L’amodiaquine et les combinaisons thérapeutiques

Philippe BrasseurInstitut de Recherche pour le Développement,

Dakar, Sénégal

• La résistance à la chloroquine s’est étendue à la plupart des pays d’Afrique tropicale

• La résistance à la SP a gagné plusieurs pays d’Afrique de l’Est

• La monothérapie est compromise et l’on doit sauvegarder les molécules encore actives

• La bithérapie peut retarder l’apparition des résistances en attendant la mise sur le marché de nouvelles molécules

1975

100

80

60

40

20

CURE RATE (%)

CQ SP

Q

M25

QT

AM

M15

1980 1985 1990 1995 2000

Mécanismes de résistance aux antimalariques

• Les mutations des enzymes DHFR et DHPS (pyriméthamine, proguanil et sulfadoxine apparaît par degré selon le nombre de mutations concernées

• Atovaquone une seule mutation (gène codant pour le cyto. B) donne d’emblée une résistance totale

• Pour les quinoléines, il s’agit d’un mécanisme polygénétique:

- chloroquine (pfmdr1 et pfcrt)- mefloquine et halofantrine perdent leur efficacité

quand pfmdr1 est amplifié- artemisinine : pas de marqueur identifié

La sélection de parasites résistants ou moins sensibles à un antimalarique dépend de :

nombre total de parasites exposés et du temps d’expositionla concentration d’antimalariquela pharmacocinétique et la pharmacodynamie

- biodisponibilité - rapidité d’action (Parasite Reduction Ratio)- demi-vie

degré de résistance conférée par la mutation- complète (atovaquone)- partielle (gènes codant pour DHFR et DHPS)

degré de prémunition des patientsexposition du parasite à d’autres antimalariques sensibles

Arguments en faveur des associations avec les dérivés de l’artemisinine

• activité puissante et rapide avec réduction de la biomasse parasitaire et des symptomescliniques

• activité sur les P. falciparum multi-résistants• diminue le portage des gametocytes et le

risque de transmission en région de transmission faible ou modérée

• très bonne tolérance• peut retarder l’apparition de résistances

Critères d’une bithérapie idéale• Sites d’action différents pour les 2 composants• Action rapide et très efficace de l’un d’eux• Action + prolongée de l’autre• Pas d’interaction pharmacologique négative• Traitement de 3 jours maximum• Bonne tolérance et toxicité acceptable• Traitement actif sur toutes les formes

parasitaires• Co-formulation (2 composants en un même

comprimé)• Bon marché et accessible

Choix d’un partenaireChloroquine :

Mx d’activité 3h persistance de faibles doses plusieurs semainesrésistance élevée

Amodiaquine :

métabolisée en dérivés deséthylèsdemi-vie plasmatique élevée (18j)Peu de résistance croisée avec la chloroquine

SP :

demie-vie longueapparition rapide de résistance aux inhibiteurs de DHFR et DHPSaugmente les gamétocytes circulants

Choix d’un partenaireMefloquine :longue demi-vie (3 semaines)risque de sélection de mutants résistants si réinfection

Pyronaridine :bonne activitéDonnées insuffisantes :

pharmacocinétique, pharmacodynamie et toxicité

Luméfantrine :biodisponibilité variabledemi-vie de 3 à 6j

Pipéraquine :Amino-4-quinoléineRésistances in vitro ?

AS+S/P

AS + MQ

DHA + MQ

CQ, S/P

AS+AQ

AS+S/P

AS+CQAS + MQ

Coartem

Etudes cliniques des associations avec les dérivés de l’artemisinine

T2

Artesunate+

Mefloquine

résultats Artesunate + Mefloquine vs. Mefloquine

68,5%95%Thailande(Price, 1995)

72,8%99,4%Thailande(Nosten, 1994)

MQAS + MQ

ITT % de succès à J28

Artesunate+

Sulfadoxine-pyrimethamine

Monothérapies : amodiaquine, sulfadoxine/pyrimethamine, chloroquinevs association avec artesunate (4mg/kg/j x 3 j)

600

600

220

300

600

400400

426

59

420

321

recruitedSP 2746AQ 961CQ 759total 4466

résultats Artesunate+SP vs. SP

43,3%72,4%Kenya - W

35,9%53,6%Kenya -K

89,6%96,8%Gambie

SPAS + SP

ITT % de succès à J28

résultats Artesunate + SP vs. SP

95,7%97,9%Pérou

38,2%58,6%Ouganda

23,2%69,4%Malawi

SPAS + SP

ITT % de succès à J28

Uganda: Patients avec parasites

0102030405060708090

100

d0 d1 d2 d3

Jours de traitement

% p

osit

ive

SP+AS3SP+AS1SP

Kenya

0

10

20

30

40

d0 d7 d14 d21 d28

Jours de l'étude

% d

e ga

met

ocyt

es

SP+AS3SP+AS1SP

Artesunate + amodiaquine

Etudes Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate

Mlomp, Sénégal

Lambaréné,Gabon

Entosopia, Migori,Kenya

AS+AQ AQ p

Senegal 92,5% 93,6% 0,692

Gabon 97,9% 90,5% 0,031

Kenya 90,2% 72,4% 0,000

ITT - % de succès à J14

résultats Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate

AS+AQ AQ p

Senegal 82,0% 81,0% 0,700

Gabon 89,0% 77,0% 0,043

Kenya 81,0% 41,0% 0,000

ITT - % de succès à J28

résultats Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate

Sénégal: Patients avec parasites

0102030405060708090

100

d0 d1 d2 d3Jours de traitement

% p

ositi

fs

AQ+ASAQ

Sénégal

0

5

10

15

20

d0 d7 d14 d21 d28

Jours de l'étude

% a

vec

gam

etoc

ytes

AQ+AS

AQ

Amodiaquine /ArtesunateMlomp, Senegal (2000/2001)

Etudes des traitements par AS + AQ

• Evaluation de la sensibilité in vitro• Etude des marqueurs de résistance• Evaluation de la morbidité• Evaluation de la mortalité• Evaluation du comportement des

malades devant un accès fébrile• Evaluer le rapport coût de l’association

vs le coût de ce qui est pratiqué

District d’Oussouye

Sites des études

• Département d’Oussouye, Casamance, Sénégal• 70 000 habitants• Dispensaires : Oussouye, Mlomp, Kabrousse,

Djembereng, Elinkinde• Saison des pluies : Juillet - Novembre• Morbidité du paludisme : 52%• P. falciparum : 92%• Vecteur : A. gambiae• (25 piqures infectantes/personne/an)

Resultats

• Dans le district d’Oussouye à l’hivernage entre 2000 et 2003, 678 patients atteint de paludisme non compliqué à P. falciparum confirmé par GE ont été traités par artesunate (4mg/kg/j x 3j) plus amodiaquine (10mg/kg/j x 3j) et suivis 28 jours

• Taux de guérison à 28 jours (évaluation en ITT) : 95,8% (2000)94% (2001) 95,8% (2002)94,2% (2003)

Cas de paludisme confirmés retraités ayant reçu initialement quinine (QN) ou AS/AQ (CT) à Mlomp

3,21,7

6,31,2

9,52,9

221 QN408 CT

2002

1,72,6

4,42,6

6,15,2

708 QN305 CT

2001

2,42,3

7,71,4

10,13.7

927 QN218 CT

2000

2,84,77,5614 QN1998

% entre J28-J42

% avant J28

% retraités

patients traités

Evolution de la mortalité due au paludisme à Mlomp de 1985 à 2002

Tolérance et Sécurité

Etude de Pharmacovigilance

Total20032002

1468

99

162

885

322

814654Total

2277Kabrousse

8379Oussouye

516369Mlomp

193129Djembereng

Tolérance clinique

• Aucun effet indésirable grave• Effets secondaires pouvant être

rapportés au traitement :- Vomissement : 6%- Prurit : 14,8%- Céphalées : 8%

Examens biochimiques* différence moyenne entre admission (J0) et dernier jour de l’étude (J28)

° n = nombre de patients évalués

34+ 0,723+0,3Hématocrite (%)

32- 12,427- 3,54Creatinine(µmol/l)

33- 6,6729- 9,9Bilirubine(µmol/l)

33- 9,629- 2ALT (UI/L)

32- 14,528- 0,2AST (UI/L)

nDifférence moyenne

nDifférence moyenne

20012000Année

Examens hématologiques

0,36

0,35

p

8736,8(21-48)

896864(2233-12420)

J28

13335,2(21-48)

1336870(1890-13900)

J7

13837,5(18-48)

1387001(1350-21060)

J0

nHématocrite moyen (%)

nleucocytes moyen (µl)

2002-2003

Evolution de la chimiosensibilité in vitro de AS et AQ

Evolution de la chimiosensibilité in vitro de P. falciparum de 1997 à 2002 à Mlomp

* Pourcentages d’isolats sensibles (valeurs limites retenues : amodiaquine < 80 nM/L; monodeséthylamodiaquine < 60 nM/L; dihydro- artemisinine < 15 nM/L)

95%(38/40)

93,5%(29/31)

82,8%(24/29)

100%12/12)

Dihydro-artemisinine

81,3%(35/43)

77,4%(24/31)

71%(22/31)

Monodeséthyl-amodiaquine

91.3% *(42/46)

Amodiaquine

2002200120001997

Evaluation comparée des coûts des traitements

Résultats

On a observé que seulement 678 sur 1778 patients fébriles consultant pendant la période entre 2000 et 2001 à Mlomp et Oussouyeétaient porteurs de formes asexuées de Plasmodium falciparum soit

38%

Proportion de cas de fièvre avec goutte épaisse positive

010203040506070

< 1 1 to 5 6 to 9 10 to 12 13 to 15 16 to 25 > 25

groupes d'âge

% P

f+ge

%Pf+2000%Pf+2001

Evaluation des coûts• Coût proposé pour l’association artesunate plus

amodiaquine + 20% de frais de distribution :- adultes : 1,80 €- enfants : 1,02 € (0-6 ans)

1,38 € (6-12 ans)• Déployé sur une large échelle les prix pourraient

diminuer• Diagnostic : 0.30 € par GE• Consultation : enfant 0,076 €

adulte 0,15 €

• Efficacité du traitement de 3 jours :CQ < 50%Q (IM) 90% AS + AQ 95%

• Coûts moyens des traitements en € :

(prix de revient d’un traitement au niveau du district, y compris le coût du second traitement lors des échecs thérapeutiques, le prix des

seringues et des aiguilles pour l’injection de quinine, mais ne comportant pas les coûts indirect)

2,652,253,78> 131,891,562,266-12 0,911,562,260-5AS + AQCQQAge

Coûts des traitements

Le coût global annuel du traitement du paludisme pour le district d’Oussouye est estimé à :

15 449 € (si on traite toutes les fièvres par CQ ou Q en IM)

7 449 € (si on traite tous les cas de fièvre GE+ par CQ ou Q)

6 776 € (si on traite tous les cas de fièvre GE+ par AS+AQ)

Comparaison des coûts

• Traitement de toutes les fièvres par Q ou CQ

vs• Traitement des seules fièvres GE+

par Q ou CQ

Gain = 48%

Comparaison des coûts

• Traitement de toutes les fièvres par Q ou CQ

vs• Traitement de toutes les fièvres par

AS + AQ

Gain = 22,5%

Comparaison de coûts

• Traitement des fièvres GE+ par Q ou CQ

vs

• Traitement des fièvres GE+ par AS + AQGain = 15%

Objectifs 2003/2004

Etude de l’efficacité et de la tolérance de l’association AS + AQ dans 2 autres régions, au nord et au centre du Sénégal où sont situés des sites sentinelles qui sont régulièrement suivis par des études in vivo.

District d’Oussouye

District de Podor

District de Kaolak

Objectifs 2003/2004

• Etude de l’observance des traitements par l’association AS + AQ par des blisters

• Etude sur le comportement des patients devant un accès fébrile

Participations• Patrice Agnamey, Université de Rouen• Moustapha Cisse, Centre hospitalier, Oussouye,

Sénégal• Philippe Eldin de Pécoulas, Université de Caen• Jean François Faucher, CHU de Besançon• Oumar Gaye, Université Cheikh Anta Diop, Dakar,

Sénégal• Cheikh Sokhna, UR 77, IRD, Dakar, Sénégal• Jean-François Trape, UR 77, IRD, Dakar Sénégal• Jerôme Dumoulin, Université de Grenoble• Jean Rigal, TDR, WHO, Genève, Suisse• Walter Taylor, TDR, WHO, Genève, Suisse• Piero Olliaro, TDR, WHO, Genève, Suisse

• Ministère français de Affaires Etrangères (FAC 2000)

• TDR et UNDP/WB/WHO (Special programme)• Ministère français de la recherche (PAL+)• Les infirmiers et personnels des dispensaires• Impact Malaria (Sanofi-Synthélabo, France) et

Parke-Davis, Dakar pour avoir donnérespectvement l’artesunate et l’amodiaquine.

Remerciements

Prix de vente (€) des antimalariques au patient

Age Q CQ AS + AQ0-5 2,06 0,53 0,916-12 2,06 0,53 1,89> 13 3,43 2,25 2,65