Séminaire atelier février 2009

Maladie de wilson

Physiopathologie Prise en charge diagnostique et thérapeutique

Dr AFTIS Dr ZMIRI Pr Nakmouche

INTRODUCTION

• Maladie de Wilson : dégénérescence hépatolenticulaire

• Décrite en 1912 par Alexander Kinnier Wilson• Toxicose cuprique autosomale récessive • Défaut d’excrétion biliaire du Cu • Accumulation : hépatique, cérébrale, péricornéenne • Mutation du gène : ATP7B

F,Woimant et al(centre de référence de la MW) MW mise au point Paris Rev neurol 2006 162 Durant et Benhamu JP MW encycl med chir (elsevier, Paris), Hépatologie,7-2106-A-1O,1997,6P

INTERET

• Affection génétique rare, ubiquitaire• Aggravation progressive, évolution

spontanée fatale • Grande hétérogénéité génotypique et

phénotypique • Tableaux trompeurs• Traitement spécifique efficace, si précoce• Dépistage familial

C Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu : PathBio2715 sept 2008

INTERET

Génétique:quels applications? • Mutation monogénique (bras long du chr 13)• Forte expression (foie, cerveau, rein ,placenta)• >350 mutations connues ,variabilité ethnique • Majorité des patients :hétérozygotes composites • Pas de corrélation stricte génotype- phénotype:

A 778 L (Asie:64%) hépatiques:78,1%(précoce)

L1069Q(Europe) Neurologique(tardives)

Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008 Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007

Etude chinoise de 50 MW (vérifier corrélations génotype phénotype) 64% A778L 78,1 % F.hépatiques

0 %H1069G F.neurologiques

Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007

Alimentation2-5mg/J

entérocyte

Cu-MT

Absorption Proximale ATP7A

Cu libre Cu-MT

Cu-Alb CTR1

PHYSIOPATHOLOGIE

Selles

Classification phénotypique

*Formes hépatiques Signes

neurologiques -

-H1:hépatique aigue: Ictère aigue patient apparemment antérieurement sain Hépatite like et /ou Hémolyse coombs (-)

-H2:hépatique chronique

*Formes neurologiques:

Signes neuropsychiques + lors du diagnostic:

N1 : signes hépatiques (+)

N2 : signes hépatiques (–)

Nx : signes hépatiques?

*Autres formesFerenci et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003

AGES DE REVELATION

ferenci & al clini presen dgc & long outcome WD a cohort study 56/115-120 GUT 2007Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

Diagnostic de la maladie de Wilson

• Clinique• Anneau de kayser Fleisher• Biologie • Biopsie hépatique • IRM• génétique

ELIMINER DEVANT

• Tout individu : 3 - 55 +++ avec anomalies hépatiques inexpliquées , neurologiques

psychiatriques(I n B)• Enfants avec HAI(In B)• Adultes ayant une HAI atypique• NASH• Hépatite fulminante : Hémolyse intravasculaire + coombs négatif Augmentation modérée des transaminases des PAL ET PAL/BR <2

,,Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006Chilcott Lauber MW :présentation cliniques revue med suisse 2005

BILAN CUPRIQUE

Fort argument

intéressant : suivi TRT

HCA TEST

Meilleur argument

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

Nx lenticulaire THALAMUS

sequence T2 Sequence Flair

F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005

IRMNx dentelés

Maladie de Wilson. Coupe axiale FLAIR. passant par le mésencéphale:« signe du Panda »: Les yeux sont formés par les noyaux rouges qui sont sombres, ils sont entourés par l’hypersignal du tegmentum.Les oreilles correspondent à la substance noire ainsi qu’aux faisceaux cortico-spinaux. (Docteur F. Bonneville, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris).

F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005

Etude génétique

Etude directe =Recherche de la mutation quand ? Diagnostic n’est pas posé Ne retrouve la mutation dans (30 à 40%)

Etude indirecte =dépistage familial:systématique Qui ? Parents de 1er ° à partir de 3 ans Sélection : *ATCDs : ictère, maladie hépatique, neurologique *Ex lampe à fente *Ex clinique * bilan cuivrique , EFH

Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007Garcia & al,Du géne à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008Woimant (centre de référence de la M W) MW encycl orpha GP mai 2008

d

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

d

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Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

TRAITEMENT:BUTaction précoce et bien choisi

*Eliminer le Cu toxique Phase d’attaque :2-6

mois• Qui ? symptomatique• Ucu : 200-500 g/24h (chélateurs) <75µg/j ( zinc )• Cu libre :150 µg/l

*Maintenir l’homéostasie

Phase d’entretien à vie • Qui ? Trt réussi Asymptomatique TA isolé

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

Quel traitement ?Choix :données empiriques pratiques

Traitement Diet D pénicil lamine

trientine zinc TM

Efficacité _ + + douce N :ouiH:?

Effets II _ +++30% grave

++ Rare IS:longue?

+

Aggravation neurologiques

_ 20- 50% 10 -15% rare Rare <5%

Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21 Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 F Woimant et al MW mise au point Paris Rev Neurol 2006 162/6-7, 773 -781

TH :TRT salvateur et définitif mais ?

• Formes hépatiques :• Hépathopathie sévère

résistante au TRT

• IH fulminante +NAZER>9 :

<6 survie D penicilamine

6> ET<9: zinc + trientine

>9 TH

• Formes neuropsychiques• N’est pas facilement justifié

Dilemme ?:• Foie fonctionnel = antiCu• Foie transplanté =*solution définitive

*améliorations spectaculaires

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006 Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21

Héterozygote sain peut être donneur !

Recommandations thérapeutiques

F hépatique F neuropsychique

1*Zinc

Dc établi + Sujet phénotypé

asymptomatique

3*D pénicilamine

2*Trientine

Zinc+Trientine TH

Zinc+D pénicilamine

1TM+Zinc

NAZER

IH- IH+

2 Zinc / zinc+Trientine

<9 >9

Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

Evolution sous traitement

*F hépatiques :• S’améliore entre 4- 6 mois • Ds 75% des cas :ALB, BR, Transam :se normalisent après 12

mois • HTP peut persister

*Formes neurologiques:• Commencent à s’améliorer 5 à 6 mois et continuent à

s’améliorer après 18 mois • Après 2 ans les manifestations résiduelles le resterons svt • Les manifestations psychiques les suivent, s’améliorent en

1an et disparaissent en 2 ans

Brewer & Askari. WD : clinical management and therapy. Journal of Hepatology 42 (2005)

QUELQUES RESULTATS DE LA TH

• 13 TH pour MW(hépathopathie sévère):France• 12 ( H1 +H2)• 1 : N1

V.Pabon et al 32.378 381 GECB 2008

Suivie sur 20 ans Survie : 100%Résultats : (H1+H2): amelioration KF - ds 100% Céruloplasmine nle N1 aggravation f. neurologique même s/ Zinc

THERAPIE D’AVENIR

Transplantation de cellules hépatiques

Thérapie génique :*transduction génétique dont la sécurité absolue reste à tester ??

*Induction d’une immunotolérance (éviter les immunopresseurs) :Cure par transplantation

Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007

quelques résultats : Appliqué sur les rongeurs, efficace pour prévenir la maladie, 50% des cellules Hépatiques étaient fonctionnelles avec maintient d’une bonne homéostasie du cuivre

Retenons

• Maladie génétique d’expression complexe• L’âge ne peut a lui seul éliminer le diagnostic • Un diagnostic ainsi qu’un traitement précoce

=seuls garants pour un bon pronostic • La compliance condition obligatoire pour le

succès thérapeutique • La génétique devrait faire la base de la thérapie

d’avenir

Beaucoups d’obstacles a franchir

Traitement:• recommandations

et cure définitives • Sécurité des

thérapies géniques

Diagnostic :

• Identification des mutations

• Meilleure application clinique des outils génétiques

• Bonne sensibilité des tests diagnostiques

Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007

MERCI