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RECOMMANDATIONS DES BONNES PRATIQUES

MEDICALES

ALD N°26 : Polyarthrite rhumatoïde

Septembre 2011

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GROUPE DE TRAVAIL Pr. Abdellah El Maghraoui, rhumatologue, CHU Rabat (Président)

Pr. Radouane Niamane,rhumatologue, CHU Marrakech (Rapporteur)

Pr. Lahsen Achemlal, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Fadoua Allali, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Rachid Bahiri, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Karima Benbouazza, rhumatologue, CHU Rabat

Dr. Mohamed Saleh Bennouna, rhumatologue, secteur libéral, Casablanca

Pr. Ahmed Bezza, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Taoufik Harzy, rhumatologue, CHU Fès Pr. Hasna Hassikou, rhumatologue, CHU Rabat Dr. Saloua Larhrissi, rhumatologue, secteur libéral, Rabat. Dr. Noufissa Lazrak, rhumatologue, CHU Rabat Dr. Boubker Sedrati, rhumatologue, secteur libéral, Rabat. Pr. Bouchra Amine, rhumatologue, CHU Rabat COMITE DE LECTURE Pr. Redouane Abouqal, réanimateur, statisticien, CHU Rabat Pr. Ali Abouzahir, interniste CHU Rabat Pr. Nazik Allali, radiologue CHU Rabat Pr. Mohamed Adnaoui, interniste, CHU Rabat Pr. Bouchra Amine, rhumatologue, CHU Rabat

Pr. Nabil Bousselmame, Traumato-Orthopédiste libéral, Rabat

Dr. Fatiha El Ghaddouri, médecin généraliste secteur libéral, El Hoceima

Pr. Selma El Hassani, rhumatologue, CHU Marrakech Pr. Abdeljalil El Quessar, radiologue, CHU Rabat Pr. Noufissa Ettaouil, rhumatologue, CHU Casablanca Pr. Jalal Hassoun, Traumato-Orthopédiste, CHU Casablanca Dr. Linda Ichchou, rhumatologue CHU Oujda Pr. Saadia Janani, rhumatologue, CHU Casablanca Pr. Abdelouahed Karim, Ophtalmologue, CHU Rabat Pr. Abdelhamid Mohattane, interniste secteur libéral, Rabat. Dr. Naima Tariki, médecin généraliste, secteur libéral, Salé COMITE DE SUIVI Pr. Najia Hajjaj-Hassouni, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Ouafa M’kinsi, rhumatologue, CHU Casablanca Dr. Abderrazak Guennoun, rhumatologue libéral Rabat Dr. Mohammed Chaoui Roqui, rhumatologue libéral

Casablanca Dr. Miloud Khenine, rhumatologue libéral, Kénitra

Madame Leila Najdi, présidente de l’association marocaine de lutte contre la polyarthrite rhumatoïde (AMP)

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Sommaire

1. Méthode de travail et gradation des recommandations 1.1. Méthode utilisée pour l’élaboration des recommandations

1.1.1 Choix du thème de travail 1.1.2 Comité d’organisation 1.1.3 Groupe de travail 1.1.4 Rédaction de la première version des recommandations 1.1.5 Groupe de lecture 1.1.6 Version finale des recommandations

1.2 Gradation des recommandations 1.3 Niveaux de preuve 1.4 Recherche documentaire

1.4.1 Sources d’informations 1.4.2 Stratégie de recherche 2. Argumentaire

2.1. Introduction 2.1.1. Objet 2.1.2. Contexte

3. Présentation de la maladie (au stade de début)

3.1. Définition 3.2. Description clinique 3.3. Situation épidémiologique 3.4. Evolution naturelle de la maladie

4. Diagnostic

4.1. Diagnostic positif 4.2. Recommandations pour le diagnostic précoce de la PR

(recommandations européennes) 4.3 Examens complémentaires à pratiquer en cas de suspicion d’une

polyarthrite rhumatoïde 4.3.1 Comment confirmer le diagnostic de synovite ? 4.3.2. Comment confirmer le diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde initiale? 4.3.2.1. Bilan d’imagerie 4.3.2.2. Bilan biologique 5. Arguments pour le diagnostic différentiel 6. Evaluation initiale recommandée pour une polyarthrite rhumatoïde au début 7. Facteurs pronostiques et de sévérité de la polyarthrite rhumatoïde initiale 8. Définition d’une polyarthrite rhumatoïde «active», «en rémission», «sévère», «évolutive» ou «grave»

8.1. PR active 8.2. PR sévère 8.3. PR évolutive 8.4. PR grave

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9. Traitement

9.1. Principes généraux 9.2. Traitements symptomatiques

9.2.1. Antalgiques 9.2.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 9.2.3. Corticoïdes

9. 3. Traitements de fond 9.3.1. Données générales 9.3.2. Traitements de fond classiques 9.3.2.1. Méthotrexate 9.3.2.2. Leflunomide 9.3.2.3. Sulfasalazine 9.3.2.4. Antipaludéens de synthèse 9.3.2.5. Sels d’or 9.3.2.6. Immunodépresseurs 9.3.3. Combinaisons thérapeutiques de DMARD 9.3.4. Conclusion générale sur les DMARDs traditionnels 9.3.5. Biothérapies 9.3.5.1. Infliximab 9.3.5.2. Étanercept 9.3.5.3. Adalimumab 9.3.5.4. Association des Anti-TNFalpha avec d’autres DMARDs que le MTX 9.3.5.5. Substitutions entre anti-TNF alpha 9.3.5.6. Inhibiteur du récepteur de l’Interleukine-1 (IL-1 ra) : Anakinra 9.3.5.7. Rituximab 9.3.5.8. Tocilizumab 9.3.5.9. Abatacept 9.3.6. Traitements immunosuppresseurs, anti-TNF et tuberculose 9.3.7. Stratégies thérapeutiques

9.4. Traitements locaux 9.5. Mesures diététiques 9.6 Réadaptation fonctionnelle

9.6.1. Techniques passives de masso-kinésithérapie 9.6.2. Techniques actives de masso-kinésithérapie 9.6.3. Balnéothérapie et thermalisme 9.6.4. Physiothérapie 9.6.5. Ergothérapie 9.6.6. Acupuncture 9.6.7. Ostéopathie

9.7. Appareillage 9.7.1. Orthèses 9.7.2. Aides techniques et aménagements de l’environnement 9.7.3. Traitements spécifiques de la main et du poignet 9.7.4. Traitements spécifiques du pied

9.8. Traitement chirurgical 9.8.1. Indications de la chirurgie à un stade précoce 9.8.2. Indications de la chirurgie à un stade tardif 9.8.3. Précautions prendre vis-à-vis du traitement de fond et de la corticothérapie avant et après toute intervention chirurgicale

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9.8.3.1. Corticothérapie et chirurgie 9.8.3.2. Méthotrexate et chirurgie 9.8.3.3. Anti-TNF et chirurgie 9.8.3.4. Rituximab et chirurgie 9.8.3.5. Tocilizumab et chirurgie 10. Education du patient 11. Prise en charge médico-psychologique 12. Prise en charge sociale et professionnelle

12.1. Demande d’exonération du ticket modérateur 12.2. Procédures d’aménagement professionnel 12.3. Procédures de protection sociale 12.4. Contact avec les associations de patients

13. Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde(adaptée au contexte Marocain à partir des recommandations EULAR 2010) 14. Prise en charge des complications de la PR

14.1. Risque cardiovasculaire au cours de la polyarthrite rhumatoïde 14.2. L’ostéoporose 14.3. La vascularite rhumatoïde

15. Cas particuliers

15.1. Polyarthrite rhumatoïde et hépatite virale. 15.2. Polyarthrite rhumatoïde et grossesse

16. Modalités de suivi 17. Recommandations aux patients 18. Références bibliographiques 19. Annexes

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1. Méthode de travail et gradation des recommandations

1.1. Méthode utilisée pour l’élaboration desrecommandations Les recommandations professionnelles sont définies comme « des propositions

développées selon une méthode explicite pour aider le praticien et le patient à

rechercher les soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données ».

Elle repose, d’une part, sur l’analyse et la synthèse critiques de la littérature médicale

disponible, et, d’autre part, sur l’avis d’un groupe multidisciplinaire de professionnels

concernés par le thème des recommandations.

1.1.1 Choix du thème de travail Les thèmes de recommandations professionnelles sont choisis par la Société

Marocaine de Rhumatologie (SMR). Ce choix tient compte des priorités de santé

publique et la demande exprimée par l’ANAM.

Pour chaque thème retenu, la méthode de travail comprend les étapes suivantes.

1.1.2 Comité d’organisation Un comité d’organisation est réuni par la SMR. Il est composé de représentants des

sociétés régionales et de membres de la SMR. Il définit précisément le thème de

travail, les questions à traiter, les populations de patients et les cibles

professionnelles concernées. Il signale les travaux pertinents, notamment les

recommandations, existants. Il propose des professionnels susceptibles de participer

aux groupes de travail et de lecture. Ultérieurement, il participe au groupe de lecture.

1.1.3 Groupe de travail Un groupe de travail multidisciplinaire est constitué par la SMR. Il est composé de

professionnels de santé, ayant un mode d’exercice public ou privé, d’origine

géographique ou d’écoles de pensée diverses. Un président est désigné par la SMR

pour coordonner le travail du groupe. Un rapporteur est également désigné par la

SMR pour sélectionner, analyser et synthétiser la littérature médicale et scientifique

pertinente. Il rédige ensuite l’argumentaire scientifique des recommandations en

définissant le niveau de preuve des études retenues. Ce travail est réalisé sous le

contrôle du chef de projet de la SMR et du président.

1.1.4 Rédaction de la première version des recommandations Une première version des recommandations est rédigée par le groupe de travail à

partir de cet argumentaire et des avis exprimés au cours des réunions de travail

7

(deux réunions). Cette première version des recommandations est soumise à un

groupe de lecture.

1.1.5 Groupe de lecture Un groupe de lecture est constitué par la SMR selon les mêmes critères que le

groupe detravail. Il est consulté par courrier et donne un avis sur le fond et la forme

de l’argumentaire et des recommandations, en particulier sur la lisibilité et

l’applicabilité de ces dernières.

1.1.6 Version finale des recommandations Les commentaires du groupe de lecture sont ensuite analysés et discutés par le

groupe detravail, qui modifie si besoin l’argumentaire et rédige la version finale des

recommandationset leur synthèse, au cours d’une réunion de travail.

1.2 Gradation des recommandations

Chaque article sélectionné est analysé selon les principes de lecture critique de la

littérature à l’aide de grilles de lecture, ce qui permet d’affecter à chacun un niveau

de preuve scientifique.

1.3 Niveaux de preuve : I a = preuves obtenues d’une méta-analyse ou de plusieurs essais cliniques

randomisés.

I b = preuves obtenues d’au moins un essai clinique randomisé

II a = preuves obtenues d’au moins un essai clinique contrôlé sans randomisation.

II b = preuves obtenues d’au moins un essai clinique quasi expérimental

III = preuves obtenues d’études de cohorte ou de séries cas-témoins(de préférence

dans plus d’un centre)

IV = preuves fondées sur l’opinions d’experts, à partir de l’expérience clinique,

d’études descriptives ou de rapports de comités d’experts.

Force des recommandations :

A = directement basé sur le niveau de preuve I

B = directement basé sur le niveau de preuve II ou extrapolé du niveau I

C = directement basé sur le niveau de preuve III ou extrapolé des niveaux I ou II

D = directement basé sur le niveau de preuve IV ou extrapolé des niveaux II ou III

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1.4 Recherche documentaire 1.4.1 Sources d’informations

Bases de données bibliographiques automatisées :

• Medline (National Library of Medicine, États-Unis);

• Embase (Elsevier, Pays-Bas) ;

• CINAHL ;

• Pascal (CNRS-INIST, France).

Autres sources :

• Cochrane Library (Grande-Bretagne);

• National Guideline Clearinghouse (États-Unis) ;

• HTA Database (International network of agencies for health technology

assessment - INAHTA) ;

• PEDRO ;

• Sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié ;

• BDSP (Banque de données en santé publique, Rennes) ;

• Internet : moteurs de recherche.

La recherche a porté sur les types d’études ou sujets définis lors du comité

d’organisation avec le chef de projet.

1.4.2 Stratégie de recherche La stratégie d’interrogation de Medline, Embase et Pascal précise les termes de

recherche utilisés pour chaque sujet ou type d’étude et la période de recherche.

Les termes de recherche sont soit des termes issus d’un thesaurus (descripteurs du

MESH pour Medline), soit des termes du titre ou du résumé (mots libres).

Ils sont combinés en autant d’étapes que nécessaire à l’aide des opérateurs « ET » «

OU »« SAUF ».

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2. Argumentaire 2.1. Introduction

2.1.1. Objet : Il s’agit ici d’établir les recommandations de prise en charge de la polyarthrite

rhumatoïde (PR) dans le contexte marocain.

2.1.2. Contexte : Ce travail s’articule dans l’élaboration des référentiels thérapeutiques établis par les

sociétés savantes pour les affections de longue durée.

L’évolution de cette affection se fait par poussées et est à l’origine de destructions

articulaires, de déformations et d’un handicap fonctionnel. Son évolution

s’accompagne d’une augmentation de la mortalité avec un ratio standardisé de

mortalité variant de 1,68 à 2,30 selon les études, mais aussi et surtout d’un pronostic

fonctionnel sévère, essentiellement lié à la destruction articulaire2. En effet, les

manifestations de la maladie sont à l’origine d’une limitation précoce des capacités

fonctionnelles gênant la réalisation des activités de la vie quotidienne et entraînent

souvent l’interruption définitive de l’activité professionnelle pour la majorité des

patients. Lapolyarthrite rhumatoïde s’accompagne également d’une altération

importante de la qualité devie et d’une modification des rapports sociaux au

quotidien3.Cette dimension psychologique s’avère aussi importante à prendre en

compte que lesplaintes fonctionnelles et les dégâts structuraux, d’autant qu’elle

dépasse souvent le simpletraitement médicamenteux4.

Cette évolution peut être prévenue ou au moins améliorée par une prise en charge

précoceet efficace.Les avancées majeures dans la compréhension des mécanismes

immunopathologiques de la PR et l’apparition de nouveaux traitements très actifs sur

la progression de la maladie ont complètement modifié les objectifs et les

recommandations de prise en charge de la PR5. Les données scientifiques actuelles

permettent d’insister sur la nécessité d’une prise en charge très précoce, en dépit

des difficultés de diagnostic et sur la nécessité d’un traitement efficace et « agressif »

adapté individuellement à chaque risque évolutif6. D’un objectif autrefois visant à

améliorer les symptômes, il est actuellement possible de viser des objectifs

beaucoup plus ambitieux de rémission complète et de prévention des lésions

articulaires (et donc du handicap) ou au moins l’obtention d’une activité minimale

(«low disease activity») associée à un ralentissement voire une inhibition de la

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progression radiographique.Pour ce faire, une prise en chargeglobale est nécessaire.

Elle comporte des approches pharmacologiques, physiques,psychologiques et

chirurgicales qui sont proposées de manière complémentaire et sontassociées aux

mesures socioprofessionnelles7.

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3. Présentation de la maladie (au stade de début) 3.1. Définition :

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus

fréquent. Elle fait partie des maladies systémiques.

3.2. Description clinique : Elle se traduit cliniquement le plus souvent par une polyarthrite, fixe, symétrique,

additive à prédominance distale et peut être responsable de déformations. Une

atteinte du rachis cervical est possible. Des manifestations extra-articulaires sont

possibles en premier lieu cutanées (nodules rhumatoïdes) et pulmonaires.

La traduction biologique la plus fréquente est un syndrome inflammatoire et une

sérologie rhumatoïde positive dans 85 % des cas.

3.3. Situation épidémiologique Il s'agit d'une affection relativement fréquente, sa prévalence étant d'environ 0,7% de

la population (soit environ 200000 patients au Maroc). Il existe une nette

prédominance féminine avec un sex ratio de 3/1, mais cette différence semble

s'atténuer avec l'âge. Le pic de fréquence se situe autour de la quarantaine,

cependant la maladie peut débuter à tout âge y compris chez l'enfant8, 9.

3.4. Evolution naturelle de la maladie Les conséquences de la PR sont d’une part un handicap responsable de la

désinsertion croissante des patients et d’autre part une réduction de l’espérance de

vie estimée à 10 ans.

Une étude Marocainea été réalisée en 2004 et avait pour but d’estimer l'impact

socioéconomique de la polyarthrite rhumatoïde (PR)10. Ainsi, cent patients (88

femmes et 12 hommes) suivis pour PR ont été évalués. Les paramètres étudiés

étaient les coûts directs, indirects (retentissement sur le travail) et les coûts

intangibles (retentissement sur la vie sociale) de la PR. Les patients inclus avaient un

âge moyen de début de la PR est de 31 ± 13,6 ans et une durée moyenne

d'évolution de la maladie de 12,8 ± 7,8 ans. Les dépenses financières liées à la PR

causaient des problèmes financiers chez 90 % des patients, avec pour

conséquences une mauvaise observance au traitement et un arrêt de la scolarisation

des enfants des sujets polyarthritiques dans respectivement 61 et 18,8 % des cas.

Sur les 34 patients initialement actifs avant la PR, 64,7 % ont arrêté le travail après

une durée d'évolution moyenne de 6,9 ans. Cet arrêt professionnel était corrélé à

12

l'âge avancé, au sexe masculin et au travail laborieux ou manuel. Six femmes (10 %

des sujets mariés) ont divorcé à cause de la maladie et 66,66 % des sujets ont

rapporté avoir eu des problèmes sexuels. Les tâches ménagères les activités de

loisir ont été perturbées dans respectivement 84 et 46 % des cas.

Cette étude montre que la PR a un retentissement important sur l'activité

socioprofessionnelle et sur la situation financière des malades, du fait de la maladie

elle-même, du bas niveau socioéconomique, et du manque de couverture sociale

pour la majorité des patients.

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4. Diagnostic 4.1. Diagnostic positif :

Il se base sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques et radiologiques. Les

critères de l’ACR 8711 (annexe1) aident au diagnostic des PR mais leur positivité est,

en elle même, un critère de sévérité. Ces critères sont plus utiles pour les études épidémiologiques que pour leur utilisation en pratique quotidienne car ils ne peuvent pas être utilisés pour le diagnostic d’une PR débutante. L’ACR et l’EULAR viennent d’élaborer en décembre 200912-14(annexe 2) des critères diagnostiques applicables aux polyarthrites débutantes pour permettre un diagnostic précoce. Par ailleurs, des recommandations européennes ont été proposées pour inciter les

médecins généralistes à adresser le malade ayant une suspicion de PR au

Rhumatologue à un stade précoce15.

4.2. Recommandations pour le diagnostic précoce de la PR (recommandations européennes) :

Il est conseillé d’adresser les malades suspects de PR à un Rhumatologue devant

l’un des signes suivants :

1. 3 ou plus de 3 articulations gonflées

2. Atteintes des MCP et MTP (pression douloureuse de l’ensemble des MCP ou

MTP: squeeze test positif

3. Durée de la raideur matinale supérieure à 30 mn

Les recommandations européennes soulignent à partir de l’analyse des données de la littérature les points suivants :

• Les patients suivis par les rhumatologues ont une meilleure évolution à long

terme.

• Un retard de 12 semaines dans le début du traitement rate l’opportunité d’une

bonne évolution à long terme.

• La positivité du facteur rhumatoïde, VS et CRP élevées et les érosions à la

radiographiesont associées à une mauvaise évolution. Leur absence au début ne

doit pas écarter le diagnostic de PR.

• Les AINS peuvent masquer les symptômes au début.

• Les corticoïdes ne devraient pas être prescrits sans diagnostic précis.

14

Il n’est pas nécessaire d’avoir la certitude de polyarthrite rhumatoïde (selon les

critères ACR) mais c’est indispensable de démarrer précocement un traitement de

fond devant une polyarthrite récente persistante après avoir éliminé les autres

étiologies.

Sur le plan biologique, les anticorps CCP ou ACPA peuvent aider au diagnostic16.

Leur spécificité est supérieure à 95 % mais leur sensibilité est faible (55%).

4.3Examens complémentaires à pratiquer en cas de suspicion d’une polyarthrite rhumatoïde

4.3.1 Comment confirmer le diagnostic de synovite ? En cas de doute clinique sur la présence d’une synovite :

• il est recommandé d’effectuer une échographie Doppler (grade C) par un

opérateur entraîné (rhumatologue ou radiologue) disposant d’un module

Doppler de grande sensibilité et d’une sonde haute fréquence17 (> 10

MHz);

• il n’est pas recommandé de réaliser une imagerie par résonance

magnétique (IRM) avec injection de produit de contraste pour confirmer le

diagnostic de synovite, même si cet examen peut confirmer une synovite

(grade C).

4.3.2. Comment confirmer le diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde initiale?

Pour confirmer le diagnostic clinique positif de la PR et son pronostic, un bilan

d’imagerie et un bilan biologique doivent être réalisés.

4.3.2.1. Bilan d’imagerie

En cas de suspicion de PR, il est recommandé, dès la première consultation, de

prescrire par le médecin, qu’il soit ou non spécialisé en rhumatologie, des examens

radiologiques pour rechercher des lésions structurales :

• des érosions ;

• un pincement d’interligne (grade C).

Le bilan initial systématique d’imagerie doit comprendre :

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• les clichés radiographiques des mains-poignets de face, des pieds de

face (grade C) et de 3/4, en grandeur normale (1/1) de préférence ;

• des clichés radiographiques de toute articulation symptomatique.

Lorsque les radiographies standard apparaissent normales et si le doute

diagnostique persiste (notamment du fait de l’existence d’articulations

symptomatiques), il est possible de rechercher des érosions éventuelles par des

examens plus sensibles tels que l’échographie (grade C) ou l’IRM (grade C)18, 19.

Compte tenu des difficultés d’accès, l’IRM n’est pas recommandée en première

intention. Les données disponibles dans la littérature ne permettent pas actuellement

de conclure sur l’intérêt de la tomodensitométrie. La prescription de ces examens de

seconde intention est du ressort du praticien spécialisé en rhumatologie.

4.3.2.2. Bilan biologique

En cas de suspicion de PR, il est recommandé, dès la première consultation, de

prescrire par lemédecin, qu’il soit ou non spécialisé en rhumatologie, le bilan

biologique pour le diagnostic positifde la PR :

• la recherche de facteur rhumatoïde (FR) IgM par technique Elisa ou

néphélométrique (grade C). La recherche du FR par technique d’agglutination sur

lame (Latex, Waaler-Rose) n’est pas recommandée ;

• la recherche d’anticorps antiprotéines/peptides citrullinés par technique Elisa

(grade C) ;

• la mesure de la vitesse de sédimentation (VS) ;

• le dosage de la protéine C réactive (CRP).

• Il n’y a pas lieu de réaliser le typage HLA de classe II pour le diagnostic de PR

(grade C).

Éléments d’interprétation des résultats :

• la positivité d’au moins l’un des deux tests (présence de FR ou

d’anticorpsantiprotéines/peptides citrullinés) constitue un élément fort en faveur

d’un diagnostic positifde PR ;

• la négativité simultanée des deux tests ne permet pas d’éliminer le diagnostic,

• la présence d’un syndrome inflammatoire biologique n’est pas spécifique de la PR.

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5.Arguments pour le diagnostic différentiel L’objectif est d’écarter les arthropathies infectieuses, les arthropathies

microcristallines, les spondylarthropathies, les connectivites dont le lupus et le

syndrome de Gougerot-Sjögren (cette liste n’est pas exhaustive, car le diagnostic de

PR initiale peut être difficile).

En plus des éléments d’interrogatoire et d’examen clinique, il faut au minimum pour

aider au diagnostic différentiel prescrire :

• une recherche d’anticorps antinucléaires pour orienter vers une connectivite ;

• un examen du liquide synovial à la recherche d’une arthropathie

microcristalline et pour éliminer une arthrite infectieuse ;

• un hémogramme, à la recherche d’une leucopénie ou d’une lymphopénie

orientant vers un lupus ou un syndrome de Gougerot-Sjögren, une

thrombopénie orientant vers un lupus ;

• une recherche de protéinurie et d’hématurie (bandelette urinaire) et un dosage

de créatininémie, à la recherche d’une néphropathie, secondaire par exemple

à une connectivite ou contre-indiquant certains traitements ;

• une radiographie du thorax à la recherche par exemple d’une sarcoïdose,

d’une tuberculose, etc.

• un dosage des ASAT et des ALAT.

En raison de sa complexité, le diagnostic différentiel est du ressort du médecin

spécialisé en rhumatologie, cependant certains de ces examens sont à prescrire dès

la première consultation par le médecin qu’il soit ou non spécialisé en rhumatologie.

Au final, le diagnostic de PR est porté au regard de la clinique et des résultats des

investigations effectuées. Les critères 1987 de classification du Collège américain de

rhumatologie pour la PR ne sont pas adaptés au diagnostic de la PR initiale. Ils ne

sont pas nécessaires pour débuter un traitement de fond. Les nouveaux critères

ACR/EULAR sont adaptés au diagnostic de PR débutante.

Examens paracliniques à demander devant une polyarthrite récente :

• VS, CRP

• Hémogramme

• Transaminases

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• Bilan rénal

• Facteur rhumatoïde

• Anticorps antinucléaires

• Anticorps antiCCP ou ACPA

• Analyse du liquide articulaire

• Radiographie des poumons, des mains et des avant-pieds et des articulations

touchées

• Echographie articulaire (et parfois IRM dédiée) pour confirmer l’existence de

synovites et/ou rechercher des érosions infra-cliniques.

D’autres examens peuvent être demandés par le rhumatologue en fonction de la

présentation clinique et des résultats des premiers bilans.

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6. Evaluation initiale recommandée pour une polyarthrite rhumatoïde au début L’évaluation initiale de la PR au début a pour but20 :

· d’apprécier l’activité de la maladie ;

· de rechercher les manifestations extra-articulaires ;

· de rechercher les facteurs de risque cardio-vasculaires ;

· d’évaluer le handicap ;

· d’évaluer l’atteinte structurale en imagerie ;

· et d’estimer son pronostic.

L’évaluation initiale de la PR débutante comprend les paramètres cliniques et

biologiques permettant d’apprécier l’activité de la maladie :

· le nombre d’articulations gonflées (NAG) ;

· le nombre d’articulations douloureuses (NAD) ;

· l’existence d’une raideur matinale ;

· la vitesse de sédimentation (VS), le taux de protéine C réactive (CRP) ;

· la mesure de l’intensité de la douleur ;

· la mesure de l’activité globale de la PR par le patient à l’aide de

l’échelle visuelle analogique (EVA) (annexe 3). Certains des éléments ci-dessus sont nécessaires pour le calcul du Disease Activity

Score 28 (DAS 28, cf. annexe 4)21, 22, qui est recommandé (grade C).

Il est conseillé d’évaluer le handicap fonctionnel, par exemple par le Health

Assessment Questionnaire (HAQ ; cf. annexe 5)23, 24 (grade C). À ce stade, le

handicap fonctionnel reflète essentiellement l’activité de la PR.

Il est également recommandé de rechercher les manifestations extra-articulaires

(ténosynovites, nodules rhumatoïdes, vascularite, syndrome sec, syndrome de

Raynaud, etc.).

Le bilan d’imagerie initial sert de référence pour suivre l’évolution.

La PR étant un facteur de risque de morbidité et de mortalité cardio-vasculaire, il est

recommandé d’évaluer les autres facteurs de risque cardio-vasculaires.

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7. Facteurs pronostiques et de sévérité de la polyarthrite rhumatoïde initiale

La sévérité de la PR initiale se définit par la présence d’un handicap fonctionnel ou

par l’existence ou la progression de lésions structurales en imagerie ou par

l’existence de manifestations systémiques. Un seul de ces critères suffit.

Au sein du faisceau d’arguments cliniques, biologiques et d’imagerie qui permet

d’établir le diagnostic, la présence précoce de l’un des éléments suivants constitue

un facteur de mauvais pronostic en cas de PR initiale :

· pour le pronostic structural :

• un syndrome inflammatoire biologique intense et persistant,

• la présence du FR IgM,

• la présence d’anticorps antiprotéines/peptides citrullinés,

• des érosions précoces en imagerie (grade C) ;

· pour le pronostic fonctionnel :

• un score HAQ supérieur ou égal à 0,5,

• une maladie active (grade C) définie par exemple par un score du DAS 28

supérieur à 3,2,

• des érosions précoces en imagerie (grade C) ;

· pour le pronostic vital : les manifestations systémiques sont rares au début, mais

sont de mauvais pronostic vital.

Les facteurs de mauvais pronostic sont un élément important dans le choix d’une

stratégie thérapeutique de fond.

20

8. Définition d’une polyarthrite rhumatoïde «active», «en rémission», «sévère», «évolutive» ou «grave» Compte tenu de leur mention dans les résumés des caractéristiques des produits

(AMM) et de leur utilisation possible comme critères d’exonération du ticket

modérateur dans le cadre des affections de longue durée, les définitions suivantes

sont proposées.

8.1. PR active L’activité de la PR s’évalue habituellement en utilisant le DAS 28 (annexe 6)25. Le

DAS 28 est recommandé en pratique courante bien que certaines localisations, telles

que les hanches, les avant-pieds et les chevilles, ne soient pas prises en compte.

Ces atteintes doivent être prises en compte lorsqu’elles sont exclusives ou

prédominantes :

• une PR en rémission se définit par un score de DAS 28 < 2,6 ;

• une PR de faible niveau d’activité se définit par un score de DAS 28 ≤

3,2 et > 2,6;

• une PR « active » se définit par un score de DAS 28 > 3,2 ;

• une PR « modérément active » se définit par un score de DAS 28 > 3,2

et ≤ 5,1;

• une PR « très active » se définit par un score de DAS 28 > 5,1.

D’autres scores plus simples à calculer ont été développés et peuvent être utilisés :

le SDAI (Simplified Disease Activity Index) et le CDAI (Clinical Disease Activity Index)(annexe 7)26-28.

8.2. PR sévère Une PR sévère se définit par l’existence d’un handicap fonctionnel mesuré par le

HAQ (≥0,5), ou par l’existence ou la progression de lésions structurales en imagerie,

ou par l’existence de manifestations systémiques. Un seul critère suffit.

8.3. PR évolutive Une PR évolutive se définit comme une PR active ou avec une progression

structurale oufonctionnelle dans le temps.

21

8.4. PR grave Une PR grave est une PR sévère ou justifiant pour son contrôle un traitement de

fond continu.

Résumé  des  recommandations  :    

• Le  diagnostic  et  la  prise  en  charge  de  la  polyarthrite  rhumatoïde  doit  se  faire  par  un  rhumatologue  qui  sera  le  chef  d’orchestre  pour  coordonner  cette  prise  en  charge.    

• L’éducation   et   l’information   du   patient   atteint   de   polyarthrite  rhumatoïde  sont  essentielles  pour  définir  la  meilleure  stratégie  de  prise  en  charge  et  obtenir  l’adhésion  du  patient.  

 • Une   fois   le   diagnostic   de   PR   débutante   posé,   le   bilan   d’activité   et   les  

facteurs  de  mauvais  pronostic  doivent  être  recherchés.  

Accord  professionnel  

22

9. Traitement

9.1. Principes généraux

Les objectifs du traitement actuel de la PR sont le contrôle de la douleur et de

l’inflammation articulaire, mais surtout la prévention ou la limitation des lésions

structurales articulaires, facteur essentiel influant sur la qualité de vie, le maintien de

la fonction et de l’insertion socioprofessionnelle29.

Dès lors, la rémission clinique, ou au moins le plus petit niveau d’activité de la

maladie doit être un des objectifs prioritaires pour le clinicien, condition nécessaire

mais non suffisante pour assurer une évolution favorable à long terme.

Les moyens thérapeutiques utilisés dans la PR comportent les traitements

médicamenteux généraux et locaux, l’information du malade, la réadaptation

fonctionnelle et les appareillages, l’approche médico-psychologique et la chirurgie.

Le traitement médicamenteux de la PR comporte d'une part des thérapeutiques à

visée symptomatique (antalgiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticoïdes),

d'autre part des traitements dits de fond susceptibles de freiner l’évolution de la

maladie, notamment la progression des lésions radiographiques.

Résumé  des  recommandations  :    

• Le   premier   objectif   du   traitement   de   la   polyarthrite   rhumatoïde   est   la  rémission  ou  au  moins  un  état  de  faible  activité  de  la  maladie  (grade  A,  niveau  1b).  

• L’abrogation   de   l’inflammation   est   la   voie   la   plus   importante   pour  atteindre  cet  objectif  (grade  D).  

• Le   traitement   doit   être   adapté   en   fonction   d’indices   de   mesure   de  l’activité  de   la  maladie  mesurés  et  documentés  au  moins   tous   les  1  à  3  mois  jusqu’à  atteinte  de  l’objectif  (grade  A,  niveau  1b).  

• Un  traitement  de   fond  doit  être  démarré   le  plus  tôt  possible  dès  que   le  diagnostic  de  polyarthrite  rhumatoïde  est  fait  (grade  A,  niveau  1a).  

23

9.2. Traitements symptomatiques

Les traitements symptomatiques utilisés dans la prie en charge de la PR sont

résumés dans l’annexe 8 avec leurs présentation et posologie.

9.2.1. Antalgiques

9.2.1.1. Classification des antalgiques

La classification OMS permet de classer les antalgiques suivant leur puissance

d’action afin d’adapter le traitement à l’intensité des douleurs (Annexe 9)30. Il existe

trois niveaux :

– le niveau I correspond à une douleur modérée et fait appel à un antalgique simple

de type paracétamol ;

– le niveau II représente une douleur forte nécessitant l’utilisation d’opiacés faibles

(codéine, dextropropoxyphène) ;

– le niveau III correspond à une douleur intense nécessitant l’utilisation de

morphiniques.

9.2.1.2. Antalgiques de niveau I

On peut les classer en deux groupes : les antalgiques antipyrétiques et les

antalgiques antipyrétiques anti-inflammatoires.

Le paracétamol est l’antalgique de référence. La puissance antalgique est

comparable à celle de l’aspirine. Le délai d’action est d’environ 1 heure et la durée

de l’antalgie entre 4 et 6 heures. La posologie recommandée est de 0,5 à 1 g par

prise toutes les 4 à 6 heures. La dose maximale est de 4 g/j ; celle-ci doit être

diminuée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.

Les antalgiques antipyrétiques anti-inflammatoires comprennent les salicylés (dont

l’aspirine) et les AINS. Leur activité antalgique résulte d’une inhibition de la synthèse

des prostaglandines par la réduction de l’activité des cyclo-oxygénases

périphériques et centrales.

Le chef de file des salicylés est représenté par l’aspirine. Il existe des formes

hydrosolubles et effervescentes (Aspégic®). Leur délai d’action est compris entre 3

24

et 4 heures et la durée de l’antalgie entre 8 et 12 heures. L’antalgie apparaît dès 400

mg avec un plafond à 1 g. La dose maximale est de 4 g/j. L’activité anti-inflammatoire

n’apparaît qu’à partir de 3 g/j. En dehors des effets ulcérigènes, hyperuricémiants et

des réactions d’hypersensibilité, l’aspirine allonge le temps de saignement dès 150

mg/j, pendant 6 à 8 jours.

Parmi les AINS, seules certaines molécules ont reçu l’indication spécifique

«antalgique» pour les douleurs modérées à intenses : il s’agit de l’ibuprofène

(Nurofen®), du fénoprofène (Nalgésic®), et du kétoprofène (Profénid®). Leur effet

antalgique dure 4 à 8 heures et plafonne à partir de 400 mg pour l’ibuprofène et 100

mg pour le kétoprofène. Les AINS « antalgiques » ne doivent jamais être utilisés en

association à d’autres AINS. Leur prescription impose de surveiller et de prévenir la

survenue d’effets secondaires potentiellement graves, d’autant plus chez le sujet âgé

(complications hépatiques, gastro-intestinales, allergiques, hématologiques et

rénales).

Le paracétamol est fréquemment utilisé en association avec les AINS. En effet, leurs

mécanismes d’action différents permettent, lors d’une utilisation conjointe, une

réduction des doses et de la toxicité.

9.2.1.3. Antalgiques de niveau II

Les opiacés faibles sont essentiellement représentés par la codéine et le tramadol.

- La codéine est métabolisée au niveau hépatique soit en dérivés glycuronés,

soit en morphine (10 p. 100). Elle est utilisée en association au paracétamol

(Codoliprane®). À partir de 20 mg, la codéine présente une antalgie additive

avec 400 à 500 mg de paracétamol. La posologie habituelle est de 3

comprimés par jour avec un maximum de six. Les effets secondaires

(nausées, somnolence, constipation) sont assez fréquents lorsque la dose

dépasse 100 à 120 mg/j et limitent la prescription au long cours. La

dépendance n’existe qu’aux doses suprathérapeutiques.

- Le dextropropoxyphène a été retiré du marché Marocain.

- Le chlorydrate de tramadol (Tramal®) est un antalgique central dont l’efficacité

est due à la synergie entre un effet opioïde et mono-aminergique central. Il a

une action similaire au dextropropoxyphène avec un moindre risque de

25

dépendance ; cependant, il sera utilisé avec prudence chez les patients

dépendants des opioïdes. Il peut induire des nausées, une somnolence ou

des vertiges. Il est commercialisé sous forme de comprimés de 50 mg et de

suppositoires de 100 mg. La dose habituelle est de 150 mg par jour.

9.2.1.4. Antalgiques de niveau III (opiacés forts)

L’utilisation de la buprénorphine (Temgésic®) est limitée par l’existence d’une

posologie plafond. Elle peut cependant être utilisée par voie parentérale (IM, IV ou

SC), essentiellement à l’hôpital, car il faut surveiller le risque de survenue d’une

dépression respiratoire. Une ampoule à 0,3 mg induit une analgésie en 10 à 20

minutes qui dure 6 à 8 heures. La voie sublinguale sous forme de glossettes à 0,2

mg présente un intérêt dans le cadre de la prévention de la douleur lors d’un soin

douloureux. La posologie sera d’un à 3 comprimés par jour.

Les agonistes purs correspondent aux morphiniques (stupéfiants, ordonnance

sécurisée). Plusieurs formes sont disponibles selon la voie d’administration :

– par voie orale : le sulfate de morphine. L’adaptation des doses de morphine en

ambulatoire est d’autant plus facile qu’il existe actuellement de nombreuses formes :

le sulfate de morphine à action rapide (Sevredol® 10 et 20 mg) est utile pour initier

un traitement par morphine. Il permet de définir la posologie minimale efficace. Il peut

également être utilisé pour compléter un traitement par morphine LP et peut être

utilisé en cas d’accès douloureux transitoire. La posologie de départ est en général

de 60 mg/j en six prises (10 mg/4 h). Si la douleur n’est pas contrôlée, il faut

augmenter la posologie journalière de morphine d’environ 50 p. 100 soit en

diminuant l’intervalle entre les prises, soit en augmentant la dose à chaque prise. Le

sulfate de morphine LP sur 12 heures (10, 30, 60, 100 et 200 mg) permet une

administration biquotidienne et une adaptation souple de la posologie (Skenan® LP

et Moscontin®). Le sulfate de morphine LP sur 24 heures (Kapanol® LP 20, 50 et

100 mg) a l’avantage, après adaptation de la posologie, d’une prise quotidienne

unique, en général le matin à 8 heures (il n’est pas commercialisé au Maroc). Il faut

débuter le traitement à 50 mg/j, puis augmenter de 20 mg tous les 1 à 3 jours. Pour

le sujet âgé, la dose quotidienne de départ est de 20 mg ;

26

– par voie transdermique : le fentanyl (Durogésic® 25, 50 et 75 µg/h) (stupéfiant

prescrit sur carnet à souche : règle des 7 jours). Il faut débuter le traitement par 25

mg/h, puis augmenter les doses par palier de 25 mg toutes les 72 heures jusqu’à

obtenir l’antalgie. Il faut changer le dispositif toutes les 72 heures;

9.2.1.5. Médicaments co-analgésiques

Ces produits de structure chimique différente peuvent être utilisés soit pour traiter

des types spécifiques de douleur, soit en association avec les analgésiques pour

améliorer le confort des patients. Bien que n’étant pas de vrais antalgiques au sens

pharmacologique, ces médicaments peuvent participer à la diminution des douleurs.

-Les antidépresseurs tricycliques ont une action antalgique propre, probablement

centrale, spinale ou supraspinale. Les antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs des

mono-amines, possèdent l’action antalgique la plus efficace. Ce sont surtout la

clomipramine (Anafranil® 25mg) et l’amitriptyline (Laroxyl® 25 mg ou gouttes). Les

doses utilisées pour obtenir l’effet antalgique sont inférieures aux doses

antidépressives. Le début et l’arrêt du traitement doivent être progressifs. L’action

apparaît à partir du septième jour. Une seule prise est possible, le matin pour la

clomipramine et le soir pour l’amitriptyline. La survenue fréquente d’effets

secondaires (sécheresse buccale, constipation, somnolence diurne, asthénie et

confusion mentale chez le sujet âgé) en limite souvent l’utilisation et impose de

débuter à doses faibles. L’amitriptyline à la dose de 5 à 25 mg/j constitue le

traitement de première intention.

-Les anti-épileptiques correspondent au clonazépam (Rivotril®) actuellement moins

utilisé du fait de la commercialisation de la gabapentine (Neurontin® 300 mg) et de la

prégabaline (Lyrica® 75 et 150 mg). L’initialisation du traitement doit, dans tous les

cas, être progressive. La somnolence fréquemment rapportée pour le clonazépam en

limite l’utilisation. Au cours du traitement par gabapentine peuvent survenir des

convulsions, des ataxies, des vertiges, des asthénies, des céphalées, des nausées

et une somnolence. Ce traitement est malgré tout mieux toléré chez la majorité des

patients. Il faut espacer la prise de 2 heures avec les topiques gastro-intestinaux. Le

traitement débute à 600 mg le premier jour et la posologie est augmentée de 300 mg

chaque jour. La prégabaline est mieux tolérée et ne nécessite pas de surveillance

27

particulière. Le traitement débute à 150 mg le premier jour et la posologie est

augmentée à 300 mg après 8 à 15 jours.

9.2.1.6. Antalgiques locaux

9.2.1.6.1. Emla®

Disponible en patch et en crème à 5 p. 100, l’Emla® (eutectic mixture of local

analgesics) est un mélange à concentration égale de lidocaïne et de prilocaïne. Elle

est utilisée pour la prévention de la douleur lors d’actes de ponction veineuse ou

sous-cutanée, lors de chirurgie dermatologique superficielle ou avant une biopsie.

9.2.1.6.2. Capsaïcine

La capsaicine, agent piquant de plusieurs épices, possède une action activatrice des

fibres nociceptives de type C. Cette action rend compte de la sensation de brûlure

observée lors d’une application cutanée unique de capsaïcine. Lors d’applications

locales répétées, la capsaïcine provoque une désensibilisation des fibres

nociceptives, une raréfaction en neuromédiateurs et un blocage de la conduction

nerveuse. L’efficacité de la capsaïcine en crème à des concentrations allant de 0,025

à 0,075 p. 100 a été prouvée par des études contrôlées pour le traitement de

certaines douleurs neuropathiques (Geldolor®).

9.2.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS utilisés dans la PR sont nombreux, ils sont très utiles à court terme du fait

de leur effet à la fois anti-inflammatoire et antalgique (Annexe 10). Cet effet est dû

principalement à l’inhibition de la cycloxygénase.

Il n’y a pas de hiérarchie entre les AINS au cours de la PR. Généralement,

différents AINS sont essayés jusqu’à ce que les symptômes soient contrôlés. On

peut proposer soit des dérivés propioniques (kétoprofène, naproxène, ibuprofène),

des indoliques (indométacine), des arylacétiques (diclofènac), des oxicams

(piroxicam, ténoxicam, méloxicam). On utilise volontiers des formes retard qui

permettent de limiter le nombre de prises quotidiennes.

Les coxibs sont des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase (COX) de type 2 c’est

à dire qu’ils possèdent l’effet antalgique et anti-inflammatoire des AINS mais pas

28

l’effet inhibiteur sur la COX-1 qui est responsable de l’effet antiagrégant plaquettaire

et de l’effet délétère sur la muqueuse digestive31.

La plupart des AINS classiques ont obtenu une AMM dans la PR établie, mais n’ont

pas été récemment évalués dans cette maladie. Les études récentes évaluant les

AINS dans la PR concernent essentiellement les Coxibs32.

9.2.2.1. Indications

Les AINS (coxib inclus) sont des médicaments symptomatiques, utiles pour traiter la

douleur et la raideur notamment matinale (grade A). Dans la PR, ils peuvent être

prescrits en association aux traitements de fond, si ceux-ci ne permettent pas de

contrôler complètement la douleur et la raideur.Les AINS ne peuvent être prescrits

seuls que dans les PR séquellaires non actives et non évolutives. Il n’est pas

possible de recommander une molécule plus qu’une autre.

9.2.2.2. Précautions

Il est recommandé de prescrire les AINS (coxib inclus) en tenant compte de leurs

effets indésirables possibles33. Il est nécessaire de prescrire ces médicaments :

• à la posologie minimale efficace et pendant la durée la plus brève possible ;

• en évaluant le rapport bénéfice/risque pour chaque patient, particulièrement

chez les sujets de plus de 65 ans ayant des comorbidités (insuffisance

cardiaque, insuffisance rénale, HTA, consommation de tabac, diabète,

dyslipidémie, antécédent d’ulcère gastro-duodénal), en associant si

nécessaire des mesures préventives, notamment digestives34.

9.2.3. Corticoïdes

9.2.3.1. Indications

La corticothérapie par voie générale est efficace sur les symptômes de la PR et

notamment sur la douleur, la raideur et l’inflammation articulaire ou ténosynoviale

(grade A)35. À l’inverse de la PR débutante où un effet structural modeste a été

démontré, il n’y a pas de données disponibles qui permettent de démontrer une

efficacité structurale de la corticothérapie dans la PR en phase d’état36.

29

La corticothérapie a des effets indésirables constants à moyen et long terme,

notamment de type cardio-vasculaire, métabolique et osseux, augmentant à long

terme la morbidité en particulier cardio-vasculaire, voire la mortalité (grade B).

En tenant compte de ces éléments, dans la PR la corticothérapie par voie générale

peut être proposée :

soit à faible dose et de manière transitoire pour contrôler les symptômes

articulaires de la maladie en cas de PR active, en attendant l’efficacité des

traitements de fond, ou lors d’une poussée expliquée par un événement

intercurrent (stress, etc.). Elle doit alors toujours être prescrite en association

aux traitements de fond ;

soit plus rarement à visée palliative, à faible dose de manière plus prolongée,

avec ou sans traitement de fond, en cas de contre-indication aux traitements

de fond classiques et aux biothérapies, aux AINS ou en cas d’échec de la

plupart de ces traitements ;

soit à posologie modérée ou élevée en cas de manifestations extra-articulaires

systémiques : vascularite ou atteinte pleuro-pulmonaire cardiaque ou

neurologique.

9.2.3.2. Molécule utilisée, posologie, fractionnement

Il est recommandé d’utiliser dans la polyarthrite rhumatoïde une corticothérapie à

demi-vie courte par voie orale telle que la prednisone ou ses dérivés (accord

professionnel).

Il est fortement recommandé d’utiliser la posologie minimale efficace qui, à titre

d’indication, peut être au maximum :

• en attendant l’efficacité d’un traitement de fond ou en cas de survenue d’une

poussée : 0,2 mg/kg/j ;

• en cas de traitement au long cours : 0,15 mg/kg/j ;

• en cas de manifestations cliniques extra-articulaires systémiques (vascularite

ou atteinte pleuro-pulmonaire cardiaque ou neurologique) : 0,5 à 1 mg/kg/jour.

Il est habituellement recommandé d’utiliser la corticothérapie orale en dose unique le

matin, pour respecter le rythme nycthéméral du cortisol. Dans certains cas, la

30

prédominance nocturne ou matinale des symptômes justifie le fractionnement de la

corticothérapie journalière en une dose matinale et une dose vespérale.

9.2.3.3. Durée

La durée de la corticothérapie générale doit toujours être la plus courte possible, en

tenant compte de l’indication retenue.

Il est recommandé de toujours envisager une réduction progressive de la posologie

avec comme objectif un sevrage complet. Si la corticothérapie générale est retenue

pour le traitement des symptômes articulaires inflammatoires, dans l’attente de l’effet

du traitement de fond, la durée de la corticothérapie doit être de 2 à 6 mois au

maximum.

En cas de corticodépendance (qui peut être définie comme une impossibilité de

diminuer la posologie sans réactivation de la maladie sous un seuil de 0,1 à 0,15

mg/kg/j d’équivalent prednisone), il est fortement recommandé d’envisager une

modification du traitement de fond pour permettre la réduction de cette

corticothérapie.

9.2.3.4. Mesure à associer

Dans la PR, les mesures associées à une corticothérapie générale correspondent

aux mesures de toute corticothérapie au long cours. Il est fortement recommandé de

mettre en place dès l’instauration de la corticothérapie des mesures hygiéno-

diététiques permettant de limiter les risques cardio-vasculaires, métaboliques et

osseux.

Au plan osseux, en cas de mise en place d’une corticothérapie supérieure à 7,5 mg/j

de prednisone pour une durée minimale de 3 mois, il est recommandé d’effectuer

une ostéodensitométrie dont les résultats orienteront la stratégie thérapeutique et de

se référer aux recommandations de l’Afssaps sur le traitement de l’ostéoporose

cortisonique.

Il n’y a pas d’intérêt à associer systématiquement des inhibiteurs de la pompe à

protons à une corticothérapie.

9.2.3.5. Bolus de corticoïdes

31

Il n’y a généralement pas d’indication de corticothérapie par voie parentérale dans la

PR. Cependant, de fortes doses de corticoïdes en perfusion (bolus de

méthylprednisolone de 250 à 1 000 mg) (grade C), voire en intramusculaire, peuvent

être indiquées :

soit en cas de poussée inflammatoire importante (grade C) afin de limiter la

corticothérapie orale quotidienne ;

soit en cas de manifestations systémiques extra-articulaires sévères.

9.3. Traitements de fond

9.3.1 Données générales

On attribue le terme de traitement de fond de la PR à un médicament ayant un effet

symptomatique retardé et théoriquement un effet sur l’évolution de la maladie,

notamment sur la progression radiographique articulaire. Les Anglosaxons utilisent le

terme de « DMARD » pour « Disease Modifying Anti Rheumatic Drug » pour qualifier

un traitement de fond de la PR.

Résumé  des  recommandations  :    

• L’adjonction  de  glucocorticoïdes  à  faible  dose  est  bénéfique  au  début  du  traitement  mais  doit  être  arrêtée  aussi  vite  que  l’état  clinique  du  patient  le  permet  (grade  A,  niveau  1a).  

• En   cas   de   corticodépendance   (qui   peut   être   définie   comme   une  impossibilité   de   diminuer   la   posologie   sans   réactivation   de   la  maladie  sous   un   seuil   de   0,1   à   0,15   mg/kg/j   d’équivalent   prednisone),   il   est  fortement   recommandé  d’envisager   une  modification   du   traitement   de  fond  pour  permettre  la  réduction  de  cette  corticothérapie  (grade  B).  

• Dans   la   PR,   les   mesures   associées   à   une   corticothérapie   générale  correspondent  aux  mesures  de  toute  corticothérapie  au  long  cours.  Il  est  fortement   recommandé   de   mettre   en   place   dès   l’instauration   de   la  corticothérapie  des  mesures  hygiéno-­‐diététiques  permettant  de   limiter  les  risques  cardio-­‐vasculaires,  métaboliques  et  osseux.  

• De   fortes   doses   de   corticoïdes   en   perfusion   (bolus   de  méthylprednisolone   de   250   à   1   000   mg)   voire   en   intramusculaire,  peuvent  être  indiquées  soit  en  cas  de  poussée  inflammatoire  importante  (grade  C)  afin  de  limiter  la  corticothérapie  orale  quotidienne  ;  soit  en  cas  de  manifestations  systémiques  extra-­‐articulaires  sévères  (grade  C).  

32

Les principaux traitements de fond utilisés dans la PR et disposant d’une indication

dans la PR sont actuellement le méthotrexate, le léflunomide, la sulfasalazine, les

antipaludéens de synthèse, les sels d’or, ou la ciclosporine ou rarement des

médicaments immunosuppresseurs tels que l’azathioprine, le cyclophosphamide à

faible doses (Annexe 11).

Ces traitements de fond sont appelés traitements de fond dits « classiques » par

opposition aux biothérapies telles que les anti-TNF alfa qui sont également des

traitements de fond de la PR mais apparus plus récemment et disposant également

d’indications dans la PR.

Les biothérapies sont issues de l’évolution des connaissances immuno-

pathologiques des 30 dernières années, ces molécules récentes ouvrent

actuellement des perspectives thérapeutiques nouvelles et variées. Ces agents

biologiques comprennent des récepteurs solubles du TNF (étanercept = Enbrel®),

des anticorps monoclonaux dirigés contre le TNF alpha (infliximab = Remicade® ou

adalimumab = Humira®), ou le Lymphocyte B (rituximab = Mabthera®), un inhibiteur

du récepteur de l’IL1 (Anakinra = Kineret®), un inhibiteur de la costimulation

lymphocytaire (abatacept = Orencia®) et un inhibiteur du récepteur de l’IL6

(Tociluzimab = Actemra®).

L’efficacité clinique des traitements de fond de la PR a été appréciée dans la plupart

des cas dans des études contrôlées randomisées sur des périodes de six mois étant

donné l’effet retardé de ces médicaments. Pour les plus anciens de ces traitements,

les méthodologies utilisées sont souvent discutables ce qui fait qu’il est difficile

d’affirmer que les posologies utilisées sont les plus adaptées. Actuellement,

l’évaluation clinique des traitements de fond de la PR est parfaitement codifiée et

repose soit sur les critères de l’American College of Rheumatology (ACR) et l’on

parle de patients répondeurs ACR 20 %, ACR 50 %, ou ACR 70 %, en fonction de

l’importance de cette réponse, soit sur les critères européens de l’EULAR (European

League Against Rheumatism) basés sur le score d’activité DAS (Disease Activity

Score). L’incapacité fonctionnelle est également évaluée par l’indice HAQ (Health

Assessment Questionnaire), et la qualité de vie par le score SF-36. L’efficacité à long

terme des traitements de fond de la PR sera évaluée sur le long terme

thérapeutique, sur la survenue de rémission (réponse ACR maintenue ou réponse

33

ACR 90 %, DAS 28 ≤ 2,6) et sur l’effet structural (scores de Sharp modifié et de

Larsen).

9.3.2. Traitements de fond classiques

9.3.2.1. Méthotrexate

9.3.2.1.1.Présentation

METHOTREXATE 2,5 mg, comprimés (non disponible au Maroc)

METHOTREXATE 5 mg, solution injectable

METHOTREXATE 25 mg, solution injectable

METHOTREXATE 10 mg/ml, solution injectable en seringue pré-remplie (0,75 ml- 1 ml - 1,5 ml - 2 ml- 2,5 ml) (non disponible au Maroc)

Le méthotrexate (MTX) est un antimétabolite. C’est un analogue de l’acide folique qui

inhibe la dihydrofolate réductase en se liant de façon réversible à cette enzyme,

bloquant la synthèse de l’ADN37. Son antidote est l’acide folinique (Lederfoline®). Il

est utilisé en cancérologie depuis de nombreuses années à forte dose et a été

employé plus récemment dans la PR à posologie beaucoup plus faible.

Le méthotrexate est le traitement de fond de référence de la polyarthrite

rhumatoïde38, 39.

9.3.2.1.2. Posologie :

La posologie recommandée est de 7,5 à 15 mg par semaine. L’instauration du

traitement doit être effectuée de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg/semaine

durant 4 à 6 semaines.

En cas d’inefficacité du traitement ou d’échec partiel, il est possible d’augmenter la

posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3eme mois de traitement sans

dépasser 25 mg/semaine.

A l’initiation, la voie orale est privilégiée en première intention. Le passage à la voie

IM ou sous cutanée est à envisager en cas de mauvaise observance, d’efficacité

34

partielle, d’intolérance digestive ou de non disponibilité (c’est le cas au Maroc ou la

voie orale n’est pas commercialisée).

9.3.2.1.3. Efficacité et tolérance :

L’efficacité clinique du MTX est prouvée versus placebo dans le traitement de la PR

établie (niveau de preuve 1)40, 41.

Il n’a pas été mis en évidence de différence sur l’efficacité clinique entre le

Méthotrexate et le léflunomide (niveau de preuve 1).

L’efficacité structurale de MTX est prouvée versus placebo (niveau de preuve 2).

Sur des études de faible qualité méthodologique, le MTX a démontré une efficacité

structurale supérieure versus d’autres DMARDs : AZA (niveau de preuve 3), DP

(niveau de preuve 4), AUR (niveau de preuve 3). On ne peut pas conclure sur la

différence d’efficacité structurale du MTX versus SdO (niveau de preuve 4).

Les études n’ont pas mis en évidence de supériorité du MTX versus LEF sur la

progression radiographique à 12 mois (niveau de preuve 1).

Deux études récentes suggèrent un gain d’efficacité en passant à une forme

parentérale en cas de réponse insuffisante à une forme orale (niveau de preuve 2) et

(niveau de preuve 3).

9.3.2.1.4. MTX en association aux anti-TNF:

En se référant à la section qui traite de l’efficacité des biothérapies versus placebo et

versus autres DMARDS, l’ensemble des études disponibles montrent une supériorité

de l’association MTX + anti-TNF (adalimumab, étanercept, infliximab) par rapport à

l’efficacité des anti-TNF lorsqu’ils sont utilisés en monothérapie42.

9.3.2.1.5. Tolérance :

Le RCP ne hiérarchise pas les effets secondaires en termes de fréquence.

L’élévation des transaminases est la principale cause d’arrêt de traitement (niveau

de preuve 1)43.

Les examens complémentaires à réaliser impérativement à l’initiation du

méthotrexate sont l’hémogramme, les transaminases, la créatinine avec mesure de

35

la clairance et la radiographie du thorax. Il est également souhaitable de réaliser des

sérologies des hépatites B et C et un dosage de l’albuminémie. En cas

d’antécédents ou de symptômes respiratoires, il est conseillé de réaliser une EFR

(exploration fonctionnelle respiratoire) avec mesure de la DLCO (capacité de

diffusion pulmonaire de l’oxyde de carbone).

La surveillance du traitement est clinique et biologique. Le patient doit être

parfaitement informé oralement et si possible par écrit des risques potentiels du

traitement et notamment de l’effet secondaire respiratoire. Un bilan biologique tous

les mois au cours des trois premiers mois, puis toutes les 4 à 12 semaines est

conseillé. Les examens complémentaires à réaliser impérativement dans le cadre du

suivi d’un traitement par méthotrexate dans la PR sont l’hémogramme, les

transaminases et la créatininémie44, 45.

Les effets secondaires les plus fréquents sont digestifs avec des nausées après la

prise de méthotrexate. Une cytolyse hépatique peut compliquer la prise de

méthotrexate. Elle est dose dépendante. On ne retient son caractère pathologique

que si les transaminases sont supérieures à au moins deux fois la limite supérieure

de la normale. En pratique, une augmentation des transaminases à plus de trois fois

la normale nécessite l’interruption transitoire du traitement. Dans la majorité des cas

le traitement peut être repris dès normalisation à une posologie plus basse. Une

supplémentation en folates peut être proposée pour limiter les effets secondaires. En

pratique, l’acide folique (Spéciafoldine®) peut être prescrit à une posologie minimale

de 5mg en une prise hebdomadaire, à distance de la prise du méthotrexate46, 47. Une

biopsie hépatique doit être réalisée chez des patients traités par méthotrexate avec

succès mais ayant de façon persistante une augmentation des transaminases ou

une hypoalbuminémie. Une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie et plus

rarement une pancytopénie peuvent survenir à tout moment, y compris dès la

première prise de méthotrexate. En cas, d’effets indésirables particulièrement

sévères, notamment hématologiques, l’acide folinique (Lederfoline®) peut être utilisé.

La pneumopathie interstitielle hypoxémiante est rare (2,2 à 7,7 %) mais grave

engageant le pronostic vital. La prise en charge est une urgence. Cette

pneumopathie se traduit par une toux sèche, une dyspnée et de la fièvre d’apparition

rapide. Le bilan radiographique montre un syndrome interstitiel bilatéral qui est

précisé par un scanner thoracique en coupes fines. Le lavage broncho-alvéolaire est

indispensable. Il montre une alvéolite lymphocytaire avec prédominance de

36

lymphocytes T CD4 et surtout il permet d’éliminer une surinfection bactérienne ou à

germes opportunistes (liquide renfermant une majorité de polynucléaires). Le

traitement de la pneumopathie induite par le méthotrexate comporte, outre l’arrêt

définitif du méthotrexate, une corticothérapie massive sous forme de bolus

intraveineux et une oxygénothérapie voire une réanimation.

Le méthotexate est tératogène d’où l’importance d’une contraception systématique

chez les femmes en âge de procréer. Pour un homme et plus encore pour une

femme, il est recommandé d’arrêter le méthotrexate 3 mois avant la conception.

L’allaitement est également contre-indiqué.

Enfin, l’association avec le triméthoprime sulfaméthoxazole (Bactrim) est contre-

indiquée alors que les AINS ne sont plus une contre-indication.

Modalités  de  prescription  du  MTX  (Recommandations  ACR  20081)    Contre-­‐indications  • Infections  bactériennes  actives.  • Si  atteinte  pulmonaire  clinique  (poumon  rhumatoïde)  • Neutropénie  (<  3  000),    • Syndrome  de  Felty.  • Thrombopénie  (<  50  000)  • ATCD  de  myélodysplasie  ou  lymphome  (<  5  ans)  • Clearance  rénale  <  30  mL/mn  • Transaminases  >  2  N  (CI  relative)  • Hépatites  virales  actives  aiguës  • Hépatites  virales  chroniques  B  (Child  C)  ou  C  (Child  B-­‐C)  Bilan  initial  • Hémogramme,  transaminases,  créatininémie  • Sérologies  VHB,  VHC    Vaccination      • Antigrippale.  • Anti-­‐pneumococcique.  Surveillance  • Toutes  les  2  à  4  semaines  (<  3  mois)  • Puis,  toutes  les  8  à  12  semaines  (3  –  6  mois)  • Puis,  toutes  les  12  semaines  en  moyenne  (>  6  mois)    

37

Résumé des recommandations :

• Le méthotrexate est la pierre angulaire du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (grade A, niveau 1a).

• Si le méthotrexate est contre-indiqué ou non supporté (intolérance), on pourra avoir recours à l’une des molécules suivantes : sulfasalazine, leflunomide ou sels d’or (grade A, niveau 1a).

• L’évaluation d’un patient pour lequel est envisagé l’introduction d’un traitement par méthotrexate devrait inclure la recherche clinique des principaux facteurs de risque de toxicité du méthotrexate (dont l’intoxication alcoolique), l’éducation du patient, les dosages biologiques des transaminases, albuminémie, créatininémie et hémogramme, ainsi que l’obtention d’une radiographie de thorax (clichés de moins de 1 an). On peut y associer la recherche des sérologies virales pour le VIH, les virus de l’hépatite B et C ainsi que le dosage de la glycémie à jeun, le profil lipidique et un test de grossesse (Grade C, niveau 4).

• Le MTX per os devrait être initié à la dose de 10 à 15 mg/semaine. La posologie peut être augmentée de 5 mg toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à 20 à 30 mg/s en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. L’administration parentérale pourrait être envisagée en cas de réponse clinique insuffisante, d’intolérance ou de non disponibilité (Grade B, niveau 2b).

• La prescription d’au moins 5 mg d’acide folique par semaine est fortement recommandée (Grade A, niveau 1a).

• Lors de l’initiation du MTX ou d’une augmentation de posologie, le dosage des TGP avec ou sans TGO, de la créatininémie et de l’hémogramme devrait être réalisé toutes les 4 à 6 semaines jusqu’à obtention d’une dose stable, puis tous les 1 à 3 mois ensuite. La recherche de facteurs de risque et l’évaluation clinique de la tolérance devraient être réalisées à chaque visite (Grade C, niveau 4).

• Le MTX devrait être interrompu devant toute augmentation confirmée des TGP à plus de 3 fois la normale supérieure du laboratoire ; le MTX pouvant être repris à doses plus faibles après normalisation. En cas d’augmentation persistante des TGP sans dépasser 3 fois la normale supérieure du laboratoire, la dose de MTX devrait être réduite. Des explorations diagnostiques complémentaires peuvent être envisagées en cas d’élévation persistante des TGP à plus de 3 fois la normale supérieure malgré l’arrêt du MTX (Grade C, niveau2b).

• Le MTX peut être poursuivi en période péri-opératoire chez les sujets ayant une PR et justifiant notamment une chirurgie de type orthopédique (Grade B, niveau 1b).

• Le MTX devrait être interrompu au moins 3 mois préalablement à tout souhait de grossesse chez les hommes et chez les femmes. Le MTX ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse ou de l’allaitement (Grade C, niveau 4)

38

9.3.2.2. Leflunomide

ARAVA 10 mg, comprimé pelliculé (Non disponible au Maroc)

ARAVA 20 mg, comprimé pelliculé

ARAVA 100 mg, comprimé pelliculé

Le LEF est un antimétabolite qui inhibe la synthèse de novo des pyrimidines de

façon sélective en bloquant une enzyme (dihydro-orotate déshydrogénase). Il agit

donc en inhibant la prolifération lymphocytaire T dans la PR active en bloquant la

synthèse d’ADN et le cycle cellulaire. Les posologies utilisées dans la PR sont de 20

mg/j en une prise per os. Le RCP indique une posologie de 10 à 20 mg/j dans la PR

et préconise une dose de charge de 100 mg/j pendant 3 jours pour accélérer

l’efficacité du produit. Un consensus international recommande de ne plus débuter le

traitement par une dose de charge48.

9.3.2.2.1. Indications

Le léflunomide est indiqué chez l’adulte dans la polyarthrite rhumatoïde active, en

tant que traitement de fond,

9.3.2.2.2. Posologie

Le traitement par le léflunomide doit être débuté par une dose de charge de 100 mg

administrée une fois par jour pendant 3 jours. La dose d'entretien recommandée est

de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour.

L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut

s’améliorer par la suite jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une

insuffisance rénale légère.

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.

Les ALAT (SGPT) et la numération globulaire complète, comportant une numération

et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées

en même temps et avec la même régularité :

39

• Avant le début du traitement par le léflunomide,

• Toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et

• Ensuite toutes les 8 semaines.

Le médicament ne doit être prescrit que par des médecins spécialistes ayant une

bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme

psoriasique.

9.3.2.2.3. Efficacité

L’efficacité clinique du LEF est démontrée49, 50 :

· versusplacebo dans la PR établie (niveau de preuve 1) ;

· comparé aux autres DMARDs (niveau de preuve 1).

Versus MTX, l’efficacité du LEF n’est pas différente sur 5 des 6 critères OMERACT

disponibles à 6 mois (EVA activité maladie patient est en faveur du LEF). À 24 mois,

le LEF est supérieur au MTX sur le HAQ.

Versus SSZ, l’efficacité du LEF n’est pas différente sur 5 des 8 critères OMERACT à

6 mois. L’EVA douleur et le HAQ sont en faveur du LEF, tandis que la VS est en

faveur de la SSZ. Une supériorité du LEF sur la SSZ apparaît à 2 ans sur les critères

ACR 20 et 50, sur le NAD, NAG, EVA activité maladie patient et médecin, le HAQ.

L’efficacité structurale du LEF :

· est démontrée à 1 an versus placebo (niveau de preuve 1) ;

· il n’est pas mis en évidence de différence significative :

par rapport au MTX jusqu’à 2 ans (niveau de preuve 1) ;

par rapport à la SSZ à 1 an (niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de preuve

3).

9.3.2.2.4. Tolérance

Les effets indésirables suivants sont considérés comme fréquents dans la RCP :

leucopénie, réactions allergiques modérées, anorexie, amaigrissement

(généralement non significatif), augmentation modérée de la pression artérielle,

40

diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale, douleurs

abdominales, élévation des transaminases, asthénie, alopécie.

Par rapport aux autres DMARDs, il n‘existe pas de différence de tolérance versus

SSZ (niveau de preuve 1).

La fréquence d’arrêt pour effets secondaires est plus élevée dans le bras LEF versus

MTX (niveau de preuve 1).

9.3.2.2.5. Étude à long terme

Une seule étude a démontré que l’efficacité clinique du LEF est maintenue à long

terme(5 ans) (niveau de preuve 3).

9.3.2.2.6. Place dans la stratégie thérapeutique

Compte tenu des phénomènes d’échappement thérapeutique ou d’intolérance aux

divers traitements de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de

fond. Le traitement de fond considéré comme le plus efficace est le méthotrexate. Le

léflunomide est considéré comme une alternative au méthotrexate51.

9.3.2.3. Sulfasalazine

SALAZOPYRINE 500 mg, comprimé

La sulfasalazine ou salazosulfapyridine est constituée de la conjugaison d'un

salicylé, l’acide 5-aminosalicylique et d'un sulfamide, la sulfapyridine (molécule

active), reliés entre eux par un pont azoïque. Le mécanisme d’action de cette

molécule est mal connu. La sulfasalazine pourrait agir localement sur le tube digestif

car elle induit notamment une diminution des IgA sécrétoires. De plus cette molécule

inhibe in vitro l’activité natural killer et diminue le chimiotactisme des polynucléaires52,

53.

La posologie recommandée par le RCP et celle habituellement utilisée dans la PR

est de 2 g/j. Elle est atteinte progressivement par paliers réguliers d’1cp (cp 500 mg).

La sulfasalazine, comme le méthotrexate, a démontré un effet structural dans la PR

en phase d’état. Elle peut être proposée comme traitement de fond à la posologie

41

initiale de 1 g/jour. La posologie est ensuite augmentée par palier hebdomadaire

jusqu’à 2 à 3 g/jour.

9.3.2.3.1. Efficacité clinique :

L’efficacité clinique de la SSZ dans le traitement de la PR établie est démontrée à 6

mois versus placebo54 (niveau de preuve 1).

En comparaison avec d’autres DMARDS : comparée au LEF (niveau de preuve 1) :

− l’efficacité du LEF n’est pas différente sur 5 des 8 critères OMERACT à 6

mois. L’EVA douleur et le HAQ sont en faveur du LEF, tandis que la VS est en

faveur de la SSZ ;

− une supériorité du LEF sur la SSZ apparaît à 2 ans sur les critères ACR 20 et

50, sur le NAD, le NAG, sur l’EVA activité maladie patient et médecin et le

HAQ.

On ne peut pas conclure sur l’efficacité clinique versus HCQ, SdO et DP (niveau de

preuve 3).

Il n’existe pas de comparaison directe SSZ-MTX disponible dans la littérature dans le

traitement de la PR établie.

L’efficacité structurale de la SSZ est prouvée à 6 mois versus placebo (niveau de

preuve 1).

En comparaison avec le LEF, il n’y a pas de différence mise en évidence à 6 mois, à

1 an (niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de preuve 3).

En comparaison avec HCQ : La SSZ est supérieure à 1 an dans une étude avec des

réserves méthodologiques (niveau de preuve 3).

9.3.2.3.2. Tolérance :

Le RCP du produit ne hiérarchise pas les effets secondaires en termes de fréquence.

Comparée aux autres DMARDs, il n’est pas mis en évidence de différence versus

LEF à 6 mois (niveau de preuve 1), DP et HCQ à 36 semaines (niveau de preuve 3).

La SSZ est mieux tolérée que les SdO à 36 semaines (niveau de preuve 3).

42

9.3.2.3.3. Étude à long terme :

Dans une méta-analyse comparant le risque relatif d’arrêt de différents traitements

de fond de niveau de preuve 3, le risque relatif d’arrêt de traitement global (RR) à 60

mois est moins bon comparé au MTX (RR arrêt global = 1,6 p < 0,0001) et aux SdO

(RR arrêt global = 1,14 p = 0,008).

9.3.2.4. Antipaludéens de synthèse

NIVAQUINE 100 mg, comprimé sécable (Chloroquine DCI).

PLAQUENIL 200 mg, comprimé pelliculé (Hydroxychloroquine sulfate DCI)

(Non disponible au Maroc).

Les anti-paludéens de synthèse, dérivés 4-aminoquinoléines, sont des bases faibles

qui altèreraient les fonctions physiologiques à pH acide et qui inhiberaient divers

processus intra-cellulaires (intra-lysosomial en particulier). De plus, ils inhibent le

chimiotactisme et la phagocytose des polynucléaires et des monocytes et ont un

effet immunosuppresseur (inhibition sélective de la libération d’IL 1 par les

monocytes)55. La posologie recommandée pour l’hydroxychloroquine par le RCP

dans la PR est de 2 à 3 cp /jour en traitement d’attaque en 2 ou 3 prises puis 1 à 2

cp/j en traitement d’entretien en 1 ou 2 prises (cp à 200 mg). La posologie

habituellement utilisée dans la PR est de 400 mg/j. Pour la chloroquine, la posologie

habituelle est de 3 comprimés par jour.

9.3.2.4.1. Efficacité clinique :

L’efficacité clinique de l’hydroxychloroquine dans la PR est établie : versus placebo,

l’HCQ montre une efficacité clinique de faible amplitude concernant 6 des 8 critères

OMERACT. L’amélioration fonctionnelle n’est pas démontrée (niveau de preuve 1).

Il n’est pas possible de conclure sur l’efficacité de hydroxychloroquine versus les

autres DMARDS car il n’y a pas d’étude de qualité méthodologique suffisante

disponible.

L’efficacité structurale de hydroxychloroquine n’est pas démontrée versus placebo

(niveau de preuve 1).

9.3.2.4.2. Tolérance :

43

Le RCP du produit ne hiérarchise pas les effets secondaires en termes de fréquence.

Comparée au placebo, la tolérance est bonne à 6 mois (niveau de preuve 1).

Comparée aux autres DMARDs, il n’est pas mis en évidence de différence de

tolérance versus SSZ à 36 semaines (niveau de preuve 3).

Études à long terme : les données de la littérature sont insuffisantes pour conclure.

Quelques rares études disponibles montrent que l’hydroxychloroquine est mieux

tolérée que la chloroquine.

9.3.2.5.Sels d’or

D’utilisation empirique, le mécanisme d’action des sels d’or n’a jamais été clairement

montré. Cette spécialité continue à avoir une place dans la stratégie thérapeutique et

est utile à certains patients. Le rapport efficacité/effets indésirables est moyen.

9.3.2.5.1. Sels d’or injectables

Aurothiopropanol sulfonate de sodium à 30% d’or

ALLOCHRYSINE : Solution injectable IM : 25-50 et 100 mg

La posologie recommandée par le RCP dans la PR est pour le traitement d’attaque :

injections hebdomadaires IM de 25 à 50 mg jusqu’à une dose totale de 700 à 1000

mg (ampoules de 25, 50 et 100 mg). En traitement d’entretien : injections IM de 50

mg tous les 15 à 21 jours. La posologie utilisée habituellement dans la PR est de 50

à 100 mg/semaine en traitement d’attaque jusqu’à une dose totale de 1 à 2 g en

fonction du poids, et de 50 à 100 mg toutes les 2 à 4 semaines en traitement

d’entretien. Les sels d’or ne sont actuellement utilisés dans la PR que dans des cas

exceptionnels. A noter l’arrêt de leur commercialisation au Maroc.

9.3.2.5.2.Efficacité clinique :

L’efficacité clinique des sels d’or est prouvée versus placebo sur des critères

cliniques (NAG, EVA activité maladie évaluée par le patient et le médecin) et sur un

critère biologique (VS) (niveau de preuve 1)56.

Comparée au MTX et à la SSZ, les données disponibles ne permettent pas de

conclure (niveau de preuve 3 et 4).

44

Les données structurales contradictoires et les faiblesses méthodologiques de ces

études ne permettant pas de conclure.

9.3.2.5.3.Tolérance :

Le RCP du produit ne hiérarchise pas les effets secondaires en termes de fréquence.

La tolérance est moins bonne comparée à l’HCQ (niveau de preuve 3).

Étude à long terme : Le maintien thérapeutique est médiocre. Les arrêts de

traitement sont de 30 % à 6 mois (niveau de preuve 1). Dans la méta-analyse

comparant le maintien de différents traitements de fond (niveau de preuve 3), le

risque relatif d’arrêt global de traitement à 60 mois est moins bon comparé au MTX

(RR arrêt global = 1,4 p < 0,0001) mais est meilleur comparé à la SSZ (RR arrêt

global = 1,14 p = 0,008).

9.3.2.5.4.Sels d’or oraux

Auranofinou RIDAURAN : Comprimé pelliculé de 3 mg (Non disponible au Maroc)

Ils ne sont plus utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

9.3.2.6. Immunodépresseurs

9.3.2.6.1. Cyclophosphamide

ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé

ENDOXAN 500 mg, ampoule injectable

Le cyclophosphamide est un agent alkylant avec effet cytotoxique marqué sur les

monocytes macrophages et autres leucocytes. Ce produit est exceptionnellement

utilisé et il n’existe pas de posologie consensuelle.

9.3.2.6.1.1. Indications

Utilisé à faible dose, dans le traitement des polyarthrites rhumatoïdes,

granulomatose de Wegener, de certaines formes sévères de lupus érythémateux

aigus disséminés, de néphropathies autoimmunes cortico-résistantes.

45

9.3.2.6.1.2. Posologie

Le cyclophosphamide par voie orale :

La posologie habituelle est de 100 à 200 mg/m2/jour (soit 2,5 à 5 mg/kg/jour) par

cycles courts de 1 à 14 jours. L'administration est répétée toutes les 2 à 4 semaines.

Des posologies plus faibles de 40 à 100 mg/m2/jour (soit 1 à 2,5 mg/kg/jour) peuvent

être utilisées, sans interruption, en traitements prolongés. Les comprimés doivent

être administrés le matin à jeun en associant une absorption suffisante de boisson au

moment de la prise et immédiatement après.

Le cyclophosphamide par voie intra-veineuse:

La voie intra-veineuse apporte plus de bénéfice en cas de vascularite grave. La

posologie habituelle est de 500 à 750 mg/m2 toutes les 2 à 4 semaines.

9.3.2.6.1.3. Efficacité clinique :

Le cyclophosphamide n'est plus employé dans les polyarthrites rhumatoïdes

classiques, y compris dans les formes sévères, mais il garde une place indiscutable

dans les polyarthrites rhumatoïdes compliquées de vascularite (ou vascularites

rhumatoïdes).

Cette spécialité est un médicament de recours. Son rapport efficacité / effets

indésirables dans cette indication est important.

9.3.2.6.2. Ciclosporine

NEORAL

• Capsules 10 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg.

• Solution buvable 100 mg/ml.

SANDIMMUN

• Capsules 25 - 50 et 100 mg.

• Solution buvable100 mg/ml.

46

La ciclosporine est un décapeptide cyclique extrait de la culture d’un champignon.

Elle exerce un effet immunosuppresseur sur la population lymphocytaire CD4 via

l’inhibition de la transcription de cytokines comme l’IL2.

La posologie recommandée par le RCP dans la PR est de 3 mg/kg/j à doses

progressive en 2 prises (gélule à 25, 50 ou 100 mg). La posologie habituellement

utilisée dans la PR est de 2,5 à 5 mg/kg/j à doses progressive en 2 prises.

Une durée de traitement de 12 semaines peut être nécessaire pour atteindre une

pleine efficacité.Un contrôle régulier de la créatininémie doit être systématiquement

effectué, ainsi qu’un contrôle régulier de la pression artérielle.

La Ciclosporine est indiquée dans les formes actives et sévères de polyarthrite

rhumatoïde et en cas d’inefficacité, d’intolérance ou de contre-indications des

traitements classiques, y compris le méthotrexate. Le rapport efficacité/effets

indésirables est important. La place de cette spécialité dans la prise en charge de la

polyarthrite rhumatoïde active et sévère en cas d’inefficacité, d’intolérance ou de

contre-indications des traitements classiques y compris le méthotrexate, est

importante.

9.3.2.6.3. Azathioprine

IMUREL 50 mg, comprimé pelliculé

IMUREL 25 mg, comprimé pelliculé

9.3.2.6.3.1. Indications

IMUREL pourrait être indiqué dans les formes sévères de la PR, chez les patients

intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique

est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes.

9.3.2.6.3.2. Posologie

Il est conseillé de prendre ce médicament au cours des repas, afin d’éviter les

troubles gastro-intestinaux.La posologie et la durée du traitement sont variables

suivant les indications.A titre indicatif : la dose d’attaque n’excède habituellement pas

3 mg/kg/jour et la dose d’entretien est habituellement comprise entre 1 et 3

47

mg/kg/jour.Si aucune amélioration n’est constatée après 6 mois de traitement, l’arrêt

du médicament devra être envisagé.

9.3.2.6.3.3. Efficacité clinique :

L’efficacité clinique (mais non biologique) de azathioprine versus placebo est

démontrée dans le traitement de la PR (niveau de preuve 2). L’effectif des études

prises isolément est trop restreint pour pouvoir conclure.

Les données de la littérature ne permettent pas de conclure quant à l’efficacité

versus d’autres DMARDs. L’efficacité structurale n’est pas démontrée dans une

méta-analyse ni dans le reste de la littérature.

9.3.2.6.3.4. Tolérance :

Les effets indésirables les plus fréquents indiqués dans la RCP sont de nature

hématologique.

Études à long terme : les données de la littérature sont insuffisantes pour conclure.

9.3.3. Combinaisons thérapeutiques de DMARD

Il n’existe pas d’études de qualité suffisante démontrant la supériorité de l’association

simultanée de 2 traitements de fond versus une monothérapie dans le traitement de

la PR établie57.

Chez les patients insuffisamment répondeurs au MTX, il existe un bénéfice clinique à

ajouter au MTX un autre DMARD58 tel que :

− le LEF dans l’étude de Kremer et al. (niveau de preuve 2) ;

− les SdO dans l’étude de Lehman et al. (niveau de preuve 2) ;

− la CsA dans l’étude de Tugwell et al. (niveau de preuve 3).

Résumé des recommandations :

• En cas de polyarthrite rhumatoïde sévère ou de contre-indications aux différents traitements classiques ou biothérapies, l’utilisation des produits suivants en monothérapie ou en association aux autres DMARDs classiques peut être envisagée : cyclosporine A, azathioprine, cyclophosphamide (grade B, niveau 1a).

48

Concernant l’association MTX-SSZ, les données sont contradictoires : Il n’a pas été

mis en évidence de bénéfice clinique à ajouter de la SSZ au MTX plutôt que de

substituer de la SSZ au MTX (niveau de preuve 1).

Dans une autre étude avec patients insuffisamment répondeurs à la SSZ, il existe un

bénéfice clinique à ajouter du MTX (niveau de preuve 2).

Deux études ont montré une moindre progression structurale en cas d’association

thérapeutique de DMARDs (MTX + CsA) en cas de réponse insuffisante à une

monothérapie (CsA ou MTX) mais avec un faible niveau de preuve : Gerards et al. (niveau de preuve 3) ; Marchesoni et al. (niveau de preuve 3)

Deux études de niveau 3 montrent une supériorité de l’association simultanée de 3

traitements de fond versus une monothérapie dans le traitement de la PR établie,

sans augmentation de la toxicité, mais sont jugés de niveau de preuve insuffisant

pour conclure.

9.3.4. Conclusion générale sur les DMARDs traditionnels

Après synthèse de l’ensemble des données concernant les DMARDs traditionnels, il

apparaît globalement que Le MTX, la SSZ et le LEF sont actuellement les 3

DMARDs qui ont démontré une efficacité clinique et structurale59, 60 (niveau de

preuve 1).

Dans une méta-analyse (niveau de preuve 1) la tolérance est meilleure avec le MTX

qu’avec le LEF (avec dose de charge), et il n’est pas mis en évidence de différence

entre la SSZ et le LEF. Il n’existe pas de comparaison directe MTX versus SSZ

disponible dans la littérature concernant la tolérance dans le traitement de la PR.

L’effet à long terme semble meilleur avec le MTX qu’avec le SSZ (niveau de preuve

3). Le LEF a également montré un maintien de l’efficacité clinique à 5 ans dans une

étude (niveau de preuve 3).

Les SdO ont également démontré une efficacité clinique (niveau de preuve 1) mais

l’efficacité structurale est difficile à évaluer en raison de la présence de résultats

disponibles dans des études de faible qualité méthodologique. La tolérance est

moins bonne que le MTX ou la SSZ (niveau de preuve 3).

49

L’HCQ et l’AUR sont des DMARDs ayant démontré une efficacité de faible amplitude

(niveau de preuve 1). L’HCQ ne pose pas de problèmes de tolérance (niveau de

preuve 1). L’AUR est moins bien toléré que le MTX (niveau de preuve 1).

La D- Pénicillamine (DP), la Tiopronine (TP), la Minocycline (MIN) ont démontré

une efficacité clinique mais pas d’efficacité structurale (niveau de preuve 1 pour MIN,

niveau de preuve 2 pour la DP, niveau de preuve 3 pour TP).

Les immunosuppresseurs (CsA, AZA) ont démontré une efficacité clinique (niveau

de preuve 1 pour CsA, et niveau de preuve 2 pour AZA). L’AZA n’a pas démontré

d’efficacité structurale. Les données disponibles dans la littérature ne permettent pas

d’apporter de conclusion quant à l’efficacité structurale de la CsA. Leurs effets

secondaires potentiellement graves sont rapportés comme fréquents par le RCP de

ces produits.

Les données disponibles dans la littérature ne permettent pas d’apporter de

conclusion quant à l’efficacité du CYC dans la PR.

9.3.5. Biothérapies61 (Annexe 12)

9.3.5.1. Infliximab

REMICADE 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

L’infliximab est un anticorps chimérique anti-TNF alpha, IgG1 qui a une forte affinité

pour le TNFalpha trimérique. Le RCP recommande pour la PR d’utiliser l’INF à la

posologie de 3mg/kg/8sem iv, en association au MTX.

En pratique, en cas d’inefficacité, les perfusions peuvent être rapprochées toutes les

6 semaines, et/ou la posologie peut être augmentée à 5mg/kg.

9.3.5.1.1. Efficacité clinique : L’efficacité clinique de l’infliximab associée au MTX versus placebo ou MTX est

démontrée dans le traitement de la PR établie sur tous les critères ACR, à 6 et 12

mois, qu’elle soit récente ou non, naïve ou non de MTX 42, 62 (niveau de preuve 1).

L’INF est également efficace en monothérapie chez des PR actives malgré le MTX

sur des critères cliniques comparée au MTX. Mais l’utilisation de l’INF en

50

monothérapie s’accompagne d’une apparition d’Ac anti-INF très augmentée (niveau

de preuve 3).

Il n’est pas mis en évidence de différence significative d’efficacité entre les

posologies de 3 mg/kg/8 sem. et 10 mg/kg /4 sem. à 6 mois et 1 an (niveau de

preuve 1).

En pratique, dans une étude, plus de la moitié des patients nécessitent une

adaptation posologique à 1 an½ (niveau de preuve 3).

Dans une étude, près de la moitié des patients ont des anticorps anti-INF. Cette

apparition d’anticorps pourrait être liée à une baisse d’efficacité.

9.3.5.1.2. Efficacité structurale : L’efficacité structurale de l’infliximab associée au MTX est démontrée versus placebo

ou MTX quelle que soit la durée d’évolution de la PR (niveau de preuve 1).

Le ralentissement de la destruction articulaire est démontré même chez les patients

non répondeurs cliniquement (niveau de preuve 3).

L’efficacité clinique est maintenue à 2 ans (niveau de preuve 3) pour les PR établies.

9.3.5.3.1.3. Tolérance dans les essais retenus : Il existe une majoration du risque d’infection sévère incluant les infections

opportunistes et la tuberculose dans une étude (niveau de preuve 2).

9.3.5.2. Étanercept

ENBREL 25 mg, solution injectable en seringue pré-remplie ENBREL 50 mg, solution injectable en seringue pré-remplie ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique L’étanercept est une biothérapie, molécule recombinante fusionnant 2 récepteurs

p75 du TNF humain, avec un fragment Fc d’une IgG1 humaine. Elle imite l’action des

récepteurs solubles du TNF et inhibe l’activité du TNF alpha et de la lymphotoxine,

bloquant la cascade inflammatoire.

La posologie recommandée par le RCP pour la PR est de 25 mg x 2/sem. en sous-

cutané ou de 50 mg x 1/sem. en sous-cutané.

9.3.5.2.1. Efficacité clinique :

51

L’efficacité clinique de l’étanercept en monothérapie ou associée au MTX est

démontrée dans le traitement de la PR établie en échec de DMARDs traditionnels

(dont le MTX) versus placebo ou MTX sur la réponse ACR, à 6 mois (niveau de

preuve 2).

L’efficacité clinique supérieure de l’association ETA + MTX par rapport au MTX seul

et à l’ETA seul est démontrée à 6 mois (niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de

preuve 2).

Il n’est pas mis en évidence de supériorité clinique de l’ETA en monothérapie versus

MTX à 6 et 12 mois, que la PR soit récente (niveau de preuve 2) ou non (niveau de

preuve 1).

Dans une étude réalisée en ouvert chez des PR avec une réponse inadéquate au

MTX, l’ETA apporte un bénéfice clinique (en terme de réponse EULAR et ACR), mais

il n’est pas mis en évidence de différence entre les 2 stratégies thérapeutiques

consistant à ajouter ou à substituer ETA à 3 mois (niveau de preuve 3).

9.3.5.2. 2. Efficacité structurale : La progression structurale est ralentie par l’association ETA + MTX versus MTX,

avec même une possibilité de réparation articulaire en cas d’association, à 1 an

(niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de preuve 2) et par l’utilisation de l’ETA en

monothérapie versus MTX à 2 ans (niveau de preuve 2).

Il n’existe pas de gain d’efficacité démontrée, en augmentant la posologie de 25 à 50

mg x 2/sem (niveau de preuve 2).

L’efficacité clinique est maintenue à 5 ans (niveau de preuve 3) et 7 ans (niveau de

preuve 3).

9.3.5.2.3. Tolérance : Dans les essais retenus il n’est pas mis en évidence de différence dans l’incidence

des effets secondaires graves (y compris infectieux) en comparant ETA et ETA ±

MTX à 1 an (niveau de preuve 2) à 2 ans (niveau de preuve 2). Il est observé une

stabilité de survenue des événements indésirables jusqu’à 5 ans (niveau de preuve

3). Il n’est pas mis en évidence de différence de tolérance chez la personne âgée par

rapport à une population du même âge non traitée par anti-TNF-alpha (niveau de

preuve 3).

52

9.3.5.3. Adalimumab

HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue pré-remplie

L’adalimumab est un anticorps IgG1 monoclonal entièrement humain recombinant

qui inhibe de façon spécifique le TNFalfa, en bloquant l’interaction entre le TNFalfa et

ses récepteurs, et donc la cascade inflammatoire qui en découle.

La posologie recommandée par le RCP pour la PR est de 40mg/15j en sous-

cutanée, en association au MTX. Il est précisé que si l’ADA est utilisé en

monothérapie et en cas de diminution de la réponse thérapeutique, la posologie peut

être augmentée à 40 mg/sem. en sous-cutané.

9.3.5.3.1. Efficacité clinique : L’efficacité clinique de l’adalimumab est démontrée dans le traitement de la PR

établie, seul ou associé au MTX sur des critères clinico-biologiques, à 6 et à 12 mois

(niveau de preuve 1).

L’efficacité clinique de l’adalimumab est démontrée dans les PR récentes et sévères,

naïves de MTX, en association au MTX, par rapport à la monothérapie (ADA ou

MTX) à 1 an et 2 ans (niveau de preuve 2).

Dans les PR récentes et sévères, l’ADA en monothérapie n’a pas démontré de

supériorité sur les critères cliniques (critères ACR) par rapport au MTX (niveau de

preuve 2).

9.3.5.3.2. Efficacité structurale : L’efficacité structurale est démontrée associé au MTX versus MTX à 1 an quelle que

soit sa durée d’évolution (niveau de preuve 1).

L’efficacité structurale de l’ADA associé au MTX est démontrée comparée au MTX

seul ou comparée à l’ADA en monothérapie à 1 an, et à 2 ans, dans la PR de moins

de 3 ans d’évolution (niveau de preuve 2).

L’efficacité structurale de l’ADA est démontrée en monothérapie versus MTX à 1 an

et 2 ans dans la PR sévère et naïve de MTX de moins de 3 ans d’évolution (niveau

de preuve 2).

Les données de la littérature ne permettent pas de conclure sur un gain d’efficacité

clinique obtenu avec l’augmentation de la posologie de 40 mg/15 j à 40 mg/sem.

53

9.3.5.3.3. Tolérance : La tolérance de l’ADA dans les essais présentés montre qu’il n’est pas mis en

évidence d’augmentation des effets secondaires graves, ni des sorties pour effets

secondaires ni des infections par rapport au comparateur à 6 mois (niveau de preuve

1), sauf dans une étude où le risque d’infections sévères est supérieur dans le

groupe ADA + MTX versus MTX.

9.3.5.4. Association des anti-TNFalpha avec d’autres DMARDs que le MTX

La supériorité de l’association Anti TNF alpha + MTX sur chaque monothérapie est

démontrée pour les 3 Anti-TNF alpha. Chez certains patients, le MTX est contre-

indiqué, ou peut être avoir été antérieurement arrêté en raison de la survenue d’un

effet secondaire.

Il semble possible compte tenu des données de tolérance disponibles, d’utiliser

d’autres DMARDs que le MTX en association avec les anti-TNFalfa. Néanmoins, les

études disponibles ne comprennent que des effectifs réduits et ne permettent pas de

conclure sur l’efficacité de ces associations.

9.3.5.5. Substitutions entre anti-TNF alpha

Les essais cliniques et les études épidémiologiques montrent qu’environ 30 % des patients sous anti-TNF alpha sont non-répondeurs aux anti-TNFalpha. La

question est de voir si ces patients sont non-répondeurs à une molécule en

particulière ou, à l’ensemble de la classe thérapeutique. Les raisons rapportées de la

substitution pour un autre anti-TNFalfa sont variées : échec primaire, échappement

secondaire, effet indésirable, répondeur partiel.

Ces études présentent une faiblesse méthodologique (études observationnelles et

de cohortes). Aucun essai contrôlé n’est disponible.

La substitution par un deuxième anti-TNF alpha (INF, ETA, ADA) semble globalement efficace chez les patients ayant arrêté un premier anti-TNF alpha (INF

ou ETA), avec des résultats, concernant l’efficacité, similaires aux patients naïfs

d’autres anti-TNF alpha (niveau de preuve 3).

54

Il n’est pas mis en évidence de substitution d’anti-TNF alpha particulière à privilégier

d’après les données disponibles.

Les données disponibles dans la littérature sont insuffisantes pour conclure sur

l’efficacité et la tolérance d’un 3ème anti-TNFalfa après arrêt des 2 premiers anti-

TNF alpha.

9.3.5.6. Autres anti-TNFs :

D’autres antiTNFs sont actuellement utilisés aux Etats-Unis et en Europe et ne sont

pas encore commercialisés au Maroc : le golimumab (Simponi) et le certozilumab

(Cimzia).

9.3.5.7. Rituximab

MABTHERA 500 mg, solution à diluer pour perfusion

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique spécifique du CD 20, récepteur

situé à la surface du Lymphocyte B. La liaison du rituximab au CD20 entraîne la

destruction des LB par lyse dépendant du complément, la cytotoxicité

estdépendante des anticorps et de l’apoptose63, 64.

Le schéma d’administration recommandé par le RCP et celui utilisé dans la PR est

de 2 perfusions de rituximab 1000 mg IV à 15 jours d’intervalle, qui assurent un effet

prolongé. L’association au MTX est conseillée. Lesperfusions sont précédées de

l’administration de 100 mg IV de Méthylprednisolone pour diminuer la survenue de

réactions aigues à la perfusion.

Concernant le retraitement, il ya actuellement débat entre deux attitudes : attendre

la rechute ou retraiter systématiquement à 6 ou 12 mois. Le RCP précise que

l’intervalle entre les 2 traitements ne doit pas être inférieur à 16 semaines.

9.3.5.7.1. Efficacité :

Dans la PR établie, l’efficacité clinique de 2 perfusions de rituximab en association

au MTX est démontrée versus MTX sur tous les critères ACR et sur la réponse

EULAR à 6 mois et à 1 anchez des patients insuffisamment répondeurs aux

biothérapies (niveaudepreuve 1), (niveau de preuve 2) et au MTX (niveau de preuve

1).

Dans une étude, il est possible d’utiliser le RTX associé au CYC en remplacement

55

du MTX, avec une efficacité démontrée versus MTX sur les mêmes critères

cliniques à 6 mois et à 1 an chez des patients insuffisamment répondeurs au MTX

(niveau de preuve 1). Cette même étude démontre une efficacité de 2 perfusions de

RTX en monothérapie versus MTX sur les critères ACR 20 et sur la réponse EULAR

à 6 mois, mais pas à 1 an (niveau de preuve 1).

Dans une étude il n’est pas mis en évidence de différence d’efficacité entre les

doses de 500mg/sem x 2 versus 1000mg/sem x2.

L’efficacité structurale du RTX a également été établie dans les études REFLEX et

LITHE63.

9.3.5.7.2. Tolérance :

Il est mis en évidence une augmentation des infections dans les groupes RTX mais

pas d’augmentation du risque de tuberculose et d’infection opportuniste à 6 mois. Il

n’existe pas de données dans la littérature sur la tolérance à très long terme.

9.3.5.8. Tocilizumab

ACTEMRA 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion Boîte de 1 flacon de 4 ml - 10 ml et 20 ml. Le Tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le

récepteur de l’IL-6 humaine. C’est le premier représentant d’une nouvelle classe

thérapeutique ayant pour cible l’interleukine-6, indiqué dans le traitement de la PR65.

9.3.5.8.1. Indication : Le Tocilizumab, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement

de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, chez les patients

adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un

précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou

plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Chez ces patients,

le Tocilizumab peut être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX, ou

lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.

La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois toutes les quatre

semaines, elle ne doit pas être inférieure à 480 mg. Des posologies supérieures à

1,2 g n’ont pas été évaluées dans les études cliniques.

56

9.3.5.8.2. Efficacité Le laboratoire a fourni cinq études cliniques contrôlées, randomisées, double

aveugle, ayant évalué l’efficacité du tocilizumab (TCZ) pour le soulagement des

signes et des symptômes de la PR66.

L’efficacité et la tolérance du (TCZ), en association au MTX et en monothérapie dans

le traitement de la PR active, modérée à sévère chez des patients ayant eu une

réponse inadéquate soit à un traitement de fond classique (TFC) soit à un anti-TNF

ont été évaluées dans cinq études cliniques contrôlées, randomisées, double

aveugle ayant inclus 4211 patients.

Chez les patients ayant eu une réponse inadéquate aux traitements de fond

classiques (trois études), le taux de réponse ACR 20 à 24 semaines (critère

principal) a été plus important dans le groupe traité par TCZ 8 mg/semaine en

association à un traitement de fond classique (TFC) (59,20%) que dans le groupe

placebo + TFC (25,80%), (analyse combinée des trois études OPTION, LITHE et

TOWARD).

Chez les patients ayant eu une réponse inadéquate aux anti-TNF (étude RADIATE),

le taux de réponse ACR 20 à 24 semaines (critère principal) a été plus important

dans le groupe traité par TCZ 8 mg en association au MTX (50%) que dans le groupe

placebo + MTX (10%).

En monothérapie, chez les patients n’ayant pas reçu de MTX dans les 6 mois

précédant la randomisation (66%) et n’ayant pas arrêté le traitement par MTX pour

cause d’inefficacité ou d’intolérance, le TCZ a été non-inférieur au MTX pour la

réponse ACR 20. Sa supériorité par rapport au MTX a également été démontrée par

l’analyse ITT : le taux de réponse ACR 20 à 24 semaines a été de 69,9% sous TCZ

vs 52,5% sous MTX.

L’efficacité du TCZ sur la réduction de la progression des dommages structuraux

articulaires a été évaluée dans l’étude LITHE, chez des patients ayant eu une

réponse inadéquate au MTX. Le score total de Sharp-Genant a été significativement

plus faible chez les patients traités par TCZ + MTX que chez ceux traités par MTX +

placebo.

9.3.5.8.3. Tolérance Ont été prises en compte dans l’analyse de la tolérance du TCZ, les données issues

des études cliniques contrôlées et des phases d’extension ainsi que les données

issues du registre japonais de surveillance post-commercialisation.

57

Au total, 3 778 patients ont reçu au moins une dose TCZ à une posologie de 4 mg/kg

ou 8 mg/kg. Dans les études contrôlées, les arrêts de traitement pour effet

indésirable ont été de 3% sous placebo+TFC versus 5% sous TCZ.

Les effets indésirables les plus fréquents sous TCZ (fréquence ≥ 5 %), ont été les

suivants : infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées,

hypertension et augmentation des transaminases hépatiques ALAT.

Dans la population de tolérance à long terme (études contrôlées et extensions), le

taux d’infections graves observées avec TCZ + TFC a été de 3,9 événements pour

100 patients-années.

Les infections graves rapportées ont été les suivantes : pneumonie, cellulite, zona,

gastro-entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne.

Dans les études contrôlées, des complications de diverticulite, notamment péritonite

purulente généralisée, perforation gastro-intestinale basse, fistule et abcès, ont été

rapportées peu fréquemment (≥ 1/1 000, < 1/100) sous TCZ.

Des événements indésirables associés à la perfusion (événements survenus

pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion principalement hypertension

mais également céphalées et réactions cutanées) chez 6,9 % des patients du groupe

TCZ 8 mg/kg + TFC et 5,1 % des patients dans le groupe placebo + TFC.

Environ 24% des patients recevant TCZ dans les études cliniques ont eu des

élévations prolongées du cholestérol total ≥ 6,2 mmol/l et 15% ont présenté une

élévation prolongée du LDL cholestérol ≥ 4,1 mmol/l. Il est recommandé dans le RCP

d’évaluer les paramètres lipidiques 4 à 8 semaines après le début du traitement par

TCZ.

Des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 x LSN ont été observées chez

2,1 % des patients traités par TCZ 8 mg/kg en monothérapie par rapport à 4,9 % des

patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reçu TCZ 8 mg/kg + un TFC, par

rapport à 1,5 % des patients sous placebo +TFC.

Des réactions d’hypersensibilité ayant nécessité l’interruption du traitement ont été

rapportées chez 13 patients sur 3 778 (soit 0,3 %) traités par TCZ au cours des

études cliniques contrôlées et des phases d’extension.

Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer précisément le risque de

cancers lié au TCZ. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.

58

9.3.5.9. Abatacept

ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion (non commercialisé au Maroc)

L’abatacept est une protéine de fusion de l’antigène associé au LT associée au LT

(CTLA-4) liée à une IgG1 qui inhibe la liaison des ligands CD 80 et CD 86 des

cellules présentatrices d’antigène au CD 28 du Lymphocyte T (LT) et entrave ainsi la

stimulation nécessaire à l’activation du LT, interrompant la cascade inflammatoire.

Posologie :

Le schéma d’administration dans les études ci-dessous est de une injection d’ABT

10mg/kg IV à J1, J15, J30, puis une fois par mois.

9.3.5.9.1. Efficacité :

Dans la PR établie, l’efficacité clinique de l’abatacept à 10 mg/kg est démontrée en

association au MTX (ou DMARD) versus MTX (ou DMARD) sur la réponse ACR chez

des patients insuffisamment répondeurs aux biothérapies à 6 mois (niveau de preuve

1) et au MTX à 1 an (niveau de preuve 1).

L’efficacité structurale de l’abatacept à 10 mg/kg est démontrée en association au

MTX versus MTX à 1 an dans une étude chez des patients insuffisamment

répondeurs au MTX (niveau de preuve 1).

9.3.5.9.2. Tolérance : Il semble exister une augmentation de fréquence des épisodes infectieux dans les

essais présentés. La tolérance infectieuse est moins bonne lorsque l’ABT est associé

à une autre biothérapie (niveau de preuve 2).

9.3.5.9.3. Place dans la stratégie thérapeutique : En association au méthotrexate, ORENCIA® a démontré son efficacité dans le

traitement de la polyarthrite rhumatoïde active chez les patients qui ont eu une

réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond dont au moins un

anti-TNF.

Cependant, les données de tolérance sur l’abatacept restent encore limitées (durée

de traitement et nombre de patients exposés faibles). Il faudra rester prudent en

raison de l’action sur la réponse lymphocytaire T induite par ORENCIA, du fait de

59

l’insuffisance de données à long terme, notamment en ce qui concerne le risque

d’infections opportunistes et de lymphomes.

9.3.5.10. Inhibiteur du récepteur de l’Interleukine-1 (IL-1 ra) : Anakinra

KINERET 100 mg, solution injectable (non commercialisé au Maroc)

L’anakinra est une biothérapie qui agit comme antagoniste des récepteurs de

l’Interleukine-1

(IL-1ra),entravant l’action de l’Interleukine-1, une cytokine intervenant dans le

processus inflammatoire et la destruction articulaire au cours de la PR.

La posologie recommandée dans le RCP pour la PR est de 100mg/j en sous-

cutané.

9.3.5.10.1 Efficacité

L’efficacitécliniquedel’ANAestdémontréedanslaPRetestdefaibleamplitude lorsqu’il

est utilisé en monothérapie (niveau de preuve 2).

L’efficacité est démontrée en association avec le MTX à des doses supérieures à 1

mg/kg/j (niveau de preuve 1 et 3).

Les données disponibles ne permettent pas de conclure sur l’efficacité structurale de l’ANA (niveau de preuve 2). Cette molécule n’est donc pas recommandée dans le traitement de la PR.

9.3.5.10.2 Tolérance:

Il n’est pas mis en évidence de différence entre ANA et placebo ou MTX concernant

les sorties d’essai pour les effets secondaires graves, et les infections sévères à 6

mois (niveau de preuve 2).

Cette tolérance est conservée quelles que soient les comorbidités associées (niveau

de preuve 3) et les traitements associés (niveau de preuve 3).

Les données de la littérature ne permettent pas de conclure sur la tolérance et le

maintien de l’effet à long terme. Les réactions au point d’injection sont fréquentes

dans les études citées.

9.3.6. Traitements immunosuppresseurs, anti-TNF et tuberculose

60

L’émergence de la tuberculose (TB) chez les patients traités par les agents anti-TNF

après leur commercialisation dans les années 2000 dans les pays développés où sa

prévalence avait très fortement diminué a remis à l’ordre du jour le risque lié aux

immunosuppresseurs (IS)67. Ce sont des TB graves, létales dans environ 10 % des

cas, qui posent deux problèmes. Le premier est celui de l’appréciation du risque

inhérent aux IS qui est rendu difficile du fait de son intrication à des facteurs

environnementaux et à des facteurs d’immunosuppression liés à l’hôte. Le deuxième

problème est celui de la maîtrise du risque en sachant que le Maroc est un pays

d’endémie tuberculeuse avec une incidence annuelle d’environ 25000 cas depuis

plus de 30 ans malgré la généralisation de la vaccination par le BCG68, 69.

Lors d’un contage exogène avec M. tuberculosis, l’organisme possède un ensemble

de mécanismes de défense qui peuvent être déclenchés successivement pour

aboutir à la neutralisation du germe. Dans un premier temps, l’inhalation de la

mycobactérie entraîne la mise en jeu de l’immunité innée. Les macrophages activés

grâce aux toll-like receptors (TLR) phagocytent les bacilles et recrutent par

l’intermédiaire de cytokines, les cellules NK et les lymphocytes T γ δ qui, en retour,

stimulent les macrophages et leur confèrent des propriétés bactéricides pour le BK70.

La phagocytose et la sécrétion de facteurs bactéricides permettent l’éliminer le

germe dans 70 % des cas, sans mémoire immunologique. Dans les autres cas, cette

étape échoue, l’immunité adaptative cellulaire, dépendante du lymphocyte T (LT),

entre en jeu. Les macrophages, siège de multiplication bacillaire, sont lysés. Les

cellules dendritiques, véritables sentinelles, prennent le relais. Elles phagocytent le

bacille ou les corps apoptotiques libérés. Puis, après multiplication et maturation,

elles migrent dans les ganglions lymphatiques où elles procèdent à la présentation

de l’antigène et à l’activation des lymphocytes (LT) CD4 et CD8 naïfs. Ces derniers

alors activés vont proliférer. L’activation et la multiplication des LT sont sous-tendues

par une machinerie cellulaire complexe, faisant intervenir de nombreuses petites

molécules (calcineurine, m-TOR…) qui vont constituer autant de cibles précises pour

les nouveaux IS [3]. La troisième étape consiste à circonscrire la multiplication

bactérienne. Les LT CD4 et CD8 activés affluent dans le poumon au site de

l’infection. Les LT CD8 sécréteurs de facteurs bactéricides aident les macrophages à

neutraliser la mycobactérie. Les LT CD4 activés ont un rôle majeur car ils participent

à la formation et au maintien du granulome en coopération avec les macrophages et

les fibroblastes activés. Au terme de ce processus, si la formation du granulome

61

échoue, les BK vont se disséminer et c’est la tuberculose maladie ou « tuberculose

patente ». Si au contraire, cette étape aboutit, les BK resteront confinés, à l’état

quiescent, au sein du granulome, dans les macrophages et les cellules géantes,

entourés de LT CD4 et de fibroblastes, et l’on parle de « tuberculose latente ».

Cependant, dans 10 % des cas, à l’occasion d’une baisse des défenses immunitaires

comme l’effondrement des CD4 chez les sujets VIH ou lors de l’administration d’IS,

les mécanismes cellulaires peuvent devenir insuffisants pour maintenir le granulome

et la dissémination a lieu. C’est la tuberculose de « réactivation ».

Ainsi, ces trois étapes de l’immunité antituberculeuse constituent les cibles

potentielles des IS. La plupart des stratégies de prévention visent à éradiquer la

tuberculose latente pour éviter la réactivation de la maladie lors de

l’immunodépression.

• Un premier contage par le BK stimule l’immunité innée, en activant les

macrophages qui recrutent les cellules NK et les lymphocytes T γ δ. Ces derniers, en

retour, stimulent les macrophages et leur confèrent des propriétés bactéricides pour

le BK.

• La phagocytose et la sécrétion de facteurs bactéricides permettent l’éliminer le

germe dans 70 % des cas, sans mémoire immunologique.

• En cas d’échec, le relais est pris par les cellules dendritiques qui phagocytent le

bacille, se multiplient et migrent dans les ganglions lymphatiques où elles présentent

l’antigène aux lymphocytes CD4 et CD8 naïfs qui sont alors activés.

• Les lymphocytes CD4 et CD8 activés affluent dans le poumon au site de l’infection

s’opposant à la dissémination du BK grâce à la formation du granulome.

• En cas de déficit immunitaire, le granulome peut ne plus être maintenu et la

dissémination a lieu (tuberculose de « réactivation »).

Toutes les molécules susceptibles d’inhiber l’immunité innée, de détruire le tissu

lymphoïde ou de neutraliser l’activation ou la prolifération lymphocytaire, risquent en

théorie d’induire une tuberculose de novo ou de réactivation. Ce sont :

• les IS lympho-ablatifs (cyclophosphamide par exemple), d’autant plus qu’ils visent

les LT (OKT3, fludarabine…) ;

• les antimétabolites et plus particulièrement les inhibiteurs de la synthèse des bases

pyrimidiques (méthotrexate, léflunomide). En effet, la multiplication des LT nécessite

quatre fois plus de bases pyrimidiques que de bases puriques ;

62

• les antiproliférants comme la rapamycine (Sirolimus) qui interagissent avec le

récepteur m-TOR et bloquent l’entrée en phase S du cycle cellulaire ;

• les anticalcineurine [ciclosporine A (CsA), Tacrolimus (TAC)] qui inhibent le premier

signal d’activation du LT lors de la présentation de l’antigène.

La plupart de ces molécules sont utilisées dans la PR. Le rôle des corticoïdes au

long cours et des agents anti-TNF doit être tout particulièrement signalé car ils

agissent sur toutes les étapes des défenses antituberculeuses et vont être

théoriquement encore plus pourvoyeurs de TB que les autres IS.

L’arrivée de nouveaux anticorps monoclonaux IS déjà commercialisés tels que les

antagonistes du récepteur à l’IL1 (anakinra), CTLA-4-Ig (abatacept), ou les molécules

encore en voie de développement (anti CD52, 25, 11a, IL-2…), imposent également

une vigilance accrue vis-à-vis de la tuberculose.

L’analyse de la littérature des dix dernières années montre que l’identification et

l’évaluation précise du risque de tuberculose avec ces IS est difficile à cause de

facteurs confondants tels que le désordre immunitaire lié à la pathologie sous-

jacente, les comorbidités (diabète, insuffisance rénale chronique…), la prescription

de multiples IS antérieurs ou simultanés et surtout le risque endémique local.

Le rôle physiologique du TNF explique le risque prévisible de TB avec ces agents.

En effet, il est indispensable aux trois étapes de l’immunité antituberculeuse. Il

participe à la mise en jeu de l’immunité innée en permettant la vasodilatation et

l’afflux de leucocytes au site de l’infection. Il participe au déclenchement de

l’immunité adaptative en activant les cellules présentatrices de l’antigène, en

particulier les cellules dendritiques. Il participe à la formation et au maintien du

granulome en stimulant la prolifération fibroblastique. Les anti -TNF vont neutraliser

chacun de ces effets et ainsi inhiber toutes les défenses contre MT. On s’attendait

donc à voir des TB plus fréquentes, peu symptomatiques faute de réaction

inflammatoire, mais bacillifères à cause de l’absence de granulome, comme celles

que l’on avait l’habitude d’observer avant la trithérapie chez les malades atteints de

SIDA. Ceci a été confirmé par les études épidémiologiques.

9.3.6.1. Données épidémiologiques Aux États-Unis, dès 2001, on a constaté une inflexion vers le haut de la courbe

d’incidence de TB proportionnelle au nombre de doses d’infliximab prescrites.

L’incidence de la TB chez les patients traités par anti -TNF pour PR est constamment

supérieure à l’incidence dans la population générale et elle dépend de l’endémie

63

locale71. Mais, comme l’incidence de la TB dans la population de PR traitée avant

l’arrivée des anti-TNF était connue au moins en Espagne et aux États-Unis, le risque

inhérent aux anti-TNF seuls a pu être précisément chiffré sans facteur confondant. Il

est de l’ordre de 4.

9.3.6.2. Particularités cliniques Le tableau clinique a été particulièrement décrit par Keane en 200172,51 sur les 70

premiers cas américains puis confirmé sur les 441 déclarations de cas recueillis par

laFDA en 2003. On retrouve une latence d’un mois par rapport au début du

traitement, une mortalité importante de 10 % et des localisations atypiques : 57 % de

formes extrapulmonaires, 25 % de formes disséminées (méningées, ganglionnaires,

urogénitales, péritonéales, ostéoarticulaires…). Le diagnostic a été porté dans 50 %

des cas sur l’examen direct (dont une mycobactériémie positive), dans 50 % des cas

sur les cultures d’échantillons biologiques ou de biopsies. La rareté du granulome sur

les biopsies a été confirmée. Il est intéressant de signaler trois observations de TB

ganglionnaire cervicale évoluant vers l’aggravation paradoxale, avec l’apparition

d’écrouelles, après la mise en route du traitement antituberculeux à l’arrêt des anti-

TNF. Il s’agit probablement là d’un phénomène de reconstitution immunitaire déjà

constaté pour certaines affections chez des malades atteints de SIDA lors de la

réapparition des CD4 sous trithérapie.

9.3.6.3. Différences entre infliximab (IFX) et étanercept (ETA) Cette autre particularité a permis d’éclairer d’un jour nouveau les mécanismes

d’action desanti-TNF67. En effet, avec l’IFX, les TB sont deux fois plus fréquentes et

significativement plus précoces avec l’IFX qu’avec l’ETA (55 % dans les 3 premiers

mois de traitement vs 10 %). Elles sont plus souvent extrapulmonaires (55 % vs 11

%) et méningées (17 % vs 7 %). Ces constatations ont donné lieu à de multiples

travaux expérimentaux in vivo ou sur des coupes histologiques pulmonaires chez la

souris, sur du sang total humain et sur des cellules mononucléées humaines isolées.

Trois hypothèses ont été explorées :

• l’hypothèse pharmacocinétique proposant une action plus intense et plus durable

de l’IFX s’est avérée erronée ; le TNF circulant est neutralisé, quantitativement, de la

même façon par les deux types d’agent ;

• l’hypothèse attribuant un effet apoptotique et cytolytique supérieur à l’IFX a été

éliminée ; d’ailleurs, elle n’expliquait pas les délais de survenue différents ;

64

• en revanche, l’hypothèse conférant à l’IFX une action spécifique au sein du

granulome a été confortée. Une diminution du taux de LT CD4 et de la production

d’interféron-γ dans

le granulome en présence d’IFX et non en présence d’ETA, a été démontrée sur des

coupes de poumon de souris porteuses d’infection tuberculeuse chronique.

Ainsi, le schéma qui se dessine actuellement est le suivant : le TNF se lie au

récepteur Rp55 soluble et il contrôle la réaction inflammatoire initiale. Il se lie aussi

au récepteurRp75 membranaire et il contrôle la formation et le maintien du

granulome. L’IFX, en inhibant ces deux actions, peut être responsable de TB de

réactivation précoces ou de TB de novo, due à un BK de rencontre exogène, dans

un délai aléatoire. Au contraire, l’ETA n’inhibe que l’action du Rp55, il ne serait

responsable que de TB de novo, de survenue aléatoire, expliquant l’apparition

linéaire dans le temps de ces cas de TB73.

9.3.6.4. Stratégie de prévention Devant le risque considérablement accru de TB sous anti-TNF,plusieurs agences de

veille sanitaires, la FDA aux États-Unis, la Biobadaser en Espagne74, l’Afssaps en

France75, la BSR/BTS au Royaume Uni67, 76ont formulé des recommandations de

prévention ciblantessentiellement le risque de réactivation, le risque de TB

exogèneétant peu pris en compte. Ces recommandations visentà définir et dépister

les sujets à risque, à proposer une prophylaxiedes TB latentes, à traiter les TB

patentes et enfin àinformer les patients77.

Recommandations de l’Afssaps 2005 concernant le dépistage des sujets à risque, la prophylaxie des TB latentes et le traitement des TB patentes sous anti-TNF-α.

65

Les recommandations américaines diffèrentpar la définition des sujets à risque. Elles

incluent le personneld’établissement de santé, les prisonniers et le personneldes

prisons, les sujets «sans domicile fixe», les toxicomanes,les sujets au contact de

migrants… Les recommandationsespagnoles, elles, imposent de refaire l’IDR si la

première estnégative en espérant un éventuel effet « booster ». Des

recommandations marocaines sont en cours d’élaboration par la SMR.

Dans tous les cas, il est recommandé de débuter le traitement desTB latentes 3

semaines avant la mise aux anti-TNF. Dans lesTB patentes, le traitement doit être

poursuivi au moins2 mois avant la reprise des anti-TNF s’ils sont indispensables.

L’impact des recommandations a été évalué dans troispays (USA, Espagne et

Grande Bretagne). Dans tous les cas, l’incidencede la TB qui avait été multipliée par

4 sous anti-TNF est revenueau chiffre antérieur à leur utilisation après application

des recommandations. Leur efficacité est donc prouvée et elles doivent être

appliquées.

Optimisation des recommandations Il faut signaler cependant quelques limites à ces recommandations. Leur rapport

bénéfice/risque n’est pas optimal78.D’une part, leur efficacité est incomplète. Des TB

ont été diagnostiquées chez des patients qui avaient reçu une prophylaxie79 : 9 cas

sur 1 300 prophylaxies pour Gomez-Reino et coll., 7 cas sur 45 prophylaxies pour

Sichletidis et coll, 67 cas pour Raval et coll. qui reprennent tous les cas de TB

66

enregistrés aux États-Unis (FDA) après mise en place des recommandations, 12 cas

avaient reçu une prophylaxie. Nousignorons le nombre total de prophylaxie, il est

donc impossible d’établir une prévalence. Le délai de survenue de la TB par rapport

à la prophylaxie n’est jamais précisé. Dans ces troisséries, les auteurs insistent sur le

fait que les TB étaient beaucoupplus fréquentes chez les sujets n’ayant pas observé

la prophylaxiecorrectement… De plus, l’incidence locale de TBintervient de même les

habitudes de pratique du BGC, si bienque ces chiffres ne sont pas comparables d’un

pays à l’autre.

Ces cas représentent les limites d’efficacité d’une prophylaxiede quelques mois

(selon les recommandations) qui ne protègepas de la survenue ultérieure d’une TB

de rencontre «exogène» chez ces sujets immunodéprimés. Les TB apparues

chezdes patients n’ayant pas reçu de prophylaxie car leur IDR étaitnégative

constituent une autre limite.

En résumé,d’une part les sujets à risque ne sont pas tous dépistés etd’autre part

l’IDR peut être insuffisante car faussement négativechez certains immunodéprimés.À

l’inverse, l’IDR peut être positive et non interprétablechez le sujet vacciné par le

BCG, incitant à une prophylaxie.Or, cette dernière n’est pas anodine, 8 %

d’anomalies biologiqueshépatiques ont été constatées, les signes ont imposél’arrêt

de traitement dans un quart des cas. Un décès probablementimputable au traitement

est à déplorer parmi lesmalades ayant reçu une prophylaxie en Espagne.

Pour optimiser les recommandations, plusieurs pistes ontété explorées. Les

Britanniques grâce à une coopération entre la BSR et la BTS ont proposé d’améliorer

la prophylaxieen tenant compte du rapport bénéfice/risque quand l’IDR

estininterprétable. Le risque relatif d’hépatite en fonction des antituberculeuxet du

terrain ainsi que le risque relatif de TB enfonction de l’âge, de l’ethnie, du pays de

naissance, de la dated’arrivée en Grande Bretagne et de l’endémie locale ont été

calculés; ils sont mis à la disposition des cliniciens. Une prophylaxieest

recommandée si le risque de TB est supérieur au risqueiatrogène ; l’abstention est

de mise dans le cas contraire. Cettestratégie n’a pas été évaluée à notre

connaissance.La substitution de l’IDR par les tests à l’interféron γ(INF-γ) constitue

une autre piste. Leur sensibilité supérieureà l’IDR avec ses limites (absence de «

gold standard » et difficultésde définition d’un seuil) est connue, de même leur

spécificitéde 98 % vis-à-vis de MT, ce qui règle le problème desIDR positives après

vaccination par le BCG. Mais qu’enest-il de sa sensibilité chez les sujets

67

immunodéprimés dont ilest question ici ? La première étude prospective publiée

en2005, comparant le résultat du Quantiféron et de l’IDRchez 65 patients suspects

de TB et sous IS, a été décevante. Eneffet, elle a montré que le résultat restait

«indéterminé » chezplus du tiers des malades car ils présentaient une réponse

faibleou nulle lors de la stimulation de contrôle par un mitogèneaspécifique. Ceci

laissait supposer que l’immunodépressionnégativait le test, au moins pour les seuils

considérés. Depuis,trois équipes ont publié des résultats beaucoup plus

encourageantsavec le T-SPOT.TB test. Ils ont montréune supériorité du test à l’INF-γ

de plus de 50 % par rapportà l’IDR, chez quelques centaines de sujets en contact

avecM. tuberculosis et immunodéprimés pour des raisons diverses(patients d’une

unité d’hématologie, greffés rénaux, hémodialysés).Plus récemment encore, en

2008, deux études semblentconforter ces résultats. La première montre que chez

despatients infectés par le VIH, à un stade avancé, la positivité del’Elispot était

indépendante du nombre de CD4 mais fortementet inversement associée à

l’existence d’une tuberculoseantérieure traitée. La seconde étude porte sur des

rhumatismesinflammatoires (dont 43 PR) et démontre une supérioritédu test à l’INF-γ

qui pourrait éventuellement permettred’ajuster la prévention en limitant les

prophylaxies par défautet par excès80, 81.

Les performances des tests INF-gamma dans la TB maladie sont supérieures à l’IDR

dans une méta analyse récente en terme de spécificité (proche de 100 % pour le

quantiféron), de sensibilité (sensibilité de 84 % pour le Quantiféron et de 89 % pour

le T- SPOT) avec un taux de réponses indéterminées acceptable y compris chez le

sujet immunodéprimé82. L’évaluation de ces tests dans les maladies inflammatoires

chroniques chez des patients candidats à un traitement anti-TNF-a montre qu’ils sont

plus souvent associés à des facteurs de risque de TB infection latente que l’IDR,

suggérant qu’ils sont plus sensibles dans cette population. Les résultats discordants

pour IDR positive, INF-gamma négatif sont associés avec un antécédent de

vaccination et pour IDR négative, INFgamma positif sont associés avec un traitement

par corticoïdes. En fonction du résultat de ces 2 examens, un algorythme peut ainsi

être proposé :

• Si IDR et INF-gamma négatifs, il n’est pas proposé de traitement

prophylactique.

• Si IDR et INF-gamma positifs, il est proposé, toujours après avoir éliminé une

tuberculose maladie, un traitement prophylactique (avis spécialisé).

68

• Si IDR positif et INF-gamma négatif, il s’agit probablement d’un faux positif de

l’IDR chez un patient vacciné. Il n’est pas proposé de traitement

prophylactique sauf si l’IDR est supérieure à 15 mm et/ou phlycténulaire (avis

spécialisé).

• Si IDR négative et INF-gamma positif, il s’agit probablement d’un faux négatif

de l’IDR, par exemple chez un sujet sous corticothérapie, et il est proposé un

traitement prophylactique (avis spécialisé).

• Si INF-gamma indéterminé, on raisonne alors sur l’IDR.

En pratique, l’utilisation de ces tests a étéapprouvée par la FDA dans toutes les

indications de l’IDRet a obtenu l’agrément européen83. En France, bienqu’autorisés

par la HAS, les indications d’AMM ne sont pasdéfinies et ils ne sont pas encore

inscrits à la nomenclature.

Résumé des recommandations :

• Le TNF intervient dans les trois étapes de l’immunité antituberculeuse. • Les anti-TNF augmentent l’incidence de la tuberculose (le risque est encore plus élevé en cas d’association au MTX et/ou aux corticoïdes). • Le risque de tuberculose inhérent aux anti-TNF seuls a pu être précisément chiffré à 4 et la prophylaxie est efficace. • La mortalité est de 10 % et les localisations sont souvent atypiques. • Les tuberculoses sont deux fois plus fréquentes avec l’infliximab qu’avec l’étanercept, et plus souvent extrapulmonaires et méningées. • La prévention cible essentiellement le risque de réactivation, et peu le risque de tuberculose exogène. • Le test à l’INF-γ est plus fiable que l’IDR. • Le traitement des tuberculoses latentes doit être entrepris 3 semaines avant la mise sous anti-TNF (2 mois dans les tuberculoses patentes). • Les recommandations proposées sont efficaces et doivent être strictement respectées

69

Tuberculose et anti-TNF

En l’absence de recommandations nationales validées, la SMR propose des recommandations pratiques. L’avis d’un pneumophtysiologue devra être demandé dans les cas litigieux.

Chez un patient proposé pour un traitement anti-TNFalpha, la première des choses est d’évaluer le risque de tuberculose par :

• L’interrogatoire (recherchant l’état vaccinal, les antécédents personnels ou familiaux de tuberculose ou une notion de contage) + l’examen clinique.

• Un bilan comprenant une radiographie du thorax, IDR, INF-gamma et recherches de BK.

Deux situations :

• L’enquête est négative (IDR <5 mm et INF-gamma négatifs, Rx du thorax normale et recherches de BK négatives), il n’est pas proposé de traitement prophylactique.

• Il existe un risque de réactivation tuberculeuse si antécédents de tuberculose insuffisament traitée, de notion de contage ou de séquelles radiologiques de tuberculose. L’avis d’un pneumophtysiologue devra être demandé. On raisonne sur l’IDR et l’INF-gamma :

o Si IDR et INF-gamma positifs, il est proposé, toujours après avoir éliminé une tuberculose maladie, un traitement prophylactique (avis spécialisé).

o Si IDR positif et INF-gamma négatif, il s’agit probablement d’un faux positif de l’IDR chez un patient vacciné. Il n’est pas proposé de traitement prophylactique sauf si l’IDR est supérieure à 15 mm et/ou phlycténulaire (avis spécialisé).

o Si IDR négative et INF-gamma positif, il s’agit probablement d’un faux négatif de l’IDR, par exemple chez un sujet sous corticothérapie, et il est proposé un traitement prophylactique (avis spécialisé).

o Si INF-gamma indéterminé, on raisonne alors sur l’IDR.

Le traitement prophylactique proposé est :

o Isoniazide seul pendant 9 mois o Rifampicine-isoniazide pendant 3 mois

La chimioprophylaxie doit être débutée 3 semaines avant le début du traitement anti-TNF.

En cas de tuberculose active, le schéma classqiue doit être adopté en fonction de la localisation. Le traitement anti-TNFdoit être débuté à la fin du traitement anti-bacillère ou au moins 2 mois après, en cas de nécessité majeure, à la condition d’une normalisation des signes cliniques et la négativation des examens bactériologiques.

70

9.4. Traitements locaux

9.4.1. Infiltrations

L’injection de corticoïdes intra-articulaire est recommandée en cas d’inflammation

persistante, mono ou oligo-articulaire (3 au maximum), afin de contrôler

l’inflammation locale (grade B).

L’injection de corticoïdes péri-articulaire peut être proposée en cas d’inflammation

persistante, notamment ténosynoviale.

Il est recommandé d’utiliser dans tous les cas un corticoïde retard. En cas d’injection

intra-articulaire et notamment pour les grosses articulations, il est recommandé de

privilégier l’hexacétonide de triamcinolone (Produit non disponible au Maroc).

L’injection intra-articulaire d’hexacétonide de triamcinolone doit être faite, en dehors

du genou, sous guidage scopique ou échographique (grade C). Pour les autres

corticoïdes, le contrôle scopique ou échographique n’est pas obligatoire.

Une immobilisation de l’articulation après injection intra-articulaire est recommandée

(grade B) pendant 24 à 48 heures.

Compte tenu du passage systémique des corticoïdes après l’infiltration péri ou intra-

articulaire, il est recommandé de limiter le nombre total d’injections pour éviter une

corticothérapie systémique. Dans une même articulation, le nombre d’injections doit

également être limité et est variable en fonction du temps et des symptômes. Si

aucune recommandation précise dans ce domaine ne peut être formulée, un accord

professionnel conduit à envisager un nombre maximum de 3 infiltrations par

articulation pendant une année.

L’injection d’une corticothérapie intra ou péri-articulaire doit être réalisée par un

médecin expérimenté dans les gestes locaux.

71

9.4.2. Synoviorthèses

9.4.2.1. Synoviorthèse isotopique (Non disponible au Maroc) Les synoviorthèses consistent en l’injection intra-articulaire d’un isotope sous

contrôle scopique. Elles doivent être systématiquement réalisées en association à un

corticoïde pour limiter le risque inflammatoire immédiat. Une immobilisation de

l’articulation après la synoviorthèse est recommandée.

Les synoviorthèses peuvent être proposées après échec d’au moins une infiltration

intra-articulaire de corticoïdes en cas d’inflammation articulaire persistante (au moins

3 mois).

Il est recommandé de retenir l’indication d’une synoviorthèse isotopique après

contrôle radiographique sur des articulations radiographiquement normales ou avec

des lésions ostéo-cartilagineuses modérées.

Les contre-indications des synoviorthèses isotopiques sont celles de tous les gestes

intra-articulaires et les risques sont notamment de type infectieux. Chez les femmes

Résumé des recommandations :

• L’injection de corticoïdes intra-articulaire est recommandée en cas d’inflammation persistante, mono ou oligo-articulaire (3 au maximum), afin de contrôler l’inflammation locale (grade B). Il est recommandé d’utiliser dans tous les cas un corticoïde retard. En cas d’injection intra-articulaire et notamment pour les grosses articulations, il est recommandé de privilégier l’hexacétonide de triamcinolone (Produit non disponible au Maroc).

• L’injection intra-articulaire d’hexacétonide de triamcinolone doit être faite, en dehors du genou, sous guidage scopique ou échographique (grade C). Pour les autres corticoïdes, le contrôle scopique ou échographique n’est pas obligatoire.

• Une immobilisation de l’articulation après injection intra-articulaire est recommandée (grade B) pendant 24 à 48 heures.

• Compte tenu du passage systémique des corticoïdes après l’infiltration péri ou intra-articulaire, il est recommandé de limiter le nombre total d’injections pour éviter une corticothérapie systémique. Dans une même articulation, le nombre d’injections doit également être limité et est variable en fonction du temps et des symptômes (maximum de 3 infiltrations par articulation pendant une année).

• L’injection d’une corticothérapie intra ou péri-articulaire doit être réalisée par un médecinexpérimenté dans les gestes locaux.

72

en période d’activité génitale, il est recommandé d’éviter les grosses articulations

proches des gonades, essentiellement les hanches.

Il est recommandé de limiter, autant que possible, le nombre de synoviorthèses au

sein d’une même articulation (2 ou 3 au maximum), ainsi que la dose cumulée totale

d’isotopes sans qu’il soit possible en l’absence de données de la littérature de

recommander de dose maximale.

9.4.2.2. Synoviorthèse à l’acide osmique (Non disponible au Maroc)

Il n’y a pas d’indication à réaliser une synoviorthèse à l’acide osmique dans la

polyarthrite rhumatoïde.

73

9.5. Mesures diététiques

Les régimes alimentaires visant à contrôler la douleur ou l’activité de la maladie, y

compris les régimes riches en oméga-3, ne sont pas recommandés aux patients

atteints de PR en raison de l’efficacité clinique inconstante et modeste sur la douleur

et la raideur et du risque de carences induit par les régimes déséquilibrés (grade

B)84.

Les régimes d’exclusion en vue de contrôler la douleur ou l’activité de la maladie, en

particulier les régimes carencés en produits laitiers, sont déconseillés (accord

professionnel).

En revanche, des mesures diététiques appropriées sont nécessaires pour corriger

les carences et pour prévenir ou traiter les comorbidités (surcharge pondérale,

ostéoporose, pathologie cardio-vasculaire, diabète), certaines pouvant être

iatrogènes du fait des traitements corticoïdes85, 86.

9.5.1. Phytothérapie

Il n’existe pas de données dans la littérature permettant de recommander l’utilisation

de la phytothérapie dans le but d’améliorer les symptômes de la PR. Des études bien

menées méthodologiquement et comparant les produits de phytothérapie et les

antalgiques sont nécessaires pour évaluer le rapport bénéfice/risque de la

phytothérapie dans la PR.

En cas de recours à la phytothérapie, il est recommandé de prendre en compte

certains principes actifs contenus dans les plantes et leur concentration, tels que les

salicylates par exemple qui sont contre-indiqués en association avec les

antivitamines K.

Il est recommandé de ne pas utiliser les produits de phytothérapie proposés sur le

réseau Internet. Ces produits ne sont, à ce jour, ni évalués ni contrôlés. Leur

consommation ne répond pas aux exigences de la sécurité sanitaire des

médicaments.

9.5.2. Homéopathie

En l’absence de données publiées probantes, l’homéopathie n’est pas recommandée

dans le cadre de la PR.

74

9.6 Réadaptation fonctionnelle

Les traitements physiques font appel aux techniques de rééducation et de

réadaptation : kinésithérapie, ergothérapie, pédicurie-podologie et appareillage87.

Leurs principaux objectifs sont la diminution de l’état douloureux, la prévention ou le

traitement des déformations, l’entretien ou la récupération de la mobilité et de la

stabilité articulaires, l’entretien des performances musculaires et de la capacité

aérobie, l’adaptation fonctionnelle à l’évolution du handicap88, 89.

9.6.1. Techniques passives de masso-kinésithérapie ► Massage Le massage n’est pas recommandé comme technique isolée (accord professionnel).

Le massage est un adjuvant du traitement physique. Ses effets antalgiques et

décontracturants de courte durée sont constatés par les professionnels et les

patients. L’indication et le choix de la technique de massage doivent respecter la

fragilité cutanée, l’inflammation et le seuil douloureux.

► Mobilisations passives et postures Les mobilisations passives et les postures sont recommandées pour entretenir ou

restaurer les amplitudes articulaires (accord professionnel).

Elles sont indiquées lorsque les limitations d’amplitudes articulaires résultent de

rétractions des tissus mous péri-articulaires ; la restauration des amplitudes ne peut

être obtenue que lorsque les limitations d’amplitudes sont récentes et non fixées.

Elles sont mises en œuvre de manière progressive après échec ou insuffisance de

résultats des auto-postures et mobilisations actives aidées.

Elles sont réalisables à tout stade de la maladie y compris quand la PR est active, à

condition de respecter le seuil douloureux du patient. Un traitement antalgique

préventif adapté peut être prescrit avant les séances pour un meilleur confort du

patient et une meilleure efficacité de la rééducation90.

9.6.2. Techniques actives de masso-kinésithérapie ► Renforcement musculaire Le renforcement musculaire est recommandé à tous les stades de la PR (grade B).

Ses modalités doivent être adaptées à l’état général et articulaire du patient.

Les indications concernent tout patient atteint de PR et en particulier dès qu’une

diminution isolée ou globale de la force musculaire est décelée.

75

Les modalités suivantes de renforcement musculaire ont fait preuve de leur efficacité

(niveau de preuve 2) :

• renforcement analytique ou intégré dans un programme d’entraînement

global;

• renforcement d’intensité modérée ou forte (50 à 80 % de la contraction

maximale volontaire).

Le renforcement musculaire dynamique est bien toléré et n’expose pas à une

réactivation de la maladie ni à une accélération de la destruction articulaire

radiologique (niveau de preuve 2). Néanmoins, la sollicitation mécanique

d’articulations sévèrement détruites doit rester prudente en l’absence de données

suffisantes, en particulier à long terme (accord professionnel).

C’est pourquoi, lorsqu’une articulation est le siège d’une destruction majeure ou

d’une poussée inflammatoire, il est recommandé de renforcer les muscles péri-

articulaires concernés selon les modalités suivantes (accord professionnel) :

• en condition isométrique ;

• contre résistances légères ou modérées ;

• en décharge s’il s’agit d’articulations portantes ;

• en respectant le seuil douloureux.

► Activités aérobies La pratique régulière d’activités physiques aérobiesfavorisant l’endurance cardio-

respiratoire est fortement recommandée à tout patient atteint de PR91 (grade B).

Leurs modalités, en particulier leur niveau d’intensité, doivent être adaptées à l’état

général, cardio-vasculaire et articulaire du patient.

Les activités aérobies d’intensité modérée ou forte (60 à 85 % de la fréquence

cardiaque maximale), y compris les activités en charge avec impact articulaire

modéré6, sont recommandées aux patients atteints de PR stable (grade B) et même

active (accord professionnel).

Les activités aérobies d’intensité modérée ou forte chez les patients atteints de PR

en phase d’état stable, sans antécédent cardiaque sévère, ont fait la preuve de leur

efficacité sur la capacité aérobie (niveau de preuve 2).

Les activités physiques aérobies sont des activités physiques globales sollicitant

l’endurance cardio-respiratoire (ex. marche, course, natation, Tai Ji Quan, bicyclette,

etc.). Exemples : marche rapide, course d’endurance, certaines danses.

76

Dans les études, les effets thérapeutiques mesurés par comparaison intergroupe sur

la force musculaire, les capacités fonctionnelles, l’état psychologique et la qualité de

vie sont inconstants, même si ces critères de jugement s’améliorent dans le temps

après activité aérobie (niveau de preuve 4).

Les activités aérobies contribuent à diminuer les comorbidités, en particulier cardio-

vasculaires. Elles n’ont pas d’impact, en particulier délétère, sur l’activité de la

maladie, ni sur la destruction articulaire radiologique (niveau de preuve 4).

Quand la PR est très active ou quand l’atteinte articulaire des membres inférieurs est

sévère, les activités aérobies en charge avec faible impact articulaire ou en décharge

doivent être privilégiées. En cas de poussée, ces restrictions ne sont que transitoires

et adaptées à l’état clinique du patient (accord professionnel).

Les activités aérobies peuvent être réalisées avec ou sans encadrement. En

revanche, un avis médical périodique est nécessaire pour évaluer le niveau d’activité

physique, prodiguer des conseils personnalisés et motiver le patient afin d’améliorer

son observance à cette activité (accord professionnel).

► Activités fonctionnelles Les techniques globales de kinésithérapie visant à maintenir les capacités

fonctionnelles au déplacement (transferts, marche) sont recommandées pour toute

atteinte grave entraînant une restriction de ces capacités dans la vie quotidienne

(grade C).

Ces techniques de rééducation sont en lien avec les mesures nécessaires de

réadaptation fonctionnelle.

9.6.3. Balnéothérapie et thermalisme ► Balnéothérapie La balnéothérapie peut être proposée en complément de techniques actives (grade

C) ou passives de kinésithérapie, en particulier lorsque ces techniques doivent être

réalisées en décharge92.

La balnéothérapie utilise les propriétés physiques de l’eau. Elle regroupe l’ensemble

des techniques de rééducation passives ou actives en immersion dans une eau

chaude. Elle est bien tolérée, du moins en dehors des poussées très inflammatoires.

Elle doit être effectuée dans un bassin suffisamment profond pour permettre une

immersion complète du corps et donc un travail en décharge.

La balnéothérapie a fait la preuve de son efficacité en fin de traitement (niveau de

preuve 2) sur :

77

• les capacités fonctionnelles ;

• certains critères de qualité de vie.

Dans les études, les effets thérapeutiques mesurés par comparaison intergroupe sur

la douleur, la force musculaire et la capacité aérobie sont inconstants, même si ces

critères de jugement s’améliorent en fin de traitement après balnéothérapie (niveau

de preuve 4).

La balnéothérapie peut être proposée en vue (accord professionnel) :

• d’obtenir un effet antalgique et décontracturant ;

• d’améliorer les amplitudes articulaires ;

• de participer au renforcement musculaire ;

• de favoriser la reprise d’une activité physique normale grâce à une activité

aérobie sans risque d’augmentation de l’activité de la maladie.

Les données de la littérature mettent en évidence une efficacité des exercices en

immersion, mais ne permettent pas de mesurer l’impact isolé de l’immersion dans

l’eau chaude. Cette dernière permet la mise en œuvre de techniques de

kinésithérapie en décharge qui ne sont possibles qu’en immersion aquatique.

Il n’existe pas de contre-indications de la balnéothérapie spécifiques à la PR. En

revanche, des précautions particulières doivent être prises chez les patients

immunodéprimés ou présentant des lésions cutanées, en particulier des pieds.

► Thermalisme Les cures thermales semblent apporter un bénéfice antalgique et fonctionnel aux

patients atteints de PR stable ou ancienne et non évolutive (grade C).

Elles ne sont pas indiquées quand la PR est active (accord professionnel).

Les données de la littérature ne permettent pas de déterminer si les bénéfices

apportés par les cures thermales sont dus à la composition chimique de l’eau des

bains, aux interventions qui y sont pratiquées ou à la situation de mise au repos qui

les accompagne.

9.6.4. Physiothérapie La physiothérapie n’est pas recommandée comme technique isolée. Elle peut être

utilisée comme adjuvant des traitements physiques ou du traitement symptomatique

antalgique médicamenteux après évaluation avec le patient du rapport « bénéfice

attendu/contraintes » (accord professionnel).

78

Les ionisations ne sont pas recommandées en raison du risque de brûlure majoré

par la fragilité cutanée secondaire à la corticothérapie (accord professionnel).

La prescription de physiothérapie doit être envisagée au regard de ses bénéfices

modestes et brefs et de ses inconvénients (traitements contraignants pour le patient,

coût des appareils, effets secondaires potentiels). Les modalités d’application, en

particulier le nombre de séances appliquées par un professionnel, doivent être

adaptées aux résultats cliniques évalués par des bilans validés.

Les effets attendus ou démontrés de la physiothérapie en tant que traitement

adjuvant diffèrent selon les techniques :

− effets sur la force musculaire : l’électromyostimulation ou électrostimulation à

visée excitomotrice peut contribuer à maintenir ou à restaurer la force de certains

groupes musculaires (accord professionnel) ;

− effets antalgiques :

la thermothérapie. L’application de chaleur (fango- ou parafangothérapie

utilisant la paraffine) a un effet sédatif temporaire, antalgique et

décontracturant, sur des articulations peu ou pas inflammatoires, et peut être

couplée aux exercices physiques (niveau de preuve 4). L’application locale de

froid à visée antalgique peut être proposée dans de rares cas (accord

professionnel). La thermothérapie par application directe de compresses

chaudes ou froides représente le meilleur rapport « bénéfice

attendu/contraintes » (accord professionnel),

l’électrostimulation transcutanée analgésique : Les courants de très basse

fréquence et d’intensité élevée ont fait preuve d’un effet antalgique de courte

durée au niveau des mains (niveau de preuve 2), mais sont moins bien tolérés

par le patient que les courants de type TENS conventionnel (niveau de preuve

4),

les ondes électromagnétiques : Seuls les effets de la laserthérapie ont été

étudiés. Son effet sur la douleur et la raideur matinale des mains est modeste

et de courte durée après 4 semaines de traitement (niveau de preuve 2),

les ultrasons : Une seule étude contre placebo met en évidence un effet

antalgique de faible pertinence clinique en fin de traitement, évalué

uniquement au niveau des mains (niveau de preuve 4).

79

9.6.5. Ergothérapie Il est recommandé que tout patient atteint de PR soit orienté, si besoin, vers un

ergothérapeute (accord professionnel).

L’ergothérapie est indiquée en vue de l’enseignement des règles de protection

articulaire (éducation gestuelle ou économie articulaire), du choix ou de la confection

des aides techniques, de l’aménagement de l’environnement. Elle occupe une place

particulièrement importante dans la rééducation de ce rhumatisme destructeur

touchant en particulier les mains.

Les traitements physiques spécifiques à la main ont été regroupés dans le

paragraphe « traitements spécifiques de la main ».

9.6.6. Acupuncture L’acupuncture peut être proposée comme traitement adjuvant de la douleur

chronique (accord professionnel).

L’efficacité de l’acupuncture n’apparaît pas spécifiquement démontrée dans le cadre

de la PR, au vu des données actuelles de la littérature.

9.6.7. Ostéopathie L’ostéopathie n’est pas recommandée dans le cadre de la polyarthrite rhumatoïde

(accord professionnel).

80

9.7. Appareillage

9.7.1. Orthèses Le port d’orthèses est recommandé dans un but antalgique, fonctionnel ou correctif

après évaluation clinique dans les indications suivantes (grade C)93 :

− immobilisation temporaire des articulations très inflammatoires (port de l’orthèse

lors des périodes de repos) ;

− stabilisation des articulations détruites (port de l’orthèse lors des activités) ;

− correction de certaines déformations réductibles.

L’évaluation régulière du bénéfice des orthèses par les professionnels de santé est

recommandée (accord professionnel).

Cette évaluation porte sur la tolérance, l’effet antalgique, l’effet sur les déformations

et l’observance. L’effet préventif sur les déformations n’est pas démontré.

Les orthèses sur mesure sont généralement mieux adaptées que les orthèses de

série (accord professionnel).

L’orthèse doit être ajustée et ajustable (selon l’état inflammatoire local), facile à

utiliser et à entretenir. L’utilisation des matériaux thermoformables répond

généralement à ces exigences. Les orthèses sur mesure sont confectionnées par

des professionnels qualifiés. Les régions les plus concernées sont le cou, le genou,

les pieds et surtout les mains et poignets.

9.7.2. Aides techniques et aménagements de l’environnement ► Aides techniques L’utilisation des aides techniques est recommandée pour faciliter la réalisation des

activités quotidiennes douloureuses ou difficiles (grade C).

Les aides techniques des membres supérieurs sont indiquées pour faciliter les

activités quotidiennes. Leur utilisation pendant les activités permet de réduire les

douleurs (niveau de preuve 4) et les contraintes articulaires. Elles sont palliatives et

améliorent l’autonomie en cas d’atteinte articulaire sévère.

L’effet préventif sur les déformations n’est pas démontré.

La prescription doit être personnalisée en fonction du bilan clinique et de l’évaluation

conjointe de l’environnement du patient.

La prescription d’aides techniques à la marche ou au déplacement est recommandée

lorsque la marche est douloureuse ou difficile, afin d’améliorer l’autonomie

fonctionnelle, de faciliter les déplacements et de réduire la sédentarité. Le choix de

81

l’aide de marche est établi après un bilan clinique des capacités du patient, en tenant

compte des déficiences des membres supérieurs et de l’évaluation de son

environnement.

► Aménagements de l’environnement Les aménagements de l’environnement sont recommandés en cas d’incapacité

fonctionnelle importante et définitive (accord professionnel).

Ces aménagements concernent le domicile, en particulier son accessibilité, la cuisine

et les sanitaires, les moyens de déplacement et le poste de travail s’il y a lieu, en lien

avec le médecin du travail.

Leur choix revient à l’appréciation de l’ergothérapeute conjointement avec les

masseurs-kinésithérapeutes et médecins chargés du patient. Du fait des difficultés

d’orientation vers les ergothérapeutes, cette collaboration n’est pas toujours

réalisable. L’obtention éventuelle d’aides financières existantes peut être évaluée

avec l’assistant de service social.

9.7.3. Traitements spécifiques de la main et du poignet ► Programmes spécifiques de protection articulaire Il est recommandé que tout patient atteint de PR bénéficie d’un programme éducatif

de protection articulaire adapté au stade de la maladie, au patient et à son

environnement (grade B).

Ce programme comprend :

− un apprentissage gestuel pour faciliter les activités manuelles quotidiennes en

diminuant les douleurs et les contraintes articulaires afin de prévenir les

déformations et de maintenir les capacités fonctionnelles. Cet apprentissage

concerne essentiellement, mais non exclusivement, les activités manuelles ;

− la délivrance d’informations sur les aides techniques, les possibilités

d’aménagement de l’environnement et les orthèses.

Les programmes éducatifs de protection articulaire ont fait la preuve de leur efficacité

sur la raideur matinale, la douleur et les capacités fonctionnelles (niveau de preuve

2).

► Exercices thérapeutiques des mains La pratique régulière d’exercices des mains est recommandée pour toute atteinte

rhumatoïde de la main (grade C)94. Les exercices sont enseignés par un

professionnel de santé, puis réalisés par le patient seul en autoprogramme (accord

professionnel).

82

Les exercices des mains sont indiqués pour :

− entretenir les amplitudes articulaires (niveau de preuve 4) ;

− améliorer la force musculaire (niveau de preuve 2) ;

− prévenir l’enraidissement des déformations non fixées (accord professionnel) ;

− réduire l’incapacité fonctionnelle (accord professionnel).

► Orthèses du poignet et des mains La prescription d’orthèses de repos est recommandée en poussée lors d’une atteinte

inflammatoire locale des mains (grade C).

L’orthèse de repos la plus prescrite est l’orthèse statique globale de repos poignet-

main-doigts. Elle immobilise la nuit ou quelques heures dans la journée les

articulations inflammatoires, si possible en position de fonction.

En dehors des poussées, l’effet préventif présumé des orthèses de repos sur les

déformations n’est pas démontré.

La prescription d’orthèses de fonction est recommandée pour faciliter la réalisation

des activités quotidiennes (accord professionnel).

La prescription d’orthèses de correction est recommandée pour corriger certaines

déformations potentiellement réductibles (accord professionnel).

Les orthèses de correction sont portées pendant les phases de repos et parfois

pendant les activités si elles améliorent la fonction.

9.7.4. Traitements spécifiques du pied Il est recommandé d’inclure dans la pratique médicale courante un examen régulier

des pieds, du chaussage et des orthèses (accord professionnel).

Tout patient atteint de PR doit être informé des règles d’hygiène des pieds, ainsi que

de l’intérêt du recours éventuel aux soins de pédicuriepodologie.

Il doit recevoir des conseils de chaussage (accord professionnel).

► Pédicurie Le recours à un pédicure-podologue est recommandé pour traiter les anomalies

unguéales et les hyperkératoses localisées des pieds des patients atteints de PR

(accord professionnel).

Ces soins doivent être effectués avec prudence et une asepsie rigoureuse du fait du

risque infectieux important et des difficultés fréquentes de cicatrisation chez ces

patients.

► Orthèses podologiques

83

Les orthèses plantaires sur mesure sont recommandées en cas de douleurs du pied

en charge ou de troubles statiques du pied (accord professionnel).

Une surveillance adaptée du pied et des orthèses est recommandée du fait de la

grande fragilité du pied rhumatoïde, en particulier lors de port d’orthèses correctrices

(accord professionnel).

Les orthèses plantaires sont indiquées :

− à visée antalgique (niveau de preuve 4) ;

− à visée corrective quand les déformations installées sont réductibles en charge

(accord professionnel) ;

− à visée palliative pour décharger les zones d’appui pathologiques ou

douloureuses (accord professionnel).

Les orthèses doivent être réalisées sur mesure, éventuellement thermoformées ou

thermomoulées, en matériau non agressif (accord professionnel).

Les orthoplasties (orthèses d’orteils) sur mesure peuvent être correctrices ou

palliatives afin de rendre le chaussage possible (accord professionnel).

Le renouvellement de la prescription des orthèses du pied doit s'appuyer sur une

évaluation objective de l’observance et du bénéfice individuel (réduction de la

douleur, maintien ou amélioration des capacités fonctionnelles).

► Chaussage Les chaussures de série extralarges ou les chaussures thérapeutiques

thermoformées sur le pied du patient sont recommandées quand les pieds sont

déformés et douloureux ou difficiles à chausser (grade C). Elles réduisent les

douleurs à la marche et améliorent les capacités fonctionnelles (niveau de preuve 4).

Les chaussures thérapeutiques de série à usage prolongé sont indiquées après

échec des autres types de chaussage. De façon palliative quand l’atteinte des pieds

est majeure, des chaussures thérapeutiques sur mesure peuvent être prescrites.

84

9.8. Traitement chirurgical

La chirurgie fait partie de la prise en charge globale de la PR, notamment en cas de

symptôme articulaire local persistant. Son action s'intègre en complément du

traitement médicamenteux, seul capable de contrôler la maladie95.

Les objectifs généraux de la chirurgie sont :

• le contrôle de la douleur ;

• l’amélioration de la fonction articulaire et la réduction du handicap fonctionnel ;

• la prévention des ruptures tendineuses ou des désaxations articulaires.

Lamultiplicitédessites

anatomiquesarticulaireet/outendineuxquipeuventêtreatteintsaucoursdelamaladie

expliquelanécessitéderecourirfréquemmentàplusieursinterventionschirurgicaleschez

unmêmepatient.Laplanificationd’unvéritableprojetchirurgicalestnonseulement

indispensable,mais elle doit s’inscrire dans le cadre d’une prise en charge globale

de la maladie.

La décision d'une chirurgie dans la PR doit faire l'objet d'une évaluation

multidisciplinaire. Cette équipe multidisciplinaire inclut le patient, le médecin traitant,

le rhumatologue, le chirurgien orthopédiste habitué à la prise en charge de

rhumatismes inflammatoires, l'équipe de rééducation fonctionnelle. Au terme de cette

évaluation, il est recommandé d'établir une planification du projet chirurgical

s'inscrivant dans le cadre de la prise en charge globale.

9.8.1. Indications de la chirurgie à un stade précoce

Le traitement chirurgical à un stade précoce (continuité des structures anatomiques

respectée, lésions radiologiques absentes ou minimes) doit se discuter lorsque la

prise en charge médicale, incluant les infiltrations, ne parvient plus à équilibrer

localement la maladie pendant au moins 6 mois.

La chirurgie au stade précoce repose sur :

• la ténosynovectomie pour éviter les ruptures tendineuses ;

• la synovectomie articulaire en cas d'échec des traitements locaux ou en cas de

synovite pseudotumorale.

Toute intervention chirurgicale nécessite la mise en place d’un programme de

rééducation postopératoire.

85

9.8.2. Indications de la chirurgie à un stade tardif La chirurgie à ce stade doit se planifier (le plus possible au cours de consultations

médico-chirurgicales) en s’intégrant dans la prise en charge globale. Certaines règles

doivent être respectées dans l’élaboration du projet chirurgical en cas d’atteinte

polyarticulaire.

Si plusieurs interventions sont envisagées, il est recommandé de débuter par une

intervention dont le bénéfice est important (intervention « gagnante ») :

• classiquement, les articulations des membres inférieurs doivent être opérées

avant celles des membres supérieurs, et les articulations proximales avant les

articulations distales ;

• cependant, cette chronologie doit être modulée en fonction des impératifs

mécaniques et du vécu du patient quant à la douleur et la gêne fonctionnelle. Une

stabilisation chirurgicale du poignet doit obligatoirement être envisagée avant

toute prise de décision de traitement chirurgical de la main.

La chirurgie à un stade tardif consiste le plus souvent en :

• une arthrodèse en cas de chirurgie radicale (poignet, arrière et médio-pied,

cheville, rachis cervical) ;

• une arthroplastie prothétique (mise en place de prothèse articulaire : hanche,

genou, coude, épaule, cheville) ;

• une résection arthroplastique des métatarsophalangiennes (MTP) avec souvent

une arthrodèse de la première MTP.

La rupture tendineuse est une urgence chirurgicale. Elle correspond à un échec de la

prise en charge. Il faut la prévenir en réalisant des gestes chirurgicaux tels que la

synovectomie des tendons (extenseurs, fléchisseurs de la main mais aussi tibial

postérieur, fibulaires au niveau du pied).

L’apparition de complications neurologiques par atteinte du rachis cervical (signes

neurologiques secondaires à l’apparition d’une myélopathie) nécessite une prise en

charge chirurgicale urgente.

• Dans les autres cas (douleur cervicale rebelle au traitement médical, instabilité,

myélopathie non déficitaire), la chirurgie se discute dans le cadre d’une

consultation médico-chirurgicale.

• Avant toute intervention chirurgicale, il est recommandé de rechercher une

atteinte C1-C2, en raison du risque lié à l’intubation.

86

Toute intervention chirurgicale nécessite la mise en place d’un programme de

rééducation postopératoire en milieu spécialisé selon le type d’intervention et le

patient.

9.8.3. Précautions prendre vis-à-vis du traitement de fond et de la corticothérapie avant et après toute intervention chirurgicale Les complications principales de la chirurgie de la PR sont celles de la chirurgie

classique.

Le risque infectieux est majoré en raison de la maladie elle-même et de ses

traitements96.

9.8.3.1. Corticothérapie et chirurgie :

Il n’est pas recommandé d’arrêter une corticothérapie pendant la période péri-

opératoire, en raison notamment du risque d’insuffisance surrénale aiguë. Les

principes généraux relatifs à l’utilisation de la corticothérapie doivent être respectés.

9.8.3.2. Méthotrexate et chirurgie :

Il est recommandé de poursuivre le traitement par méthotrexate selon les modalités

prescrites pendant la période péri-opératoire (grade C).

9.8.3.3. Anti-TNF et chirurgie :

En raison du risque infectieux potentiel, il est fortement recommandé d’arrêter le

traitement par anti-TNF de 2 à 5 demi-vies avant l’intervention (selon le type

d’intervention) jusqu’à la cicatrisation cutanée complète. À la lumière de l’expérience

accumulée, les experts recommandent aujourd’hui une durée d’arrêt de l’anti-TNFα

avant l’intervention d’au moins 2 semaines pour l’étanercept et d’au moins 4

semaines pour l’infliximab et l’adalimumab.

Ce délai d’arrêt sera adapté et pourra être prolongé, au cas par cas, en fonction :

− du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opératoire peut être variable :

chirurgie en «milieu stérile» (exemple : cataracte) ou chirurgie en «milieu

septique» (exemple : sigmoïdite) ou situation à «risque septique» (exemple :

prothèse articulaire) ;

87

− du terrain et du risque infectieux propre au patient : antécédents infectieux,

existence de prothèses articulaires, d’un diabète, d’une corticothérapie associée

…etc;

− de la sévérité de l’affection rhumatologique et de son contrôle par le traitement

(un délai d’arrêt plus prolongé, diminuant probablement le risque infectieux post-

opératoire, n’expose pas toujours le patient à une recrudescence de sa maladie).

Dans tous les cas, la reprise du traitement par anti-TNFα ne sera autorisée qu’après

cicatrisation complète et en l’absence d’infection.

Lorsque le geste chirurgical est urgent, les recommandations d’experts sont :

− arrêt du traitement par anti-TNFα;

− discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à

risque

− septique (exemple : péritonite);

− surveillance rigoureuse post-opératoire;

− reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une

éventuelle antibiothérapie) et en l’absence d’infection.

Il est recommandé une hygiène bucco-dentaire et des soins réguliers. En cas d’état

buccodentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de

débuter un traitement par anti-TNFα. Pour les soins usuels (caries, détartrage), Il n’y

a pas d’éléments justifiant l’arrêt des anti-TNFα, mais on peut proposer une

antibioprophylaxie. Pour les soins à risque infectieux (extraction, granulome apical,

abcès...), il est recommandé d’arrêter les anti-TNFα et de proposer une

antibioprophylaxie. Pour les implants, Il n’y a pas d’indication formelle à arrêter les

anti-TNFα, tout en restant vigilant aux risques infectieux potentiels.

9.8.3.4. Rituximab et chirurgie :

Pour le rituximab, il semble logique de respecter un délai d’au moins 6 mois après la

réalisation de la dernière perfusion de rituximab avant d’autoriser une chirurgie

programmée. Toutefois, si la maladie reste bien contrôlée au-delà de ce délai de 6

mois, il est envisageable d’attendre la durée nécessaire à l’élimination complète du

rituximab et à la normalisation du taux de lymphocytes B (de l’ordre de 48 semaines).

La reprise du traitement par rituximab ne sera autorisée qu’après cicatrisation

complète et en l’absence d’infection.

88

Lorsque le geste chirurgical ne peut être différé, les experts recommandent de ne

pas réaliser la 2ème perfusion de rituximab si la chirurgie doit intervenir entre 2

perfusions.

Si le cycle de 2 perfusions a déjà été effectué, il faudra alors :

− discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à

risque septique (exemple : péritonite)

− effectuer une surveillance rigoureuse post-opératoire

− reprendre le traitement uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une éventuelle

antibiothérapie) et en l’absence d’infection.

Il est recommandé une hygiène bucco-dentaire et des soins réguliers. En cas d’état

bucco-dentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de

débuter un traitement par rituximab.

En cas de soins usuels (caries, détartrage), on peut proposer une antibioprophylaxie.

En cas de soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès ...) : ne pas

réaliser la 2ème perfusion de rituximab si le soin doit intervenir entre 2 perfusions.

Mais le plus souvent, le médicament ne pourra être arrêté car le cycle de deux

perfusions aura été réalisé avec des conséquences sur l’immunité pendant au moins

6 mois. Il est alors recommandé de proposer une antibioprophylaxie.

Pour les implants, il n’y a pas de précaution particulière à prendre tout en restant

vigilant sur la survenue potentielle d'infections.

9.8.3.5. Tocilizumab et chirurgie : La demi-vie du tocilizumab est dépendante de la concentration. A l’état d’équilibre,

après une dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la demi-vie effective diminue de

14 à 8 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux

perfusions. En tenant compte de la demi-vie et de la faisabilité pratique, et du fait

qu’il persiste une concentration active de produit à 4 semaines, les experts

recommandent une durée d’arrêt du tocilizumab avant l’intervention d’au moins 4

semaines. Pour une chirurgie programmée, ce délai d’arrêt sera adapté et pourra être modifié,

au cas par cas, en fonction :

− du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opératoire peut être variable :

chirurgie en « milieu stérile » (exemple : cataracte) ou chirurgie en « milieu

89

septique » (exemple : sigmoïdite) ou situation à « risque septique » (exemple :

prothèse articulaire) ;

− du terrain et du risque infectieux propre au patient : antécédents infectieux,

existence de prothèses articulaires, d’un diabète, d’une corticothérapie associée ;

− de la sévérité de l’affection rhumatologique et de son contrôle par le traitement

(un délai d’arrêt plus long, diminuant probablement le risque infectieux post-

opératoire, n’expose pas toujours le patient à une recrudescence de sa maladie).

Dans tous les cas, la reprise du traitement par tocilizumab ne sera autorisée qu’après

cicatrisation complète et en l’absence d’infection.

Pour la chirurgie en urgence, les recommandations d’experts sont :

− arrêt du traitement par tocilizumab ;

− discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à

risque septique (exemple : péritonite) ;

− surveillance rigoureuse post-opératoire : une attention toute particulière devra

être portée à l’état local du site opératoire et à l’existence de symptômes

douloureux, l’appréciation de l’existence d’une fièvre ou d’une augmentation de la

CRP étant faussée par l’administration de tocilizumab ;

− reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une

éventuelle antibiothérapie) et en l’absence d’infection.

Il est recommandé une hygiène bucco-dentaire et des soins réguliers. En cas d’état

buccodentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de

débuter un traitement par tocilizumab

Pour les soins usuels (caries, détartrage), il n’y a pas d’éléments justifiant l’arrêt du

tocilizumab, mais on peut proposer une antibioprophylaxie.

Pour les soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès..), il est

recommandé un arrêt du tocilizumab avant soins dentaires, d’au moins 4 semaines

et de proposer une antibioprophylaxie.

Pour les implants, il n’y a pas d’indication formelle à arrêter le tocilizumab, tout en

restant vigilant aux risques infectieux potentiels.

90

10. Education du patient

L’éducation thérapeutique du patient (ETP) est recommandée pour tout patient

atteint de PR (grade B)97, 98.

L’ETP vise à accompagner le patient dans l’acquisition de compétences d’auto-soins

et d’adaptation, et à prévenir les complications évitables. L’ETP contribue à

l’amélioration ou au maintien de l’état de santé et de la qualité de vie du patient et de

celle de ses proches.

Dans le cadre de la PR, l’ETP est complémentaire de la prise en charge médicale,

réalisée si possible par une équipe pluridisciplinaire en accord avec le médecin

spécialisé en rhumatologie et le médecin traitant. Elle contribue au développement

de compétences qui permettent au patient de :

• connaître et comprendre la maladie et les traitements médicamenteux et non

médicamenteux ;

• acquérir les gestes respectant les règles de protection articulaire ;

• mettre en œuvre des modifications de son mode de vie (équilibre diététique,

programme d’activité physique, etc.) ;

• prévenir des complications évitables ;

• faire face aux problèmes occasionnés par la maladie, etc. ;

• impliquer son entourage dans la gestion de la maladie, des traitements et des

répercussions qui en découlent.

L’ETP a fait la preuve de son efficacité concernant l’amélioration de la qualité de vie

évaluée par le patient atteint de PR (niveau de preuve 2)99. Les bénéfices observés

sur la douleur, les capacités fonctionnelles et le « faire face » sont de faible

pertinence clinique.

Aucune recommandation spécifique à la PR ne peut être formulée quant au contenu

et aux modalités précises des programmes d’ETP. Les données actuelles de la

littérature montrent de multiples modalités sans qu’aucune en particulier ne se

détache des autres (individuelle ou collective, avec ou sans les proches du patient,

didactique ou interactive, de durée variable, assurée par des thérapeutes ou des

patients, etc.).

Dans tous les cas, annoncer à un patient qu’il a une PR nécessite du temps médical.

Le médecin doit dégager du temps nécessaire pour délivrer l’information à un rythme

et sous une forme adaptée à la capacité du patient à recevoir et à assimiler cette

91

information. L’explication du traitement médicamenteux doit être aussi complète que

possible et insister sur le rapport bénéfice/risque du traitement et l’observance

nécessaire par le patient. Elle comprend :

• l’explication de la maladie ;

• les différentes modalités évolutives possibles ;

• les progrès réalisés avec les stratégies thérapeutiques actuelles ;

• l’efficacité et la tolérance des traitements ;

• l’importance de l’observance du traitement prescrit ;

• la nécessité de réaliser régulièrement les examens cliniques, d’imagerie et

biologiques decontrôle ;

• la possibilité d’entrer en contact avec les associations de malades ;

• les formalités de demande d’exonération du ticket modérateur au titre

d’affection de longuedurée (ALD n° 26) dès lors que les critères d’admission

en ALD sont confirmés.

L’adhésion du patient est recherchée après lui avoir expliqué le rapport

bénéfice/risque de la mise en route du traitement de fond ou de la corticothérapie ou

du traitement symptomatique.

Dès le début de la maladie, il est recommandé de consigner les traitements et leurs

éventuels effets secondaires dans un carnet dédié.

Les autres acteurs médicaux, paramédicaux, sociaux peuvent être présentés si le

contexte clinique et socioprofessionnel le justifie.

Il est recommandé d’informer le médecin traitant, les autres médecins spécialisés et

les autresprofessionnels de santé concernés, afin d’organiser le suivi conjoint.

L’information doit porter sur le diagnostic et les modalités de prise en charge

médicale et médico-sociale du patient.

92

11. Prise en charge médico-psychologique

La prise en charge médicale de tout patient atteint d’une PR doit systématiquement

prendre en compte le retentissement psychologique de la pathologie (accord

professionnel).

L’intervention d’un psychologue ou d’un psychiatre est une décision qui relève du

patient, conseillé par le médecin traitant ou le spécialiste (accord professionnel).

Cette intervention vise à apporter au patient un soutien psychologique ; elle a pour

objectif soit d’obtenir un changement de comportement du patient grâce à des

interventions suggestives telles que les thérapies cognitivo-comportementales (TCC),

soit de prendre en compte l’impact affectif lié à lamaladie organique, aux soins et aux

modifications existentielles incidentes grâce à des prises en charge

psychodynamiques.

Le choix des modalités des prises en charges psychologiques doit être personnalisé.

Les types d’interventions indiquées dans le cadre de la PR sont :

• les interventions psychodynamiques pour prendre en compte l’impact affectif lié à

la maladie organique (accord professionnel) ;

• les thérapies cognitives et comportementales (TCC) pour améliorer la perception

et la gestion de la maladie par le patient (niveau de preuve 2)100.

L’efficacité de l’hypnose n’apparaît pas spécifiquement démontrée dans le cadre de

la PR, au vu des données actuelles de la littérature. Il en est de même pour

l’efficacité de la relaxation.

93

12. Prise en charge sociale et professionnelle

12.1. Demande d’exonération du ticket modérateur Il est recommandé au médecin traitant, après discussion avec et accord du patient,

d’adresser une demande d’exonération du ticket modérateur pour affection de longue

durée (ALD) dès que les critères d’admission en ALD sont confirmés par le médecin

spécialisé en rhumatologie (accord professionnel).

Il est recommandé au médecin traitant d’élaborer le protocole de soins en

collaboration avec le médecin spécialisé en rhumatologie.

12.2. Procédures d’aménagement professionnel

► Quand solliciter le médecin du travail ? Il est recommandé, après discussion avec et accord du patient, de programmer un

rendez-vous avec le médecin du travail dès que la PR entraîne une répercussion

notable et durable dans la vie professionnelle du patient. Cette mesure vise à

promouvoir le maintien de l’activité professionnelle du patient.

Ce rendez-vous peut être programmé au cours d’un arrêt de travail (visite de pré-

reprise). Ceci permet d’envisager les aménagements éventuels à organiser si la

reprise du travail ne semble pas pouvoir être effectuée dans les conditions

antérieures.

Il est recommandé au médecin traitant ou au médecin spécialisé en rhumatologie,

après discussion avec et accord du patient et par son intermédiaire, d’adresser au

médecin du travail toutes les informations utiles à l’évaluation de la sévérité et de

l’évolutivité de la pathologie.

► Quand solliciter une reconnaissance de la qualité de travailleur handicapé ? Il est recommandé de conseiller au patient de faire une demande de reconnaissance

de la qualité de travailleur handicapé dès qu’il n’est plus en mesure d’assurer son

emploi dans les conditions habituelles ou d’y postuler sans aménagement, du fait

d’une altération durable de ses capacités physiques. Cette reconnaissance est

confidentielle et son utilisation auprès de l’employeur est laissée à l’appréciation du

patient.

94

► Quand solliciter une mise en invalidité ou une retraite anticipée ou retraite pour inaptitude ? Lorsque l’état de santé stabilisé impose une cessation totale ou partielle d’activité

professionnelle, il est recommandé de solliciter un entretien avec un assistant de

service social avant de déclencher les procédures de mise en invalidité, retraite

anticipée ou retraite pour inaptitude.

Du fait de la multiplicité des systèmes de protection sociale, variant sensiblement

selon le statut professionnel du patient, aucune recommandation générale ne peut

être proposée sans une évaluation individuelle des droits du patient.

12.3. Procédures de protection sociale

Il est recommandé de programmer un entretien avec un assistant de service social

dans les cas suivants :

• la situation sociale du patient est précaire ou difficile, en particulier en absence de

couverture sociale (mutuelle, assurance) et en attente de la prise en charge

effective à 100% des traitements et soins coûteux (délai de traitement

administratif du dossier ALD) ;

• en cas d’arrêt de travail d’une durée prévisible de plus de 3 mois, afin que le

patient connaisse rapidement ses droits et les adaptations prévisibles pour le

maintien à l’emploi ;

• en cas de demande de reconnaissance en qualité de travailleur handicapé, mise

en invalidité ou retraite anticipée ;

• en cas de gêne durable pour effectuer les actes de la vie quotidienne, au travail

ou à la maison, afin d’évaluer ses besoins, de l’orienter vers la maison du

handicap pour déposer l’ensemble des dossiers nécessaires et de l’aider à mettre

en place les aides humaines ou matérielles nécessaires.

12.4. Contact avec les associations de patients

Il est recommandé d’informer tout patient atteint de PR de l’existence d’associations

de malades, notamment dès que le diagnostic est formellement établi, et de lui en

communiquer les coordonnées s’il le souhaite.

95

13. Stratégie thérapeutiqueglobale dans la polyarthrite rhumatoïde (adapté au contexte Marocain à partir des recommandations de l’EULAR 2010)

En 2010, l’EULAR a formulé 15 recommandations pour la prise en charge

thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde afin d’établir un consensus européen

pour traiter les malades, en se basant sur les preuves et sur les opinions d’experts101

(Annexe 13).

Principes de base : Trois principes de base ont été mis en exergue unanimement:

1- Les rhumatologues sont les mieux à même pour prendre en charge les patients

atteints de PR, car les patients sont diagnostiqués plus tôt, ils reçoivent plus

souvent des traitements de fond et ils ont un meilleur devenir, spécialement en ce qui

concerne les lésions articulaires et l’état fonctionnel.

2- Les patients doivent bénéficier du meilleur traitement les concernant, la décision

devant être débattue entre le rhumatologue et son patient averti des avantages et

inconvénients.

3- La PR est une affection couteuse de part sa prise en charge médicale et les couts

du handicap fonctionnel. Les traitements biologiques sont couteux mais leurs prix

doivent être mis en balance avec les bénéfices induits sur le handicap fonctionnel.

Les 15 recommandations 1 - Traitement de fond très tôt (niveau 1a- grade A). Dans la grande majorité des cas, les traitements de fond synthétiques doivent être

utilisés tôt, dès le diagnostic.

2 – Le traitement doit viser la rémission ou une activité faible (niveau 1b- grade A). La rémission doit être le but principal du traitement dans les PR précoces, mais on

peut se contenter d’une activité faible dans les PR anciennes. Pour cela, il faut

réévaluer le traitement au début tous les mois ou tous les 3 mois afin d’atteindre le

96

but en 3 à 6 mois maximum. L’évaluation comporte le DAS28, le SDAI (Simplified

Disease Activity Index) et le CDAI (Clinical Disease Activity Index)

3 – Le méthotrexate en première intention (niveau 1a- grade A). Le méthotrexate doit être prescrit le plus rapidement possible. Les fortes doses (20 à

30 mg par semaine) sont plus efficaces que les faibles doses (10 à 15 mg par

semaine).

4 – Leflunomide, salazopyrine, sels d’or (niveau 1a- grade A). Ces 3 produits sont efficaces et doivent être utilisés en cas de contre-indication ou

d’intolérance au méthotrexate. Les antimalariques n’ont pas d’effet structural mais

peuvent être utilisés dans des formes très modérées et en cas de contre-indication

aux autres traitements de fond.

5 – Monothérapie ou associations (niveau 1a− grade A). Aucune étude n’a conclu formellement à une supériorité d’une association de

traitements de fond par rapport au méthotrexate seul. L’adjonction de corticoïdes

améliore les résultats que ce soit en monothérapie ou en cas d’association.

6 – Corticoïdes (niveau 1a− grade A). Les corticoïdes sont efficaces dans la PR et ils ont une action de traitement de fond.

En raison de leurs effets à long terme, il faut les utiliser avec précaution, aux doses

les plus faibles et si possible sur une courte durée.

7 – Traitement biologique ou autre traitement de fond synthétique (niveau 5- grade D). A ce stade, il faut introduire les facteurs de pronostic qui ont été définis :

- Présence de FR et/ou anticorps anti peptides citrullinés (ACPA), surtout à des taux

élevés,

- Haut niveau d’activité mesuré par les différents scores, le nombre d’articulations

gonflées et la CRP ou la VS

- Apparition précoce d’érosions osseuses.

97

Les patients non mis en rémission par la première phase thérapeutique mais sans

les facteurs de risques ci-dessus peuvent bénéficier d’un autre traitement de fond

synthétique pour 3 à 6 mois.

En cas de présence des facteurs de risque, un traitement biologique doit être

proposé en association avec le traitement de fond.

8 – Initiation des biothérapies (niveau 1b- grade A). Les traitements biologiques, anti-TNF, rituximab et tocilizumab, doivent être associés

au méthotrexate sauf contre-indication ou intolérance (et dans ce cas un autre

DMARDs pourra être utilisé).

Le choix de la biothérapie sera discuté en fonction des caractéristiques du patient et

de la maladie (terrain, contre-indications, couverture sociale, éloignement

géographique…) entre les anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab,

certolizumab), le rituximab, le tocilizumab (grade C, niveau 4).En Europe, il est

habituel d’utiliser en première intention les anti-TNF.

Au Maroc, toutes les biothérapies sus-citées peuvent être utilisées en première intention pour les raisons suivantes :

1. La forte endémie tuberculeuse qui doit inciter à un dépistage rigoureux avant

la prescription des anti-TNF et à éliminer tout patient à haut risque d’atteinte

tuberculeuse.

2. L’absence de preuve scientifique de la supériorité d’une biothérapie par

rapport aux autres (aucune étude head-to-head).

3. Le coût variable des biothérapies.

Enfin, l’anakinra n’est plus préconisé dans la PR.

9 – Switch entre les différentes biothérapies (niveau 1b- grade A). En cas d’échec d’une première biothérapie, le switch vers une autre biothérapie est

possible (grade A, niveau 1b).

Le switch entreles anti-TNF est possible et efficace, sans qu’aucune préférence ne

se dégage entre les produits.

Le switch vers le rituximab, l’abatacept ou le tocilizumab en cas d’échec des anti-

TNF est efficace.

98

En cas d’echec du rituximab ou du tocilizumab, le choix d’une autre biothérapie sera

discuté au cas par cas (absence de recul).

10 – Azathioprine, ciclosporine, cyclophosphamide (niveau 1a- grade B). Les traitements immunosuppresseurs ne doivent être prescrits que dans des

situations exceptionnelles chez des patients multi-résistants et avec une pathologie

très active.

D’autres traitements ne sont plus utilisés : D-penicillamine, auranofin, tacrolimus,

chlorambucil.

11 – Stratégies intensives (niveau 1b- grade B). Les stratégies intensives concernent les PR actives avec facteurs de mauvais

pronostic et comportent les associations des traitements de fond et des corticoïdes

ou des traitements biologiques.

12 – Diminution ou arrêt des traitements biologiques (niveau 3b- grade B). En cas de mise en rémission complète, l’arrêt d’un traitement de fond ne

s’accompagne d’une rémission persistante que dans un tiers des cas. Les 2/3 des

patients rechutent et la remise en rémission est plus difficile.

La première mesure à faire est de stopper les corticoïdes. Ensuite les traitements

biologiques peuvent être diminués progressivement, en espaçant les injections ou en

réduisant les doses, tout en poursuivant les traitements de fond synthétiques. Au-

delà de 12 mois, la rémission peut être qualifiée de persistante.

13 – Arrêt des traitements de fond synthétiques (niveau 4- grade C). Après arrêt des corticoïdes, puis des traitements biologiques, on peut discuter une

baisse des traitements de fond synthétiques, aucun consensus n’a été établi, mais il

faut être très prudent et surveiller de très près les patients en raison des risques de

rechute.

14 – Traitements biologiques en première intention (niveau 2b- grade C). En cas de PR de mauvais pronostic, il est possible d’utiliser d’emblée des traitements

biologiques en association au méthotrexate, mais cette attitude n’a pas de preuve

99

formelle et il semble préférable, pour l’instant, d’utiliser le méthotrexate d’emblée

quitte à ajouter un traitement biologique rapidement dans les 3 mois en cas de

persistance de l’activité de la maladie.

15 – Ajustement du traitement (niveau 3b- grade C). Il faut rester vigilant quant aux risques toxiques des traitements et des comorbidités.

Mais une escalade thérapeutique rapide est parfois nécessaire dans des formes

cliniques particulièrement agressives.

Résumé des recommandations :

• En cas de non atteinte de l’objectif thérapeutique par un traitement de fond classique à doses optimales pendant au moins 3 mois, l’adjonction d’une biothérapie peut être discutée s’il existe des facteurs de mauvais pronostic. En l’absence de facteurs de mauvais pronostic, le switch vers un autre traitement de fond classique doit être discutée (grade D, niveau 5).

• Le choix de la biothérapie sera discuté en fonction des caractéristiques du patient et de la maladie (terrain, contre-indications, couverture sociale, éloignement géographique…) entre les anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab), le rituximab, le tocilizumab (grade C, niveau 4).

• Toute biothérapie choisie doit être utilisée en association avec le méthotrexate (grade A, niveau 1b).

• En cas d’échec d’une première biothérapie, le switch vers une autre biothérapie est possible (grade A, niveau 1b).

100

Phase I

Résumé  de  la  stratégie  thérapeutique  

(Adaptée  au  contexte  Marocain  selon  les  dernières  recommandations  de  l’EULAR  2010).  

101

Phase II

102

Phase III

103

14. Prise en charge des complications de la PR

14.1. Risque cardiovasculaire au cours de la polyarthrite rhumatoïde

La pathologie cardiovasculaire est la cause principale de l’augmentation de la

mortalité au cours de la PR. Dans la méta-analyse d’Avina-Zubieta et al.,

l’augmentation du risque est de 59 % pour les cardiopathies ischémiques et de 52 %

pour les accidents ischémiques cérébraux par rapport à la population générale. La

morbidité cardiovasculaire est également augmentée et la PR est un facteur de

risque cardiovasculaire aussi important que le diabète102. Le risque cardiovasculaire

est d’autant plus important que la PR a une longue durée d’évolution, que les

facteurs rhumatoïdes ou les anticorps anti-CCP sont positifs et qu’il existe des

manifestations extra-articulaires. La pathologie cardiovasculaire au cours de la PR

est atypique. La présence d’un angor est moins fréquente alors que les infarctus

asymptomatiques et les décès sont plus fréquents que dans la population générale.

Les facteurs de risque traditionnels (tabagisme, diabète, hypertension artérielle,

dyslipidémie) pourraient être plus fréquents chez les patients ayant un rhumatisme

inflammatoire mais ils n’expliquent pas à eux seuls l’augmentation du risque observé.

En effet, après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels

(âge, sexe, tabagisme, diabète, hypercholestérolémie, pression artérielle systolique),

le risque relatif (RR) d’évènements cardiaques n’est que très discrètement diminué

au cours de la PR et des spondylarthropathies. L’élément déterminant qui semble

expliquer l’augmentation du risque cardiovasculaire est l’inflammation qui, d’une part,

joue un rôle important dans toutes les phases de l’athérome, de son initiation jusqu’à

la thrombose et qui, d’autre part, potentialise l’effet des facteurs de risque

traditionnels. Dans la population générale, les études épidémiologiques ont montré

que la CRP est un facteur prédictif indépendant d’accidents cardiovasculaires. Au

cours des rhumatismes inflammatoires, les marqueurs de l’inflammation sont

associés de façon indépendante à la morbi-mortalité cardiovasculaire. Ils sont

également associés de façon indépendante aux marqueurs d’athérome infraclinique

qu’il s’agisse de la fonction endothéliale, de la rigidité artérielle, de l’épaisseur intima

média, des plaques carotidiennes ou des calcifications coronariennes. L’inflammation

entraîne une dyslipidémie qui se manifeste par une diminution du HDL cholestérol

avec une augmentation de l’indice athérogène (cholestérol total/HDL-cholestérol) qui

104

est un facteur pronostic d’accidents cardiovasculaires. Cette dyslipidémie pourrait

contribuer à l’augmentation du risque cardiovasculaire au cours de la PR. Le contrôle

de l’activité de la PR par les traitements de fond conventionnels améliore le ratio

CT/HDL cholestérol. L’effet des traitements anti-TNF-α sur le profil lipidique reste

discuté103. Le ratio CT/HDL s’améliore ou est stable dans les premiers mois. À long

terme, le ratio peut rester stable ou augmenter. Le traitement par tocilizumab

entraîne une augmentation du ratio CT/HDL C dans 20 % des cas de façon très

précoce.

14.1.1. Prise en charge du risque cardiovasculaire

Les principes de la prise en charge ci-dessous exposés font l’objet de

recommandations de l’EULAR104 (Annexe 14).

14.1.2. Éviter les traitements délétères

Tous les AINS inhibent la cyclo-oxygénase-2 et peuvent donc augmenter le risque

cardiovasculaire mais l’augmentation du risque reste difficile à apprécier que ce soit

pour les AINS non sélectifs ou sélectifs. Il est important de savoir que l’ibuprofène

bloque l’effet anti-agrégant de l’aspirine lorsqu’il est pris avant celle-ci. Chez le

patient à risque cardiovasculaire prenant de l’aspirine, la prescription d’ibuprofène

est à éviter. Nous rappellerons que les recommandations de l’Afssaps contre-

indiquent les AINS sélectifs ou non sélectifs en cas d’insuffisance cardiaque et les

coxibs en cas de cardiopathie ischémique avérée, d’artériopathie périphérique,

d’antécédent d’accident vasculaire cérébral constitué ou d’accident ischémique

transitoire.

Les corticoïdes pourraient favoriser l’athérome en raison de leur effet délétère sur le

métabolisme lipidique, glucidique et la tension artérielle. Cependant, les corticoïdes

pourraient éventuellement diminuer le risque cardiovasculaire en raison de leurs

propriétés anti-inflammatoires. La posologie la plus faible possible durant la période

la plus courte possible est recommandée.

14.1.3. Contrôler l’activité de la polyarthrite

Il est probable que le meilleur contrôle de l’activité de la PR permet de réduire la

mortalité cardiovasculaire. Dans une étude, les patients ayant une PR traitée par le

105

méthotrexate (MTX) ont une diminution de la mortalité cardiovasculaire de 70 %. Il a

été également montré une diminution de l’incidence des accidents cardiovasculaires

chez les patients traités par le MTX tant dans la PR que dans le rhumatisme

psoriasique. Toutefois le MTX induit une hyperhomocystéinémie, qui est un facteur

de risque cardiovasculaire. L’acide folique peut diminuer l’hyperhomocystéinémie et

sa prescription avec le MTX est recommandée. Il existe une diminution du risque

cardiovasculaire de 60 % chez les patients répondeurs aux agents anti-TNF-α dans

le registre de la société de rhumatologie anglaise105.

14.1.4. Évaluer le risque cardiovasculaire et prendre en charge les facteurs de risque traditionnels

Si on évalue le risque cardiovasculaire global à partir d’une équation de risque il faut

selon les recommandations de l’EULAR multiplier le risque par 1,5 lorsque la PR a

deux des trois caractéristiques suivantes (évolution depuis plus dix ans, FR ou anti-

CCP positifs, manifestations extra-articulaires). L’EULAR conseille d’évaluer le risque

CV en utilisant l’équation de Score. Score prend en compte, le sexe, l’âge,

l’existence d’un tabagisme, le cholestérol total ou le ratio cholestérol total/HDL

cholestérol. Au cours de la PR, il est conseillé d’utiliser Score en fonction du ratio

cholestérol total/HDL cholestérol. L’existence d’un risque d’évènements

cardiovasculaires supérieur à 20 % à dix ans doit faire considérer le patient à haut

risque cardiovasculaire avec un objectif pour le LDL cholestérol à 1 g/l (2,6 mmol/l)

comme en prévention secondaire.

106

Figure : Évaluation du risque cardiovasculaire à dix ans selon Score : risque de décès de cause cardiovasculaire dans les dix ans. Le chiffre obtenu doit être

multiplié par 1,5 en cas de polyarthrite rhumatoïde (PR) quand le patient a deux des trois critères suivants évolution de la PR depuis plus de dix ans, présence

de FR ou d’anti-CCP, présence de manifestations extra-articulaires.

Si l’on n’évalue pas le risque cardiovasculaire par une équation de risque, l’objectif

du LDL-cholestérol à obtenir dépend des autres facteurs de risque cardiovasculaires.

Ceux-ci comprennent l’âge, le sexe, les antécédents familiaux, le tabagisme,

l’existence d’une hypertension artérielle, d’un diabète, la valeur du LDL et du HDL

cholestérol. L’Afssaps a émis des recommandations en ce qui concerne la valeur du

LDL-cholestérol à obtenir en fonction des autres facteurs de risque cardiovasculaires

(Tableau).

107

La prise en charge de la dyslipidémie nécessite dans un premier temps une prise en

charge diététique et si cela est insuffisant la prescription de statine. En plus de leur

effet hypolipidémiant, les statines ont un effet bénéfique, dans le traitement de la PR

qui reste cependant modeste. Il, n’est pas exclu que les statines soient dans l’avenir

prescrites de façon plus large. L’essai Jupiter qui a inclus des patients n’ayant pas de

dyslipidémie (LDL-cholestérol inférieur à 1,30 g/l) mais une CRPus supérieure à 2

mg/l a montré une réduction de 44 % des évènements cardiovasculaires majeurs, de

54 % des infarctus du myocarde, de 48 % des accidents vasculaires cérébraux, de

46 % des procédures de revascularisation et 20 % de toutes les causes de mortalité

chez les patients recevant 20 mg de rosuvastatine par rapport au placebo. Cette

réduction est retrouvée dans le sous-groupe de patients qui en dehors d’une CRPus

élevée n’avaient pas d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (absence de

tabagisme, d’hypertension artérielle, de diabète, un LDL-cholestérol bas et un HDL-

cholestérol élevé).

Le contrôle de la tension artérielle, autre facteur majeur de risque cardiovasculaire,

doit être strict. Il n’existe pas de recommandations spécifiques dans la PR. Les

inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les antagonistes de l’angiotensine 2

devront être choisis en première intention car ils ont des propriétés anti-

inflammatoires et améliorent la fonction endothéliale au cours de la PR.

Le sevrage tabagique est indispensable. L’amaigrissement en cas de surcharge

pondérale et une activité physique régulière (30 minutes par jour, trois à quatre fois

par semaine) complètent la prise en charge.

En prévention secondaire, l’aspirine a largement démontré son intérêt, tant en

termes de morbidité que de mortalité. Ainsi, la fréquence des évènements

cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire

cérébral non fatal et décès de cause vasculaire) a été diminuée d’environ un quart

avec un accroissement du risque hémorragique de plus faible amplitude. En matière

de prévention primaire, c’est-à-dire chez des sujets à risque mais n’ayant pas

présenté d’évènement cardiovasculaire, les données sont beaucoup moins claires et

les recommandations divergent. Les dernières recommandations américaines de

2009 ne retiennent pas d’indication à un traitement antiagrégant chez les hommes de

moins de 45 ans, chez les femmes de moins de 55 ans et chez les sujets de plus de

108

80 ans. La prescription d’aspirine chez les hommes est recommandée si le risque

d’infarctus du myocarde est supérieur ou égal à 4 % entre 45 et 59 ans, supérieur ou

égal à 9 % entre 60 et 69 ans et supérieur à 12 % entre 70 et 79 ans. Chez les

femmes, la prescription d’aspirine est recommandé si le risque d’accident ischémique

cérébral est supérieur ou égal à 3 % chez les femmes âgées de 55 à 59 ans,

supérieur ou égal à 8 % chez les femmes âgées de 60 à 69 ans, supérieur ou égal à

11 % chez les femmes âgées de 70 à 79 ans. Ces recommandations ne sont

valables que chez les patients qui ne prennent pas d’anti-inflammatoire non

stéroïdien et lorsqu’ils n’ont pas de douleur abdominale ou d’antécédent d’ulcère.

Nous rappellerons toutefois que le risque cardiovasculaire dans la population

américaine ne peut être extrapolé à la population française. Les dernières

recommandations proposées par les éditorialistes du Lancet après la dernière méta-

analyse concernant l’aspirine en prévention primaire sont largement différentes.

Chez les hommes, la prescription d’aspirine est justifiée à partir de 50 ans, lorsque le

risque cardiovasculaire à dix ans est supérieur ou égal à 20 %. Chez la femme, un

traitement ne devrait être proposé qu’après 60 ans pour un risque cardiovasculaire à

dix ans supérieur ou égal à 30 %. Les recommandations européennes basées sur

Score recommandent la prescription d’aspirine chez les sujets dont le risque

cardiovasculaire à dix ans est supérieur ou égal à 10 %. Cette prescription d’aspirine

n’est autorisée que lorsque la tension artérielle est bien contrôlée. Il n’existe pas de

recommandation spécifique en France, à l’exclusion du diabète où la prise d’aspirine

est recommandée en association avec le traitement hypolipémiant chez les patients

à haut risque cardiovasculaire.

109

Tableau : Facteurs de risque devant être pris en compte en dehors du LDL-

cholestérol.

110

14.2. L’ostéoporose Aussi bien chez l'homme que chez la femme, il a été bien établi par de nombreuses

études que l'ostéoporose est particulièrement fréquente dans la PR, touchant 20 à

30 % des sujets selon les études. Sa pathogénie n'est pas univoque et différents

facteurs contribuent à son développement. Le rôle délétère de la corticothérapie,

bénéficiant encore trop rarement d'un traitement préventif par les bisphosphonates,

et de l'immobilité liée au handicap, est admis par tous. En revanche, l'impact de

l'activité de la maladie, s'il a bien été démontré chez l'animal, a été plus discuté chez

l'homme, mais de nombreux travaux appuient maintenant l'hypothèse d'une

déminéralisation liée à l'activité de la PR elle-même. Ainsi, sur le plan

physiopathologique, la production de cytokines telles que le TNF et l'IL-1, au cœur du

processus inflammatoire de la PR, seraient responsables de l'activation de la

résorption ostéoclastique délétère pour l'os.

Contrairement à l'ostéoporose postménopausique, l'ostéoporose de la PR prédomine

sur l'os cortical périphérique, tandis que le squelette axial est relativement préservé.

Cette perte osseuse survient dès le début de la maladie, soulignant l'importance

d'une prise en charge précoce. Il a été démontré dans une étude marocaine une

prévalence élevée des fractures vertébrales au cours de la PR (36%)106. Comme

cela a été rapporté par d'autres auteurs, la perte osseuse de la PR était corrélée à la

durée et à la sévérité de la maladie, indépendamment de la corticothérapie. De plus,

il existe une corrélation entre destruction osseuse périarticulaire radiologique et perte

osseuse systémique densitométrique. Parallèlement, l'étude COBRA a montré que

les marqueurs biologiques de destruction osseuse et articulaire (CTX I et II) sont tous

deux prédictifs de la progression radiologique à quatre ans, soulignant le lien entre

destruction osseuse et érosions périarticulaires.

Contrôler l'activité de la maladie a-t-il un effet bénéfique sur l'os systémique ? Il

existe actuellement des données sur les effets bénéfiques osseux systémiques des

traitements de fond de la PR. Il a été rapporté une stabilisation de la densité osseuse

ou une diminution des marqueurs biologiques du remodelage sous l'effet de certains

traitements de fond comme la salazopyrine ; un travail récent retrouve une

augmentation significative de la densité au col fémoral six mois après la mise en

route d'une corticothérapie, argument en faveur du fait que le contrôle de l'activité de

la maladie est bénéfique pour l'os systémique. De plus, des études récentes et

préliminaires, sur de faibles effectifs, ont évalué les effets sur l'os systémique de

111

deux des anti-TNF disponibles en clinique : deux études indépendantes rapportent

une diminution précoce des marqueurs de résorption osseuse sous l'effet de

l'infliximab chez des patients souffrant de PR; dans la polyarthrite chronique juvénile,

l'étanercept induit, chez les enfants répondeurs, une augmentation de la densité

osseuse, mais soulignons que celle-ci n'a été évaluée que par ultra-sons

Dans la PR, la destruction osseuse à la fois systémique et focale doit être prise en

compte. Si l'effet préventif des nouvelles biothérapies sur la destruction osseuse

périarticulaire est reconnu, leurs effets sur l'os systémique restent à évaluer. Par

ailleurs, pour les patients ne pouvant bénéficier de ces biothérapies, il faut imaginer,

pour prévenir la destruction osseuse périarticulaire, de nouveaux schémas

thérapeutiques, comme l'association de molécules à visée spécifiquement osseuse

aux traitements de fond conventionnels.Parmi ces molécules, les bisphosphonates

ont prouvé leur efficacité dans la prévention de la perte osseuse systémique.

En résumé : Les patients ayant une PR doivent avoir un examen de la densitométrie osseuse et

une évaluation du risque fracturaire avec FRAX qu’ils soient ou non sous corticoïdes.

Un traitement préventif de l’ostéoporose (calcium, vitamine D, bisphosphonates,

ranélate de strontium…etc) doit être proposé en cas de densité osseuse basse ou

risque élevé de fracture.

14.3. La vascularite rhumatoïde La vascularite rhumatoïde se caractérise par son grand polymorphisme avec un

spectre allant de l'atteinte cutanée isolée à une vasculite systémique sévère de type

panartérite noueuse. Il s'agit d'une complication heureusement rare de la polyarthrite,

survenant typiquement après de nombreuses années d'évolution. Le pronostic est

très réservé dans les formes systémiques avec une morbidité et une mortalité non

négligeables107, 108.

14.3.1. Facteurs de risque et prédictifs Le sexe masculin, le tabagisme et la durée d'évolution sont des facteurs de risque de

présenter une vascularite rhumatoïde indépendants de la maladie. D'autres facteurs,

comme un fort taux de facteur rhumatoïde, le nombre de traitements de fond

préalables ou la dose de corticoïdes sont également des facteurs prédictifs qui

traduisent une maladie agressive. Une polyarthrite rhumatoïde destructrice est plus

susceptible de développer une vascularite qu'une polyarthrite modérée. Finalement,

112

la présence d'autres atteintes extra-articulaires ou d'ulcérations périunguéales est

fortement prédictive de la survenue d'une vascularite rhumatoïde.

14.3.2. Incidence Si la vascularite touche moins de 1% des polyarthrites rhumatoïdes, on la retrouve

par contre chez 8 à 15% des polyarthrites hospitalisées. Les études

épidémiologiques récentes tendent à démontrer une nette diminution de l'incidence

de la vascularite rhumatoïde, avec une diminution d'un facteur trois de l'incidence sur

une durée de suivi d'un peu plus de dix ans dans la même population et une

diminution d'un tiers du risque d'hospitalisation pour vascularite dans une autre

étude109. L'explication en serait l'utilisation précoce des traitements de fond, un suivi

spécialisé plus précoce avec une meilleure prise en charge de l'inflammation,

l'introduction des anti-TNF alpha et également la diminution du tabagisme.

14.3.3. Manifestations cliniques Les manifestations cliniques sont directement liées au type de vaisseau concerné. Si

les mécanismes pathogéniques impliqués dans la vascularite rhumatoïde ne sont

pas encore complètement résolus, on est certain que les complexes immuns jouent

un rôle déterminant comme démontré par l'importance des taux de facteurs

rhumatoïdes élevés, en particulier de type IgM, la présence d'une

hypocomplémentémie et d'une cryoglobuline occasionnelle. Ces dépôts

d'immunoglobulines se retrouvent typiquement dans les vasa nervorum et sont

responsables d'une symptomatologie de type neuropathie périphérique.

On trouve également une atteinte directe des parois des vaisseaux et la vascularite

rhumatoïde touche potentiellement toutes les structures vasculaires et recouvre donc

le spectre entier des vasculites systémiques. En cas d'atteinte des vaisseaux de très

petite taille, veinules et capillaires, la clinique sera celle d'un rash érythémateux et

d'un purpura avec une atteinte à prédominance cutanée. L'atteinte des artérioles et

des artères de moyen calibre entraîne des manifestations beaucoup plus graves,

similaires à la polyartérite noueuse, avec des ulcérations cutanées, des gangrènes,

des neuropathies de type mononévrite multiplex et des perforations ou ulcérations

intestinales. De manière plus exceptionnelle, les artères de gros calibre peuvent

aussi être affectées avec un tableau clinique d'artérite giganto-cellulaire.

Hormis les manifestations systémiques de type fièvre et amaigrissement, les

manifestations cutanées et neurologiques sont les plus fréquentes. Le spectre des

manifestations cutanées est large et de nombreuses lésions doivent faire évoquer

113

une vascularite chez le polyarthritique : hémorragie en flammèche périunguéale,

purpura, livedo, ulcères à l'emporte-pièce sus-malléolaire, etc. D'un point de vue

neurologique, les atteintes du SNC sont exceptionnelles et il s'agit presque toujours

d'atteinte périphérique avec en premier lieu des mononévrites sévères ou des

polynévrites périphériques. Les autres manifestations d'organes sont plus rares. On

peut mentionner la péricardite, la claudication vasculaire, les perforations

intestinales, les pleurites, les atteintes pulmonaires interstitielles et les hémorragies

alvéolaires dans les cas sévères. Au plan oculaire, l'épisclérite avec parfois

scléromalacie perforante est un analogue d'une vasculite.

14.3.4. Diagnostic Le diagnostic de la vascularite rhumatoïde repose bien sûr sur la clinique, les

examens paracliniques, et surtout sur la confirmation anatomopathologique. Les

résultats positifs des biopsies dépendent toutefois de leur localisation. Une biopsie

nerf-muscle ou musculaire semble plus rentable qu'une biopsie cutanée. Une biopsie

musculaire sera même positive dans 27% des cas lors d'une vascularite avec

atteinte cutanée isolée.

Si l'on doit théoriquement toujours essayer de confirmer la suspicion clinique par une

biopsie, celle-ci n'est pas toujours possible et les critères diagnostiques de Scott et

Bacon110 (tableau) nous rappellent que la présence de certaines manifestations

cliniques dans un contexte de polyarthrite rhumatoïde a presque valeur diagnostique.

Critères diagnostiques de la vascularite rhumatoïde selon Scott et Bacon.

114

14.3.5. Traitement

En raison de la rareté de cette affection, il n'existe aucune étude randomisée du

traitement de la vascularite rhumatoïde et il n'y a pas non plus de consensus

concernant la prise en charge des formes graves. Les traitements généralement

utilisés peuvent paraître relativement lourds, mais il faut être conscient que, selon les

séries, le taux de mortalité à cinq ans peut atteindre 28 à 44%111.

La corticothérapie à haute dose reste de nos jours le traitement de base de la

vascularite rhumatoïde, et une corticorésistance est un facteur de mauvais pronostic.

Par analogie aux autres vasculites, le cyclophosphamide (Endoxan) est largement

utilisé en première intention dans les formes sévères, même si son efficacité n'a été

démontrée que dans des études ouvertes. Le cyclophosphamide, en association aux

corticostéroïdes, amène une réponse précoce, diminue le nombre de récidives et

semble supérieur à une monothérapie de méthylprednisolone. Si une association

corticoïdes et azathioprine (Imurel) semble également supérieure à un traitement de

fond conventionnel en termes de rémission et de risque de récidive, il est surtout

utilisé de nos jours comme traitement d'entretien une fois la rémission acquise par un

traitement d'Endoxan et prednisone, encore une fois schéma similaire à ce qui se fait

dans les autres vasculites. Les autres traitements de fond immunomodulateurs

(méthotrexate, chlorambucil, D-pénicillamine) n'ont pas fait l'objet d'études mais ne

semblent pas apporter de bénéfice clair dans la prise en charge des vascularites

rhumatoïdes.

Les échanges plasmatiques peuvent par contre être utiles dans le traitement des

vascularites rhumatoïdes très sévères. Ils restent un traitement d'appoint quand la

maladie n'est pas contrôlée par les traitements usuels, en particulier le

cyclophosphamide. Il faut toutefois noter la morbidité importante associée à ce type

de traitement, la fréquence des rechutes à son arrêt, et l'absence de toutes études

contrôlées.

Les biothérapies pourraient constituer une alternative intéressante au

cyclophosphamide, en particulier en raison de la toxicité de ce dernier. L'utilisation

des anti-TNF alpha dans la vascularite rhumatoïde a fait l'objet de nombreuses

descriptions de cas de rémission sous ce type de traitement, même après échec du

cyclophosphamide. Toutefois, il faut également faire mention de déclenchement de

115

vascularite sous ces mêmes traitements. Une fois encore, il manque des études

contrôlées. Le rituximab (MabThera) est un autre traitement biologique qui semble

prometteur dans cette indication. Le nombre de cas rapportés est faible, mais ce

traitement a déjà démontré son efficacité dans la prise en charge des polyarthrites

rhumatoïdes séropositives et surtout d'autres vasculites, les vasculites nécrosantes à

anticorps anticytoplasme (ANCA). Les désavantages sont peut-être un certain délai

d'efficacité par rapport aux anti-TNF et l'absence de schéma posologique clair.

116

15. Cas particuliers 15.1. Polyarthrite rhumatoïde et hépatite virale.

La prescription de traitements hépatotoxiques chez les patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde et porteurs d’une infection virale par l’hépatite B ou C est une

situation rare mais qui pose des problèmes en pratique courante. Les médicaments

hépatotoxiques habituellement utilisés par les rhumatologues concernent le

paracétamol, les AINS, les corticoïdes, les DMARD et les biothérapies.

15.1.1. Paracétamol : C’est la principale cause d’hépatite fulminante pouvant conduire à une

transplantation en urgence. Selon une étude américaine, le paracétamol était

responsable de 39 % d'hépatite aiguë médicamenteuse. Le pronostic est

habituellement très mauvais avec parfois 50 % de décès en l'absence de

transplantation.

La toxicité du paracétamol est dose dépendante, et apparaît pour des posologies

supérieures à 10 g par jour ou 150 mg/Kg/jour.

Cette toxicité peut apparaître pour des posologies inférieures à 10 g par jour

notamment en cas de déplétion en glutathion (jeûne prolongé, dénutrition,

grossesse). L'alcoolisme chronique augmente également le risque de toxicité

hépatique en cas de prise unique et massive et pour des posologies variant entre 2

et 4 grammes.

Les données concernant le paracétamol et l’hépatite virale aigue sont rares est

contradictoires. Dans une étude française, l'hépatite virale était plus grave quand les

patients ont reçu du paracétamol au cours de la phase prodromique à des

posologies supérieures à 7,5 g par jour. Le paracétamol, même à faible dose,

pourrait avoir un rôle contributif dans la gravité des hépatites virales aiguës et son

emploi devrait donc être limité.

Il n'existe pas de données indiquant une toxicité accrue du paracétamol à des doses

thérapeutiques en cas de cirrhose. Toutefois, il existe des facteurs de risque de

diminution de la cleareance du paracétamol, incitant à la prudence en cas de

cirrhose hépatique. Par ailleurs, il existe peu de données concernant la toxicité du

paracétamol à des doses thérapeutiques en cas d’hépatopathies chroniques. En

pratique le paracétamol est souvent prescrit en association avec l'interféron, et il n'a

117

pas été constaté de toxicité particulière chez ces patients recevant également des

traitements viraux.

15.1.2. Les AINS : La prise des anti-inflammatoires non stéroïdiens peut engendrer des hépatites

médicamenteuses112. Il s'agit le plus souvent d'élévation des transaminases. Des

hépatites sévères voire fulminantes sont possibles mais exceptionnelles. Dans des

études rétrospectives, l'incidence des hépatites sévères et estimées à 1,7 pour

100 000 prescriptions. Le risque relatif et 5,7 fois plus grand chez les sujets âgés de

plus de 75 ans, et pourrait être plus important en cas de polyarthrite rhumatoïde.

En cas de cirrhose, les AINS sont contre indiqués en cas d’hypertension portale, du

fait du risque d'hémorragie par rupture des varices œsophagiennes.

Il n'existe pas d'études suggérant un effet délétère des AINS au cours de l'hépatite

virale.

15.1.3. Corticoïdes : Corticoïdes et hépatite B :

L'utilisation des corticoïdes au long cours et à faibles doses a un effet délétère sur

l'évolution de l'hépatite virale. Dans une étude, la prescription de prednisolone à des

posologies de 15 à 20 mg par jour puis à 10 mg par jour en traitement d'entretien,

avait un effet négatif sur les paramètres biologiques, la réactivation de la maladie, les

paramètres histologiques et la survie.

La prescription de corticoïdes à forte dose sur une courte période, améliore de

manière transitoire les transaminases, mais s'accompagne d'un effet de rebond

quelques semaines après l'arrêt du traitement, et pourrait s'accompagner d'une

réactivation de l’hépatite virale, de l’aggravation des lésions histologiques voire le

risque de survenue d’hépatite fulminante à l’arrêt de la corticothérapie.

Corticoïdes et hépatite C :

Les corticoïdes à fortes doses peuvent aggraver l'hépatite C. Cependant, utilisés à

faibles doses, les corticoïdes sont considérés comme peu toxiques en cas d'hépatite

virale C113.

118

15.1.4. Traitements de fond et hépatite virale :

Il existe peu d'études qui se sont intéressés à la toxicité des traitements de fonds

classiques au cours de l'hépatite virale114, 115, 116.

Il paraît qu’en cas d'hépatite virale B, les immunosuppresseurs peuvent être plus

toxiques qu’en cas d'hépatite virale C, et qu'il existe un risque de réactivation de

l'hépatite, voire d'hépatite fulminante surtout à l'arrêt du traitement.

En cas d'hépatite virale C, les données sont plus rassurantes mais incite à la

prudence. Quelques cas d'hépatite fulminante ont été décrits à l'arrêt du

méthotrexate.

Dans tous les cas, la prescription d'un traitement de fond classique chez un patient

atteint de polyarthrite rhumatoïde et surtout porteurs du virus de l'hépatite B, doit se

faire en concertation avec l’hépatologue et en cas de nécessité absolue. Un bilan

pré-thérapeutique et une surveillance étroite doivent être instaurés. Un traitement

antiviral préventif pourra être discuté en cas d'hépatite virale B. En effet, des cas

d’hépatite fulminante ont été rapportés à l’arrêt du méthotrexate.

15.1.5. Biothérapies:

15.1.5.1.Anti TNF et hépatite virale :

Etat des connaissances face au risque d’infection virale aiguë ou chronique Dans les infections chroniques par le VHC, plusieurs études ouvertes incluant de

petits effectifs de patients n’ont pas retrouvé d’augmentation significative des

transaminases et de la charge virale sous anti-TNFα117. Une étude randomisée

étanercept versus placebo, a même suggéré un intérêt de l’adjonction d’étanercept

pendant 6 mois au traitement antiviral, en terme de négativation de l’ARN viral.

Dans les infections chroniques par le VHB, les anti-TNFα sont dans un premier

temps capables d’induire une réplication virale puis, lorsqu’ils sont arrêtés, ils

exposent à un risque d’agression hépatocytaire aigu par l’immunité de type cellulaire.

En effet, les cellules de l’immunité dont l’activité reprend à l’arrêt des anti-TNFα, vont

agresser les hépatocytes infectés par le VHB. Quelques cas de traitement par

infliximab chez des patients atteints d’hépatite B chronique contrôlée par la

lamivudine n’ayant pas provoqué de réactivation virale ont été rapportés. À l’opposé,

119

des cas d’hépatite aiguë par réactivation du VHB (dont une mortelle) ont été

rapportés dont 2 à l’arrêt de l’infliximab, au cours de maladies de Crohn sans

traitement antiviral, 1 au cours d’une PR traitée par infliximab sans traitement

antiviral, et 1 au cours d’une spondylarthropathie traitée par infliximab sans antiviral

(notons que l’infliximab a pu être réintroduit ensuite sous contrôle de la

lamivudine)118.

Que faire avant le début du traitement ? Les sérologies de l’VHC et l’VHB doivent être faites de principe en informant le

patient et en obtenant son accord avant de débuter le traitement par anti-TNFα. Le

paient doit être informé du risque d’infection virale par l’hépatite virale, en particulier,

le prévenir des modes de contamination des virus transmissibles et de la nécessité

de consulter en cas de symptômes.

En cas d’infection virale chronique, le traitement anti-TNFα doit être discuté en

fonction du virus, de son statut réplicatif et des lésions tissulaires viro-induites. Les

anti-TNFα sont globalement contre-indiqués en cas d’infection par un virus

hépatotrope (VHB et VHC).

Concernant le VHC, les anti-TNFα peuvent être utilisés avec prudence en cas

d’infection non ou faiblement réplicative, après avis d’un hépatologue, et sous

surveillance de la virémie à 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an et en cas d'augmentation

des transaminases.

Concernant les cas d’infection active ou persistante par le VHB (présence d’antigène

HBS positif), le recours aux anti-TNFα est contre-indiqué en l’absence de traitement

anti-viral actif associé. Il peut être envisagé de façon exceptionnelle, sous couvert

d’un traitement antiviral adapté conduit par un hépatologue, chez un patient

informé119, 120.

Conduite à tenir en cas d’infection virale sous anti-TNFα ? La découverte d’une infection par un virus hépatotrope responsable d’une atteinte

hépatique justifie l’évaluation de la réplication virale, l’évaluation objective des

lésions hépatiques (biopsie hépatique sur avis d’un hépatologue), l’arrêt des anti-

TNFα en cas d’infection réplicative associée à une atteinte hépatique et un traitement

anti-viral spécifique en accord avec le spécialiste.

120

Quand reprendre le traitement par anti-TNFα ? Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d’hépatite B ou C réplicative

responsable de lésions viscérales.

La reprise du traitement peut être discutée en cas d’infection virale chronique

stabilisée par un traitement anti-viral à condition qu’il n’y ait pas de lésions tissulaires

importantes.

Le traitement peut être repris après la guérison d’une infection aiguë ou chronique,

spontanément ou après traitement.

15.1.5.2. Rituximab et hépatite virale :

Quelques infections graves à virus du groupe herpès (CMV, VZB et HSV) ont été

rapportées, en grande majorité chez des patients recevant une chimiothérapie

associée au rituximab dans le cadre du traitement d’un lymphome, donc chez des

patients ayant reçu d’autres thérapeutiques immunosuppressives, agissant

notamment sur les lymphocytes T121. Quelques observations de réactivation d’une

hépatite B ont également été mentionnées, là encore au cours du traitement de

lymphomes122 mais aussi au cours de la PR123. Récemment, 64 cas d’infections

virales graves ont été colligés chez des patients traités pour lymphome par rituximab.

Les infections virales les plus fréquemment rapportées étaient dues au virus de

l’hépatite B (39.1%), au cytomegalovirus (CMV) (23.4%), et au varicella-zoster virus

(VZV) (9.4%).

Le risque est discuté concernant l’augmentation de la réplication du VHC, chez des

patients traités pour une cryoglobulinémie124.

Que faire avant traitement en cas de signes patents d’infection virale ?

Les sérologies pour le VHC et le VHB doivent être systématiques avant la mise en

route du traitement. Si des sérologies de moins de 5 ans sont disponibles, elles ne

seront pas refaites sauf en cas de facteurs de risque ou de geste médical à risque

dans l'intervalle.

En cas d’infection virale active par le VHB ou le VHC, l’avis d’un hépatologue sera

requis avant toute décision thérapeutique.

15.1.5.3. Tocilizumab et hépatopathie: Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de pathologie hépatique ?

121

Le traitement par le tocilizumab, en particulier lorsqu’il est administré en association

avec le méthotrexate, peut être associé à des augmentations des transaminases

hépatiques. Aucune étude spécifique concernant l’effet de l’insuffisance hépatique

sur les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n’a été effectuée. Par

conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit stipule que toutes les

précautions doivent être prises lorsqu’un traitement par tocilizumab est envisagé

chez des patients présentant une pathologie hépatique active ou une insuffisance

hépatique, car la sécurité d’emploi du tocilizumab chez ces patients n’a pas été

évaluée125.

En pratique : En cas de pathologie hépatique, avec augmentation des ALAT ou des ASAT > 1,5 x

limite supérieure de la normale (LSN) mais < 5 x LSN, l’instauration d’un traitement

par tocilizumab est envisageable mais doit être effectuée avec précaution. L’avis

d’un hépatologue semble nécessaire pour préciser la cause et la sévérité de

l’hépatopathie sous-jacente, avant d’envisager d’initier le traitement.

Le traitement étiologique d'une hépatopathie préexistante (métabolique, alcoolique,

virale, surcharge hémochromatosique...) est souhaitable pour faciliter la conduite

d'un traitement par tocilizumab). La sévérité de l’hépatopathie évaluée par des tests

non invasifs de fibrose (biochimiques et élastométriques) pourra justifier une

adaptation des posologies.

Dans cette situation d’hépatopathie préexistante si le traitement est initié, une

surveillance systématique des transaminases est conseillée, au minimum tous les 15

jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis au moins tous les 3 mois.

En cas d’élévation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n’est pas

recommandé.

En cas d’hépatite virale chronique B ou C, avec ou sans élévation des

transaminases, l’instauration d’un traitement par tocilizumab est envisageable mais

doit être effectuée avec précaution. L’avis d’un hépatologue est indispensable avant

d’envisager d’initier le traitement, en particulier afin de discuter un traitement dit «

préemptif » par des analogues nucléosidiques (lamivudine, entécavir) ou

nucléotidiques (ténofovir) pour éviter une réactivation virale126.

122

Quand et comment surveiller les transaminases et que faire en cas de découverte d’une élévation des transaminases ? Au cours des études cliniques, des augmentations transitoires ou intermittentes,

légères à modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment

lors du traitement par tocilizumab, sans atteinte hépatique clinique. Une

augmentation de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des

médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, le méthotrexate) ont été

utilisés en association avec tocilizumab.

• Surveillance des transaminases D’après le RCP, les ALAT ou ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines

pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. À

noter que dans les recommandations édictées au Japon, où le tocilizumab est le plus

souvent donné en monothérapie, il n’est pas fait mention de nécessité de

surveillance des transaminases.

En pratique : il est nécessaire de réaliser un dosage des transaminases (ALAT et

ASAT) avant chaque perfusion lors des 3 premiers mois de traitement (4 perfusions)

et d’avoir le résultat pour débuter la perfusion. Au-delà, le contrôle des

transaminases pourra être espacé tous les 3 mois.

En cas d’hépatite virale sous-jacente, si le traitement par tocilizumab est instauré,

une surveillance systématique des transaminases, au minimum tous les 15 jours

pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseillée.

• Conduite à tenir en cas d’élévation des transaminases En pratique, on devra tout d’abord adapter la posologie du méthotrexate si

nécessaire. Les experts proposent deux algorithmes pour la conduite à tenir en cas

d’élévation persistante des transaminases (figures).

Autres perturbations du bilan hépatique

Une augmentation de la bilirubine totale < 3 x LSN est notée chez 0,1-11% des

patients traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD.

Les augmentations de transaminases dans les études n’ont pas été associées à une

élévation cliniquement significative de la bilirubine conjuguée, marqueur classique

d’hépatotoxicité sévère. Une augmentation de la bilirubine totale (aux dépens de la

123

bilirubine non conjuguée) ne nécessite pas de surveillance particulière ni de prise en

charge spécifique.

Dans les recommandations, il n’est d’ailleurs pas stipulé qu’une surveillance de la

bilirubine, des γGT ou des phosphatases alcalines soit nécessaire. Cependant, dans

l’étude LITHE, le tocilizumab était interrompu en cas d’élévation à plus de 2 fois la

limite supérieure de la normale, de la bilirubine indirecte.

Hépatites virales et traitement préemptif Pour le virus de l’hépatite B, la positivité de l’antigène HBs, et d’autant plus si

l’évaluation hépatique ne suggère pas de fibrose significative, ne constitue pas une

contre-indication à l’utilisation du tocilizumab ; mais elle devra conduire à un

traitement dit « préemptif » par des analogues nucléosidiques (lamivudine, entécavir)

ou nucléotidiques (ténofovir) pour éviter une réactivation virale parfois sévère. Cela

est vrai pour tout type d’immuno-suppresseur, incluant le tocilizumab. Le traitement «

préemptif » sera poursuivi pendant toute la durée du traitement immunosuppresseur,

si la situation hépatique le justifie, selon les recommandations usuelles et pendant

les 6 à 12 mois suivant la fin du traitement immuno-suppresseur.

Enfin, en cas d’hépatite virale sous-jacente si le traitement par tocilizumab est

institué, une surveillance systématique des transaminases, au minimum tous les 15

jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseillée.

124

Conduite à tenir face à une élévation des transaminases ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN. (En cas d’élévation des ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN, effectuer

une surveillance des transaminases au minimum tous les mois).

125

Conduite à tenir face à une élévation des transaminases ASAT/ALAT > 3 x LSN. (En cas d’élévation des ASAT/ALAT > 3 LSN, rapprocher la surveillance des

transaminases tous les 15 jours).

15.2 Polyarthrite rhumatoïde et grossesse

15.2.1. Polyarthrite rhumatoïde et grossesse: données cliniques

L’amélioration de la PR durant la grossesse a été observée pour la première fois en

1938 par Hench et confirmée, par la suite, dans de nombreuses études, le plus

souvent rétrospectives. Cette amélioration survient chez environ trois patientes sur

quatre, habituellement de façon précoce, au cours du premier trimestre de la

grossesse, et persiste ou s’accentue au cours des deuxième et troisième trimestres.

126

Elle peut apparaître plus tardivement, au cours du second trimestre chez 20 % des

patientes et durant le 3ème trimestre chez 5 %. Les douleurs articulaires, la raideur

matinale et des synovites vont progressivement s’atténuer. La diminution du

handicap fonctionnel, évaluée par le HAQ semble plus discutable. L’influence de la

grossesse sur les manifestations extra-articulaires n’est pas connue.

Les rémissions complètes sont plus rares, et sont observées chez 16 à 65 % des

patientes selon les études et selon la définition de la rémission. Un traitement actif

reste le plus souvent nécessaire pendant toute la durée de la grossesse.

L’amélioration de la PR au cours des grossesses n’est, cependant, pas constante.

Chez un tiers des patientes, l’activité de la PR ne sera pas modifiée. Plus rarement,

les douleurs articulaires peuvent s’accentuer.

Il n’existe pas de facteurs prédictifs connus de l’évolution de la maladie pendant la

grossesse. Aucune relation entre l’activité de la polyarthrite pendant la grossesse et

l’âge de la mère, la parité, la durée de la maladie, les facteurs rhumatoïdes, le

handicap fonctionnel initial, le sexe du fœtus ou le poids du placenta n’a été

constatée. Il est admis que l’évolution de la PR lors des grossesses ultérieures sera

souvent identique à celle observée lors de la première grossesse.

15.2.1.1. L’effet de la PR sur le déroulement de la grossesse

La présence d’une polyarthrite n’a pas de conséquence majeure sur le déroulement

de la grossesse. Il n’est pas décrit d’augmentation des complications obstétricales,

d’avortements spontanés, de pré-éclampsies ou de prématurité, en dehors de

quelques cas isolés.

Le pronostic fœtal est identique à celui des femmes sans PR, que la maladie

survienne avant ou après la grossesse. Seuls, les cas de polyarthrite sévère avec

vascularite sont susceptibles d’entraîner un retard de croissance fœtale.

L’influence d’une atteinte des articulations coxo-fémorales sur l’accouchement est

soulignée, pouvant rendre parfois nécessaire la césarienne, mais cela n’est pas

constant. Une attention particulière doit être apportée à l’atteinte du rachis cervical

qui peut rendre difficile l’anesthésie ou l’intubation.

15.2.1.2. L’évolution de la PR dans le post-partum

127

Une reprise de l’activité de la PR va survenir, chez 90 % des femmes, dans l’année

qui suit l’accouchement. La poussée douloureuse articulaire survient le plus souvent

entre la 4ème et la 6ème semaine mais peut être plus tardive.

Une rechute douloureuse est également observée dans les suites d’un avortement.

15.2.1.3. Influence de la grossesse sur l’histoire de la PR

L’influence des grossesses sur l’évolution à long terme de la PR n’est pas connue

avec certitude. L’évolution de la maladie pourrait être plus sévère en fonction du

nombre de grossesses. La grossesse pourrait même protéger contre la dégradation

radiologique. L’allaitement pourrait également être un facteur de moindre sévérité de

la PR, comme le montre, avec des arguments indirects, une grande étude

rétrospective réalisée à partir d’une cohorte de 63 090 femmes suivies dans un

programme de dépistage d’un cancer du sein.

15.2.3.Médicaments rhumatologiques et grossesse

15.2.3.1.Introduction

D’une façon générale, au cours de la PR, il est indispensable de contrôler la maladie

avant la conception et durant la grossesse pour s’assurer de la qualité de santé de la

mère et du fœtus. La prudence va présider à la prescription des médicaments.

L’adaptation du traitement va prendre en compte la mère et l’enfant à naître selon le

degré de maturation embryonnaire puis fœtale.

Il faut remarquer qu’il n’y a pas de consensus sur la prescription des médicaments

même les plus courants comme les antalgiques et les AINS. On peut faire appel,

pour valider certains points de vue, aux recommandations de l’agence française de

sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) (http://agmed.sante.gouv.fr),

notamment du groupe grossesse et médicaments, de l’American College of

Rheumatology (ACR) (http://www.rheumatology.org), le centre de renseignements

sur les agents tératogènes (CRAT) de l’hôpital Armand-Trousseau à Paris, qui

dispose d’une banque de données internationale (http://lecrat.monsite.wanadoo.fr),

auxquelles s’ajoutent les avis d’experts du crinet.com en ce qui concerne les

biothérapies.

Doivent être pris en compte le risque évolutif propre de la maladie, celui de l’arrêt des

traitements, souvent supérieur à ceux du traitement lui-même, et les risques

128

iatrogènes, en particulier sur le développement du fœtus. L’imputabilité d’un effet

secondaire médicamenteux en termes de risque fœtal est donc d’analyse

sémiologique difficile.

15.2.3.2. Antalgiques

Antalgiques de niveau I : paracétamol C’est l’antipyrétique et l’antalgique de référence pendant la grossesse. Il doit être

toujours employé de première intention. Les doses optimales de 4 g/jour peuvent

être utilisées.

Antalgiques de niveau II Ils n’ont pas l’AMM mais sont utilisés au cours de la grossesse. Les preuves d’un

effet tératogène sont très discutées et limitées à quelques cas isolés. C’est le cas du

dextropropoxyphène qui est l’antalgique de niveau II à utiliser si besoin ; son emploi

est possible avec une bonne sécurité sur l’ensemble de la grossesse. Ce traitement

a été retiré du marché européen et pourrait l’être du marché marocain.

Les dérivés codéïnés peuvent être prescrits à partir du 3ème mois avec un profil de

sécurité satisfaisant.

Les dérivés opioïdes sont impliqués dans la survenue de neuroblastome de l’enfant

dans une étude nord-américaine portant sur 504 cas de neuroblastome. Le risque

relatif était de 2,4 en cas d’exposition à des dérivés opiacés et de 3,4 pour la codéine

durant la grossesse ou l’allaitement.

Le tramadol n’a pas encore un recul suffisant et ne doit être proposé qu’en dernier

recours.

D’une façon générale, il faut garder à l’esprit que les dérivés opiacés exposent à

majorer la constipation de la grossesse. Un syndrome de sevrage du nouveau-né à

la naissance est possible.

Antalgiques de niveau III Les opiacés sont à utiliser avec précaution. La morphine n’a pas d’effet tératogène

mais est responsable de retard de croissance et de prématurité. Son arrêt brutal peut

déclencher un syndrome de sevrage fœtal in utero ou un syndrome de sevrage

clinique à la naissance.

129

15.2.3.3.3. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et

stéroïdiens

• AINS Les AINS sont formellement contre-indiqués par l’Afssaps dès le 6ème mois de

grossesse.Cette interdiction est commune à tout AINS, COXIB et formes topiques

compris.

Comme les AINS peuvent prolonger le travail et majorer les risques hémorragiques

du post-partum. Ils sont responsables d’insuffisance rénale aiguë, parfois anurique,

et d’hypertension artérielle (HTA).

Ces phénomènes ne dépendent pas de la dose et un seul jour de traitement peut

suffire. Ce risque ne doit pas être oublié en particulier en cas de prise d’AINS à faible

dose utilisé comme antalgique.

Quel que soit l’AINS, il n’y a pas de risque tératogène démontré. En revanche, ils

entraînent une fermeture prématurée du canal artériel même à faible dose quel que

soit l’AINS.

Les AINS ne sont donc pas formellement contre-indiqués au cours des six premiers

mois de grossesse. Ils sont de préférence à éviter au cours du premier trimestre. Il

faut donner la préférence aux formes à demi-vie courte, aux posologies faibles et de

durée courte.

• Aspirine Ce médicament est largement utilisé durant la grossesse. Un élément rassurant est

la bonne tolérance de l’aspirine à faible dose administrée chez des femmes atteintes

de toxémie gravidique ou de syndrome des anti-phospholipides qui n’ont pas

développé plus fréquemment d’anomalies.

En revanche, son utilisation dans les jours qui précèdent la délivrance est associée à

un risque hémorragique. Il est recommandé ainsi d’arrêter l’aspirine dans les jours

qui précèdent l’accouchement.

Comme l’aspirine passe la barrière placentaire, les concentrations fœtales peuvent

être quatre fois plus élevées que chez la mère ; le risque hémorragique chez l’enfant

n’est observé que pour des posologies élevées d’aspirine chez la mère (1,5 à 4

130

g/jour). Pour des posologies inférieures, le risque hémorragique semble nul pour le

nouveau né.

• Glucocorticoïdes Leur emploi est large, en relais des AINS, au cours de grossesses survenant chez

des femmes atteintes de PR. Ils n’ont pas d’effet tératogène. La prednisone est le

médicament de référence en raison de sa demi-vie courte et de son faible passage

placentaire car elle est catabolisée dans le placenta.

À l’inverse, la bêtaméthasone et la dexaméthasone passent la barrière placentaire.

Ainsi, pour traiter la mère, priorité sera donnée à la prednisone ; pour l’enfant in

utero, on utilisera la bêta- ou la dexaméthasone.

Les risques de la corticothérapie concernent la mère : intolérance au glucose et HTA

accompagnée de son risque de pré-éclampsie et de toxémie gravidique. Pour

l’enfant à naître, la sécurité d’emploi de la prednisone est satisfaisante avec toutefois

des risques de retard de croissance modérés avec des différences de poids de

naissance de l’ordre de 500 g environ. Le risque d’HTA de l’enfant semble limité et

mal connu à la naissance mais potentiellement plus élevé à l’âge adulte.

15.2.3.4. Traitements de fond classiques

D’une façon générale, la grossesse doit être médicalisée en ce sens qu’il est

indispensable de planifier l’arrêt des traitements potentiellement tératogènes avant la

conception. Une contraception efficace est indispensable pour certains traitements

de fond ou immunosuppresseurs.

• Hydroxychloroquine et chloroquine L’hydroxychloroquine (HCQ) est autorisée au cours de la grossesse, notamment

chez les femmes lupiques, et ne doit pas être interrompue en raison du risque de

poussée. En revanche, la chloroquine, peu utilisée désormais, est à éviter car elle a

été associée à des anomalies congénitales.

L’allaitement est possible si la maladie traitée l’autorise ; il n’est plus jugé utile

d’arrêter l’HCQ qui passe la barrière foeto-placentaire et se retrouve en forte

concentration dans le lait maternel mais sans effet toxique chez l’enfant.

• Sulfasalazine

131

Les données de pharmacovigilance et l’expérience acquise avec la sulfasalazine

(SAZP) au cours de la PR et des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

(MICI) n’ont pas montré d’excès de malformations dans l’espèce humaine.

La bonne pratique pourrait être d’utiliser la dose efficace minimale selon chaque

pathologie. Selon le Vidal, en cas de fortes doses (> 3 g/jour), une surveillance

échographique rénale est recommandée car des cas d’hyper-échogénécité et de

malformations rénales ont été rapportés.

• Méthotrexate Le MTX est contre-indiqué durant la grossesse en raison du risque tératogène et ne

doit être prescrit qu’associé à une contraception efficace. Une étude française des

centres de pharmacovigilance a répertorié le risque chez 26 femmes atteintes de

diverses maladies inflammatoires qui ont été exposées au MTX au cours du 1er

trimestre de leur grossesse (huit semaines de grossesse en moyenne).Vingt-huit

grossesses ont été analysées. Quatre fausses couches sont survenues et cinq IVG

ont été décidées. Dix-neuf grossesses dont trois prématurées ont pu être étudiées.

Le poids de naissance était celui attendu. Un seul enfant avait de petites anomalies

(métatarsus varus et angiome d’une paupière). Cela suggère pour les auteurs, avec

toutes les précautions dues à la méthodologie, qu’il n’y a pas de signal de gravité

suite à une exposition au MTX en début de grossesse, à condition que l’arrêt du

médicament ait lieu précocement. Toutefois, une expérience nord-américaine portant

sur 65 grossesses dont 38 après exposition au MTX a signalé trois malformations

survenues dans le seul sous-groupe MTX. À noter que les doses de MTX utilisées

dans la PR sont bien inférieures à celles utilisées en association au misoprostol pour

induire une IVG.

Après arrêt du MTX, il faut veiller à assurer ou à renforcer une supplémentation en

folates car la carence relative est associée à un risque malformatif (fente palatine,

anomalie de fermeture du tube neural).

Il faut arrêter le MTX trois mois avant la conception et poursuivre la contraception

pendant ces trois mois. Chez l’homme, une durée d’interruption du MTX est

recommandée trois mois avant l’éventuelle conception.

• Léflunomide Le léflunomide (LEF) possède une demi-vie prolongée et s’accumule dans

l’organisme. Il est tératogène chez l’animal et donc potentiellement chez l’homme. La

grossesse est contre-indiquée durant cette prescription. Des cas de grossesses

132

menées à terme ont été décrits sans malformation mais les effectifs sont trop faibles

pour apporter une conclusion et les effets à long terme chez les enfants sont

inconnus. Il ne doit pas être utilisé durant l’allaitement. En cas de grossesse chez

une patiente sous LEF, une méthode d’élimination rapide du métabolite est

l’administration pendant 11 jours en moyenne, souvent difficile à mener au terme, de

cholestyramine à la dose de 8 g × 3/jour ou de charbon actif 50 g × 4 fois/jour. La

même procédure est à appliquer en cas de désir de grossesse avec le risque de

poussée évolutive de la PR.

En cas de grossesse débutée sous LEF, sous MTX ou tout autre

immunosuppresseur, il n’y a pas de recommandation systématique d’interruption

thérapeutique de grossesse. L’attitude vis-à-vis du fœtus n’est pas univoque et doit

être discutée avec le couple et le gynécologue. Le centre de renseignements sur les

agents tératogènes (CRAT) propose d’arrêter le médicament, d’assurer un « wash-

out » dans le cas du LEF, et d’adapter la poursuite de la grossesse aux résultats des

échographies de surveillance.

Celles-ci ne sont plus alors limitées au nombre légal (trois échographies à la 12ème ,

22ème et 28–30ème semaines d’aménorrhée) mais réalisées selon les malformations

connues chez l’animal et susceptibles d’être ciblées par échographie. Les

échographies seront réalisées au mieux par le centre de référence échographique de

la région de résidence.

Ces observations doivent être l’objet d’une déclaration de pharmacovigilance au

centre de pharmacovigilance et au laboratoire pharmaceutique.

• Azathioprine Une bonne sécurité d’emploi de l’azathioprine (AZA) a été obtenue au moins dans

deux situations d’immunosuppression : grossesse chez la femme transplantée

d’organe et grossesse au cours des MICI. À ce titre, les experts considèrent qu’il est

inapproprié d’interrompre l’AZA avant la conception en cas de MICI active. Dans le

résumé des caractéristiques du produit, les études disponibles n'ont pas mis en

évidence de malformation chez les enfants nés de femme enceinte sous traitement.

Néanmoins, il est déconseillé de commencer un traitement chez la femme enceinte.

Si une grossesse survient sous traitement, l’attitude vis-à-vis du fœtus n’est pas

univoque et doit être discutée avec le couple et le gynécologue.

• Cyclophosphamide

133

La tératogénicité du cyclophosphamide est établie chez l’être humain. Il est contre-

indiqué durant la grossesse. Il faut s’assurer d’un arrêt de trois mois au moins du

traitement avant d’autoriser une tentative de conception.

• Ciclosporine A Aucun effet tératogène n’a été décrit chez l’animal ou chez l’homme. En clinique,

l’emploi de la ciclosporine A n’a pas donné lieu à des malformations. Toutefois, des

naissances prématurées et un retard de croissance intra-utérin ont été rapportés

sans que la responsabilité de la maladie sous-jacente ne puisse être exclue.

L’attitude recommandée est toutefois de ne poursuivre la ciclosporine A au cours de

la grossesse que si l’indication est clairement maintenue. L’allaitement maternel est

déconseillé.

15.2.4.Biothérapies et grossesse

15.2.4.1. Anti TNF et grossesse

En l’absence de données suffisantes, les anti-TNFαsont contre-indiqués pendant la

grossesse et une contraception efficace est donc requise lors de l’instauration du

traitement. Toutefois, et même si la prudence s’impose, les données rassurantes

s’accumulent concernant la normalité des grossesses chez des femmes exposées

aux anti-TNFα lors de la conception. Les données concernant les grossesses

exposées aux anti-TNFα lors des 2ème et 3ème trimestres sont plus limitées.

15.2.4.1.1.En cas de désir de grossesse

• Avant le traitement par anti-TNFα Il faut s’enquérir d’un désir éventuel de grossesse chez les patientes en période

d’activité génitale lors de la consultation d’initiation d’un traitement par anti-TNFα.

Si une grossesse est envisagée dans les mois qui suivent, l’instauration du

traitement n’est pas recommandée.

Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la maladie, l’indication pouvant être

impérative pour l’avenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors à différer le

projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrêt ultérieur des

anti-TNFα étant alors possible pour permettre cette grossesse dans de meilleures

conditions.

• Au cours du traitement par anti-TNFα

134

Chez une patiente sous anti-TNFα, un souhait de grossesse impose l’arrêt de ces

derniers. Ce souhait impose en premier lieu l’arrêt du méthotrexate au moins 3 mois

avant la conception, si ce traitement est associé aux anti-TNFα.

Les recommandations pour la durée d’arrêt des anti-TNFαavant la conception sont :

Durée d’arrêt des anti-TNFavant conception

INFLIXIMAB 6 mois

ADALIMUMAB 5 mois

ÉTANERCEPT Pas de recommandations

Durée d’arrêt des anti-TNFα avant la conception (chez la femme et l’homme) selon les données du «Résumé des Caractéristiques Produits» (RCP).

Cette durée théorique d’arrêt ne repose sur aucune donnée réelle et reflète un

«principe de précaution» à comparer à l’analyse des demi-vies des produits.

En respectant un délai de 5 demi-vies (considéré comme le délai permettant une

élimination plasmatique complète), une grossesse serait possible après 2 mois

d’arrêt de l’infliximab et de l’étanercept, et 3 mois d’arrêt de l’adalimumab (avis du

CRAT).

Les éléments suivants doivent également être pris en compte :

• les délais prolongés avant conception proposés par les RCP exposent à des

situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce

d’autant plus que le début effectif de la grossesse est souvent retardé ;

• chez l’homme, les données de l’effet des anti-TNFαsur la spermatogenèse sont

rares. Une étude très récente a montré, chez des hommes traités par infliximab

pour une maladie de Crohn, une diminution de la mobilité et des anomalies de

forme des spermatozoïdes. Toutefois, aucune conséquence sur la fertilité ou un

éventuel effet tératogène n’ont été rapportés à ce jour. Selon les experts du

CRAT, compte-tenu de l’absence d’effets mutagènes et clastogènes observés

avec ces molécules, il ne semble pas justifié d’interrompre le traitement par anti-

TNFα chez un homme qui souhaite concevoir un enfant.

• les grossesses menées sous anti-TNFα, et notamment avec l’infliximab, semblent

avoir un pronostic identique aux grossesses sans anti-TNFα;

135

• enfin, le méthotrexate dont l’effet tératogène et l’effet abortif ont été montrés, est

le plus souvent associé à l’anti-TNFα et doit absolument être arrêté au moins 3

mois avant la conception.

Pour toutes ces raisons, il semble logique d’autoriser la conception après une durée

d’arrêt de l’anti-TNFα chez la femme de 3 semaines pour l’étanercept et de 2 mois

pour l’infliximab et l’adalimumab (le délai entre l’arrêt du méthotrexate et la

conception étant impérativement d’au moins 3 mois).

15.2.4.1.2. En cas de grossesse sous anti-TNFα

Plusieurs dizaines de grossesses ont été menées à terme sans problème sous anti-

TNFα, notamment avec l’infliximab, chez des patientes ayant une maladie de Crohn

ou une PR.

Une série américaine de 146 grossesses, principalement chez des patientes traitées

par infliximab pour une maladie de Crohn, suggère un déroulement normal des

grossesses; en effet, sur ces 146 grossesses (131 directement exposées à

l’infliximab, traitement du partenaire dans 15 cas), les données obtenues chez

96/131 montrent :

• une naissance normale pour 64 (67 %) ;

• une fausse couche pour 14 (15 %) (dont 8 avant 10 semaines de gestation) ;

• une interruption thérapeutique pour 18 (19 %) ;

• l’absence de malformation spécifique (1 tétralogie de Fallot ; 1 malrotation

intestinale chez un enfant dont la mère prenait également du léflunomide).

Ces résultats sont comparables à ceux attendus pour la population générale ou pour

des patientes ayant une maladie de Crohn non traitée par infliximab.

En 2005 et 2006, plusieurs publications sont venues conforter ces données

préliminaires. La plupart des cas rapportés concernent des patientes exposées aux

anti-TNFαlors de la conception ou durant le premier trimestre.

Le premier cas d’exposition à l’adalimumab durant la grossesse et l’allaitement. La

grossesse s’est déroulée normalement, l’enfant ayant un développement normal à

l’âge de 6 mois.

Le registre de la British Society of Rheumatology a permis de colliger la série la plus

importante (32 grossesses sous anti-TNFα) lors du traitement d’affections

rhumatologiques (91 % de PR). Parmi les 91 % de patientes ayant choisi de

poursuivre leur grossesse, 76 % ont conduit à la naissance d’un enfant en bonne

136

santé et 24 % ont occasionné une fausse couche lors du premier trimestre (chiffre

attendu dans la population générale), aucune malformation congénitale n’ayant été

constatée.

Le registre espagnol (BIOBADASER) a colligé 14 grossesses chez 13 femmes

exposées aux anti-TNF ; 7 enfants normaux sont nés, une fausse couche est

survenue et 3 interruptions thérapeutiques ont été pratiquées.

.

Toutefois, une présentation au congrès américain de Rhumatologie en Novembre

2007 est venue jeter le trouble. Les auteurs ont colligé 41 déclarations à la FDA de

malformations congénitales après exposition à un anti-TNF pendant la grossesse (22

sous étanercept, 19 sous infliximab) ; 37 % avaient plus d’une anomalie et 59 %

présentaient une anomalie pouvant s’intégrer dans le syndrome VACTERL

[anomalies Vertébrales, Anales, Cardiaques, Trachéales, oesophagiennes, Rénales,

Limbs (des membres)] dont l’incidence dans la population générale est de 1,6/10 000

naissances. Toutefois, l’incidence dans cette population sous anti-TNF ne peut être

calculée et il est absolument impossible de tirer des conclusions formelles.

À ce jour, l’ensemble des données disponibles, notamment de tous les registres

internationaux, restent donc rassurantes.

Toutefois, si ces données sont rassurantes, la survenue d’une grossesse pendant le

traitement impose, à ce jour :

• un arrêt immédiat du traitement anti-TNFα (et bien sûr du méthotrexate associé, si cela n’est pas déjà fait) ;

• une surveillance échographique ;

• une déclaration à la Pharmacovigilance.

Ainsi, si une grossesse survient chez une femme n’ayant pas arrêté l’anti-TNFα, il

faut en premier lieu rassurer le couple. Les données récentes de la littérature sont en

effet rassurantes. Si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la

poursuite de la grossesse peut être recommandée.

Enfin, on sait que l’activité de la maladie inflammatoire est la première cause

d’hypofertilité dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Ainsi, dans des

situations exceptionnelles de maladie très active malgré les traitements que l’on peut

autoriser avant la grossesse, chez des femmes bien informées dont le désir d’enfant

137

est la priorité des priorités, on peut être amené à autoriser la conception sous anti-

TNFα en conseillant l’arrêt dès la grossesse déclarée.

15.2.4.1.3. Allaitement

Les anti-TNFαétant sécrétés dans le lait maternel, l’allaitement n’est pas

recommandé. En pratique, cela ne pose pas de problèmes : en effet, les

recommandations de la British Society of Rheumatology pour l’utilisation des anti-

TNFα indiquent un délai de 6 mois à respecter entre la dernière perfusion d’infliximab

et la possibilité d’allaitement, en raison de sa longue demi-vie. L’infliximab étant

arrêté 3 mois avant le début de la grossesse, l’allaitement ne sera donc pas interdit,

l’infliximab étant depuis longtemps éliminé de l’organisme maternel (il en est de

même pour l’étanercept et l’adalimumab).

En cas de désir d’allaitement, la reprise du traitement par anti-TNFα ne sera

autorisée qu’après arrêt de l’allaitement.

En cas de reprise évolutive de la maladie rhumatismale après l’accouchement

(situation assez fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde), la reprise du

traitement par anti-TNFα, et donc l’interdiction de l’allaitement, sera discutée au cas

par cas.

15.2.4.2. Rituximab et grossesse

En l’absence de données suffisantes, le rituximab est contre-indiqué pendant la

grossesse et une contraception efficace est donc requise lors de l’instauration du

traitement. Toutefois, les rares cas publiés et l’analyse des caractéristiques du

produit autorisent à émettre un avis d’experts.

15.2.4.2.1. Données disponibles

Études animales Il n’y a pas d’études sur le pouvoir carcinogène ou mutagène du rituximab, ni

d’études sur la fertilité chez l’animal mâle ou femelle. Les études de toxicité

effectuées chez le singe n’ont pas révélé d’embryotoxicité in utero.

138

Propriétés pharmacologiques Les études de pharmacocinétique ont montré que le rituximab n’était plus détectable

dans le sang périphérique 48 semaines après l’exposition chez l’homme. Après deux

perfusions intraveineuses de 1000 mg à 14 jours d’intervalle, la demi-vie moyenne

tait de 20,8 jours. Après l’administration intraveineuse de doses de 500 et 1000 mg à

deux reprises, à deux semaines d’intervalle, les demi-vies moyennes étaient

respectivement de 17,9 jours et 19,7 jours.

Cas publiés dans la littérature Chez l’humain, aucune étude clinique n’a mesuré les taux de lymphocytes B chez le

nouveau-né après exposition maternelle au rituximab. Comme les immunoglobulines

(Ig) G passent la barrière placentaire, le rituximab devrait théoriquement provoquer

une déplétion lymphocytaire B chez le fœtus.

Six grossesses exposées au rituximab ont été rapportées dans la littérature, dont 2

au premier trimestre de grossesse et aucune au cours de la polyarthrite rhumatoïde :

• Une patiente a reçu 4 injections de rituximab pour un lymphome non-

hodgkinien.

• Une patiente a reçu 4 injections de rituximab pour une anémie hémolytique

autoimmune.

• Une patiente a été traitée pour un lymphome non-hodgkinien.

• Une patiente traitée pour un lymphome non-hodgkinien.

• Une patiente a été traitée pour un lymphome de Burkitt.

• Une patiente a été traitée pour un purpura thrombotique

thrombocytopénique.

Au total : Les deux enfants exposés au 1er trimestre de la grossesse avaient une

baisse légère et transitoire des lymphocytes B à la naissance sans complication

clinique importante. Pour les 2 grossesses exposées au 2ème et/ou 3ème trimestres,

les concentrations plasmatiques de rituximab mesurées chez les enfants à la

naissance étaient très élevées. Ils avaient une baisse importante des lymphocytes B

périphériques, sans conséquence clinique, se normalisant en quelques semaines (3-

4 mois post-natal). Chez ces 2 patientes, l’accouchement a eu lieu 8 et 12 semaines

après l’arrêt du traitement par rituximab. Les nouveau-nés étaient en bonne santé.

Aucun cas de malformation n’a été observé.

139

15.2.4.2.2.Situations cliniques

• Avant l’initiation d’un traitement par rituximab Il faut s’enquérir d’un désir éventuel de grossesse chez les patientes en période

d’activité génitale lors de la consultation d’initiation d’un traitement par rituximab.

Si une grossesse est envisagée dans les mois qui suivent, l’instauration du

traitement n’est pas recommandée. Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la

maladie, l’indication pouvant être impérative pour l’avenir fonctionnel de la patiente,

ce qui inciterait alors à différer le projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la

maladie et de débuter une grossesse dans de meilleures conditions.

• Délai entre la dernière perfusion de rituximab et la conception Chez une patiente traitée par rituximab, un souhait de grossesse impose un délai

après la réalisation de la dernière perfusion. Ce souhait impose également l’arrêt du

méthotrexate au moins 3 mois avant la conception, si ce traitement est associé au

rituximab (cadre actuel de l’autorisation de mise sur le marché).

Les recommandations (RCP - résumé caractéristiques produit) pour la durée d’arrêt

du rituximab (et la poursuite d’une contraception efficace) avant la conception sont :

« En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une

déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des

mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par rituximab et pendant

12 mois après son arrêt ».

Les éléments suivants doivent être pris en compte :

• Les délais prolongés avant conception proposés par le RCP (12 mois) exposent à

des situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale après

une réponse initiale au traitement), ce d’autant plus que le début effectif de la

grossesse est souvent retardé.

• Les rares grossesses, au cours desquelles un traitement par rituximab a été réalisé,

semblent avoir un pronostic identique aux grossesses sans rituximab.

• Le méthotrexate dont l’effet tératogène et l’effet abortif ont été montrés, est le plus

souvent associé au rituximab et doit être arrêté au moins 3 mois avant la conception.

Schématiquement, 2 situations cliniques peuvent être rencontrées : • Absence de réponse au traitement par rituximab : l’absence de contrôle de la

maladie rhumatismale incite à recourir à une autre thérapeutique imposant, le plus

souvent, un report du projet de grossesse.

140

• Réponse au rituximab et contrôle de la maladie rhumatismale : arrêt du

méthotrexate et poursuite d’une contraception efficace au moins 3 mois avant la

conception.

Compte tenu de sa demi-vie d’élimination, le délai qui pourrait être proposé entre la

dernière perfusion de rituximab et la conception est de 6 mois (délai correspondant à

5 demi-vies en prenant une valeur maximale de 36 jours, 5 demi-vies permettant

d’éliminer 97% d’un produit en cinétique linéaire).

Compte tenu de données rassurantes observées chez les enfants des patientes

traitées par rituximab à un stade précoce de la grossesse, il est raisonnable de

penser qu’un traitement administré 6 mois auparavant n’aura pas d’effet délétère

pour l’enfant.

En l’absence de données spécifiques chez l’homme, et notamment d’impact sur la

spermatogénèse, un délai identique semble possible à conseiller.

• Grossesse débutée lors d’un traitement par rituximab Si les rares données de la littérature sont rassurantes, la survenue d’une grossesse

pendant le traitement impose, à ce jour :

• un arrêt immédiat du traitement par rituximab (et bien sûr du méthotrexate associé,

si cela n’est pas déjà fait)

• une surveillance échographique

• une déclaration à la pharmacovigilance

Si une grossesse survient chez une femme traitée par rituximab, la décision de

poursuivre la grossesse appartient au couple. Les données récentes de la littérature

sont rassurantes.

Si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la poursuite de la

grossesse peut être recommandée.

Une information rigoureuse lors de l’instauration du traitement doit permettre d’éviter

ces situations.

• Instauration d’un traitement par rituximab lors d’une grossesse La polyarthrite rhumatoïde expose rarement à cette éventualité, la maladie étant

habituellement améliorée au cours de la grossesse.

Dans l’état actuel des connaissances, l’instauration d’un traitement par rituximab en

cours de grossesse n’est pas recommandée.

• Allaitement

141

Le passage du rituximab dans le lait maternel n’est pas connu, mais les IgG

maternelles passent dans le lait et du rituximab a été détecté dans le lait maternel

chez le singe; de ce fait, l’allaitement n’est pas recommandé.

En pratique, cela ne pose pas de problèmes : en effet, le rituximab étant arrêté 6

mois avant le début de la grossesse, l’allaitement ne sera donc pas interdit puisqu’il

intervient 15 mois au minimum (6 mois avant la grossesse et 9 mois de grossesse)

après la dernière perfusion de rituximab, le produit étant alors totalement éliminé de

l’organisme.

En cas de désir d’allaitement, la reprise éventuelle d’un traitement par rituximab ne

sera autorisée qu’après arrêt de l’allaitement.

En cas de reprise évolutive de la maladie rhumatismale après l’accouchement

(situation assez fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde), la reprise du

traitement par rituximab (si les perfusions précédentes ont été réalisées au moins 6

mois auparavant), et donc l’interdiction de l’allaitement, sera discutée au cas par cas.

15.2.4.3. Tocilizumab et grossesse

En l’absence de données suffisantes, le tocilizumab est contre-indiqué pendant la

grossesse et une contraception efficace est donc requise lors de l’instauration du

traitement.

15.2.4.3.1. Données de pharmacocinétiques

La demi-vie du tocilizumab est dépendante de la concentration. A l’état d’équilibre,

après une dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la demi-vie effective diminue de

14 à 8 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux

perfusions.

15.2.4.3.2. Données de la littérature

Les données pré-cliniques ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement

par tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et le système reproducteur

n’a été identifié au cours d’une étude de toxicité chez le singe, et les capacités de

reproduction n’ont pas été altérées chez des souris déficientes en IL-6. Le

tocilizumab administré à des singes au cours des phases précoces de la gestation

n’a entraîné aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse ou le développement

embryonnaire et fœtal.

142

Cependant, une légère augmentation des avortements et de la mortalité

embryonnaire et fœtale a été observée à la suite d’une exposition systémique élevée

(supérieure à 100 fois l’exposition chez l’homme) dans un groupe recevant une dose

élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes placebo ou recevant des

doses plus faibles.

15.2.4.3.3. Situations cliniques

15.2.4.3.3.1. En cas de désir de grossesse

• Avant le traitement par tocilizumab Il faut s’enquérir d’un désir éventuel de grossesse chez les patientes en âge de

procréer lors de la consultation d’initiation d’un traitement par tocilizumab.

Si une grossesse est envisagée dans les mois qui suivent, l’instauration du

traitement n’est pas recommandée.

Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la maladie, l’indication pouvant être

impérative pour l’avenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors à différer le

projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrêt ultérieur du

tocilizumab étant alors possible pour permettre cette grossesse dans de meilleures

conditions.

• Au cours du traitement par tocilizumab Pour le méthotrexate, s’il est associé au tocilizumab chez une patiente sous

tocilizumab, un souhait de grossesse impose l’arrêt de ce dernier 3 mois avant la

conception.

Chez l’homme, il est recommandé d’arrêter le méthotrexate et d’attendre au moins

un cycle complet de spermatogenèse, c’est-à-dire 3 mois avant la conception.

Pour le tocilizumab, les recommandations, selon les données du Résumé des

Caractéristiques du Produit (RCP), pour la durée d’arrêt du tocilizumab (et la

poursuite d’une contraception efficace) chez la femme, avant la conception sont de 6

mois.

Cette durée théorique d’arrêt ne repose sur aucune donnée réelle et reflète un

«principe de précaution» à comparer à l’analyse des demi-vies des produits.

En respectant un délai de 5 demi-vies (considéré comme le délai permettant une

élimination plasmatique de 97,5 % du produit), et en prenant en compte par

prudence les valeurs supérieures rapportées de ces demi-vies (soit 5 x 14 jours = 70

jours), une grossesse serait possible après 3 mois d’arrêt du tocilizumab.

143

Les éléments suivants doivent également être pris en compte :

• les délais prolongés avant conception proposés par le RCP exposent à des

situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce

d’autant plus que le début effectif de la grossesse est souvent retardé ;

• chez l’homme, l’effet du tocilizumab sur la spermatogenèse n’est pas connu. De

ce fait, les mêmes modalités que chez la femme doivent être appliquées (délai de

3 mois entre la dernière perfusion et la conception).

Pour toutes ces raisons, il semble logique d’autoriser la conception après une durée d’arrêt du tocilizumab de 3 mois chez la femme et chez l’homme. 15.2.4.3.3.2. En cas de grossesse sous tocilizumab

La survenue d’une grossesse pendant le traitement impose, à ce jour :

• un arrêt immédiat du traitement par tocilizumab (et bien sûr du méthotrexate

associé, si cela n’est pas déjà fait),

• une surveillance échographique,

• une déclaration à la Pharmacovigilance.

Ainsi, si une grossesse survient chez une femme n’ayant pas arrêté le tocilizumab, et

si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la poursuite de la

grossesse peut être recommandée.

En cas de poursuite de la grossesse, un dépistage prénatal ciblé sur les

malformations décrites est nécessaire ; les intervenants prenant en charge le

nouveau-né devront être avertis du traitement maternel.

15.2.4.3.3.3. En cas de conception chez un homme sous tocilizumab

La survenue d’une conception pendant le traitement impose, à ce jour :

• une surveillance échographique,

• une déclaration à la Pharmacovigilance.

Si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la poursuite de la

grossesse peut être recommandée.

15.2.4.3.3.4. Allaitement

Il n’existe pas de donnée concernant l’excrétion du tocilizumab dans le lait maternel,

aucune étude n’ayant été réalisée chez l’animal.

144

En cas de désir d’allaitement, la reprise du traitement par tocilizumab ne sera

autorisée qu’après arrêt de l’allaitement.

En cas de reprise évolutive de la maladie rhumatismale après l’accouchement

(situation assez fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde), la reprise du

traitement par tocilizumab, et donc l’interdiction de l’allaitement, sera discutée au cas

par cas.

15.3. Polyarthrite rhumatoïde et vaccination

15.3.1. Introduction :

Malgré les succès des diverses vaccinations pour lutter contre bon nombre de

maladies infectieuses, les vaccinations sont l’objet de controverses fréquentes.

La perception du risque d’un vaccin est amplifiée lorsque le risque des effets

secondaires est handicapant et quand le bénéfice n’est pas clairement perçu.

Cela peut être le cas pour la vaccination anti-grippale, anti-pneumococcique ou

encore contre l’hépatite B, contrairement à des vaccins qui protègent contre des

maladies catastrophiques comme la polio ou la méningite.

Même si des effets secondaires existent, on peut retenir de manière générale que les

vaccins ont montré leur efficacité et que chaque personne doit envisager une

vaccination optimale en tenant compte de son risque personnel.

Ce risque dépend notamment de l’âge, du milieu de vie et des pays visités ainsi que

de l’état de santé, des maladies prédisposantes et des traitements reçus.

Le déficit immunitaire secondaire à la maladie elle-même, ou plus souvent au

traitement corticoïde et immunosuppresseur ; expose à deux types de risque :

une inefficacité de la vaccination. Ceci a été démontré en particulier avec les

vaccins antigrippaux, et antipneumococciques. Le défaut de seroconversion

est aggravé en cas de traitement immunosuppresseur significatif

(Azathioprine, Methotrexate ou anti-TNF)

une complication infectieuse avec les vaccins vivants atténués qui sont contre

indiqués en cas de traitement corticoïde et immunosuppresseur.

145

En pratique, la polyarthrite rhumatoïde ne contre-indique pas les vaccinations et la

réponse obtenue, en l’absence de traitement immunosuppresseur, est adéquate.

Dès lors qu’un traitement potentiellement immunosuppresseur est prescrit, la

question de la possibilité de vaccinations se pose. C’est théoriquement une

préoccupation médicale constante, qui devient une obligation dans les situations des

biothérapies. Des données épidémiologiques en Europe montrent une insuffisance

des vaccinations par exemple contre la grippe et le pneumocoque127.

Le statut vaccinal des patients traités par biothérapies doit être évoqué :

avant la mise en route du traitement (il faut alors en particulier vérifier

systématiquement si le patient ou la patiente est à jour avec ses vaccinations

obligatoires, en particulier tétanos, poliomyélite, et conseillées selon le

contexte),

lors du changement de biothérapie,

annuellement à la fin de l’été,

et en cas de voyage à l’étranger.

15.3.2. Rappel sur les différents vaccins :

De façon générale, ils sont soit vivants atténués, soit inactivés, ou composés d’un

antigène non pathogène.

● Vaccins vivants atténués

• BCG

• Fièvre jaune

• Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR)

• Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques)

• Varicelle

● Vaccins inactivés ou composés d'un antigène

• Grippe

• Pneumocoque

• Méningocoque

• Haemophilus influenza

• Hépatites A et B

146

• Pentacoq : Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite-Coqueluche-Haemophilus

influenza B

• Fièvre typhoïde

• Polio par voie injectable

5.3.3. Anti TNF et vaccination :

Les vaccins «vivants» atténués doivent être utilisés avec précaution chez les patients

présentant une PR non traités par anti-TNFα. Ils sont contre-indiqués en cas de

traitement par anti-TNFα selon le «Résumé des Caractéristiques du Produit»

(RCP)128.

Avant le traitement par anti-TNFα :

• Il est souhaitable de s’assurer que toutes les vaccinations nécessaires ont

été effectuées avant de débuter le traitement par anti-TNFα, en particulier

la vaccination par le ROR chez les enfants. Par contre, si l’IDR à la

tuberculine est négative, il ne faut surtout pas faire ou refaire le BCG avant

de débuter la biothérapie (risque de bécégite).

• La vaccination anti-pneumococcique doit être proposée les patients plus

encore s’ils sont à risque (splénectomisés, bronchopathes chroniques,

diabétiques, sujets âgés institutionnalisés...) pour lesquels l’indication

d’une biothérapie a été finalement retenue. Une étude a suggéré que la

réponse vaccinale était moins bonne chez les malades déjà sous anti-

TNFα. Cependant dans un autre travail, la réponse vaccinale des sujets

traités par anti-TNFα en monothérapie apparaît identique à celle de sujets

sains et même supérieure à celle des malades traités par méthotrexate

seul ou associé à un anti-TNFα. De même, une étude contrôlée a montré

que l’efficacité de la vaccination anti-pneumococcique des sujets atteints

de PR était strictement comparable qu’ils soient traités ou non par

adalimumab. Ces données confortent l’intérêt de revacciner les malades

tous les 5 ans comme il se doit.

• Il est aussi souhaitable de vérifier si le patient est susceptible de se rendre

à court ou moyen terme dans un pays ou la vaccination anti-amarile est

obligatoire. Si tel est le cas, la vaccination, efficace pendant 10 ans, doit

être effectuée dans un centre agréé au moins 3 semaines avant de

147

débuter la biothérapie. Il faut cependant noter qu’aucune étude spécifique

n’a été consacrée à ce sujet.

Pendant le traitement par anti-TNFα

• La vaccination annuelle contre la grippe doit être systématiquement

proposée. Son efficacité apparaît identique à celle observée chez les

sujets sous traitement de fond classique et/ou corticoïdes129, 130.

• Nous ne disposons pas à ce jour de données suffisantes pour conseiller la

réalisation de la vaccination contre l’Haemophilus.

• La vaccination contre la fièvre jaune pose problème. Les recommandations

des experts sont :

se renseigner sur son éventuelle obligation avant de réserver un

voyage à l’étranger ;

en cas de voyage dans des pays où la vaccination anti-amarile est

obligatoire, la balance bénéfice-risque devra être soigneusement

évaluée par un praticien spécialisé dans ce domaine. Il pourra

envisager d’aménager une fenêtre thérapeutique telle que celle-ci :

o après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies

de la biothérapie, la vaccination pourrait être

envisagée ;

o le délai de reprise du traitement anti-TNFα après la

vaccination sera d’au moins 3 semaines (période de

réplication virale).

En cas de force majeure nécessitant de se rendre très rapidement en zone

d’endémie amarile, un certificat de contre-indication à la vaccination anti-amarile peut

être établie dans les centres agréés ; ce qui évitera au voyageur d’être refoulé ou

vacciné (inutilement eu égard au délai d’immunisation de 10 jours) à l’entrée dans le

pays. La prophylaxie dans ce cas exceptionnel repose sur la protection vis-à-vis des

piqûres de l’insecte vecteur (moustiquaires, produits anti-moustiques efficaces…).

15.3.4. Rituximab et vaccination :

Sous rituximab, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués à cause d'un risque

de réversion de l'atténuation du virus ou de la bactérie lié au traitement131, 132. Les

148

vaccins inactivés ou composé d'un antigène sont par contre autorisés. Deux

situations sont à envisager: avant et après l'instauration du traitement par rituximab.

Situation avant l'instauration du traitement par rituximab

● On tient compte des données anamnestiques du patient. Dans le cas où le

rituximab fait suite à un traitement par anti-TNF, on vérifie si le patient a eu la

stratégie adaptée vis-à-vis de la prévention des infections : dépistage de la

tuberculose, mise à jour des vaccinations obligatoires (en particulier tétanos,

poliomyélite), réalisation ou non du vaccin anti-pneumococcique et si oui date

inférieure ou supérieure à cinq ans.

● Les vaccinations nécessaires non à jour sont refaites avant le début du traitement

parrituximab, et idéalement au moins quatre semaines avant la première perfusion

de rituximab.

● Si la vaccination anti-pneumococcique n'a pas été faite, il est recommandé de la

réaliser.

● Si le patient est susceptible de se rendre à court ou moyen terme dans un pays où

la vaccination anti-amarile est obligatoire, cette vaccination efficace dix ans doit être

effectuée dans un centre agréé au moins quatre semaines avant de débuter le

rituximab.

● Selon la période de l'année où le traitement par rituximab est envisagé, la

vaccination contre la grippe réalisée au début de l'hiver doit être faite.

● Des données récentes justifient cette stratégie en confirmant au cours d'une autre

affection, le lupus érythémateux systémique, une conservation du taux des

anticorpsanti-pneumococciques et anti-tétaniques une fois le traitement par rituximab

entrepris.

Vaccinations recommandées au cours du Rituximab

1. Rappel tétanos, polio si nécessaire

2. Vaccination contre le pneumocoque (à renouveler tous les 5 ans)

3. Vaccination contre la grippe avant chaque hiver

149

Situation après la mise en route du rituximab

● Les vaccins vivants atténués sont formellement contre-indiqués une fois le

traitement par rituximab effectué (comme sous anti-TNF) pour une période

prolongée. Le délai à respecter pour une vaccination contre la fièvre jaune après le

traitement par rituximab peut être d'une année ou bien seulement de six mois sous

réserve de l'absence de lymphopénie B complexe et ou de baisse significative des

IgM et des IgG.

● Les vaccins inactivés ou à base d'antigènes sont autorisés mais on ne sait pas si le

système immunitaire est suffisamment fonctionnel pour donner une immunité durable

contre l'infection bactérienne ou virale prévenue.

● Une fois le patient sous rituximab, la vaccination annuelle au début de l'hiver contre

la grippe reste ainsi possible, mais en précisant au médecin traitant et au patient que

l’efficacité vaccinale est incertaine.

● La vaccination contre le pneumocoque si elle doit être réalisée ou refaite est elle

aussi possible mais son efficacité est plus incertaine. Un délai minimal de trois ans

est nécessaire entre deux vaccinations contre le pneumocoque (en général

vaccination contre le pneumocoque tous les quatre à cinq ans). Un sujet ayant

présenté une infection à pneumocoque confirmée ou non n’a pas de contre-

indication à la vaccination contre le pneumocoque.

● La vaccination contre le pneumocoque peut être réalisée en même temps que celle

contre la grippe (si cette situation se présente), mais pas au même point d'injection.

● Pour certains vaccins inactivés ou recombinants (vaccination contre le tétanos,

l'hépatite B, le pneumocoque), le dosage sanguin des anticorps correspondants, s'il

est accessible, peut avoir un intérêt dans certaines circonstances particulières.

La recherche d'anticorps anti-VHB est justifiée surtout chez un professionnel de

santé pour s'assurer de la persistance d'une immunité vaccinale après rituximab.

● Une attention particulière est portée pour la prévention des infections des sujets

proches du patient.

15.3.5. Tocilizumab et vaccination :

150

• Quelle vaccination faut-il proposer avant traitement par tocilizumab ?

On vérifie systématiquement que le patient est à jour avec ses vaccinations

obligatoires (en particulier tétanos, poliomyélite) et conseillées selon le contexte et, le

cas échéant, on effectue les vaccinations, si nécessaire.

En automne, si un traitement par tocilizumab est envisagé, la vaccination contre la

grippe doit être conseillée.

La vaccination contre le pneumocoque est conseillée tous les 3 à 5 ans, a fortiori

chez les patients à risque infectieux pulmonaire. Un antécédent d’infection à

pneumocoque confirmée ou non ne représente pas une contre-indication à la

vaccination contre le pneumocoque. La vaccination contre le pneumocoque peut être

réalisée en même temps que celle contre la grippe saisonnière (si cette situation se

présente), mais pas au même point d’injection.

• Quelle vaccination faut-il proposer en cas de switch d’une précédente biothérapie vers le tocilizumab ?

Les conseils prodigués pour les deux biothérapies portant sur les mêmes vaccins, les

conseils sont les mêmes en cas de switch qu’en cas de maintien de l’un des deux

traitements.

• Quelle vaccination faut-il proposer lors d’un traitement au long cours par tocilizumab ?

Il faut penser à vérifier régulièrement que le patient ou la patiente est à jour avec ses

vaccinations obligatoires (en particulier tétanos, poliomyélite) et conseillées selon le

contexte.

La vaccination contre la(les) grippe(s) doit être conseillée en automne et celle contre

le pneumocoque tous les 3 à 5 ans.

• Doit-on proposer une vaccination de l’entourage ?

Une vaccination de l’entourage (enfants, petits enfants) peut être envisagée

(notamment pour la grippe) pour diminuer le risque de contage du patient sous

biothérapie.

151

• Cas particulier de la vaccination avec un vaccin vivant atténué

• Modalités d’administration d’un vaccin vivant atténué avant traitement par

tocilizumab :

Si un vaccin vivant atténué doit être fait avant traitement, il doit l’être chez un patient

non immunodéprimé (n’ayant plus d’effet d’une éventuelle biothérapie antérieure) et

il faudra attendre au moins 2 semaines et idéalement 4 semaines avant de débuter le

traitement par tocilizumab.

En pratique, la question se pose surtout pour la fièvre jaune. La notion de voyages

en pays d’endémie de fièvre jaune doit donc être systématiquement évoquée avec le

patient ou la patiente avant puis sous traitement. Si le patient ou la patiente est

susceptible de se rendre à court ou moyen terme dans un pays où la vaccination

anti-amarile est obligatoire, cette vaccination, efficace 10 ans doit être effectuée

après que le traitement antérieur ait perdu son effet immunosuppresseur, s’il y en

avait un, et au moins 2 semaines et idéalement 4 semaines avant de débuter le

tocilizumab.

Si le patient est traité par le MTX, la vaccination contre la fièvre jaune est possible si

le taux de CD4 est supérieur à 250 /mm3. Dans le cas contraire, il est recommandé

d’interrompre le MTX avant d’effectuer la vaccination.

• Peut-on vacciner avec un vaccin vivant atténué sous tocilizumab ?

Les problèmes posés par la vaccination avec un vaccin vivant atténué sont ceux de

leur tolérance sous biothérapie et ceux de leur efficacité.

Sous tocilizumab, comme avec les autres biothérapies, les vaccins vivants atténués

sont contre-indiqués à cause d’un risque de réversion de l’atténuation du virus ou de

la bactérie liée au traitement, ce qui impose une plus grande prudence.

Les vaccins vivants atténués ne devraient pas être administrés en même temps que

le tocilizumab, car on ne dispose d’aucune donnée clinique sur la sécurité de telles

associations.

Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire, à partir de

personnes ayant reçu un vaccin vivant, d’une infection à des patients traités par

152

tocilizumab. De même, on ne dispose d’aucune donnée sûre concernant la virémie

ou les effets sur les réactions vaccinales après vaccination active. La formation

d’anticorps en réaction à une vaccination préventive peut être perturbée. La

production d’anticorps ne semble cependant pas plus affectée par le tocilizumab que

par les traitements de fond classiques ou les anti-TNF.

• Modalités d’administration d’un vaccin vivant atténué sous tocilizumab :

Si un vaccin vivant doit être fait chez un patient sous tocilizumab, il faudra arrêter le

traitement au moins 70 jours avant le vaccin (5 demi-vies) et attendre au minimum 2

semaines et idéalement 4 semaines après la vaccination avant de reprendre le

tocilizumab.

• Vaccination avec un vaccin inactivé

• Modalités d’administration d’un vaccin inactivé sous tocilizumab :

Les problèmes posés par la vaccination sont en effet ceux de leur efficacité. Pour les

vaccins inactivés ou composés d’un antigène, il est donc toujours possible de faire la

vaccination (au pire avec une perte d’efficacité).

Si un vaccin inactivé doit être fait chez un patient sous tocilizumab, en particulier la

vaccination anti-grippale à l’automne, cette vaccination pourra être faite à tout

moment et ne nécessite pas de report de la perfusion du tocilizumab.

L’efficacité vaccinale sous tocilizumab ne peut être garantie mais il a été montré avec

d’autres biothérapies qu’une réponse immunitaire post-vaccinale est possible sous

traitement. La balance bénéfices/risques est donc en faveur des vaccinations sous

traitement si nécessaire.

153

16. Modalités de suivi L’objectif du suivi du patient est d’adapter rapidement la stratégie de prise en charge

thérapeutique (grade A) afin d’obtenir une rémission ou à défaut un faible niveau

d’activité de la maladie, et prévenir l’atteinte structurale.

Le suivi est réalisé conjointement par le rhumatologue et le médecin traitant.

Au cours du suivi, le médecin doit :

· évaluer l’activité de la maladie (grade A) ;

· rechercher la survenue de manifestations extra-articulaires ;

· mesurer l’évolution structurale (progression radiologique) ;

· apprécier le degré de réponse au traitement et la tolérance du

traitement.

Il est recommandé de réaliser dans le cadre du suivi de la première année de la PR

une évaluation mensuelle (à chaque consultation) jusqu’au contrôle de la maladie

(rémission ou activité faible), puis tous les 3 mois :

• de l’activité de la maladie en évaluant les paramètres cliniques et biologiques

permettant lecalcul du score du DAS 28 (grade A) :

o le nombre d’articulations gonflées (NAG),

o le nombre d’articulations douloureuses (NAD),

o l’échelle visuelle analogique (EVA) globale de l’activité de la maladie

complétée parle patient,

o la raideur matinale,

o la VS, la CRP ;

• de la réponse au traitement. Il est recommandé de mesurer l’efficacité

thérapeutique sur l’activité de la maladie en utilisant notamment le DAS 28.

• du suivi de la tolérance du traitement prescrit, en adéquation avec les

résumés descaractéristiques du produit et du contexte clinique du patient

(incluant les comorbidités) ;

• de la recherche des manifestations extra-articulaires (ténosynovites, nodules

rhumatoïdes,vascularite, syndrome sec, syndrome de Raynaud, etc.).

154

Une évaluation radiologique des mains-poignets de face, des pieds de face et de 3/4,

et des autres articulations en fonction de la symptomatologie doit être effectuée. Les

radiographies sont réalisées en grandeur normale (1/1) et de préférence selon la

même technique que celle utilisée lors du bilan initial. Il est proposé de réaliser cette

évaluation tous les 6 mois, puis au minimum tous les ans pendant les 3 à 5

premières années et en cas de changement de stratégie thérapeutique, puis de

manière plus espacée.

Le retentissement fonctionnel de la PR doit être régulièrement évalué au moins une

fois par an soit d’une manière globale par le médecin à l’interrogatoire soit en

utilisant des indices tels que le score HAQ.

Compte tenu de la fréquence de la morbidité cardio-vasculaire associée à la PR, les

autres facteurs de risque cardio-vasculaire doivent être systématiquement et

régulièrement recherchés, et si possible corrigés (arrêt du tabac, dyslipidémie, HTA,

diabète, obésité, décroissance d’une corticothérapie) (grade B).

Les détails des examens biologiques et radiologiques utiles dans la surveillance sont

dans l’annexe 15.

Un récapitulatif des abréviations utilisées est présenté dans l’annexe 16.

Le suivi des patients traités par biothérapie :

Cette surveillance doit comprendre en plus des éléments cités ci-dessus :

● sur le plan clinique : la recherche d’événements indésirables notamment

infectieux.La présence d’un syndrome infectieux doit faire arrêter momentanément le

traitementpar biothérapie. Dans ce cas, un avis spécialisé en rhumatologie

estrecommandé ;

● sur le plan biologique : un hémogramme et un dosage des transaminases.

Cettesurveillance doit être réalisée à 1 mois, à 3 mois, puis tous les 3 mois

pourl’étanercept et l’adalimumab, lors de chaque perfusion pour l’infliximab et le

tocilizumab.

155

L’objectif thérapeutique est la réponse EULAR. En cas de non-réponse EULAR à12

semaines, il est recommandé d’arrêter le traitement biothérapie et de modifierla

stratégie thérapeutique.

156

17. Recommandations aux patients

Plusieurs recommandations et conseils doivent être expliqués aux patients lors de la consultation initiale (et éventuellement lors du suivi) :

- Nécessité d’un suivi régulier chez le rhumatologue selon le rythme défini par ce dernier, et ce sauf évènement clinique nouveau ou urgent ou la consultation doit se faire sans délai.

- Nécessité de faire exercices physiques réguliers (respiratoires, de posture, et étirements musculaires...).

- Nécessité de prendre son traitement en respectant scrupuleusement la durée et les modalités des prescriptions.

157

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164

Annexes

165

Annexe 1 Les critères de classification ACR

Les critères ACR (American College of Rheumatology) sont des outils de

classification de la PR. Ils comprennent :

Des critères cliniques :

• la raideur matinale (articulaire ou péri-articulaire) d’au moins une heure,

• une arthrite d’au moins 3 articulations (gonflement simultané, observé par un

médecin par hypertrophie des tissus mous ou épanchement hors hypertrophie

osseuse, sur 14 sites articulaires possibles [interphalangiennes proximales,

métacarpophalangiennes, poignets, coudes, genoux, chevilles,

métatarsophalangiennes)] ;

• une arthrite touchant la main (site articulaire concerné les poignets, les

métacarpophalangiennes et interphalangiennes proximales) ;

• une arthrite symétrique.

Ces critères doivent exister depuis au moins 6 mois.

Il s’y ajoute un autre critère clinique, celui relatif à la présence de nodules

rhumatoïdes définis comme des nodules sous cutanés par un médecin, sauf ceux

situés sur les crêtes osseuses, les faces d’extension ou péri-articulaires.

Un critère biologique : la présence du facteur rhumatoïde à titre élevé par toute

technique donnant un résultat positif chez moins de 5 % de la population normale.

Un critère radiologique : la présence de lésions typiques de la PR sur les

radiographies des mains et poignets, paume contre plaque : érosions osseuses,

déminéralisation en bande indiscutable.

Il faut 4 critères pour avoir une sensibilité de 91,2 % et une spécificité de 89,3 %.

166

Annexe 2 Les critères ACR/EULAR 2009 pour le diagnostic d’une polyarthrite rhumatoïde

débutante.

Devant une polyarthrite débutante avec des radiographies normales et en l’absence

d’un diagnostic d’une autre maladie :

Type d’atteinte articulaire (0-5)

1 articulation moyenne ou grosse 0

2-10 articulations moyennes ou grosses 1

1-3 petites articulations 2

4-10 petites articulations 3

>10 articulations (au moins 1 petite articulation) 5

Sérologie (0-3)

Ni FR ni ACPA 0

Au moins un test faiblement positif 2

Au moins un test forement psositif 3

Durée de la synovite (0-1)

<6 semaines 0

>6 semaines 1

Marqueurs de l’inflammation (0-1)

Ni CRP ni VS élevée 0

CRP ou VS élevée 1

Le diagnostic de PR est posé si le score est ≥ 6.

167

Annexe 3 EVA appréciation globale de la maladie par le patient

L’appréciation globale de l’activité de la maladie par le patient. Il s’agit d’une échelle

visuelle analogique horizontale de 10 cm, portant la mention « maladie inactive » à

extrémité gauche et « maladie très active » à droite.

La question à formuler au patient est :

« En tenant compte de votre douleur et des conséquences de votre douleur et des

conséquences de votre polyarthrite sur votre vie quotidienne, conjugale, familiale et

sociale, comment évalueriez-vous l’activité de votre polyarthrite durant la semaine

précédente sur cette échelle où 0 représente une maladie inactive et 100 une

maladie très active ?

_______________________________________________________ 0 100 Maladie inactive Maladie très active

168

Annexe 4 Le DAS (Disease Activity Score)

Le DAS 44 (Disease Activity Score) est un indice composite d’activité de la PR

élaboré par l’EULAR (European League against rheumatism) développé initialement

pour 44 articulations pour le nombre de synovites et 53 sites de l’indice de Ritchie.

Le DAS 28 correspond à une simplification du DAS.C’est le plus utilisé actuellement.

L’analyse articulaire se fait sur 28 sites articulaires (10 métacarpophalangiennes, 8

interphalangiennes proximales des mains, 2 interphalagiennes du pouce, 2 poignets,

2 genoux, 2 coudes, 2 épaules). Il prend en compte le nombre de synovites et

d’articulations douloureuses à la palpation (indice de Ritchie), le résultat de la vitesse

de sédimentation et l’appréciation globale de la maladie évaluée par le patient sur

une échelle visuelle analogique.

Le calcul du DAS 28, se fait selon la formule suivante : DAS 28 = [0,56 √TJC] + [0,28 √SJC] + [0,7 Ln (vitesse de sédimentation)] + [0,014

(appréciation globale de la maladie par le patient)].

Définition du niveau d’activité avec le DAS 28 :

• PR de faible niveau d’activité : DAS 28 ≤ 3,2

• PR active : DAS 28 > 3,2

• PR modérément active : 3,2 < DAS 28 ≤ 5,1

• PR très active > 5,1

L’évaluation de la réponse thérapeutique : La mesure de l’efficacité thérapeutique sur l’activité de la maladie :

• Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou égal à

3,2 :

o une bonne réponse thérapeutique se définit par une amélioration du

score du DAS 28 supérieure à 1,2,

o une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du

score du DAS 28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2,

o une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score

du DAS 28 inférieure ou égale à 0,6.

169

• Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou égal à

5,1 et supérieur à 3,2 :

o une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du

score du DAS 28 au moins supérieure à 0,6,

o une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score

du DAS 28 inférieure ou égale à 0,6.

• Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est supérieur à 5,1 :

o une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du

score du DAS 28 supérieure à 1,2, o une non-réponse thérapeutique se

définit par une diminution du score du DAS 28 inférieure ou égale à 1,2.

La valeur du seuil de rémission définie pour le DAS 28 est le suivant : DAS 28 < 2,6.

Un DAS 28 modifié et ayant la même valeur a été défini en remplaçant la VS par la

CRP.

170

Annexe 5 Health Assessment Questionnaire (HAQ)

Il s’agit d’un outil d’incapacité fonctionnelle spécifique de la polyarthrite rhumatoïde.

L’évaluation porte sur la semaine écoulée et porte sur 8 domaines étudiant l’activité

physique. Pour chacun des domaines d’activité, 2 à 3 items sont décrits.

Quatre types de réponses sont possibles : cotation de 0 à 3 (sans aucune difficulté,

avec quelque difficulté, avec beaucoup de difficulté, incapable de le faire).

Un score global de « 0 » signifie l’absence d’incapacité, alors qu’un score à « 3 »

correspond à une incapacité maximale.

HAQ

Ce questionnaire est destiné à connaître les répercussions de votre maladie sur vos

capacités à effectuer les activités de la vie quotidienne.

Répondez à toutes les questions et n’hésitez pas à ajouter vos commentaires au dos

de ce questionnaire.

171

172

Annexe 6 Critères EULAR

Critères d’activité et de réponse EULAR (European League against rheumatism)

L’activité de la PR pour le DAS 28 et le DAS 44 selon les critères européens EULAR

est classée ainsi :

La réponse thérapeutique EULAR sur l’activité de la maladie, entre 2 mesures selon

l’évolution du DAS 28 au cours d’une période, est qualifiée comme suit :

L’évaluation de la réponse thérapeutique sur l’activité de la maladie entre 2 mesures

du

DAS 28 peut se libeller également ainsi.

Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou égal à 3.2 :

• une bonne réponse thérapeutique se définit par une amélioration du score du

DAS 28 supérieure à 1,2,

• une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du

DAS 28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2,

• une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score du DAS

28 inférieure ou égale à 0,6.

173

Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou égal à 5,1 et

supérieur à 3,2 :

• une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du

DAS 28 au moins supérieure à 0,6,

• une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score du DAS

28 inférieure ou égale à 0,6.

Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est supérieur à 5,1 :

• une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du

DAS 28 supérieure à 1,2,

• une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score du DAS

28 inférieure ou égale à 1,2.

174

Annexe 7

Les scores : CDAI et SDAI

1- Le SDAI (Simplified Disease Activity Index) est un indice composite d’activité

de la PR.

Le calcul se fait selon la formule suivante :

SDAI : nombre de synovites (sur 28)

+ nb d’articulations douloureuses à la pression (sur 28)

+ Appréciation globale de l’activité par le patient (EVA de 0 à 10 en cm)

+ Appréciation globale de l’activité par le médecin (EVA de 0 à 10 en cm)

+ CRP (mg/dl)

La rémission est définie par un score de SDAI ≤26

Un faible niveau d’activité est défini par un score de SDAI ≤ 11

Un niveau moyen d’activité est défini par un score de SDAI ≤26

Un fort niveau d’activité est défini par un score de SDAI > 26

Le CDAI (Clinical Disease Activity Index) est un indice composite d’activité de la

PR. Le calcul se fait selon la formule suivante :

CDAI : nombre de synovites (sur 28)

+ nb d’articulations douloureuses à la pression (sur 28)

+ Appréciation globale de l’activité par le patient (EVA de 0 à 10 en cm)

+ Appréciation globale de l’activité par le médecin (EVA de 0 à 10 en cm)

La rémission est définie par un score de CDAI ≤2.8

Un faible niveau d’activité est défini par un score de CDAI ≤10

Un niveau moyen d’activité est défini par un score de CDAI > 10

175

Annexe 8

Tableau récapitulatif des principaux médicaments symptomatiques utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde

DCI Nom commercial Présentation Posologie

Paracétamol Doliprane Comprimés 500 mg, 1 g 3-4 g/j

Acide Acétylsalicylique Aspegic Sachets 500 mg, 1 g 3-4 g/j

Ibuoprofène Neurofen Comprimés 200 mg, 400 mg 800-2400 mg/j

Kétoprofène Profenid Comprimés 50 mg, 100 mg 100-300 mg/j

Fénoprofène Nalgésic Comprimés 300 mg 300-1200 mg/j

Tramadol Tramal Comprimés 50 mg, suppositoires100 mg 150 mg/j

Fentanyl Durogesic Patchs 25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h

1 patch/72heures (maximum 75 µg/h)

Amitriptyline Laroxyl Comprimés 25 mg, 50 mg, gouttes 40

mg/ml 5-100 mg/j

Prégabaline Lyrica Géllules 75 mg, 150 mg 150-300 mg/j

Gabapentine Neurontin Comprimés 300 mg 900 mg/j

Prédnisone Cortancyl Comprimés 1 mg, 5 mg, 20 mg

1-60 mg/j (le plus souvent < 10 mg/j)

Méthylprédnisolone Solumedrol Ampoules 120 mg, 500 mg

240-1000 mg/j x 3 jours

Buprénorphine Temgesic Ampoules (0,3 mg) ou comprimés (0,2

mg) 0,3-0,6 mg/j

Clonazépam Rivotril Comprimés 2 mg, gouttes de 2,5 mg/ml 0,05-0,1 mg/Kg/j

176

Annexe 9

Classification OMS des antalgiques

Niveau I : non-opioïdes (douleur légère à modérée) Acide acétylsalicylique

Paracétamol

Noramidopyrine

Niveau II : opioïdes faibles (douleur modérée à sévère) Dextropropoxyphène

Codéine

Tramadol

Niveau III : opioïdes forts (douleur intense) Morphinique agoniste-antagoniste : buprénorphine

Morphiniques agonistes purs : sulfate de morphine, chlorhydrate de morphine,

péthidine

177

Annexe 10

Tableau récapitulatif des principaux AINS utilisés dans la PR

Famille chimique Dénomination

commune internationale

Spécialités* Présentation en mg

Posologie quotidienne en mg

D'attaque D'entretien

Salicylés

Acide acétylsalicylique Aspirine Upsa Cp eff 500-

1000 6000 2000-3000

Acétylsalicylate de lysine Aspégic Sachet 500-

1000 6000 2000-3000

Pyrazolés Phénylbutazone Butazolidine Cp 100

600 100 - 300

Suppo 250 IM 600

Indolés Indométacine Indocid

Gel 25 150 75

Suppo 50-100 Sulindac Arthrocine Cp 200 400 200

Aryl carboxyliques

Diclofénac potassique Cataflam Cp 25-50 150 75-100

Diclofénac sodique Voltarène

Cp 25-50 150 75-100

Cp LP 100

Suppo 25-100 IM 75 <48 h

Aceclofénac Airtal Cp 50 150 100 Acide tiaprofénique Surgam Cp 100-200 600 300-400

Kétoprofène

Profénid

Gel 50

300 100-200

Cp 100

Cp LP 200 Suppo 100

IM 100 <48 h

Bi-profénid Cp 150 300 150

Alminoprofène Minalfène Cp 300 900 300 à 600 Fénoprofène Nalgésic Cp 300 1500 900 Ibuprofène Algantil

Cp 200 2400 1200

Suppo 250 Naproxène Naprosyne

Cp 500-1000 1000 500

Suppo 500

Flurbiprofène Cébutid Gel 50-100 Suppo 100 400 200 Gel LP 200

Fénamates Acide méfénamique Ponstyl Cp 500 1500 750

Acide niflumique Nifluril Gel 250 1500 750

178

Oxicams

Piroxicam Feldène

Gel 10-20 40

10 à 20

Cp disp 20 Suppo 20

IM 20 <48 h

Ténoxicam Tilcotil Cp 20

20 10

Suppo 20 IM 20

Méloxicam Mobic Cp 7,5-15 15 7,5 Coxibs

Célécoxib Célebrex Cp 100-200 400 200 Étoricoxib Arcoxia Cp 60-90-120 90 60

*Seuls les noms commerciaux des spécialités princeps sont mentionnés. Les formes locales ne sont pas citées.

179

Annexe 11

Traitements de fond classiques de la polyarthrite rhumatoïde

DCI Nom

commercial

Présentations Posologie

Méthotrexate Méthotrexate Comprimés 2,5 mg

Ampoules injectables

5, 20, 25 mg

15-25

mg/semaine

Sulfasalazine Salazopyrine Comprimés 500 mg 2-3 g/j

Leflunomide Arava Comprimés 10, 20 mg 20 mg/j

Hydroxychloroquine Plaquenil(NC) Comprimés de 200 mg 400 mg/j

Sels d’or Allochrysine Ampoules injectables

25-50 et 100 mg

25-50

mg/semaine

Cyclophosphamide Endoxan Comprimés 200 mg

Ampoules 500 mg

40 à 100 mg/m2/j

500-750

mg/m2en IV

Azathiprine Imurel Comprimés 50 mg 100 mg/j

Cyclosporine Neoral Capsules 10 mg, 25

mg, 50 mg et 100 mg

Solution buvable 100

mg/ml.

3 mg/kg/j

NC : non commercialisé au Maroc

180

Annexe 12

Biothérapies utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde

DCI Nom commercial

Famille Présentation Posologie

Infliximab Remicade Anti-TNF Ampoules de

100 mg

3 mg/Kg en perfusions IV S0,

S2, S4, S8 puis toutes les 8

semaines (en hospitalier)

Etanercept Enbrel Anti-TNF Seringues

préremplies

de 25 et 50

mg

25 mg x 2 /semaine ou 50

mg/semaine en sous cutané

(ambulatoire)

Adalimumab Humira Anti-TNF Seringues

préremplies

de 40 mg

40 mg tous les 15 jours en

sous cutané (ambulatoire)

Golimumab

Simponi(NC) Anti-TNF Seringues

préremplies

de 50 mg

50 mg/mois en sous cutané

(ambulatoire)

Certozilumab Cimzia(NC) Anti-TNF Seringues

préremplies

de 200 mg

400 mg S0, S2, S4 puis /mois

en sous cutané (ambulatoire)

Rituximab Mabthera antiCD20 Ampoules de

500 mg

2 Perfusions de 1 g à 15j

d’intervalle (en hospitalier)

Tocilizumab Actemra Anti-IL6 Ampoules de

80, 200 et

400 mg

8 mg/Kg en perfusion IV une

fois par mois (en hospitalier)

Abatacept Orencia(NC) Anti-

CTLA4

Ampoules de

250 mg

10mg/kg IV à J1, J15, J30,

puis une fois par mois (en

hospitalier) NC : non commercialisé au Maroc

181

Annexe 13

Recommandations de l’EULAR 2010 pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde

Principes généraux : 1) Le traitement de la PR doit reposer sur une décision partagée entre le patient et le

rhumatologue.

2) L’objectif thérapeutique principal chez un patient ayant une PR est d’optimiser sa

qualité de vie à long terme au travers du contrôle des symptômes, de la prévention

des lésions structurales, de la normalisation de ses capacités fonctionnelles et de

ses activités sociales.

3) La suppression de l’inflammation apparaît prédominante pour obtenir les objectifs

sus-mentionnés.

4) Une stratégie thérapeutique ciblée avec mesure régulière de l’activité de la

maladie et adaptation thérapeutique conduit à optimiser la prise en charge à long

terme des patients ayant une PR Recommandations:

1) L’objectif thérapeutique principal dans la PR devrait être l’obtention d’un état

de rémission clinique.

2) La rémission clinique est définie par l’absence de signe et symptôme d’activité

inflammatoire.

3) Alors que la rémission devrait apparaître comme un objectif thérapeutique

évident, certaines données suggèrent que l’obtention d’un état de faible

activité de la maladie peut être une alternative acceptable en particulier chez

les patients ayant une maladie évoluant depuis de longues années.

4) Tant que l’objectif thérapeutique défini n’est pas atteint, alors le traitement

médicamenteux devrait être ajusté, en moyenne au moins tous les 3 mois.

5) L’évaluation de l’activité de la maladie devrait être obtenue et documentée de

façon régulière; mensuellement chez les patients ayant une activité élevée ou

modérée ou moins fréquemment (tous les 3 à 6 mois) chez les patients qui ont

une maladie avec faible niveau d’activité ou en rémission.

182

6) Le recours à des mesures composites et validées de l’activité de la maladie,

incluant notamment les scores articulaires, est nécessaire en pratique

quotidienne pour guider les décisions thérapeutiques.

7) Les modifications structurales et la réduction des capacités fonctionnelles

devraient être prises en considération dans la stratégie thérapeutique en

complément de l’évaluation des mesures composites d’activité.

8) L’objectif thérapeutique ciblé devrait être maintenu tout au long de l’évolution

de la maladie.

9) Le choix des critères de mesures (composites) d’activité de la maladie et le

niveau de la cible thérapeutique peuvent être influencés par la présence de

comorbidités, de facteurs spécifiques liés au patient et au profil d'iatrogénie

potentielle des traitements.

10) Le patient doit être informé de façon appropriée concernant l’objectif

thérapeutique et la stratégie envisagée pour obtenir cet objectif thérapeutique

et ce sous la direction et coordination du rhumatologue.

183

Annexe 14

Recommandations de l’EULAR pour la prise en charge du risque cardiovasculaire

1. La PR, comme le diabète, est une pathologie à haut risque cardiovasculaire

2. La gestion du risque cardiovasculaire nécessite un contrôle adéquat de la PR

3. L’évaluation du risque cardiovasculaire est nécessaire au cours des rhumatismes

inflammatoires.

Tous les ans et lors des modifications du traitement de fond. L’analyse du profil de

risque doit suivre les recommandations nationales.

4. Dans les scores de risque, un facteur multiplicatif de 1,5 doit être utilisé quand la

PR

• Évolue depuis plus de 10 ans

• Est positive pour le FR ou les ACPA

• Est associée à des manifestations extra-articulaires

5. Le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol doit être utilisé avec le SCORE

6. La prise en charge médicamenteuse doit être calquée sur les recommandations

nationales

7. Les statines et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont les 2 options de

choix

8. Le rôle des AINS et des coxibs dans le risque cardiovasculaire est incertain

La surveillance de la pression artérielle est nécessaire

9. Les corticoïdes doivent être utilisés à la dose la plus faible possible

10. L’arrêt du tabac est recommandé

184

Annexe 15

Liste des actes et prestations

1. Actes médicaux et paramédicaux

Professionnels Situations particulières

Rhumatologue Tous les patients [diagnostic, traitement (instauration et

adaptation), suivi], coordinateur de la prise en charge.

Médecin généraliste Tous les patients (orientation diagnostique et suivi)

Autres spécialistes :

Médecin interniste, gastro-

entérologue, cardiologue,

ophtalmologue…etc

En fonction des comorbidités associées, de l’instauration et des

éventuelles complications des traitements, des manifestations

extra-articulaires

Radiologue Tous les patients (bilan initial et suivi)

Médecin de médecine

physique et

de réadaptation

Coordination si possible des traitements non médicamenteux,

test d’évaluation et decatégorisation des déficiences,

incapacités et désavantages sociaux

Chirurgien

orthopédique,Anesthésiste Si un acte chirurgical est indiqué

Psychiatre Prise en charge selon contexte

Dentiste, chirurgien-

dentiste

En fonction de l’instauration des traitements (recherche d’un

foyer infectieux latent) et des éventuelles complications des

traitements

Kinésithérapeute

Tous les patients (techniques passives et actives de masso-

kinésithérapie pour larééducation et la réadaptation, techniques

de kiné-balnéothérapie, techniques antalgiques)

Ergothérapeute

Enseignement des règles de protection articulaire (éducation

gestuelle ou économie

articulaire), information sur les orthèses, aide au choix ou à la

confection des aides techniques, à l’aménagement de

l’environnement : accessibilité de la cuisine et des sanitaires,

moyens de déplacement, au domicile et au niveau du poste de

travail

Podologue-pédicure Soins de pédicurie, traitement des anomalies unguéales et des

hyperkératoses, orthèses plantaires

185

Podologue-orthésiste Orthèses plantaires, chaussures orthopédiques, semelles

orthopédiques

Orthoprothésiste Orthèses des membres et du rachis

Infirmier(ère)

Soins selon prescription médicale, éducation, supervision des

traitements : administration, effets indésirables, observance,

gestion de l’apport d’aides techniques et des besoins en aide

pour divers soins spécifiques

Aide-soignant(e) Prise en charge thérapeutique et suivi

Diététicien(ne) Selon besoin

186

2. Biologie

Examen Situation particulière

Recherche de facteur rhumatoïde IgM Bilan initial et pronostique

Recherche d’anti-CCP Bilan initial et pronostique

VS Bilan initial et suivi

CRP Bilan initial et suivi

Anticorps anti-ADN natif Diagnostic différentiel si recherche positive

d’anticorps antinucléaires

Recherche d’anticorps antinucléaires Bilan initial pour le diagnostic différentiel

Anticorps anti-ENA ou auto-anticorps

antinucléaires solubles (anti-ECT, anti-

SSA, anti-SSB, anti-RNP, anti-Sm)

Diagnostic différentiel si recherche positive

d’anticorps antinucléaires

Examen du liquide articulaire Bilan initial, suivi

Autres tests biologiques nécessaires

au diagnostic différentiel Selon besoin

Hémogramme y compris plaquettes Bilan initial, suivi et surveillance des traitements

Transaminases Bilan initial, suivi et surveillance des traitements

Phosphatases alcalines Bilan initial, selon le contexte, et surveillance des

traitements [sels d’or (SO), MTX]

Bilirubine Selon le contexte, surveillance des traitements

(MTX, SO, tiopronine, ciclosporine)

Créatininémie

Bilan initial, suivi, surveillance des traitements,

survenue de complications, événements

intercurrents, surveillance

des traitements (MTX, léflunomide, SLZ,

ciclosporine, SO, tiopronine, D-pénicillamine,

bisphosphonates, ranélate de strontium,

raloxifène, tériparatide)

Recherche d’une protéinurie, d’une

hématurie

Bilan initial, suivi, et surveillance des traitements,

(SLZ, SO, D-pénicillamine, cyclophosphamide,

tiopronine)

Albuminémie Suivi et surveillance des traitements (MTX)

Bilan phosphocalcique : Calcémie,

calciurie, phosphorémie, 25(OH)-

vitamine D, TSH, PTH

Devant le contexte évocateur d’une ostéoporose

187

Électrophorèse des protéines sériques Bilan pré-thérapeutique avant les biothérapies et

suivi, survenue de complications

Dépistage des hépatites B et C

Sérologie VIH Selon le contexte et bilan pré-thérapeutique

Autres examens biologiques

optionnels : Exploration d’anomalie

lipidique, Hb1Ac, glycémie,

antibiogramme, bactériologie,

sérologies, ECBU

Recherche de co-morbidités, lors d’événements

intercurrents, decomplications, de manifestations

systémiques extra-articulaires

Test de grossesse Bilan pré-thérapeutique et en cas de doute de

grossesse sous traitement

188

3. Actes techniques

Actes Situations particulières

Radiographie des mains-poignets de

face, des pieds de face et de 3/4, en

grandeur normale 1/1

Bilan initial, et suivi

Radiographie des autres articulations Bilan initial, et suivi

Radiographie du thorax Bilan initial, bilan pré-thérapeutique et suivi

Échographie des articulations Selon besoin

IRM Sur prescription demandée par ou sur avis du

médecin spécialisé

Intradermoréaction à la tuberculine et

interféron-gamma Bilan pré-thérapeutique de biothérapie

Bandelette urinaire Bilan initial, bilan pré-thérapeutique et suivi

Échographie Doppler cardiaque et

électrocardiogramme Bilan pré-thérapeutique de traitement de fond

Mesure de la densité minérale osseuse

Si corticothérapie supérieure à 7,5 mg/jour

(prednisone) pour une durée minimale de 3 mois

ou autres facteurs de risque d’ostéoporose

Ponction et évacuation articulaire Selon besoin

Injection intra-articulaire Selon besoin

Synoviorthèse Selon besoin

Biopsie d’un organe ou d’un tissu atteint

Lors d’événements intercurrents de

complications, de manifestations extra-

articulaires

Examen ophtalmologique avec test de

Schirmer, champ visuel,

électrorétinogramme, test des

couleurs…etc

Bilan initial ou de surveillance des complications

du traitement

Autres actes

Selon les co-morbidités (recherche d’un foyer

infectieux latent par exemple), le bilan pré-

thérapeutique, les complications, les

manifestations extra-articulaires

189

4. Traitements pharmacologiques

Les guides mentionnent généralement une classe thérapeutique. Le prescripteur doit

s’assurer que les médicaments prescrits appartenant à cette classe disposent d’une

indication validée par une autorisation de mise sur le marché (AMM). Dans le cas d’une

prescription hors AMM, celle-ci doit faire l’objet d’une information complémentaire spécifique

pour le patient.

Médicaments Situations particulières

Traitements de fond : méthotrexate voie

orale, voie intramusculaire, voie sous-

cutanée, léflunomide, sulfasalazine

Sur avis spécialisé en rhumatologie

Autres traitements de fond : Azathioprine,

ciclosporine,cyclophosphamide,

hydroxychloroquine, sels d’or

Sur avis spécialisé en rhumatologie

Traitements de fond appartenant aux

biothérapies, les anti-TNF alpha

(adalimumab, etanercept, infliximab),

rituximab, tocilizumab

Sur avis spécialisé en rhumatologie

Folates : Acide folique Hors AMM, en cas de prescription de MTX oral

et de troubles digestifs (nausées, vomissements)

Corticoïdes per os à demi-vie courte

En attendant l’efficacité des traitements de fond

ou lors d’une poussée expliquée par un

événement intercurrent, toujours en association

aux traitements de fond ; ou en cas

demanifestations extra-articulaires systémiques

ou plus rarement à visée palliative, en cas de

contre-indication

aux traitements de fond classiques et aux

biothérapies, aux AINS ou en cas d’échec de la

plupart de ces traitements

Corticoïdes par voie injectable intra-

articulaire et péri-articulaire à demi-vie

longue

Traitement symptomatique local en cas de

synovite(s) persistante(s), d’inflammation

persistante, notamment

ténosynoviale

190

Corticoïdes par voie parentérale à demi

vie courte

Poussée inflammatoire importante et afin de

limiter la corticothérapie orale quotidienne ;

manifestations systémiques extra-articulaires

sévères

AINS Traitement symptomatique dans le respect des

AMM

AINS topiques Traitement symptomatique local dans le respect

des AMM

Antalgiques de niveau I, II et III Selon besoin

Anesthésiques locaux (crème, patch) Avant un acte technique

Autres traitements optionnels : Anti-

infectieux, antiépileptiques à visée

antalgique, antihistaminiques sédatifs

liste non exhaustive

Traitement des événements intercurrents, des

manifestations extra-articulaires, des

complications

Supplémentation calcium vitamine D :

Vitamine D et dérivés + calcium.

Gluconolactate et carbonate de calcium,

bisphosphonates, ranélate de strontium,

raloxifène, tériparatide

Traitement de l’ostéoporose dans le respect des

indications d’AMM

Psychotropes : Anxiolytiques et

Antidépresseurs

Troubles anxio-dépressifs si les troubles

psychologiques sont

secondaires à la PR

Inhibiteurs de la pompe à protons :

Ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole,

pantoprazole

Selon besoin et dans le respect des indications

d’AMM

Contraceptif En cas de contre-indication de grossesse liée au

traitement

Larmes artificielles En cas de syndrome sec oculaire

Traitements locaux En cas de troubles trophiques cutanés

et d’escarres chez des patients alités

191

5. Aides techniques et dispositifs médicaux

Aides techniques et autres matériels Situations particulières

Aides techniques des membres

supérieurs

Selon besoin, pour faciliter la réalisation des

activités quotidiennes douloureuses ou difficiles

Aides techniques des membres inférieurs

à la marche (cannes, béquilles

déambulateur)

Selon besoin, lorsque la marche est douloureuse

ou difficile

Orthèses de série, orthèses sur mesure,

attelles

Selon besoin, en poussée lors d’une atteinte

inflammatoire locale pour faciliter la réalisation

des activités quotidiennes,

à visée antalgique, corrective, ou à visée

palliative

Chaussures thérapeutiques sur mesure

et de série, semelles orthopédiques

Selon besoin, en cas de pieds déformés et

douloureux ou difficiles à chausser, ou palliative

quand l’atteinte des pieds

est majeure

Fauteuil roulant à propulsion manuelle ou

par moteur électrique

Selon besoin. Ne doit plus être limité aux

patients ne marchant plus mais doit être une

aide au maintien de l’insertion

socioprofessionnelle

Lit médicalisé avec accessoires, matelas

anti-escarres, lève-personne, matériel

d’aide aux transferts

En lien avec les déficiences

192

Annexe 15

Abréviation des différents traitements de fond évalués

Méthotrexate MTX

Léflunomide LEF

Sulfasalazine SSZ

hydroxychloroquine HCQ

sels d’or SdO

Auranofine AUR

d-pénicillamine DP

Tiopronine TP

Ciclosporine CsA

Azathioprine AZA

Cyclophosphamide CYC

Minocycline MIN

Infliximab INF

Etanercept ETA

Adalimumab ADA

Rituximab RTX

Anakinra ANA

Abatacept ABT

Tocilizumab TCZ

193

Annexe 16

Composition du groupe de travail et liste des participants à l’élaboration des RBPM (conflit d’intérêt)

INTERVENANTS SPECIALITE, SECTEUR

ADRESSE PROFESSIONNELLE CONFLITS D’INTERET  

Pr. Abdellah El Maghraoui,

rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V, Rabat

Absence de conflit

Pr. Radouane Niamane,

rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire Avicennes, Marrakech

Absence de conflit

Pr. Lahsen Achemlal,

rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V, Rabat

Absence de conflit

Pr. Fadoua Allali, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hôpital El ayachi, Salé

Absence de conflit

Pr. Rachid Bahiri, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hôpital El ayachi, Salé

Absence de conflit

Pr. Karima Benbouazza,

rhumatologue, secteur libéral

cabinet de Rhumatologie, rue jbel bouyeblane, immeuble n° 9, appartement

n°10, Agdal

Absence de conflit

Dr. Mohamed Saleh Bennouna,

rhumatologue, secteur libéral

8. Bd Khouribga, Appt 8 Casablanca Absence de conflit

Pr. Ahmed Bezza, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V, Rabat

Absence de conflit

Pr. Taoufik Harzy, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, CHU Fès Absence de conflit

Pr. Hasna Hassikou, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire d’Instruction My Ismail, Meknès

Absence de conflit

Pr. Bouchra Amine rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hôpital El ayachi, Salé

Absence de conflit

Dr. Saloua Larhrissi, rhumatologue, secteur libéral

336, avenue Med V Rabat Absence de conflit

Dr. Noufissa Lazrak, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hôpital El ayachi, Salé

Absence de conflit

Dr. Boubker Sedrati, rhumatologue, secteur libéral

25 bis, avenue Patrice Lumumba, Rabat Absence de conflit

Pr. Selma El Hassani

rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hôpital ibn Tofail, Marrakech

Absence de conflit