Redéfinir les objectifs thérapeutiques en Fibrillation Auriculaire: le temps est venu…!

Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACPMédecine Interne

1923 « Sweet Clover disease » Alberta, North Dakota: Diminution progressive capacité de coaguler (15 jours) Hémorragies internes (30-50 jours)

28 juin 1939: Campbell: identifie cristaux (Dicumarol cristallisé), isole 6 mg Plus de 100 composés dérivés «… arine» en 10 ans

1948: Composé #42 est promu comme poison à rats par

Wisconsin Alumni Research Fondation (Ward Ross CEO)

1953-59: Warfarine: Maladies thromboemboliques veineuses

1980-85: Warfarine: FA - AVC

2010: Anti II, Anti Xa: FA - AVC

ANTICOAGULANTSANTICOAGULANTS

Dabigatran Etexilate: A new oral Thrombin Inhibitor G.J. Hankey and J.W. Eikelboom

Circulation 20112011, 123: 1436-1450

ANTICOAGULANTS

The discovery of Dicumarol and its Sequels Karl Paul Link

Circulation 19591959, 19: 97-107

Prévalence: Prévalence:

5% > 65 ans

9% > 80ans 35% hospitalisations pour arythmie

(2.2 millions USA –300,000 Canadiens)

Pronostic: Pronostic: Mortalité: 2x 2x

ACV: 5x 5x 1/6 ACV 1/6 ACV

30% ACV >70 ans30% ACV >70 ans

FIBRILLATION AURICULAIRE

Prévention AVC

Antiplaquettaires vs Anticoagulants

FIBRILLATION AURICULAIRE:

FA: FA: AAS vs PlaceboAAS vs Placebo

: AAS vs AAS + Clopidogrel Active AActive A AAS AAS + Clop. RR P

Évènements Primaires: 7.6% 6.8% 7.6% 6.8% 0.89 0.01 (ACV, IM ,Décès CV)

Saignements Majeurs 1.3% 2.0% 1.3% 2.0% 1.57 <0.001

Tout saignement 5.7% 9 .7% 1.68 <0.001

FA: FA: WARWARFARINE FARINE vsvs AASAAS

CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANSACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903-12

Aboutissement primaire: Embolie systémique, ACV, IM , Décès CV

0.10

0.08

0.06

0.04

0.02

0

RR=1.44 (1.18-1.76), p=0.0003

Clopidogrel+aspirin

Warfarine

Cu

mu

lati

ve h

azar

d r

ate

s

Années0 0.5 1.0 1.5

Warfarine: 44%44%

FA: Warfarine vs AAS + Clopidogrel

Active W:Active W:

50% patients reçoivent warfarine…

50% cessent leur Rx…

50% ne sont pas thérapeutiques!!

FA: FA: WARWARFARINEFARINE

FA: profil anticoagulation FA: profil anticoagulation (patients risque élevé)

Gladstone DJ, et al. Stroke 2009;40:235-240

Dose sous-thérapeutique de warfarine

Dose W thérapeutique

Un seul agent antiplaquettaire

Aucun antithrombotique

Traitement antiplaquettaire

double

Dose sous-thérapeutique de

warfarine

Dose W thérapeutique

Aucun antithrombotique

Traitement antiplaquettaire

double

Un seul agent antiplaquettaire

Profil prise Warfarine et FA: prév. primaire

Hospitalisation premierpremier ICT - ACV (N=597)

Profil prise Warfarine et FA: prév. secondaire

Hospitalisation deuxièmedeuxième ICT - ACV (N=323)

(Registre: Canadian Stroke Network)

Warfarine : LIMITATIONS Warfarine : LIMITATIONS

Variabilité « dose response » Interactions Rx (ex ATB,amiodarone)Variations Vit. K alimentairePolymorphisme génétiqueMaladies associées/vieillissement

Monitoring laboratoire fréquent

Restrictions style de vie

Longue demie-vie

Besoin de thérapie Relais

Fenêtre thérapeutique étroite

Fuster, V. et al. Circulation 2006;114:700-752

«TTR»«TTR»

RISQUEHÉMORRAGIQUE

RISQUEEMBOLIQUE

ACO: WARFARINEACO: WARFARINE

BALANCE DÉCISIONNELLEBALANCE DÉCISIONNELLE

FA: Risque EmboliqueFA: Risque Embolique

FAIBLE: 0 FR INTERMÉDIAIRE: CHADS2 score

ÉLEVÉ: ACV (embolie artérielle) Prothèse valvulaire (non biologique) Sténose mitrale

(ESC 2010)

AF: Risque embolique AF: Risque embolique INTERMÉDIAIREINTERMÉDIAIRE

CHADSCHADS22: Score Risque Emb. (%/année)

0 1.9(1.2 to 3)

CCongestive HF 1 1 2.81 2.8 (2.0 to 3.8) HHypertension 1 2 4.02 4.0 (3.1 to 5.1)

AAge >75 1 3 5.93 5.9 (4.6 to 7.3)

DDiabetes mellitus 1 44 11.1 11.1 (6.3 to 11.1)

SStroke,TIA 2 55 17.5 17.5 (8.2 to 17.5)

66 27.4 27.4 (10.5 to 27.4)

(Risque Modéré: 3-5%/année)(Risque Modéré: 3-5%/année) C Statistic: 0.59

FIBRILLATION AURICULAIREFIBRILLATION AURICULAIRE

Facteurs de risque cliniquement significatifs Vasculaire: MCAS, MVAS Age: 65-74

Sexe Catégorie: sexe féminin

CHACHA22DSDS22-VASC-VASC CHACHA22DSDS22-VASC-VASC

CHACHA22DSDS22-VASc-VASc

Risque ACV (%/année)

Score Risque

0 o% bas1 1.3%mod.2 2.2%élev.3 3.2%4 4.0%5 6.7%6 9.8%7 9.6%8 6.679 15.2%

C Statistic: 0.61

AF: Risque embolique AF: Risque embolique CHADS 0 : 20% PATIENTS

Risque Emb. (%/année)

CHADSCHADS22: 0 1.9 %/an

CHA2DS2VASC 0.5 – 1.7%/an

VASC 0: 8.5% patients ≤ 0.5% léger

VASC 1: Femme ou MCAS < 1.5% modéré

VASC 1: Âge > 65 ans ≥ (?) élevé

VASC 2: Femme + MCAS ≥ 2.2%(?)élevé

FA: recommandations CCS

UPDATE 2012UPDATE 2012

RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %

RISQUERISQUEHÉMORRAGIQUEHÉMORRAGIQUE

RISQUEEMBOLIQUE

WARFARINEWARFARINE

BALANCE DÉCISIONNELLE

WARFARINE: RISQUEWARFARINE: RISQUE

20072007

Risque saignement: HAS-BLED ScoreRisque saignement: HAS-BLED Score

Consensus ESC Août 2010

>160

Cirrhose-HCCr>200

TTR<60%

Facteurs dans CHADS

Pisters R, et al. Chest. 2010;138:1093-1100.

HAS-BLED Score

Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%)

1.13%

0

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 ≥ 5

1.02%1.88%

3.74%

10%

8.7%

Bleeding Risk on Warfarin as Calculated withHAS-BLED Scoring System

24

Risque saignement: HAS-BLED Score

Score ≥ 3: haut risque hémorragique

Risque saignement annuel avec W %

HAS-BLED recommandé par guidelines CCS et ESC

Mortalité associée à saignement est moindre qu’un AVC

HAS-BLED CHADS2 Fréquence Thérapie

Bas Élevé infréquent Anticoagulation

Bas Bas < 20% ASA ou rien

Élevé Bas Rare ASA ou rien

Élevé Élevé Fréquent Anticoagulation (habituellemen)t Diminuer dose ACO Augmenter Fup Éviter association ASA, Clopidogrel Considérer utilisation IPP

Risque saignement: HAS-BLED Risque saignement: HAS-BLED scorescore

CIBLES ACO

Nutescu EA, et al. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 1:S2-6

XII

XI

IX

VIII VII

X

V

Activation Tissulaire

IIFibrinogène Caillot Fibrine

Système extrinsèqueSystème Intrinsèque

Activation Plaquettaire

Ant. vit. K

Inh. Fact. IIa

Inh. Fact. Xa

Anticoagulants nouveauxAnticoagulants nouveaux

Classe de Rx AC Phase III(comparaison avec warfarine sauf*)

VKAs tecarfarin (ATI-5923) Embrace AC: pas atteint point aboutissement primaire (supériorité sur warfarine)

inhibiteurs F Xa RIVAROXABANRIVAROXABAN ROCKET- AFROCKET- AF (Août 2011)

edoxaban Engage AF TIMI48 recrutement

APIXABANAPIXABAN ARISTOTLE ARISTOTLE ( Août 2011)AVERROES (*versus AAS)

betrixaban (PRT 054021) -

YM150 -

idraparinux (s.c.) AMADEUS (Lancet 2008;371:315-21)

idrabiotaparinux (s.c.) BOREALIS-AF recrutement

Inhibiteurs F IIa DABIGATRANDABIGATRAN RE-LY RE-LY (Août 2009) RELY- ABLE recrutement

Modifiée de Turpie AGG, Eur Heart J 2007;29:155-65

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51.Connolly SJ et al; N Engl J Med 2011;363(19):1875-6. (updated)

Dabigatran150 mg BID

WarfarinDabigatran110 mg BID

%/yr

0

0.5

1.0

2.0

3.0

1.5

2.5

3.5

2.87%

3.32%3. 57%

p=0.003 (sup)RRR 20%

p=0.32 (sup)RRR 7%

18,113 patients avec ≥ 1 FR (CHADS2 score moyen: 2.1)

34% RRR for 150 mgp<0.001 NI

0.00

0.02

0.04

0.03

0.05

0.01

Mois0 6 12 18 24 30

Warfarin

Dabigatran150 mg

Dabigatran110 mg

ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures

Dabigatran: RE-LYDabigatran: RE-LY

28

Patel MR et al, NEJM 2011. 365(10):883-91.

14,264 patients avec ≥ 2 FR(CHADS2 score moyen: 3.5)

%/yr

0

1

2

3

4

Rivaroxaban Warfarin

3.6% 3.4%

P=0.58p<0.001 for non-inferiority

21% RRR

Jours randomisation

2.1%/an

2.4%/anRivaroxaban

Warfarin

0

1

2

3

4

5

6

Cum

ulati

ve E

vent

Rat

e (%

)

120 240 360 480 600 720 8400

Rivaroxaban: ROCKET-AFRivaroxaban: ROCKET-AF

29

ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures

Granger et al. N Engl J Med 2011

18,201 patients avec ≥ 1 FR(CHADS2 score moyen 2.1)

P=0.01

21% RRRCum

ulati

ve E

vent

Rat

e (%

)

Months

2.13%

3.09%

p<0.0011.27%/yr

1.60%/yr

Apixaban

%/yr

0

1

2

3

4

Warfarin0

1

2

3

4

0 6 12 18 24 30

Apixaban

Warfarin

Apixaban: ARISTOTLEApixaban: ARISTOTLE

30

ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures

Pharmacologie nouveaux ACOPharmacologie nouveaux ACO

Paramètre Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran

Cible Facteur Xa Facteur Xa Facteur Xa Thrombine

Biodisponibilité or ~80% ~66% ~50% ~6.5%

ProRx No No No Yes

Demie vie (h) 5–13 8–15 9–11 12–14

tmax (h) 2–4 1.5–3.5 1.5 1.5

CleranceRenale(inchangée)

33% 25% 35% 80%

Potentiel interactions Rx

CYP3A4,

P-gp inh.

CYP3A4 CYP3A4,

P -gp inh.

Rifampicin, quinidine,

amiodarone, P- gp inh.

Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011

CYP3A4, cytochrome P450 3A4; P-gp, P-glycoprotein; tmax, time to reach maximum plasma concentration

Mesure QUALITATIVE: TT, PTT

Utilisé en pré-op pour confirmer réversibilité d’effet anticoagulant

Mesure quantitative: pas de test (Test Haemoclot®:TT dilué ?)

Avantage ETET Désavantage

Médicament Étude RRA %/année NNT

Warfarine 5 Études(control) 2.7% 37

Anti II-X > efficacité > efficacité Warfarine: éviter 1 ACV/an1 ACV/an

Dabigatran: ReLy 0.58% 172

Apixaban: Aristotle 0.33% 303

Rivaroxaban: Rocket ------- ------

Anti II-X > sécurité > sécurité Warfarine: éviter 1 HIC/an1 HIC/an

Dabigatran: 0.44% 227

Apixaban: 0.47% 213

Rivaroxaban: 0.20% 500

CCS 2012

“…we suggest…that…most patients should receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban

in preference to warfarin...”

ACCP 2012

“…we suggest dabigatran 150 mg bid rather than adjusted-dose VKA therapy…(2B)”.

You JJ, et al. Chest 2012; 141: e531S-575SSkanes AC, et al. Can J Cardiol 2012; 28: 125-136

FA: recommandations FA: recommandations UPDATE 2012UPDATE 2012

ESC 2012

“One of the new OACs, either a DTI or an oral fXa inhibitor should be considered

rather than dose-adjusted VKA…for most patients (IIaA)”

AHA/ASA 2012

“Warfarin (1A), dabigatran (1B), apixaban (1B) and rivaroxaban (IIaB) are…indicated

for the prevention of…stroke in…non-valvular AF…”

Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012 (On line)Furie KL, et al. Stroke 2012 (On line)

FA: recommandations FA: recommandations UPDATE 2012UPDATE 2012

Âge >75 ansPetit poids (60 kg) Insuffisance Rénale

MCAS stable/instable

Péri-opératoire

Patients déjà anticoagulés

Facteurs sélection doses réduites: Dabigatran: 150 110110 mg bid

Rivaroxaban: 20 1515 mg die

Apixaban: 5 2.52.5 mg bid

Petit Poids < 60 KG

Patients Âgés > 75

Insuffisance rénale (Cle. créat : 30 – 50)

Conditions particulières:

Âge >75 ans

Insuffisance Rénale

MCAS stable/instable

Péri-opératoire

Patients déjà anticoagulés

:

Warfarine: Prév. prim. IM: W (INR≥1.5) = ASA

Prév. seco. IM: W (INR 2.8 – 4.8) = ASA

Post SCA et revasc. (PCI): AAS + Clopidogrel > W

ACO anti II – Anti X:

Aucune étude Aco vs ASA

MCAS stable, instable, revasc. (PCI) Sous groupes études ReLy, Rocket, Aristotle

FA et MCAS:FA et MCAS:

Études randomisées contrôlées

FA et MCAS - MVAS stablesFA et MCAS - MVAS stables: :

Warfarine SANSSANS AAS !

« Adding Aspirin to VKA does not reduce the risk of stroke or vascular event (including myocardial infarction), but substantially increases bleeding events. »

ESC Septembre 2010

FA et MCASFA et MCAS: :

Dabigatran 150mg: (ReLy)

Rapport initial : IM RR 1.38 P: 048 (2/1000 patients)

Rapport corrigé: Trend RR 1.27 P: 0.12

Comp. Outc. SCA, IM, arrêt ou décès cardiaque:RR:0.98 P: 0.77

Comp. Outc. Évèn. Cardiaque + ACV + STE: RR: 0.88 P: 0.03

Bénéfice clinique Net: RR: 0.90 P: 0.02

Rivaroxaban: (Rocket-AF): IM RR: 0.81 P: 0.12

Apixaban (Aristotle): IM RR: 0.61 P: 0.37

FA et MCASFA et MCAS: :

“The available data from the RCTs of new OACs vs warfarin in AF do not suggest mitigation of the efficacies for the prevention of stroke in patients with CAD, nor does it suggest an excess of coronary events among those receiving any of the new OACs.

Therefore, the qualifier that warfarin is preferred over dabigatran for patients at increased risk of coronary events presented in the 2010 CCS Guidelines, has been removed.”

2012 CCS Guidelines

FA – SCA Revascularisation FA – SCA Revascularisation

Risque d’hémorragie MAJEURE sous triple thérapie

Warfarine + AAS + ClopidogrelWarfarine + AAS + Clopidogrel

2.6% - 2.6% - 4.6% 4.6% 30 jours

7.4 - 7.4 - 10.3% 10.3% 1 an

« Risque est acceptable courte période (4 semaines) si risque d’hémorragie faible » ESC septembre 2010

Mois 2 à 6:Mois 2 à 6: (Stent Rx: «olimus » Mois 3-9, Paclitaxel Mois 6-12)

CC

FA +FA + Stent Stent non Rx:

Mois 1: 1: AAS + Clopidogrel

Risq. Emb. élevé: +ACO (triple Rx)

Risq. Emb. Intermédiaire (CHADS 1 -4): ------

Mois 2 à 6:2 à 6: AAS + ACO

Mois >6: >6: ACO

Stent Rx: Clopidogrel 3 – 9 mois, (Paclitaxel 6 -12 mois)

Conditions particulières:

Âge >75 ans

Insuffisance Rénale

MCAS stable/instable

Péri-opératoire

Patients déjà anticoagulés

Anticoagulothérapie et Chirurgie

Procédures ne commandent pascommandent pas arrêt ACO?

Biopsie peau Extractions dentaires Cataractes

« RELAIS »« RELAIS »

Résultats de protocoles standardisés:

Complications emboliques: 1%1% (ACV)

Complications hémorragiques: 3%3%

Définition: Utilisation d’une dose thérapeutique d’anticoagulants (HF) avant et après une procédure chirurgicale .

Bas: Bas: Pas relais

Intermédiaire: Intermédiaire: Optionnel CHADSCHADS22: 2 – 4: 2 – 4

Élevé: Élevé: Relais Prothèse valvulaire Embolie artérielle (ACV) récent Sténose mitrale CHADS ≥ 4

Warfarine et Chirurgie: Warfarine et Chirurgie: Thérapie Relais selon risque embolique

Jour -5: W cessée

Jour -1: INR >1.5: Vit K 1 – 2 mg per os

Jour 0: W reprise (si hémostase)

(dose entretien)

WarfarineWarfarine Pas de Pas de « RELAIS »« RELAIS »

Warfarine Warfarine AVEC AVEC « RELAIS »« RELAIS » (Risque embolique élevé)

Risque hémorragique STANDARD ÉLEVÉ Reins normaux: 1 jour 2 jours

Insuffisance rénale: 2 jours 4 jours (X2) X2)

Jour + 1: reprise Dabigatran dose entretien

Chx urgente? Retarder la chx à 12 hres post dernière dose de Dabigatran si possible

Arrêt DabigatranDabigatran pour chirurgie

Possibilité de faire TT ou PTT pour déterminer effet résiduel avant chirurgie

Interruption de traitementFréquence hémorragie majeure et temps de Chx

Temps de procédure

Dabigatran 110, %

Dabigatran 150, %

Warfarine%

< 24 hrs< 24 hrs 2.8%2.8% 6.8%6.8% 15.4%15.4%

24 – 48 hrs24 – 48 hrs 3.2%3.2% 3.3%3.3% 9.0%9.0%

48 – 72 hrs48 – 72 hrs 4.5%4.5% 4.5%4.5% 5.7%5.7%

> 72 hrs> 72 hrs 4.7%4.7% 6.2%6.2% 3.6%3.6%

P-trendP-trend 0.150.15 0.400.40 <0.001<0.001

Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.

ChirurgieDabigatran

110, %Dabigatran

150, %Warfarine

%

UrgenteUrgente 17.8%17.8% 17.7%17.7% 21.6%21.6%

ÉlectiveÉlective 2.8%2.8% 3.8%3.8% 3.3%3.3%

MajeureMajeure 6.1%6.1% 6.5%6.5% 7.8%7.8%

MineureMineure 1.9%1.9% 3.2%3.2% 1.8%1.8%

Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.

Interruption de traitementFréquence hémorragie majeure et temps de Chx

FA: recommandations CCS FA: recommandations CCS UPDATE 2012UPDATE 2012

L’avantage de remplacer Warfarine par un nouveau ACO

est MOINDRE pour les patients recevant déjà de la

Warfarine avec un INR stable et sans complication

hémorragique.

CCS 2012

Management of bleeding

Patient with bleeding on dabigatran therapyPatient with bleeding on dabigatran therapy

Mild bleedingMild bleeding

Moderate to severe Moderate to severe bleedingbleeding Life-threatening Life-threatening

bleedingbleeding

Delay next dose Delay next dose or discontinue or discontinue treatment as treatment as appropriateappropriate

Symptomatic treatmentSymptomatic treatmentMechanical compressionMechanical compression

Surgical interventionSurgical interventionFluid replacement and Fluid replacement and haemodynamic supporthaemodynamic support

Blood product transfusionBlood product transfusionOral charcoal application* Oral charcoal application*

(if dabigatran etexilate (if dabigatran etexilate ingestioningestion

<2 hrs before)<2 hrs before)HaemodialysisHaemodialysis

Consideration of Consideration of rFVlla or PCC*rFVlla or PCC*

Charcoal Charcoal filtration*filtration*

John Eikelboom CSIM 2012

Études évaluant réversibilité nouveaux ACO

1van Ryn et al Blood 114 Abstr 1065, 2009 5Pragst et al, ICT Abstr P486, 2010 9Godier et al Anesthesiology 116, 20122Warkentin et al, Blood 119, 2012 6Eerenberg et al, Circulation,124, 2011 10Wang et al Clin Pharmacol Ther 91 Abstr PI-90, 20123Zhou et al, Stroke 42:3594, 2011 7Perzborn et al, ISTH Abst PP-MO-183, 2009 11Martin et al, ACC Abstr 904, 20124van Ryn et al Blood 118 Abstr 2316, 2011 8Perzborn et al, EHA Abst 853, 2009 12Fukuda et al, T&H 107(2), 2012

Nouveaux ACO recommandés première intention. (CCS, ESC, ACCP)

ACO dose : IRC (Cle 30-50), Âgés (≥ 75), Poids (≤ 60 Kg)

FA – MCAS stable: ACO sans AAS

FA - MCAS inst.- revasc.: Triple Rx temps minimal

(1 mois 1 mois stent non Rx – 3 mois stent Rx)

FA – Chx: arrêt ACO 1 à 4 jours (0 relais) dépendant Fnct. rénale et type de Chx.

« FIBRILLATION AUICULAIRE etprévention des AVC »

oct. 20112

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