Résultats de l’étude SHARP (Study of Heart and Renal

Protection)

Résultats de l’étude SHARP (Study of Heart and Renal

Protection)

Colin Baigent, Martin Landray

au nom des investigateurs de l’étude SHARP

Déclaration d’intérêts : L’étude SHARP a été commanditée, conçue, réalisée et analysée par l’Université d’Oxford. Le financement provenait notamment de Merck, du MRC du R.-U., de la British Heart Foundation

et du NHMRC de l’Australie.

Colin Baigent, Martin Landray

au nom des investigateurs de l’étude SHARP

Déclaration d’intérêts : L’étude SHARP a été commanditée, conçue, réalisée et analysée par l’Université d’Oxford. Le financement provenait notamment de Merck, du MRC du R.-U., de la British Heart Foundation

et du NHMRC de l’Australie.

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : raison d’êtreÉtude SHARP : raison d’être

Le risque d’événements vasculaires est élevé chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique

Absence d’un lien évident entre le taux de cholestérol et le risque de maladie vasculaire

Tableau des maladies vasculaires atypique, une vaste proportion n’étant pas liée à l’athérosclérose

Études antérieures sur les traitements visant à réduire le LDL-C en présence de maladie rénale chronique non concluantes

Le risque d’événements vasculaires est élevé chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique

Absence d’un lien évident entre le taux de cholestérol et le risque de maladie vasculaire

Tableau des maladies vasculaires atypique, une vaste proportion n’étant pas liée à l’athérosclérose

Études antérieures sur les traitements visant à réduire le LDL-C en présence de maladie rénale chronique non concluantes

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : critères d’admissionÉtude SHARP : critères d’admission

Antécédents de maladie rénale chronique• non sous dialyse : créatinine élevée à 2 occasions

► Hommes : ≥ 1,7 mg/dL (150 µmol/L)► Femmes : ≥ 1,5 mg/dL (130 µmol/L)

• sous dialyse : hémodialyse ou dialyse péritonéale

Âge ≥ 40 ans Aucun antécédent d’infarctus du myocarde ou

de revascularisation coronarienne Incertitude : un traitement visant à réduire le

LDL-C n’est pas définitivement indiqué ou contre-indiqué

Antécédents de maladie rénale chronique• non sous dialyse : créatinine élevée à 2 occasions

► Hommes : ≥ 1,7 mg/dL (150 µmol/L)► Femmes : ≥ 1,5 mg/dL (130 µmol/L)

• sous dialyse : hémodialyse ou dialyse péritonéale

Âge ≥ 40 ans Aucun antécédent d’infarctus du myocarde ou

de revascularisation coronarienne Incertitude : un traitement visant à réduire le

LDL-C n’est pas définitivement indiqué ou contre-indiqué

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : évaluation de la réduction du LDL-C

Étude SHARP : évaluation de la réduction du LDL-C

Étude SHARP : caractéristiques initialesÉtude SHARP : caractéristiques initiales

ÂgeHommesTA systolique (mmHg)TA diastolique (mmHg)Indice de masse corporelleFumeur actuelMaladie vasculaireDiabètePatients qui ne sont pas sous dialyse seulementDFGe (mL/min/1,73m2)Albuminurie

ÂgeHommesTA systolique (mmHg)TA diastolique (mmHg)Indice de masse corporelleFumeur actuelMaladie vasculaireDiabètePatients qui ne sont pas sous dialyse seulementDFGe (mL/min/1,73m2)Albuminurie

Moyenne (É.T.) ou %62 (12)63 %

139 (22)79 (13)27 (6)13 %15 %23 %

(n = 6 247)

27 (13)80 %

Moyenne (É.T.) ou %62 (12)63 %

139 (22)79 (13)27 (6)13 %15 %23 %

(n = 6 247)

27 (13)80 %

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : fidélité au traitement et réduction du LDL-C à mi-chemin de

l’étude

Étude SHARP : fidélité au traitement et réduction du LDL-C à mi-chemin de

l’étude

~2/3 fidèles~2/3 fidèles

Réduction du LDL-C de 32 mg/dL avec une fidélité de 2/3 équivalant à une réduction de 50 mg/dL

avec une fidélité complète

Réduction du LDL-C de 32 mg/dL avec une fidélité de 2/3 équivalant à une réduction de 50 mg/dL

avec une fidélité complète

Ézé/simva Placebo

Fidèle 66 % 64 %

Statine autre que 5 % 8 %celle à l’étude

Tout hypolipidémiant 71 % 8 %

Ézé/simva Placebo

Fidèle 66 % 64 %

Statine autre que 5 % 8 %celle à l’étude

Tout hypolipidémiant 71 % 8 %

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : article initial et plan d’analyse des données

Étude SHARP : article initial et plan d’analyse des données

Réduction du LDL-C de 30 mg/dL sur un an au moyen de la simvastatine à 20 mg en monothérapie et de 43 mg/dL au moyen de l’association ézé/simva à 10/20 mg

Confirmation de l’innocuité de l’ézétimibe ajouté à la simvastatine (résultats sur 1 an)

Plan d’analyse des données révisé publié sous forme d’annexe avant la divulgation des principaux résultats

Réduction du LDL-C de 30 mg/dL sur un an au moyen de la simvastatine à 20 mg en monothérapie et de 43 mg/dL au moyen de l’association ézé/simva à 10/20 mg

Confirmation de l’innocuité de l’ézétimibe ajouté à la simvastatine (résultats sur 1 an)

Plan d’analyse des données révisé publié sous forme d’annexe avant la divulgation des principaux résultats

Étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) : menée avec répartition aléatoire et visant à évaluer les effets de la baisse du taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité chez 9 438 patients atteints d’une maladie rénale chronique

Étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) : menée avec répartition aléatoire et visant à évaluer les effets de la baisse du taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité chez 9 438 patients atteints d’une maladie rénale chronique

Groupe de l’étude SHARP. AM Heart J 2010; 0 :1-10,e10Groupe de l’étude SHARP. AM Heart J 2010; 0 :1-10,e10

Étude SHARP : principaux résultatsÉtude SHARP : principaux résultats

Principaux résultats• Événements majeurs liés à l’athérosclérose (décès

d’origine coronarienne, IM, AVC non hémorragiques ou toute revascularisation)

Résultats secondaires• Événements vasculaires majeurs (décès d’origine

cardiaque, IM, AVC de tout type ou toute revascularisation)

• Composants des événements majeurs liés à l’athérosclérose

Principaux résultats liés à la fonction rénale• Insuffisance rénale au stade terminal (dialyse ou greffe)

Principaux résultats• Événements majeurs liés à l’athérosclérose (décès

d’origine coronarienne, IM, AVC non hémorragiques ou toute revascularisation)

Résultats secondaires• Événements vasculaires majeurs (décès d’origine

cardiaque, IM, AVC de tout type ou toute revascularisation)

• Composants des événements majeurs liés à l’athérosclérose

Principaux résultats liés à la fonction rénale• Insuffisance rénale au stade terminal (dialyse ou greffe)

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : événements majeursliés à l’athérosclérose

Étude SHARP : événements majeursliés à l’athérosclérose

0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5

Années de suiviAnnées de suivi

0 0

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

Pro

port

ion

de

pa

tien

ts p

rése

nta

nt

un

évé

ne

me

nt (

%)

Pro

port

ion

de

pa

tien

ts p

rése

nta

nt

un

évé

ne

me

nt (

%)

Risque relatif de 0,83 (0,74-0,94)Valeur P (log2) = 0,0022

Placebo

Ézé/simva

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Ré

duc

tion

pro

por

tion

ne

lle d

u ta

ux

d’é

vén

em

en

ts li

és

à l’

ath

éros

clé

rose

(I

C à

95

%)

Ré

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%)

00

55

1010

1515

2020

2525

3030Statine vs. témoin(21 études)

Différence du taux moyen de LDL-C entre les groupes de traitement (mg/dL)

Plus vs. moins(5 études)

SHARP32 mg/dL

2020 40401010 3030

CTT : effets sur les événements majeurs liés à l’athérosclérose

CTT : effets sur les événements majeurs liés à l’athérosclérose

00

SHARPRéduction

du risque de 17 %

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : événements majeursliés à l’athérosclérose

Étude SHARP : événements majeursliés à l’athérosclérose

Risque relatif (IC à 95 %I)Risque relatif (IC à 95 %I)Placebo(n=4620)Placebo(n=4620)

Ézé/simva(n=4650)

Ézé/simva(n=4650)

Événements coronariens majeurs

AVC non hémorragiques Toute revascularisation Événements majeurs liés à

l’athérosclérose

Autres décès d’origine cardiaque

AVC hémorragiques

Autres événements vasculaires majeurs

Événement vasculaire majeur

Événements coronariens majeurs

AVC non hémorragiques Toute revascularisation Événements majeurs liés à

l’athérosclérose

Autres décès d’origine cardiaque

AVC hémorragiques

Autres événements vasculaires majeurs

Événement vasculaire majeur

213

131284526

162

45

207

701

213

131284526

162

45

207

701

(4,6 %)

(2,8 %)(6,1 %)

(11,3 %)

(3,5 %)

(1,0 %)

(4,5 %)

(15,1 %)

(4,6 %)

(2,8 %)(6,1 %)

(11,3 %)

(3,5 %)

(1,0 %)

(4,5 %)

(15,1 %)

230

174352619

182

37

218

814

230

174352619

182

37

218

814

(5,0 %)

(3,8 %)(7,6 %)

(13,4 %)

(3,9 %)

(0,8 %)

(4,7 %)

(17,6 %)

(5,0 %)

(3,8 %)(7,6 %)

(13,4 %)

(3,9 %)

(0,8 %)

(4,7 %)

(17,6 %)

16,5 % ET 5,4 (P=0,0022)

5,4 % ET 9,4 (P=0,57)

15,3 % ET 4,7 (P=0,0012)

0,6 0,6 0,8 0,8 1,0 1,0 1,2 1,2 1,4 1,4

En faveur de l’ézé/simvaEn faveur de l’ézé/simva En faveur du placeboEn faveur du placebo

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : effets dans les sous-groupesÉtude SHARP : effets dans les sous-groupes

Chez les 8 384 patients répartis au départ pour recevoir l’association ézé/simva, comparativement au placebo, le risque relatif d’événements vasculaires majeurs était de 0,84 (IC à 95 % : 0,75-0,93; p = 0,0010)

Des réductions similaires quant aux événements majeurs liés à l’athérosclérose ont été observées dans tous les sous-groupes évalués (incluant les patients sous dialyse, ou non)

Chez les 8 384 patients répartis au départ pour recevoir l’association ézé/simva, comparativement au placebo, le risque relatif d’événements vasculaires majeurs était de 0,84 (IC à 95 % : 0,75-0,93; p = 0,0010)

Des réductions similaires quant aux événements majeurs liés à l’athérosclérose ont été observées dans tous les sous-groupes évalués (incluant les patients sous dialyse, ou non)

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

16,5 % SE 5,4 (P=0,0022)

0,6 0,6 0,8 0,8 1,0 1,0 1,2 1,2 1,4 1,4

Étude SHARP : événements majeurs liés à l’athérosclérose selon la fonction rénale au

moment de la répartition aléatoire

Étude SHARP : événements majeurs liés à l’athérosclérose selon la fonction rénale au

moment de la répartition aléatoire

Non sous dialyse (n=6247)

Sous dialyse (n=3023)

Événement majeur lié à l’athérosclérose

Non sous dialyse (n=6247)

Sous dialyse (n=3023)

Événement majeur lié à l’athérosclérose

296

230

526

296

230

526

(9,5 %)

(15,0 %)

(11,3 %)

(9,5 %)

(15,0 %)

(11,3 %)

373

246

619

373

246

619

(11,9 %)

(16,5 %)

(13,4 %)

(11,9 %)

(16,5 %)

(13,4 %)

Hétérogénéité non significative entre les patients non sous dialyse et ceux

sous dialyse (p = 0,25)

Hétérogénéité non significative entre les patients non sous dialyse et ceux

sous dialyse (p = 0,25)

Risque relatif (IC à 95 %)Risque relatif (IC à 95 %)Placebo(n=4620)Placebo(n=4620)

Ézé/simva(n=4650)

Ézé/simva(n=4650)

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

En faveur de l’ézé/simvaEn faveur de l’ézé/simva En faveur du placeboEn faveur du placebo

Risque relatif (IC à 95 %)Risque relatif (IC à 95 %)Placebo(n=4620)Placebo(n=4620)

Ézé/simva(n=4650)

Ézé/simva(n=4650)

0,6 0,6 0,8 0,8 1,0 1,0 1,2 1,2 1,4 1,4

CoronarienCardiaque autreSous-total: Tout événement cardiaque ACVVasculaire autreSous-total: Tout événement vasculaire

CancerRénalNon vasculaire autreSous-total: Tout événement non vasculaire

Cause inconnue

Total: Tout décès

CoronarienCardiaque autreSous-total: Tout événement cardiaque ACVVasculaire autreSous-total: Tout événement vasculaire

CancerRénalNon vasculaire autreSous-total: Tout événement non vasculaire

Cause inconnue

Total: Tout décès

91162253

6840

361

150164354668

113

1142

91162253

6840

361

150164354668

113

1142

(2,0 %)(3,5 %)(5,4 %)

(1,5 %)(0,9 %)(7,8 %)

(3,2 %)(3,5 %)(7,6 %)

(14,4 %)

(2,4 %)

(24,6 %)

(2,0 %)(3,5 %)(5,4 %)

(1,5 %)(0,9 %)(7,8 %)

(3,2 %)(3,5 %)(7,6 %)

(14,4 %)

(2,4 %)

(24,6 %)

90182272

7838

388

128173311612

115

1115

90182272

7838

388

128173311612

115

1115

(1,9 %)(3,9 %)(5,9 %)

(1,7 %)(0,8 %)(8,4 %)

(2,8 %)(3,7 %)(6,7 %)

(13,2 %)

(2,5 %)

(24,1 %)

(1,9 %)(3,9 %)(5,9 %)

(1,7 %)(0,8 %)(8,4 %)

(2,8 %)(3,7 %)(6,7 %)

(13,2 %)

(2,5 %)

(24,1 %)

↓7,4 % ET 8,4(P=0,38)

↓7,3 % ET 7,0(P=0,30)

↑8,6 % ET 5,8(P=0,14)

↑1,9 % ET 4,2(P=0,65)

Étude SHARP : mortalité selon la causeÉtude SHARP : mortalité selon la cause

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 En faveur de l’ézé/simvaEn faveur de l’ézé/simva En faveur du placeboEn faveur du placebo

0,6 0,6 0,8 0,8 1,0 1,0 1,2 1,2 1,4 1,4

Principaux résultats liés à la fonction rénaleInsuffisance rénale au stade terminal (IRST) Résultats tertiaires liés à la fonction rénaleIRST ou décès

IRSD ou créatinine2 fois plus élevée

Principaux résultats liés à la fonction rénaleInsuffisance rénale au stade terminal (IRST) Résultats tertiaires liés à la fonction rénaleIRST ou décès

IRSD ou créatinine2 fois plus élevée

1057

1477

1190

1057

1477

1190

(33,9 %)

(47,4 %)

(38,2 %)

(33,9 %)

(47,4 %)

(38,2 %)

1084

1513

1257

1084

1513

1257

(34,6 %)

(48,3 %)

(40,2 %)

(34,6 %)

(48,3 %)

(40,2 %)

0,97 (0,89-1,05)

0,97 (0,90-1,04)

0,94 (0,86-1,01)

Étude SHARP : résultats liésà la fonction rénale

Étude SHARP : résultats liésà la fonction rénale

Risk ratio (95 % CI)Risk ratio (95 % CI)Placebo(n=3130)Placebo(n=3130)

Ézé/simva(n=3117)

Ézé/simva(n=3117)

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

En faveur de l’ézé/simvaEn faveur de l’ézé/simva En faveur du placeboEn faveur du placebo

Étude SHARP : incidence du cancerÉtude SHARP : incidence du cancer

0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5

Années de suiviAnnées de suivi

0 0

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

Pro

port

ion

de

pa

tien

ts p

rése

nta

nt

un

évé

ne

me

nt (

%)

Pro

port

ion

de

pa

tien

ts p

rése

nta

nt

un

évé

ne

me

nt (

%)

Placebo

Ézé/simva

Risque relatif de 0,99 (0,87-1,13) Valeur p (log2) = 0,89

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Oropharynx/œsophage EstomacIntestinPancréasHépatobililiairePoumonAutre cancer du système respiratoire Cancer de la peauSeinProstateReinVessie et voies urinairesGénitalHématologiqueAutre site connuSite non préciséTout cas de cancer

Oropharynx/œsophage EstomacIntestinPancréasHépatobililiairePoumonAutre cancer du système respiratoire Cancer de la peauSeinProstateReinVessie et voies urinairesGénitalHématologiqueAutre site connuSite non préciséTout cas de cancer

141153

98

423

136293931261226

913

438

141153

98

423

136293931261226

913

438

16143510

435

415321522332142712

7439

16143510

435

415321522332142712

7439

Aucune différence significative

Étude SHARP : incidence du cancer par siteÉtude SHARP : incidence du cancer par siteÉzé/simva(n=4650)

Ézé/simva(n=4650)

Placebo(n=4620)Placebo(n=4620)

(9,5 %)(9,5 %)(9,4 %)(9,4 %)

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : innocuitéÉtude SHARP : innocuité

Myopathie

• Créatinine kinase > 10 mais ≤ 40 fois la limite

supérieure de la normale

• Créatinine kinase > 40 fois la limite supérieure de la

normale Hépatite Élévation persistante de l’ALAT/ASAT (> 3 fois la limite

supérieure de la normale) Complications de lithiase biliaire Autre hospitalisation pour lithiase biliaire Pancréatite sans lithiase biliaire

Myopathie

• Créatinine kinase > 10 mais ≤ 40 fois la limite

supérieure de la normale

• Créatinine kinase > 40 fois la limite supérieure de la

normale Hépatite Élévation persistante de l’ALAT/ASAT (> 3 fois la limite

supérieure de la normale) Complications de lithiase biliaire Autre hospitalisation pour lithiase biliaire Pancréatite sans lithiase biliaire

16 (0,3 %)

5 (0,1 %)

18 (0,4 %)

26 (0,6 %)

76 (1,6 %)

30 (0,6 %)

17 (0,4 %)

16 (0,3 %)

5 (0,1 %)

18 (0,4 %)

26 (0,6 %)

76 (1,6 %)

30 (0,6 %)

17 (0,4 %)

17 (0,4 %)

4 (0,1 %)

21 (0,5 %)

30 (0,6 %)

85 (1,8 %)

21 (0,5 %)

12 (0,3 %)

17 (0,4 %)

4 (0,1 %)

21 (0,5 %)

30 (0,6 %)

85 (1,8 %)

21 (0,5 %)

12 (0,3 %)

Ézé/simva(n=4650)

Ézé/simva(n=4650)

Placebo(n=4620)Placebo(n=4620)

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : conclusionsÉtude SHARP : conclusions Aucune augmentation du risque de myopathie, de troubles

hépatiques ou biliaires, de cancer ou de mortalité d’origine non vasculaire

Aucun effet important sur l’évolution de la maladie rénale

La fidélité au traitement observée chez les deux tiers des patients a réduit le risque d’événements majeurs liés à l’athérosclérose de 17 % (correspondant aux résultats d’une méta-analyse d’études antérieures sur les statines)

Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (y compris chez les sujets sous dialyse et ceux non sous dialyse)

Une fidélité complète réduirait le risque d’événements majeurs liés à l’athérosclérose d’un quart, évitant 30–40 événements par 1 000 sujets traités pour 5 ans

Aucune augmentation du risque de myopathie, de troubles hépatiques ou biliaires, de cancer ou de mortalité d’origine non vasculaire

Aucun effet important sur l’évolution de la maladie rénale

La fidélité au traitement observée chez les deux tiers des patients a réduit le risque d’événements majeurs liés à l’athérosclérose de 17 % (correspondant aux résultats d’une méta-analyse d’études antérieures sur les statines)

Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (y compris chez les sujets sous dialyse et ceux non sous dialyse)

Une fidélité complète réduirait le risque d’événements majeurs liés à l’athérosclérose d’un quart, évitant 30–40 événements par 1 000 sujets traités pour 5 ans

Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010