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Rein et Rein et gammapathiesgammapathies monoclonalesmonoclonales

Frank Bridoux1, Jean-Paul Fermand2, Guy Touchard1 1CHU Poitiers, 2Hôpital Saint Louis, Paris, France

Centre de référence des amyloses primitives et autres maladies de dépôts d’immunoglobulines monoclonales

CUEN 16 Juin 2014

Lymphocyte B -plasmocyte

événement (s) oncogène (s)

Clone lympho et/ou plasmocytaire anormal

Immunoglobuline (Ig) monoclonale

« quiescent »: gammapathie monoclonale de

signification indéterminée (« MGUS »)

Étape intermédiaire (Stade I = Myélome indolent)

« actif »: hémopathie lympho et/ou plasmocytaire avérée

Myélome, Waldenström, autre

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« quiescent »: Gammapathie monoclonale de

signification indéterminée (« MGUS »)

Étape intermédiaire (Stade I = Myélome indolent)

« actif »: Myélome symptomatique

Clone plasmocytaire anormal

PC ≥ 10%+ Critères CRAB Chimiothérapie

Pic< 30 g/lPlasmocytose < 10%CRAB = 0

Surveillanceannuelle

Pic ≥ 30 g/l et/ou≥10% PC

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Manifestations rénales des proliférations Manifestations rénales des proliférations lympholympho/plasmocytaires/plasmocytaires

• Mécanismes– Liés à la masse tumorale (ou au traitement )

• Infiltration tumorale du parenchyme rénal• Hypercalcémie• Infections• Néphrotoxiques: aminosides, diurétiques, AINS, biphosphonates• Syndrome de lyse tumorale….

– Liés spécifiquement à l’immunoglobuline monoclonale • Direct: dépôt ou précipitation tissulaire• Indirect: activité autoanticorps

Hutchison CA, et al. Nat Rev Nephrol. 2011; 8: 43-51

Associations possibles !!

Classification des néphropathies associées aux Classification des néphropathies associées aux gammapathiesgammapathies monoclonalesmonoclonales

• Néphropathies tubulo-interstitielles– A cristaux de CL :

• Néphropathie à cylindres myélomateux• Syndrome de Fanconi, histiocytoses cristallines de surcharge

• Néphropathies glomérulaires– A dépôts organisés d’Ig monoclonale:

• Fibrillaires: Amylose AL et AH• Microtubulaires: Cryoglobulinémies type I et type II

GOMMID («GN immunotactoïde»)– A dépôts non-organisés (granulaires/amorphes) d’Ig monoclonale:

• MIDD de type Randall : LCDD, HCDD, LHCDD• GN proliférative à dépôts non-organisés d’Ig monoclonale

(« immune-complex like »)• Autres (thrombi glomérulaires d’IgM dans la MW)

– Sans dépôts d’Ig monoclonale :• GN à dépôts de C3 isolés• MAT (POEMS…)

Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. Blood 2012; 120: 4292-5

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• Importance de la structure primaire– Chaînes légères: corrélation entre certains sous groupes de variabilité

et lésions rénales : Vλ6 (AL), Vκ4 (LCDD), Vκ1 (SF)

Toxicité rénale des Ig monoclonalesToxicité rénale des Ig monoclonales

light chain

hingeantigenbinding sites

heavy chain

• Rôle des mutations– Domaine constant: HCDD/amylose AH (délétion du CH1) – Domaine variable:

• modifications de charge et d’hydrophobicité (auto-agrégation,…)• résidus hydrophobes et résistance à la protéolyse (SF)

• Dépôt tissulaire– Charge électrique et glycosylation– Interaction avec récepteurs– Reconnaissance antigénique

• Conditions physico-chimiques locales– pH, urée….

• Toxicité cellulaire– Inflammation (NFκB, MAP kinases)– Stress oxydatif– Altérations morphologiques– Activation du complément

Toxicité rénale: Propriété intrinsèque , déterminée par les caractéristiques

physico-chimiques (structure primaire du domaine variable ++)

La récidive sur le greffon rénal est inexorable en l’absence de contrôle du clone B sous-jacent

Structure of Ig LC V domain Structure of Ig LC V domain

FR1 FR3FR2

Framework regions

COOHNH2

CDR39 aa

CDR111 aa

CDR27 aa

Hypervariable regions

J CFR4

Sequence homologies :→ variability subgroupsVκ 1-5, Vλ 1-9

Somatic hypermutations :→ responsible for the affinity maturation of antibodies

1 110 214

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Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)

mTAL

Cubilin Megalin

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

AL amyloidosisLCDDOther glomerulardiseases

Fanconi syndrome

Tamm-Horsfallprotein (uromodulin)

Myeloma cast nephropathy

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EPU : si albuminurie < 30% ( 30Si albuminurie > 30--40% 40% Néphropathie Néphropathie glomérulaireglomérulaire

type?type?

Caractéristiques de la gammapathie monoclonale

Autres manifestations rénales

Symptômes extra-rénaux

Biopsie extra-rénale

Biopsie rénale :

- étude en MO, IF (Ac spécifiques CL ± sous classes IgG), ME

- intérêt diagnostique et pronostique

Insuffisance rénale et Insuffisance rénale et IgIg monoclonale :monoclonale :Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique

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NéphropathieNéphropathie à à cylindrescylindres myélomateuxmyélomateux

• Principale cause d’IRA dans le MM(30 à>80% dans études histologiques)

• MM de forte masse (MM à CL)• κ = λ• Protéinurie de CL prédominante

(albumine < 10%)• Facteurs précipitants• Association possible à LCDD, SF, AL• Réponse rénale : 50% (

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AmyloseAmylose ALAL

• Fréquence : – 9 cas/million habitants/an– 2,5 à 3.5% des biopsies rénales, 12% si SN de l’adulte

Desport E, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 54

• Atteinte rénale:

~ 60-70% au diagnostic– Protéinurie >1g/24h (>60%) : albumine + PBJ (κ/λ 1/3)– SN: >50%, insuffisance rénale: 45% au diagnostic

– Hématurie et HTA inhabituelles

• Atteinte cardiaque (60%), hépatique et SNP fréquentes

• Gammapathie monoclonale isolée ou MM stade I ~ 70%

• Pronostic : − Atteinte cardiaque (NT-proBNP + troponine = score Mayo Clinic)− Réponse hématologique (dFLCs)

Amylose AL : diagnostic histologiqueAmylose AL : diagnostic histologique

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ME x 8.000

GOMMID (ITGN) : GOMMID (ITGN) : Clinical characteristicsClinical characteristics

• 2 g/24h) : >90%• Hypertension, microhematuria, nephrotic syndrome, kidney failure

> 50%

• Extra-renal involvement uncommon (skin, peripheral nerve)

• Symptomatic B-cell clonal disorder (LPL, CLL ++) ~ 50%

• Detectable serum/urine monoclonal component > 60% (Western blot)

• Hypocomplementemia ~ 30%, absence of detectable cryoglobulins

Bridoux F. et al. Kidney Int 2002; 62: 1764Rosenstock JL et al. Kidney Int 2003; 63: 1450

Nasr SH et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 4137

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GOMMID (ITGN) : Light microscopyGOMMID (ITGN) : Light microscopy

Bridoux F et al. Kidney Int 2002;62:1764-75

GOMMID (ITGN) : Light microscopyGOMMID (ITGN) : Light microscopy

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GOMMID (ITGN) : GOMMID (ITGN) : ImmunofluorescenceImmunofluorescence microscopymicroscopy

γ γ1

λ κ

Monoclonal IgG(IgG1 +++), mostly κin 66-93% of patients

GNMT/GOMMID. Microscopie électronique (x 50.000)

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GNMT/GOMMID. Microscopie électronique (x 33.000)

GNMT/GOMMID. Lymphocytes circulants. Microscopie électronique (x 50.000)

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CryoglobulinémiesCryoglobulinémies de type Ide type I

• Atteinte rénale– Fréquence: ~ 30%– IRC + protéinurie non néphrotique et hématurie micro. (50-75%) – Syndrome néphritique aigu, SN, IRA parfois anurique (25 %) – HTA : 80 %

• Manifestations extra-rénales évocatrices :– Purpura, nécrose cutanée, Raynaud, polyarthralgies, neuropathie

périphérique, atteinte pulmonaire, myocardiopathie…(type I < type II)

Terrier B et al. Medicine 2013; 62: 61-8Neel A.et al. Am J Hematol 2014; 89: 156-61

• Données immuno-hématologiques– Cryoglobulinémie:

• IgG (atteinte rénale ++), IgM, IgA, + CL κ 80% • Activation complément

– Hémopathie associée:• « MGUS » 40%• Hémopathie symptomatique 60 %: Waldenström, LLC, LMNH, MM

Type I Type I cryoglobulinemiacryoglobulinemia

Anti-γ x 400 Anti-γ3 x 400 Anti-κ x 400

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Cryo. I. ME x 100.000

MIDD de type RandallMIDD de type RandallLCDD, LHCDD, HCDDLCDD, LHCDD, HCDD

• Épidémiologie– 5% des myélomes (séries autopsiques), – 0.33% des biopsies sur rein natif – 19% des biopsies de patients avec IR et MM

• Présentation clinique– Age moyen : 54 ans (26-94), prédominance masculine

– Manifestations rénales :• HTA : 23 - 80 %• Protéinurie > 1 g/j : 75 %, syndrome néphrotique : 20-70 %• Hématurie microscopique : 30-60 %• Insuffisance rénale : 85-100 %• Rarement, tableau de NIC avec protéinurie modérée < 0.5g/j

Lin J. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1482-92Nasr SH. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 231-9

Sicard A. Nephrol Dial Transplant 2014

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MIDD de type RandallMIDD de type RandallLCDD, LHCDD, HCDDLCDD, LHCDD, HCDD

• Manifestations extra-rénales

– Dépôts hépatiques (++), cardiaques (CMH), SNP, moëlle osseuse, rate, pancréas, thyroïde, glandes salivaires, tractus gastro-intestinal, peau, plexus choroïdes, artères cérébrales, poumons ….

– Souvent pauci-symptomatiques (≠ amylose AL)

– Impact pronostique (atteinte cardiaque)

– Plus rares si HCDD

Ronco PM et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2006; 1: 1342

Dépôts Non Organisés de type RandallDépôts Non Organisés de type RandallLCDD, HCDD, LHCDDLCDD, HCDD, LHCDD

• Données immuno-hématologiques – Hémopathie associée :

• Myélome multiple (30 - 50 %), Waldenström• Plasmocytose médullaire > 5 % : 50-95 %

– Composant monoclonal sérique et/ou urinaire : 70- 85 %

– FLCs anormales ~ 100%

Aucouturier P et al. N Engl J Med 1993; 329: 1389Moulin B et al. J Am Soc Nephrol 1999; 10 : 519Nasr SH. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 231-9

– LCDD : • kappa (65%) > lambda• fréquence du sous-groupe de variabilité Vκ4

– HCDD : – Délétion CH1 (+ CH2 possible)– Chaîne lourde γ tronquée circulante– Activation du complément (HCDDγ1 et 3) : CH50, C3, C4 bas

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RandallRandall--type monoclonal type monoclonal IgIg depositiondeposition diseasedisease

GN prolifératives à dépôts nonGN prolifératives à dépôts non--organisés d’organisés d’IgIgmonoclonales (PGNMID) monoclonales (PGNMID)

• Age de survenue: 55 ans• Manifestations rénales:

- Insuffisance rénale : 65%

- Protéinurie>1g/24h :100%

- SN : > 50%

- Hématurie microscopique : 75%

- HTA : > 50%

• Absence de manifestations extra-rénales

Nasr SH, et al. Kidney Int 2004; 65: 85Nasr SH, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2055

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GN prolifératives à dépôts nonGN prolifératives à dépôts non--organisés d’organisés d’IgIgmonoclonales (PGNMID)monoclonales (PGNMID)

• Données immunologiques– Prolifération plasmocytaire anormale: < 10%

– Composant monoclonal sérique ± urinaire: 30-60% (« MGUS »)

– Hypocomplémentémie : 10-25% (dépôts IgG1-IgG3)

baisse C3 isolée, ou C3 + C4

Nasr SH, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2055

ProliferativeProliferative GN GN withwith nonnon--organizedorganized MIgMIg depositsdeposits

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*

* *

PGNMID, ME x 5.000

Dépôts non organisés osmiophiles denses sous endothéliaux

LCDD , ME x 2000

GN à GN à dépôtsdépôts de C3 de C3 isolésisolés et et MIgMIg

Bridoux F et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2165-74

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GN à GN à dépôtsdépôts de C3 de C3 isolésisolés et et MIgMIg

• 6 patients (3F/3H) • Age médian: 67.5 ans

• Présentation clinique: − HTA (5/6)− Protéinurie médiane: 3.3 g/24h (5/6) − Hématurie (6/6), macroscopique 2/6− Creatininémie médiane : 150 µmol/L, MRC ≥ 3 (5/6), IRT : 1/6− Absence de manifestations extra-rénales (Drusen, lipodystrophie)

• Gammapathie monoclonale− IgGκ 4 pts (IgG1κ = 2)− IgGλ 2 pts− « MGUS » 5 pts , MM stade I 1 pt

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GN à GN à dépôtsdépôts de C3 de C3 isolésisolés et et MIgMIg

• Anomalies du complément: − C3 ± Facteur B diminué (4/6 pts)− C4, CFH, CFI , MCP = normaux

− Recherche de C3NeF négative − IgG anti-facteur H : 1/6

− Absence de mutation CFH, CFI, MCP (4/4 pts)− allèle CFH H402 : 2/4 pts

• Evolution− Chimiothérapie : 4 pts (MRC stade 4 : 3pts)− Disparition des IgG anti-FH− IRT: 5 pts (médiane = 47 mois), DC = 1 pt

Bridoux F et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2165-74

Activation locale/systémique CAPvia activité autoAc de la MIg ?

Rein et Rein et gammapathiesgammapathies monoclonales monoclonales ConclusionsConclusions

1. Diagnostic précoce indispensable– Confrontation des données cliniques et immunologiques (MO,

immunofixation, FLCs, ± Western blot…)– Histologie rénale : MO, étude en IF détaillée (CL + sous classes IgG…),

ME ± immuno ME, protéomique + spectrométrie de masse

2. MGRS: petit clone B, produisant une Ig monoclonale néphrotoxique

3. Pronostic rénal (et parfois vital) conditionné par la suppression rapide du clone B sous-jacent par une chimiothérapie adaptée (au clone et à la fonction rénale)

4. Evaluation régulière de la réponse hématologique (FLCs)

5. La stratégie thérapeutique doit prendre en compte :– Severité de l’atteinte rénale : stade MRC? Projet de greffe rénale?– Atteintes extra-rénales

6. Importance des mesures symptomatiques (contrôle HTA, protéinurie…)

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Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts d’Ig monoclonales

Remerciements

Services de Néphrologie et Pathologie, CHU PoitiersEstelle DesportCorinne Lacombe, Beatrice Fernandez, Nathalie Quellard, Jean-Michel Goujon

CNRS UMR7276, LimogesChristophe Sirac, Michel Cogné, Sébastien Bender, Claire Carrion

Department and Laboratory of Nephrology, UCL Medical School, BrusselsOlivier Devuyst, Sara Terryn, Claudia Raggi