparat donc que, si le soja de lespce Raiden estmoins allergnique que le soja conventionnel, il ne peut enaucun cas tre considr comme un substitut recommanderchez les enfants allergiques au lait de vache.

Dans la mesure o les rgimes dviction stricte du lait sontdifficilement ralisables et o, selon certains auteurs, ils nereprsentent pas la solution idale pour induire la gurisondfinitive de lallergie aux protines du lait de vache, diversesquipes ont tent, avec des succs divers, dinduire unetolrance en administrant des quantits, initialement faibles,puis progressivement croissantes, de lait aux enfants allergi-ques aux protines du lait de vache. Dobberstein et al. [19] ontdsensibilis, par voie orale et selon une mthode acclre,neuf enfants gs de trois 14 ans, atteints dallergie IgE-dpendante persistante aux protines du lait de vache. La dosemaximale (120 ml de lait, soit 4000 mg de protines) a pu treatteinte chez six enfants (66 %) en trois sept jours. Lesractions, toujours bnignes ou modres, ont t frquentes.Compte tenu du faible nombre de patients, il na pas tpossible deffectuer des calculs statistiques. Toutefois, les tauxdes IgE sriques spcifiques ont t nettement plus faibles chezces enfants que chez les enfants nayant pas tolr le protocoledaccoutumance rapide (0,833,8 vs 9,494,5 KU/l). Cesrsultats, qui restent confirmer sur un plus grand nombredenfants suivis secondairement pendant plusieurs annes,suggrent une certaine efficacit de la dsensibilisation par voie

ergologie 49 (2009) 383396 387orale chez les enfants atteints dallergie persistante aux

allprotines du lait de vache. Quatre-vingt dix-sept enfants, tousatteints dallergie immdiate grave aux protines du lait devache et ayant des taux levs dIgE sriques spcifiques, ontt inclus dans une tude prospective en double insu contreplacebo destine tudier la tolrance et lefficacit dunemthode daccoutumance rapide au lait [20]. Trente enfants ontbnfici dune accoutumance rapide, sur dix jours, en milieuhospitalier, puis ont continu augmenter quotidiennement etlentement leur consommation de lait. Les autres enfants ontreu du placebo pendant les dix jours dhospitalisation initiaux,puis ont t soumis un rgime dviction pendant les 12 moissuivants. La frquence des ractions, parfois graves, chez lesenfants soumis au protocole daccoutumance au lait a tleve. Sur la base de lhistoire clinique des enfants et desrsultats des TPO effectus au 12e mois de ltude, 36 % desenfants ayant bnfici dune induction de tolrance sontdevenus parfaitement tolrants au lait et 54 % ont puconsommer de faibles quantits de lait. En revanche, tous lesenfants du groupe placebo et secondairement soumis unrgime dviction, sont rests intolrants au lait ( p < 0,001).Ces rsultats, sur un nombre relativement lev denfants,suggrent donc une efficacit certaine des protocoles dinduc-tion de tolrance par voie orale chez les enfants atteintsdallergie immdiate grave aux protines du lait de vache,mme si ces protocoles induisent des ractions frquentes etparfois graves, notamment pendant la priode initialedaugmentation rapide des doses. Meglio et al. [21] ont suivi,pendant quatre cinq ans, une vingtaine denfants chez lesquelsavait t ralise avec succs une induction de tolrance parvoie orale aux protines du lait de vache. Une tolrancecomplte ou partielle a persist chez 14 de ces 20 enfants(70 %). Les facteurs prdictifs de la persistance de la tolranceau lait ont t une importante diminution, voire unengativation, des prick-tests aux protines du lait de vache(casine et/ou lactalbumine, p < 0,001 par rapport aux enfantsayant perdu leur tolrance), ainsi que du taux des IgE sriquesspcifiques ( p < 0,05), dans le courant des six mois suivant lapriode daccoutumance initiale. On regrette que les auteurs nedonnent aucun renseignement sur les enfants chez lesquelslinduction de tolrance initiale avait chou, puisque lon saitque le taux de gurison spontane de lallergie au lait est lev.

lheure de la dsensibilisation par voie sublinguale,certains auteurs ont propos dappliquer cette voie dintro-duction des extraits allergniques dans lorganisme pourtenter dinduire une tolrance aux allergnes alimentaires.Nucera et al. [22] rapportent le cas dun enfant de six ansatteint dallergie persistante aux protines des laits de vache etde chvre. Aprs 12 jours de dsensibilisation acclre,effectue par voie sublinguale-orale (avec dglutition) avec unmlange de lait de vache et de lait de chvre, lenfant aparfaitement tolr 100 120 ml de chacun de ces laits et cettetolrance a persist au moins pendant les deux ans pendantlesquels lenfant a t suivi. La dsensibilisation na induitaucune modification significative des taux des IgE sriquesspcifiques, mais sest accompagne dune importanteaugmentation des taux des IgG4 spcifiques du lait de vache

C. Ponvert / Revue franaise d388et du lait de chvre. Ces rsultats, qui restent confirmer surun plus grand nombre denfants, suggrent une possibleefficacit des protocoles dinduction de tolrance auxprotines du lait par voie sublinguale.

Enfin, diverses tudes ont suggr quune supplmentationde lalimentation des jeunes enfants par des probiotiquespourrait non seulement exercer des effets prventifs sur ledveloppement des maladies allergiques, mais aussi induire uneamlioration clinique des enfants dj allergiques. Hol et al.[23] ont effectu une tude prospective chez 119 nourrissonsatteints dallergie aux protines du lait de vache, tous nourris pardes laits extensivement hydrolyss, dont 55 ont reu, pendant12 mois, une supplmentation quotidienne par une associationde probiotiques (Lactobacillus casei CRL-431 et Bifidobacter-ium lactis Bb-12) et les 54 autres par du placebo. Linfluence deces mesures a t apprcie sur les rponses des enfants auxTPO effectus avec des protines du lait de vache aux sixime et12e mois de ltude, sur les examens bactriologiques des selleset sur ltude, en cytomtrie de flux, des diverses populations etsous-populations lymphocytaires. Le nombre de probiotiquesdcelables dans les selles a t significativement plus importantchez les enfants reevant des probiotiques que chez les enfantsdu groupe placebo et le nombre des lymphocytes T CD4+ a tplus faible chez les enfants traits par des probiotiques que chezles autres enfants. Cependant, lincidence cumule des enfantsacqurant une tolrance du lait de vache a t identique dans lesdeux groupes denfants (7781 %). Il apparat donc que, si lesprobiotiques colonisent bien le tractus digestif des enfants etexercent une certaine influence sur le systme immunitaire, ilsnamliorent pas le pronostic volutif de lallergie aux protinesdu lait de vache.

2.3. Allergie aux protines aviaires

Diverses tudes ont permis de dtecter des anomaliesquantitatives et/ou qualitatives des lymphocytes T rgulateurs(Treg) chez les enfants allergiques. Mais, actuellement, onignore si ces anomalies prcdent le dveloppement desmaladies allergiques, dont elles pourraient donc tre la cause,laccompagnent seulement, ou en sont la consquence. Smithet al. [24] ont donc tudi, puis compar a posteriori, lesfonctions des lymphocytes Treg (CD4+ CD25+ CD127low/-) dusang de cordon de 15 nourrissons atteints dallergie luf avecles fonctions des lymphocytes du sang de cordon de 18 enfantsnon allergiques. Si le nombre des lymphocytes Treg a tsensiblement identique dans le sang de cordon des deuxgroupes denfants, les fonctions suppressives de ces lympho-cytes sur la prolifration lymphocytaire induite par lesendotoxines et sur la production dIFN-g par les lymphocytesainsi activs ont t significativement plus faibles chez lesenfants allergiques luf que chez les non allergiques. Cesrsultats suggrent donc fortement que, chez lenfant, ledveloppement de lallergie luf et, probablement, ledveloppement des autres maladies allergiques, rsulte dundficit fonctionnel trs prcoce des lymphocytes Treg.

Compte tenu du fait que de nombreux enfants atteintsdallergie immdiate aux protines du lait de vache dveloppent

ergologie 49 (2009) 383396dautres allergies alimentaires, luf notamment, Diguez

allet al. [25] ont cherch dterminer la valeur prdictive desprick-tests au blanc et au jaune duf, lovalbumine,lovomucode, lovotransferrine et au lysozyme chez104 enfants allergiques au lait de vache, mais sans expositionconnue luf. Chez ces enfants, le diagnostic dallergie luf a secondairement t effectu sur la base des rponses auTPO luf (jaune cuit, puis blanc cuit, jusqu ladminis-tration dun uf entier). Un prick-test au moins lune desprotines aviaires a t positif chez les deux tiers des enfants(65/104) et 26 % de ces enfants (38/65) se sont rvlsallergiques luf sur la positivit du TPO. Les prick-testsqui ont eu la meilleure VPP ont t les prick-tests effectusavec le blanc duf (VPP = 73,2 % pour une papule dediamtre 6 mm) et avec lovomucode (VPP = 95,4 % pourune papule 5 mm). Ces rsultats confirment donc quuneimportante proportion des enfants allergiques aux protines dulait de vache est sensibilise aux protines aviaires et que plusdu quart des enfants ainsi sensibiliss est aussi allergique luf, mme en labsence dexposition connue cet aliment. Ilsmontrent aussi que le risque dallergie luf augmente avec leniveau de ractivit cutane aux protines aviaires, blanc dufet ovomucode notamment.

Diverses tudes ont suggr des valeurs seuils des taux desIgE sriques spcifiques pour le diagnostic de lallergie lufchez lenfant, mais peu de choses sont connues sur les relationsentre les taux des IgE spcifiques et la gravit de lallergie luf. Benhamou et al. [26] ont effectu une tude rtrospectivede 35 enfants explors pour suspicion dallergie aux protinesaviaires, entre 2003 et 2005 et ayant t soumis 51 TPO luf cuit et/ou cru. La valeur seuil du taux des IgE spcifiquesdu blanc duf ayant une VPP de 90 % a t de 8,20 KU/l et lestaux mdians des IgE spcifiques ont t positivement etsignificativement corrls la gravit de la raction au TPO( p = 0,006). Bien quil existe des chevauchements des taux desIgE sriques spcifiques entre les divers groupes denfants,classs en fonction de la gravit de leur raction, ces rsultatsmontrent que le risque de raction grave est dautant plusimportant que le taux des IgE sriques spcifiques de luf estlev.

Certaines tudes ont suggr que lviction des protinesaviaires de lalimentation maternelle aurait un impact favorablesur les enfants allaits au sein et sensibiliss ou allergiques luf. Palmer et al. [27] ont effectu des dosages dovalbuminedans le lait de 16 mres denfants allaits au sein et atteints deDA lie une allergie luf, plusieurs reprises, aprs laconsommation dun gteau contenant lquivalent dun ufcuit, pendant trois semaines conscutives. Les rsultats ont tcompars avec ceux obtenus chez 16 autres mres denfantsallergiques luf, mais ayant consomm des gteauxcontenant du placebo. Pendant les trois semaines de ltude,toutes les mres ont, par ailleurs, t soumises un rgimedviction drastique de luf. Des traces dovalbumine (0,180,22 ng/ml) ont t dtectes dans le lait de la majoritdes mres du groupe placebo, mais les concentrationsdovalbumine dtectes dans le lait des mres ayant reu deluf ont t significativement plus importantes (1,36

C. Ponvert / Revue franaise d1,93 mg/ml, p < 0,05). Cependant, 25 % des mres ayantconsomm des gteaux contenant de luf nont pas excrtdovalbumine dans leur lait. Enfin, la DA des enfants sestsignificativement amliore, sans diffrence significative entreles deux groupes denfants. Ces rsultats confirment donc lanotion selon laquelle des quantits plus ou moins importantesde protines aviaires sont excrtes dans le lait maternel,proportionnellement la consommation duf par les mres.Ils montrent aussi que lexcrtion des protines aviaires dans lelait maternel varie dune mre une autre, et peut tre nullechez des mres consommant rgulirement de luf etdtectable chez des mres ne consommant (apparemment)pas duf. Ces observations pourraient donc expliquer lavariabilit des rsultats rapports par des tudes antrieures surlefficacit des mesures dviction maternelle pendant lapriode dallaitement au sein.

Lallergie luf de lenfant gurit dans la majorit des cas lge scolaire. Par ailleurs, une proportion non ngligeable desenfants allergiques luf tolre des quantits plus ou moinsimportantes duf cuit (biscuits, gteaux, etc.) avant de devenirtolrante luf peu cuit et certaines tudes ont suggr que laconsommation rgulire duf ayant perdu de son allergni-cit, par la destruction des allergnes thermolabiles, pourraitfavoriser le dveloppement de la tolrance luf peu cuit.Konstantinou et al. [28] ont suivi, pendant six ans, 94 jeunesenfants, dont 55 allergiques loeuf et 39 sensibiliss cetaliment, mais sans vidence clinique dallergie luf. Tousces enfants ont initialement t soumis un TPO bas surladministration de quantits croissantes de biscuit contenant deluf cuit. Quatre-vingt-treize pour cent des enfants allergiquesou sensibiliss luf ont parfaitement tolr ce TPO et ontconsomm volont quotidiennement, pendant six mois, desgteaux base duf cuit. Un second TPO, luf entier peucuit, a t tolr par 95 % des enfants, au sixime mois deltude. Ces rsultats suggrent donc que la consommationrgulire duf cuit est susceptible de hter linstauration de latolrance luf peu cuit. On regrette toutefois que les auteursne fournissent pas dinformations sur lvolution de lallergie luf chez les enfants qui navaient pas tolr le TPO initial,effectu avec de luf cuit.

2.4. Allergie la farine

Compte tenu de la faible valeur diagnostique des prick-testset des dosages des IgE sriques spcifiques de la farine de bl, lediagnostic de cette allergie alimentaire chez lenfant reposeessentiellement sur les TPO. Toutefois, les rsultats dtudesrcentes ont suggr que des taux sriques levs dIgE anti-v-5-gliadine prsenteraient une bonne VPP et permettraient ainside rduire le recours aux TPO, potentiellement dangereux.Beyer et al. [29] prsentent les rsultats de deux tudes, dontune allemande et une amricaine, ayant port sur 86 enfantsconsultant pour suspicion dallergie la farine de bl. Desdosages des IgE sriques spcifiques de la farine de bl et delv-5-gliadine, puis des TPO, ont t effectus chez tous cesenfants. Trente-neuf enfants ont ragi au TPO et 47 nont pasragi. Les rsultats du TPO nont pas t corrls avec la

ergologie 49 (2009) 383396 389prsence ou labsence, non plus quavec les taux des IgE

allsriques spcifiques de la farine de bl et de lv-5-gliadine. Cesrsultats, sur un nombre relativement lev denfants, suggrentdonc que le dosage des IgE sriques spcifiques de lv-5-gliadine nest pas un bon test diagnostique de lallergie lafarine de bl chez lenfant.

2.5. Allergie larachide et aux fruits coque

Les rsultats dune tude rcente, effectue sur un groupedenfants suivis de la naissance jusqu lge de deux ans, ontsuggr que la consommation de lait de soja pourraitreprsenter un facteur de risque important dallergie larachide. Koplin et al. [30] ont suivi, jusqu lge de24 mois, 620 nouveau-ns risque allergique lev par desquestionnaires par tlphone et par des prick-tests auxtrophallergnes courants. lge de deux ans, le risque desensibilisation larachide a bien t augment ( 2,02,p = 0,039) chez les enfants ayant reu du lait de soja, mais cetteaugmentation na t significative que chez les enfantssensibiliss aux protines du lait de vache et/ou ayant desfrres et surs allergiques au lait. Cette observation suggredonc que lassociation entre la consommation de lait de soja etle risque de sensibilisation larachide rsulte dune importanteexposition des enfants atopiques au lait de soja, mais nereprsente pas une relation de cause effet.

Les tests immunologiques in vitro ont montr lexistencedune allergnicit croise entre le lupin et larachide et, enFrance, 44 % des allergiques larachide seraient sensibilissau lupin et le quart de ces patients allergiques au lupin. Shawet al. [31] ont effectu des prick-tests et des dosages dIgEsriques spcifiques du lupin et, chez certains patients, des TPOau lupin en double insu contre placebo, chez 47 enfants etadolescents anglais ayant une allergie immdiate prouve ouhautement probable larachide. Les rsultats ont t comparsavec ceux obtenus chez 46 enfants tmoins, tous atopiques,mais non allergiques larachide. Trente-quatre pour cent desenfants allergiques larachide taient sensibiliss au lupin,dont 20 % (2/9) ont t considrs comme allergiques au lupinsur la positivit du TPO. Par comparaison, seuls 4 % des enfantstmoins taient sensibiliss au lupin ( p = 0,001), dont aucun nesest rvl allergique. Enfin, la taille de la papule et les tauxdes IgE sriques spcifiques du lupin ont t significativementplus faibles chez les enfants tmoins que chez les enfantsallergiques larachide. Ces rsultats confirment donc que lessensibilisations au lupin sont relativement frquentes chez lesenfants et adolescents allergiques larachide.

Green et al. [32] ont compar les caractristiques cliniques etdmographiques de 70 enfants ns entre 2000 et 2005 aveccelles de 70 autres enfants ns entre 1988 et 1999, tousallergiques larachide, dans le but de mettre en videncedventuelles modifications de ces caractristiques dans lecourant des dix dernires annes. Lge de la premireexposition connue larachide a t de 19 mois chez lesenfants ns avant 2000 et de 12 mois chez les enfants ns aprscette date. Lge moyen de la premire raction a t de 21 et14 mois respectivement. Une allergie dautres aliments a t

C. Ponvert / Revue franaise d390dmontre chez 70 % des enfants (53 % luf, 26 % au lait devache, 20 % aux fruits coque autres que larachide, 11 % aupoisson et 9 % aux coquillages et crustacs, 6 % la farine debl et 6 % au ssame), sans diffrence significative entre lesdeux groupes denfants. Ces rsultats, qui confirment quelallergie larachide sinscrit le plus souvent dans un contextede polyallergie alimentaire, montrent aussi que, au cours desdix dernires annes, lge de la premire exposition et lge dela premire raction larachide se sont modifis et sontactuellement plus prcoces que par le pass, malgr lesrecommandations internationales dviction des aliments etproduits susceptibles de contenir de larachide.

Flinterman et al. [33] ont tudi la diversit des allergnesdarachide reconnus par les IgE et IgG4 spcifiques denfantssensibiliss et allergiques larachide. Les rsultats ont tcompars avec ceux obtenus chez des enfants atopiques nonallergiques larachide. La fixation des IgE et IgG4spcifiques des enfants sensibiliss larachide sur lesallergnes recombinants rAra h 1, rAra h 2 et rAra h 3 a tsignificativement plus importante que celle observe chez lesenfants tmoins, mme si la fixation des IgG4 a t nettementmoins marque que celle des IgE. Enfin, la diversit et lenombre des pitopes reconnus ont t positivement etsignificativement corrls la gravit des ractions allergi-ques et sont rests stables, chez chacun des enfants, pendantune priode dune vingtaine de mois. Ces rsultats montrentdonc que la gravit de lallergie larachide dpend dunombre et de la diversit des allergnes darachide reconnuspar les IgE et, un moindre degr, par les IgG4 spcifiquesdarachide et que, au moins immunologiquement, elle ne semodifie pas avec le temps.

De nombreuses tudes se sont attaches dterminer desvaleurs seuils des taux des IgE sriques spcifiques delarachide, prsentant une bonne VPP et ainsi, permettant delimiter les indications des TPO, potentiellement dangereux.Cependant, les seuils ainsi dtermins ont t trs variablesdune tude une autre, selon les caractristiques cliniques etdmographiques des enfants. Trois cent vingt-quatre patientsgs de 0,2 40,2 ans (ge mdian = 6,1 ans), consultant touspour suspicion dallergie immdiate larachide, aux autresfruits coque et des graines diverses (ssame, moutarde,colza, etc.), ont t inclus dans ltude de Maloney et al. [34] ole diagnostic dallergie ces aliments a t essentiellementbas sur la positivit des tests allergologiques ( prick-tests et/ou dosages des IgE sriques spcifiques) et sur une histoireclinique hautement vocatrice, ou, chez quelques rarespatients, sur la positivit des TPO effectus avec ces aliments.Un diagnostic dallergie larachide a t port chez234 patients (72,2 %), au ssame chez 54 (16,7 %) et lanoix chez 53 (16,4 %) et plus rarement aux autres fruits coques et graines. Chez ces patients, les taux mdians des IgEspcifiques ont t trs variables selon lallergne en cause,allant de 0,82 KUA/l pour lamande 38,3 KUA/l pourlarachide. Des taux dIgE spcifiques infrieurs 0,35 KUA/lont t dtects chez une importante proportion des patients,allant de 4 % (arachide) jusqu 34 % (amande). De ce fait, si,globalement, la spcificit des dosages dIgE spcifiques a t

ergologie 49 (2009) 383396bonne, voire excellente, la sensibilit de ces dosages a t trs

allvariable dun allergne un autre, allant de 17 % pourlamande, pour des taux suprieurs ou gaux 18,5 KUA/l, 60 % pour larachide, pour des taux suprieurs ou gaux 13 KUA/l. Ces rsultats confirment donc la notion selonlaquelle, pour larachide, les autres fruits coque et la majoritdes graines, il existe une corrlation positive entre laugmen-tation du taux des IgE spcifiques et le risque dallergie cesaliments. Mais, ils confirment aussi que les valeurs seuilsayant une bonne VPP sont extrmement variables dunallergne un autre, quil est bien difficile de dterminerdes valeurs seuils ayant une bonne VPN et que, finalement, lestaux dIgE sriques spcifiques des fruits coque et des grainescomestibles doivent tre interprts avec circonspection etrapports lhistoire clinique des patients.

Alors que de nombreuses allergies aux aliments courantsgurissent spontanment, en quelques annes, chez la majoritdes enfants, le taux de gurison de lallergie larachide nedpasse pas, dans les meilleurs des cas, 20 %. Ho et al. [35] onteffectu une tude prospective, pendant huit ans, sur prs de300 enfants, initialement gs de moins de deux ans, tousallergiques larachide, dans le but de dterminer les facteurscliniques, biologiques et dmographiques susceptibles deprdire les chances de gurison de ces enfants. lge decinq ans, 21 % des enfants taient devenus tolrants larachide. Les chances de gurison ont t significativementplus importantes chez les enfants chez lesquels la ractivitcutane larachide et le taux des IgE sriques spcifiquestaient initialement faibles (diamtre de la papule 6 mm ettaux des IgE 3 KUA/l, p < 0,008 et 0,025 respectivement) etont tendu diminuer progressivement pendant les quatrepremires annes de la vie ( p < 0,001 et 0,002 respective-ment). En revanche, lge au moment du diagnostic, la nature etla gravit des ractions initiales nont pas t corrls avec leschances de gurison.

Peu dtudes ont t effectues de faon prospective dans lebut de dterminer limpact de la prise en charge des enfantsallergiques larachide et/ou aux autres fruits coque par uncentre spcialis en allergie alimentaire sur les risques deractions lies lingestion de ces aliments et sur les conditionsde survenue de ces ractions. Prs de 800 enfants atteintsdallergie IgE-dpendante larachide et/ou dautres fruits coque ont bnfici de mesures pousses de prise en charge(listes dviction, ordonnance durgence, plan daction etapprentissage des parents et des proches ladministration desmdicaments durgence, stylos auto-injectables dadrnalinenotamment, information et apprentissage du personnel scolaireet parascolaire aux gestes durgence) et suivis pendant plusieursannes, une ou deux fois par an [36]. Lensemble de ladmarche ducative a t rpt lors de chaque visite decontrle. Pendant toute la dure de ltude, le taux de rcidive at de 14 % (3 % annuellement). Seul un des enfants (0,1 %) aprsent une raction plus grave que la raction initiale. Lesbesoins en mdicaments durgence, adrnaline notamment, ontt significativement rduits. Enfin, 35 % des ractions ont tdues un contact accidentel et non une ingestion et prs desdeux tiers des ractions ont t imputables aux parents ou

C. Ponvert / Revue franaise dlenfant lui-mme. Ces rsultats montrent donc quune prise encharge adapte, base sur des mesures ducatives rgulirementrptes et effectue par des spcialistes en allergologiealimentaire pdiatrique, amliore considrablement la qualitde vie des enfants atteints dallergie immdiate larachide etaux autres fruits coque et diminue significativement lesrisques et la gravit des rcidives.

Enfin, au plan physiopathologique, les rponses anticorps la majorit des antignes/allergnes dpend de lactivationdes lymphocytes T. Cependant, une certaine proportion deslymphocytes B tant caractrise par une longue dure de vie, laproduction des anticorps peut, dans une certaine mesure, sepoursuivre sans que la coopration des lymphocytes T soitncessaire. Turcanu et al. [37] ont tudi les taux des IgE et IgGsriques spcifiques, lactivabilit des lymphocytes T in vitro,et lexpression des cytokines par les lymphocytes ainsi activschez 19 enfants atteints dallergie immdiate larachide. Lesrsultats observs chez ces enfants ont t compars avec ceuxobtenus chez 12 enfants tmoins, non allergiques larachide.Chez les enfants allergiques larachide, les taux des IgEsriques spcifiques, mais pas ceux des IgG, ont tpositivement et significativement corrls avec lindex deprolifration lymphocytaire ( p = 0,03) et avec la productiondes cytokines du type Th2 (IL-4 et IL-13, p = 0,02) par leslymphocytes T activs par larachide. En revanche, toujourschez les enfants allergiques larachide, le taux des IgEsriques spcifiques a t inversement corrl la productiondes cytokines du type Th1 par les lymphocytes ( p = 0,07 pourlIFN-g et 0,005 pour le TNF-a). Enfin, aucune corrlationparticulire na t mise en vidence entre ces diversparamtres immunologiques chez les enfants non allergiques larachide. Ces rsultats confirment donc de faon trslgante que lallergie immdiate larachide rsulte dunerponse immunitaire du type Th2-prdominant. En revanche,chez les enfants non allergiques, les rponses anticorps auxprotines darachide sont indpendantes ou peu dpendantes dela ractivit des lymphocytes T.

2.6. Prise en charge

Lallergie alimentaire est la principale cause de ractionanaphylactique chez lenfant. Les rsultats des tudeseffectues chez des adultes ou des patients de tous gesmontrent que le contrle de 16 35 % des ractions prsentespar ces patients ncessite plusieurs injections dadrnaline,mais les taux prcis de ces ractions difficiles traiter, leurscirconstances de survenue et leurs facteurs de risque ont peu ttudis de faon spcifique chez les enfants. Jrvinen et al. [38]ont adress des questionnaires aux parents de prs de550 enfants ayant consult pour allergie alimentaire dans ungrand hpital pdiatrique amricain, dont 413 ont pu treanalyss. Soixante-seize enfants (18,4 %) avaient prsent95 ractions anaphylactiques, dont 12 (13 %) avaient ncessitdeux injections dadrnaline et six (6 %) trois injections. Lapremire injection avait le plus souvent t effectue parlentourage de lenfant, alors que, dans la grande majorit descas, les autres injections avaient t effectues par un mdecin

ergologie 49 (2009) 383396 391ou un infirmier. Le principal facteur de risque de raction

allncessitant plusieurs injections dadrnaline a t lexistencedun asthme associ ( p = 0,027), alors que la quantit dalimentingre na pas eu dinfluence significative. Ces rsultatsconfirment donc la notion selon laquelle le risque de ractionanaphylactique alimentaire grave est significativement aug-ment chez les enfants asthmatiques et incitent prescrire cesenfants plusieurs stylos dadrnaline auto-injectable.

Enfin, lon sait que la qualit de vie des enfants atteintsdallergie alimentaire est altre, mais aucune comparaison nat effectue entre cette altration et celle qui affecte les enfantsatteints dautres maladies allergiques. stblom et al. [39] ontadress un questionnaire dtaill aux parents de 212 enfants deneuf ans, considrs comme atteints dallergie alimentaire parles parents eux-mmes et aux parents de 221 enfants atteints demaladies allergiques diverses, lexclusion dune allergiealimentaire. La qualit de vie physique, mentale et sociale desenfants prsums atteints dallergie alimentaire a t sign-ificativement plus altre que celle des autres enfants, cettealtration tant positivement et significativement corrle avecle taux des IgE sriques spcifiques des aliments courants delenfant. On regrette que les auteurs naient pas dcrit la natureet la chronologie des ractions prsumes allergiques auxaliments et quils naient pas tudi les ventuelles corrlationsentre la gravit des ractions et laltration de la qualit de viedes enfants. Quoiquil en soit, ces rsultats montrent quuneallergie alimentaire relle ou suppose est associe uneimportante altration de la qualit de vie des enfants.

3. Allergies aux mdicaments et substances biologiques

3.1. pidmiologie gnrale

Les tudes pidmiologiques portant sur la prvalence desractions prsumes allergiques aux mdicaments et substancesbiologiques chez lenfant sont peu nombreuses, par compa-raison aux tudes effectues chez les adultes ou chez despatients de tous ges. Les rsultats de ltude de Orhan et al.[40], base sur un questionnaire adress aux parents de3500 coliers turcs gs de six neuf ans, avec un taux derponse de 81,6 %, montrent que, chez ces enfants, laprvalence des ractions prsumes allergiques aux mdica-ments et substances biologiques est de 2,8 %. Les mdicamentsles plus souvent accuss ont t les btalactamines (59,3 %), lessulfamides anti-infectieux (11,1 %) et les antalgiques,antipyrtiques et anti-inflammatoires non strodiens (AINS :9,9 %). Les ractions les plus frquemment rapportes ont tdes ractions cutanes (93,8 %) et des troubles gastro-intestinaux (17,2 %). Dans prs de 25 % des cas, les ractionsont concern plusieurs organes et la majorit des ractions(61,7 %) est survenue pendant les 24 premires heures suivantle dbut du traitement. Une rcidive a t rapporte chez 25 %des enfants et les trois quarts des parents ont refus unenouvelle prescription du/des mdicament(s) suspect(s). Enfin,aucun enfant na fait lobjet dun bilan spcialis destin confirmer ou infirmer la ralit de lallergie mdicamenteuse.Rebelo-Gomez et al. [41] ont effectu une tude en deux temps

C. Ponvert / Revue franaise d392chez des enfants consultant dans une unit dallergologiepdiatrique. La premire phase a consist recenser les enfantschez lesquels les parents rapportaient des ractions prsumesallergiques aux mdicaments. La seconde phase a comport,chez les enfants dont les parents taient consentants, un bilanclassique dallergie mdicamenteuse (tests cutans[TC] tests in vitro et tests de provocation) destin infirmerou confirmer le diagnostic dallergie mdicamenteuse. Laprvalence des ractions prsumes allergiques aux mdica-ments a t de 10,2 % et donc nettement suprieure cellerapporte chez les enfants turcs (supra). Les ractions les plusfrquentes ont t des ractions cutanes de chronologie nonimmdiate et plus ou moins vocatrices aux anti-infectieux,btalactamines notamment. Aprs valuation allergologique,un diagnostic dhypersensibilit (HS) mdicamenteuse a tretenu chez 5 % des enfants seulement. Il est cependant possibleque certains enfants atteints dHS mdicamenteuse nonimmdiate aient t considrs tort comme non allergiques,les tests de provocation nayant t effectus que sur huit 12 heures, en hpital de jour, quelle quait t la chronologie desractions prsumes allergiques. Malgr tout, ces rsultatsconfirment que seule une minorit des enfants considrs commeallergiques aux mdicaments par leurs parents et les mdecinstraitants est rellement atteinte dHS mdicamenteuse.

3.2. Mdicaments anti-infectieux

Une tude dj un peu ancienne avait montr quuneimportante proportion des patients allergiques aux pnicillinestait galement sensibilise limipnme. De ce fait, enpratique courante, les carbapnmes sont couramment contre-indiqus chez les patients allergiques aux pnicillines, alorsmme quune tude rcente, effectue chez des adultes, amontr que le taux de ractivit croise entre pnicillines etcarbapnmes ne dpassait pas 10 %. Atanaskovic-Marjvicet al. [42] ont donc effectu des TC lecture immdiate aumropnme ( prick-tests et intradermoractions 1 mg/ml)chez 108 enfants ayant une allergie immdiate prouve auxpnicillines. Seul un enfant (0,9 %) a eu des TC positifs aumropnme et tous les autres enfants ont tolr les tests deprovocation effectus avec cette btalactamine en hpital dejour. Ces rsultats, obtenus sur un nombre lev denfants,suggrent donc que le risque de ractivit croise entre lespnicillines et le mropnme est faible et que les TC lectureimmdiate au mropnme ont une bonne VPN. Prs de 10 %des enfants chez lesquels le diagnostic dallergie immdiate ounon immdiate aux btalactamines a t infirm sur langativit des TC et des tests de provocation/rintroductionsur un plusieurs jours, en fonction de la chronologie de laraction initiale, rapportent de nouvelles ractions prsumesallergiques lors de traitements ultrieurs par les btalactamines.De plus, certains auteurs ont suggr que les tests deprovocation, mme bien tolrs, effectus lors du bilan initial,pourraient ractiver une sensibilisation reste latente auxbtalactamines chez environ 10 % des enfants. Dans le but dedterminer les risques dallergie aux btalactamines aprs unpremier bilan ngatif, Ponvert et al. [43] ont suivi, par des

ergologie 49 (2009) 383396questionnaires adresss aux parents, 256 enfants chez lesquels

allun diagnostic dallergie aux btalactamines avait t infirm aucours des deux sept annes prcdentes. Le taux de rponse at de 55,3 %. Les deux tiers des enfants pour lesquels unerponse avait t obtenue avaient nouveau t traits, une ouplusieurs reprises, par la/les btalactamine(s) initialementsuspecte(s) et/ou dautres btalactamines. Chez ces enfants, letaux de rcidives prsumes allergiques a t de 7,5 %, mais,sur la base des rsultats dun second bilan allergologique (TC lecture immdiate, semi-retarde et retarde et tests deprovocation/rintroduction effectus sur un plusieurs jours,en fonction de la chronologie des ractions) un diagnosticdallergie aux btalactamines na t port que chez deuxenfants, soit 2 % des enfants ayant reu de nouveauxtraitements par des btalactamines depuis le premier bilan.Chez ces enfants, les btalactamines responsables et la nature etla chronologie des ractions ont t compltement diffrentesde celles rapportes initialement. Ces rsultats, sur un nombretrs important denfants suivis prospectivement pendantplusieurs annes, montrent clairement que le risque deractivation dune sensibilisation latente aux btalactaminespar des tests de provocation/rintroduction bien tolrs estextrmement faible, sinon nul. Ils montrent aussi que, chez lesenfants chez lesquels le diagnostic dallergie aux btalacta-mines a t infirm, le risque de dveloppement ultrieur duneHS immdiate (HSI) ou non immdiate aux btalactamines esttrs faible.

3.3. Antalgiques, antipyrtiques et anti-inflammatoires nonstrodiens

Les ractions aux antalgiques, antipyrtiques et AINSviennent au second rang des ractions prsumes allergiquesaux mdicaments et substances biologiques chez lenfant. Dansltude de Hassani et al. [44], ayant port sur 164 enfantsconsultant pour suspicion dHS allergique ou non allergique un ou plusieurs antalgiques, antipyrtiques ou AINS (para-ctamol, ibuprofne, aspirine), une HS ces mdicaments a tdiagnostique chez prs de 50 % des enfants, soit sur la basedune histoire clinique hautement vocatrice (ractions graves,de chronologie immdiate ou trs acclre et/ou caractrerptitif), soit sur la base dune rponse positive aux tests deprovocation/rintroduction. Conformment aux quelques raresdonnes de la littrature pdiatrique internationale, lesractions les plus frquentes et les plus vocatrices ont tdes ractions cutanes type durticaire et/ou angio-dme,facial notamment et tout particulirement palpbral. Le risque at particulirement lev lorsque les ractions taientrapportes des inhibiteurs puissants de la cyclo-oxygnase-1 (aspirine et ibuprofne : 6076,5 %) et plus faible lorsquellestaient rapportes au paractamol (23,2 %). Le taux deractivit croise entre les AINS et le paractamol a t lev(69 %), mais seuls 10,6 % des enfants sensibles aux AINS ontaussi ragi au paractamol. En revanche, tous les enfants ayantragi au paractamol ont aussi ragi aux AINS. Le risque dHSaux antalgiques, antipyrtiques et AINS a augment sign-ificativement avec la gravit et la prcocit des ractions par

C. Ponvert / Revue franaise drapport au dbut du traitement et a t significativement pluslev chez les enfants atopiques que chez les enfants nonatopiques. ntre connaissance, il sagit l de ltude la plusvaste publie chez des enfants consultant pour suspicion dHSaux antalgiques, antipyrtiques et AINS couramment utiliss enpdiatrie. Les rsultats de cette tude confirment que, mme sicertaines ractions peuvent rsulter dune HS allergique(spcifique dune molcule ou dune famille de molculesprcises), la grande majorit des ractions aux antalgiques,antipyrtiques et AINS rsulte dune HS non allergique (nonspcifique) lie au pouvoir inhibiteur des mdicaments sur lacyclo-oxygnase-1. Ils montrent aussi que le risque dHS auxantalgiques, antipyrtiques et AINS courants de lenfant estlev chez les enfants rapportant des ractions voquant une HS ces mdicaments. Enfin, ils confirment que, comme chezladulte, un terrain atopique prexistant reprsente un facteur derisque dHS non allergique aux antalgiques, antipyrtiques etAINS, probablement du fait dune practivation des masto-cytes, basophiles et osinophiles par les cytokines pro-allergiques et pro-inflammatoires libres rgulirement danslorganisme des patients atopiques.

3.4. Vaccins

La vaccination antigrippale est considre comme unevaccination risque chez les enfants asthmatiques, notammentlorsque ces enfants sont galement allergiques luf, comptetenu de ses possibles effets sur lhyperractivit bronchique etde sa teneur leve en protines aviaires. Un laboratoire suisse arcemment dvelopp un nouveau vaccin antigrippal (InflexalV1) ne contenant pas plus de 1 ng dovalbumine par dose.Esposito et al. [45] ont effectu des prick-tests avec ce vaccinchez 88 enfants asthmatiques, dont 44 galement atteintsdallergie immdiate plus ou moins grave luf. Les prick-tests ont t ngatifs chez tous les enfants et tous les enfants ontparfaitement tolr les injections intramusculaires de ce vaccin.Ces rsultats montrent donc quun vaccin antigrippal pratique-ment dpourvu de protines aviaires est parfaitement tolr parles enfants asthmatiques et allergiques luf. Esprons que cevaccin sera rapidement commercialis en France et dans lesautres pays europens.

Le pneumocoque est lagent pathogne responsable de lamajorit des bronchopneumonies et de 25 50 % des otites delenfant. Par ailleurs, les infections par les virus grippaux,non exceptionnelles chez lenfant, pourraient prdisposer lesenfants aux infections bactriennes, notamment par lepneumocoque, do lide de vacciner les enfants la foiscontre le virus grippal et S. pneumoniae. Dans une tude ayantport sur prs de 600 enfants nerlandais gs de 18 72 mois,Jansen et al. [46] ont compar la frquence et la nature desractions adverses rapportes la vaccination grippale etpneumococcique associe, la vaccination antigrippaleassocie du placebo et la vaccination contre lhpatite B,galement associe du placebo. Aucune raction immdiatena t rapporte la vaccination associe contre la grippe etS. pneumoniae, mais les ractions non immdiates, locales etgnralises (fivre, malaise, myalgies), ont t plus frquentes

ergologie 49 (2009) 383396 393quavec la vaccination antigrippale ou la vaccination contre

alllhpatite B (30 et 10 % respectivement). Dans tous les cas, cesractions ont t mineures ou modres. Ces rsultats suggrentdonc quil est tout fait possible, avec une bonne innocuit, devacciner les jeunes enfants la fois contre le virus grippal etS. pneumoniae. Lefficacit terme de cette vaccination nepourra tre apprcie que dans quelques annes.

Enfin, toujours en ce qui concerne les vaccins, Lehman et al.[47] ont explor une patiente de 22 ans qui avait prsent desabcs striles rcurrents, pendant son enfance, lors desinjections de vaccins divers (DT.Polio, Hmophilus influen-zae-hpatite B et Prevenar1), alors quelle avait parfaitementtolr les injections de vaccin contre la rougeole, la rubole etles oreillons (ROR). Les patch-tests, effectus avec le vaccinDT.Polio et le chlorure daluminium, ont t lgrementpositifs avec le vaccin et franchement positifs avec lhydroxydedaluminium, suggrant donc que les abcs rcurrents strilesde cette patiente pourraient rsulter dune HS retarde (HSR) lhydroxyde daluminium contenu dans les vaccins. Pourmmoire, les ractions les plus frquemment rapportes lhydroxyde daluminium des vaccins sont des nodules sous-cutans qui peuvent rsulter tantt dune raction corpstranger et tantt dune raction dHSR. Mais de rares casdabcs striles imputables lhydroxyde daluminium ont djt rapports.

3.5. Divers

La grisofulvine reprsente le traitement de choix desteignes de lenfant. Les ractions de type allergique cettesubstance sont peu frquentes. Il sagit essentiellement deprurits et durticaires, mais quelques rares cas de toxidermies(potentiellement) svres ont t rapports. Disky et al. [48]rapportent un cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ),stant dvelopp trois semaines aprs le dbut dun traitementpar la Grisfuline1, pour teigne du cuir chevelu, chez un enfantde quatre ans. Linterruption du traitement sest accompagnedune rsolution rapide des symptmes cutanomuqueux.Le cytodiagnostic de Tzank, les prlvements bactriologiquespar couvillonnage des lsions et tous les autres examensbiologiques la recherche dune tiologie infectieuse nervlant rien de particulier, les auteurs ont retenu le diagnosticde SSJ induit par la grisofulvine. Ce cas nous rappelle que si,chez lenfant, la majorit des SSJ rsulte dune tiologieinfectieuse (virus herps et mycoplasmes notamment), certainsSSJ peuvent tre induits par des mdicaments, y compris pardes mdicaments peu inducteurs de toxidermies (potentielle-ment) svres.

Les ractions dHSI la povidone iode (Btadine1) sontrares et difficiles diagnostiquer, compte tenu de la faiblesensibilit des prick-tests cette substance, mme si ces testsprsentent, par ailleurs, une bonne VPP. Yoshida et al. [49]rapportent le cas dun enfant ayant prsent, deux reprises,une raction anaphylactique relativement grave lors delapplication cutane de Btadine1 sur des lsions cutanessurinfectes. Les prick-tests effectus avec la Btadine1 et desmdicaments contenant de la povidone iode ont t ngatifs.

C. Ponvert / Revue franaise d394En revanche, le test de lhistaminolibration, effectu enprsence du srum de lenfant, a t franchement positif, alorsquil est rest ngatif en labsence de srum. Ces rsultatsconfirment donc la faible sensibilit des prick-tests lapovidone iode et montrent que, chez les patients ayant desantcdents vocateurs dallergie immdiate cette substance,le test de lhistaminolibration peut prsenter un certain intrtdiagnostique. La raison pour laquelle ce test na t positifquen prsence du srum de lenfant reste obscure, mais on peutsuggrer que lactivation des basophiles ncessite un couplagedes molcules de povidone des protines plasmatiques.

Enfin, le diagnostic de lallergie immdiate au latex reposeclassiquement sur la positivit des prick-tests effectus avec desextraits de latex et /ou sur la positivit du Rast-latex. On sait quela sensibilit et la spcificit des prick-tests au latex varientavec les extraits utiliss, mais aucune tude de grandeenvergure na compar la valeur diagnostique des diversextraits commerciaux de latex. Bernardini et al. [50] onteffectu des prick-tests avec des extraits non ammoniaqus etammoniaqus du latex, fournis par diffrents laboratoires, chez42 enfants consultant pour des ractions plus ou moinsvocatrices dallergie au latex. Le diagnostic de certitudedallergie au latex a t port sur la positivit du test deprovocation raliste (port dun gant de latex) et du Rast-latexchez 26 (62 %) enfants. La sensibilit des prick-tests a varientre 65 et 95 %, selon les extraits utiliss, la sensibilit la plusleve ayant t obtenue avec un extrait ammoniaqu (ALK-Abell), tandis que la spcificit des extraits a t sensiblementidentique (8894 %). Ces rsultats montrent donc la suprioritdes extraits ammoniaqus pour le diagnostic de lallergie aulatex et confirment que, lorsque les prick-tests sont ngatifsavec un extrait chez un enfant dont les antcdents sontvocateurs dune allergie au latex, il convient deffectuer un/des prick-test(s) avec dautres extraits, provenant de labor-atoires diffrents.

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Quoi de neuf en allergologie pdiatrique en 2007-2008 ? Partie 3 : allergies cutanes, alimentaires et mdicamenteuses (une revue de la littrature internationale doctobre 2007 septembre-octobre 2008)Allergie cutaneDermatite atopiqueUrticaires

Allergie alimentairepidmiologie gnraleAllergie au laitAllergie aux protines aviairesAllergie la farineAllergie larachide et aux fruits coquePrise en charge

Allergies aux mdicaments et substances biologiquespidmiologie gnraleMdicaments anti-infectieuxAntalgiques, antipyrtiques et anti-inflammatoires non strodiensVaccinsDivers

Rfrences