REFERENTIEL REGIONAL ONCO-LR Comité Onco-Hématologie

Lymphome diffus a grandes cellules B du sujet âgé

Groupe de travail : Dr Burcheri, Dr Donadio, Dr Garrido, Dr Legouffe, Dr Quinquenet, Dr Quittet, Dr Rolland, Dr Saad, Dr Vergely, Dr Waultier, Pr Cartron Version n°1 : avril 2008 Mise à jour le : septembre 2013

LYMPHOME MALIN NON HODGKINIEN B A GRANDES CELLULES DU SUJET AGE

DIAGNOSTIC

- ANATOMOPATHOLOGIE : Biopsie ganglionnaire mettant en évidence une prolifération diffuse de grandes cellules lymphoïdes effaçant partiellement ou totalement l’architecture ganglionnaire. Les cellules lymphomateuses expriment des marqueurs pan-B comme le CD20+, CD19+, CD22 +, CD79a mais l’un d’entre eux peut manquer. Deux sous types sont individualisés en fonction du profil immuno-histochimique en ce qui concerne l’expression du CD10, bcl6 et IRF4/MUM1 : centre germinatif (GC) et non centre germinatif (ABC) avec des différences pronostiques décrites dans la littérature mais pas de recommandation de traitement différent selon le sous type. Une deuxième lecture des biopsies est recommandée dans le cadre du réseau LYMPHOPATH.

- BILAN D’EXTENSION :

Biologie : NFS plaquettes, LDH ++, bilan hépatique et rénal, bilan

inflammatoire,

Scanner cervical et thoraco abdomino pelvien avec injection de produit de constraste iodé selon clearance de la créatinine

TEP scan : il est recommandé en cas de DLBCL localisé chez des patients pouvant recevoir des anthracyclines (pour ne pas sous évaluer l’extension de la maladie au diagnostic) Le TEP scan n’est pas recommandé dans le cadre de la surveillance des patients à distance du traitement et ceci quel que soit leur âge. L’évaluation métabolique intermédiaire (à mi traitement) peut être réalisée pour les patients âgés de 60 à 70 ans éligibles à une autogreffe.

Biopsie ostéomédullaire : elle n’est pas recommandée en dehors de l’inclusion dans des essais thérapeutiques

TRAITEMENT Patients de 60 à 65 ans Le choix entre protocole de traitement sujet jeune ou sujet âgés est laissé au libre choix du clinicien responsable selon les comorbidités et l’âge physiologique du patient. L’inclusion dans un protocole de recherche clinique sera proposée en priorité.

Patients de plus de 65 ans Proposer en priorité une inclusion dans un protocole de recherche clinique. Pour les plus de 80 ans, le protocole SENIOR est une étude de phase II du groupe LYSA et compare une chimiothérapie de type R mini CHOP et R mini CHOP + lénalidomide. Il sera ouvert aux inclusions à la fin de l’année 2013. Dans cette tranche d’âge, vu la variabilité inter individuelle, une évaluation gériatrique est préconisée.

Deux sous groupes : patients favorables ou défavorables

PATIENTS « FAVORABLES »

Pas de contre indications cardiaques aux anthracyclines

PS 2

Absence de comorbidités majeures

Les PL prophylactiques sont laissées à l’appréciation des cliniciens chez les patients de plus de 75 ans

IPI

6X R-CHOP21

OPTIONS :

4X R-CHOP + RADIOTHERAPIE (si mauvaise tolérance de la

chimiothérapie)

8X R-CHOP21 + 4 PL

ou 6 RCHOP14 + 2R + 4 PL

0/1 et

stade AA I/II

2/3 ou

IPI 1 avec stade III/IV

SUJETS « DEFAVORABLES »

En cas de contre indications cardiaques aux anthracyclines

Si PS > 2 ou comorbidités majeures

Traitement à discuter au cas par cas en fonction de l’état général du patient, des comorbidités associées, de l’évaluation gériatrique et du souhait du patient

OPTIONS : R Gemox

R-HEMIDHAX R-CARBODHAX

R-VID R-CVP

6 à 8 R-MINI CEOP

OPTIONS :

TRAITEMENT PALLIATIF

CORTICOTHERAPIE

VP16 PO ENDOXAN PO ABSTENTION

RECHUTES OU PATIENTS REFRACTAIRES Traitement à discuter au cas par cas en fonction du type de la rechute, de l’état général du patient, des comorbidités associées, de l’évaluation gériatrique et du souhait du patient

OPTIONS :

R-HEMIDHAX R-HEMI DHAC

R-VID R-CVP R NIMP

R GEMOX R BENDAMUSTINE

TRAITEMENT PALLIATIF

(CORTICOTHERAPIE, VP16 PO, ENDOXAN PO) ABSTENTION

Recommandations sur l’utilisation des facteurs de croissance L’utilisation de GCSF en prophylaxie primaire est recommandée pour tous les patients de plus de 65 ans bénéficiant d’une chimiothérapie CHOP-like. Leur utilisation systématique dés le premier cycle diminue la durée de neutropénie, le risque de neutropénie fébrile et le risque infectieux, permet de maintenir la dose intensité en évitant la toxicité. (Guidelines EORTC 2003, ASCO 2006)

Recommandations sur la surveillance de la cardiotoxicite

Pour tous les patients de plus de 65 ans bénéficiant d’une chimiothérapie CHOP-like, un bilan cardiologique avec mesure de la FE VG doit être réalisé, outre de façon systématique avant tout traitement, après 4 cycles de chimiothérapie pour réévaluation. Au cas par cas, l’utilisation de Cardioxane® peut être discutée en RCP.

Mesure du performans status : PS 0 : activité normale 1 : capable de réaliser des petits travaux 2 : incapable de travailler, capable de s'occuper de lui-même, debout plus de 50 % du temps 3 : confiné au lit ou dans un fauteuil plus de 50 % du temps 4 : confiné au lit, incapable de s'occuper de lui-même

IPI ajusté à l’âge

Stade ANN ARBOR I/II vs III/IV LDH < N vs > N PS ECOG 2 vs 3/4

APPENDIX 1

ECOG PERFORMANCE STATUS

GRADE PERFORMANCE STATUS – WHO CLASSIFICATION

0 Able to carry out all normal activity without restriction

1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to to carry out light work

2 Ambulatory and capable of all self-care but unable to carry out any work; up and about more 50% of waking hours

3 Capable of only limited self-care confined to bed or chair more than 50% of waking hours.

4 Completely disabled; cannot carry out any self-care; totally confined to bed and chair.

Mise à jour septembre 2010

Réseau Hémato-Santé-L-R 1068 rue du Pr. Joseph Anglada 34090 Montpellier

Association à but non lucratif enregistrée le 2 juillet 2010 Page9

APPENDIX 2

ANN ARBOR STAGE Stage I : - I : Involvement of a single lymph node region.

- IE: Localized involvement of a single extralymphatic organ or site.

Stage II : - II Involvement of 2 or lymph node regions on the same side of the diaphragm.

- IIE: Localized involvement of a single associated extralymphatic organ or site and its regional lymph nodes with or without other lymph node regions on the same side of the diaphragm.

Stage III : - III : Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm.

- IIIE: Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm accompanied by localized involvement of an extralymphatic organ or site.

- IIIS: Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm accompanied by involvement of the spleen.

- IIIS+E: Both IIIS+IIIE.

(Of note, in FLIPPI, spleen involvement is categorized as stage IV) Stage IV : - IV : Disseminated (multifocal) involvement of 1 or more extralymphatic sites with

or without associated lymph node involvement or isolated extralymphatic organ involvement with distant ( non regional) nodal involvement.

- IVE: Extranodal lymphoid malignancies arise in tissues separate from, but near, the major lymphatic aggregates.

Mise à jour septembre 2010

Réseau Hémato-Santé-L-R 1068 rue du Pr. Joseph Anglada 34090 Montpellier

Association à but non lucratif enregistrée le 2 juillet 2010 Page10

APPENDIX 3 :

INDEX PRONOSTIQUE DES LYMPHOMES B DIFFUS A GRANDES CELLULES

Mise à jour septembre 2010

Réseau Hémato-Santé-L-R 1068 rue du Pr. Joseph Anglada 34090 Montpellier

Association à but non lucratif enregistrée le 2 juillet 2010 Page11

SUITE APPENDIX 3

Mise à jour septembre 2010

Réseau Hémato-Santé-L-R 1068 rue du Pr. Joseph Anglada 34090 Montpellier

Association à but non lucratif enregistrée le 2 juillet 2010 Page12

APPENDIX 4

CRITERES DE REPONSE

Mise à jour septembre 2010

Réseau Hémato-Santé-L-R 1068 rue du Pr. Joseph Anglada 34090 Montpellier

Association à but non lucratif enregistrée le 2 juillet 2010 Page13

BIBLIOGRAPHIE

World Health Organization. WHO classification Of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Geneva, Switzerland :WHO press; 2008

Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E, et al. J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2373-80.

Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Blood. 2010 Sep 23;116(12):2040-5.

Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-cell lymphoma: Southwest Oncology Group study 0014. Persky DO, Unger JM, Spier CM, et al. Southwest Oncology Group. J Clin Oncol. 2008 May 10;26(14):2258-63.

CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-14) with or without rituximab: an analysis of patients treated in the RICOVER-60 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Boehme V, Schmitz N, Zeynalova S, et al. Blood. 2009 Apr 23;113(17):3896-902.

[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome. Haioun C, Itti E, Rahmouni A, et al. Blood. 2005 Aug 15;106(4):1376-81.

Risk-adapted dose-dense immunochemotherapy determined by interim FDG-PET in Advanced-stage diffuse large B-Cell lymphoma. Moskowitz CH, Schöder H, Teruya-Feldstein J, et al. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1896-903.

Revised response criteria for malignant lymphoma. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al; International Harmonization Project on Lymphoma.J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):579-86.

Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60).Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL).Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16.

Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial. Delarue R, Tilly H, Mounier N, et al.Lancet Oncol. 2013 May;14(6):525-33

Lymphoma occurring in patients over 90 years of age: characteristics, outcomes, and prognostic factors. A retrospective analysis of 234 cases from the LYSA. Trebouet A, Marchand T, Lemal R, et al. Ann Oncol. 2013 Oct;24(10):2612-8.

Mise à jour septembre 2010

Réseau Hémato-Santé-L-R 1068 rue du Pr. Joseph Anglada 34090 Montpellier

Association à but non lucratif enregistrée le 2 juillet 2010 Page14

Comparison and modelling of pegylated or unpegylated G-CSF schedules in CHOP-14 regimen of elderly patients with aggressive B-cell lymphoma. Zeynalova S, Ziepert M, Scholz M,et al; for the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Hematol. 2013 Jul 28.

Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al . Ann Hematol. 2013 Aug 17.

Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K,et al. Ann Oncol. 2007 Aug;18(8):1363-8.

Rituximab plus gemcitabine and oxaliplatin in refractory/relapsed patients with diffuse large B-cell lymphoma who are not candidates for high-dose therapy. A phase II Lymphoma Study Association trial. Mounier N, El-Gnaoui T, Tilly H, et al. Haematologica. 2013 Jun 10. [Epub ahead of print]