Embed Size (px)
Citation preview
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
1
La préparation des médicaments parentéraux à l’Hôpital
Séminaire du MAS en Pharmacie Hospitalière
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
2
ConstatLes pharmacies hospitalières assurent de plusen plus la préparation de médicamentspersonnalisées et stériles demandantl’utilisation de la technique aseptique :
les injectables anticancéreux
les alimentations parentérales en pédiatrie
autres injectables prêts à l’emploi (magistrale
ou série)
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
3
DéfinitionUSP Chapitre <797>
« Un mode de traitement (processing) des produitspharmaceutiques qui implique une stérilisationséparée des produits et des emballages primaires. Letransfert des composants stériles du produit dans lecontenant final et la fermeture de ce dernier doit sefaire dans une classe ISO 5 (Classe BPF A). Lapréparation finale est stérile. »
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
4
PrincipesLa technique aseptique est composée des différentesméthodes utilisées pour manipuler des produits déjà stériles etpour les maintenir stériles.Cette technique est un élément séparé de la préparation desproduits stériles et indépendante de l’équipement et del’environnement.L’adéquation de la technique n’exempte pas d’un équipementapproprié et d’un environnement adapté. Réciproquement, unbon équipement et un environnement idéal ne contrevient pasà la nécessité d’une technique correcte
Un flux laminaire ne rend rien stérile,Mais il permet aux objets stériles de le rester
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
5
PiliersLa technique aseptique est basée sur 3 piliersprincipaux :
Lavage et désinfection des mainsLe matériel stérile utilisé en cours de fabricationaseptique (seringues, tubulures, aiguilles,flacons, ampoules, etc.), mais surtout latechnique de leur utilisation permettant lemaintien de la stérilité du produit finalEquipements et environnement
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
6
Lavage et désinfection des mains
Les mains de l’opérateur sont les principalessources de contamination durant une fabricationaseptiqueLes mains, les ongles et le poignet doivent êtrelavés ou désinfectés >30 secLes gants stériles et non-poudrés sont utilisés etdoivent être fréquemment désinfectés avec unesolution d’Isopropanol 70% stérile durant lafabrication aseptique
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Gants
HFLA horizontalChangement de gants env. 1x/heure
PSB II (Toxiques)
Epaisseur >0.2 mm, non poudré, nitrile ou latexChanger immédiatement en cas de giclures (Toxiques)
Changer après manipulations de produits lipophilesChanger toutes les 30 minutes (SUVA: Cytostatiques)
PSB III (Toxiques)
Changer les gants de l’isolateur 1x/jourChanger les sous-gants à chaque entrée (1-1,5 heures)
IsolateursChangement de sur-gants env. 1x/heure
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
8
Equipements principaux
Hottes à flux laminaire d’air horizontal
Postes de sécurité biologiques (II et III)
Isolateurs
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
9
Environnement
Garantir une qualité d’air conforme auxexigences de la Classe BPF A
Microbiologiques<1 UFC/hotte
Particulaires :0,5µm 3500 part./m3
5µm < 1 part./m3
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
10
EnvironnementAprès nettoyage, manipulation dans un local Classe D
Préparation de solution destinée à une filtration
stérilisante dans un local Classe C
Filtration stérilisante à un poste de travail Classe A
dans un environnement Classe B
Manipulation et remplissage aseptiques à un poste de
travail Classe A dans un environnement Classe B
Sauf Isolateurs ΔP + : Classe A dans environnement
Classe D (au minimum)
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
C’est l’essai le plus sévère mais aussi le plus direct pourvérifier l’efficacité d’un filtre dit « stérilisant ».Cet essai consiste en une filtration d’une suspensionbactérienne dans un milieu de culture, d’une chargedéfinie à travers le filtre et l’incubation du filtrat. Le filtratdoit être stérile et aucune prolifération observéeCet essai est utilisé en industrie du filtre mais aussi enindustrie pharmaceutique pour la validation d’un filtre.
Filtration stérilisante :Essai de rétention d’une charge bactérienne définie
Validation du procédé aseptique
12
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
La bactérie utilisée : Brevundimonas diminuta ATCC 19146avec taille min. de 0.3 µm (filtres 0.1-0.22 µm)Ces tests ne sont jamais effectués sur les lieux de production(contamination de salles blanches)Protocole type :
Faire subir le filtre à une pression de 206 kPa par unvolume de milieu de culture contenant 107/ml de B.diminuta pour une charge totale de 109 organismes.Récupération sur disque 0.22 µm et mise en culture surplaque d’agar (inc. 2 j) ou directement dans un flaconstérile (incubation 5 j)
Validation du procédé aseptique
Filtration stérilisante :Essai de rétention d’une charge bactérienne définie
13
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
14
Validation du procédé aseptique
« Simulation des procédés aseptiques de mise en solution et dedivision où un milieu de culture substitue le produit stérile »
PDA Technical Report n°22, Process simulation testing for aseptically filled products, 1996
« Méthode d’évaluation d’un procédé de remplissageaseptique, utilisant un milieu de culture »
ISO/DIS 13408-1, Traitement aseptique des produits de santé, 1996
Simuler les phases d’un procédé aseptique par l’utilisation d’unmilieu de culture dans des conditions proches de celles subiespar le produit, en introduisant des conditions limitesdéfavorables (worst case)
Media Fill Tests ou Test de Remplissage Aseptique (TRA)
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Validation du procédé aseptique
But:valider l’asepsie du procédéévaluer le risque de produire des unités nonstérilesévaluer la formation du personnel
Media Fill tests ou Test de Remplissage Aseptique (TRA)
15
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Validation du procédé aseptique
Milieux de cultureHydrolysat de caséine et de soja (TS ou TSB) pourmicro-organismes aérobies (bactéries etchampignons) et certains anaérobiesThioglycolate pour micro-organismes anaérobieset certains aérobies
Media Fill tests ou Test de Remplissage Aseptique (TRA)
16
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Validation du procédé aseptique
Conditions d’incubation :2 semaines dont 1 semaine à températureambiante (champignons) et 1 semaine à 32°C(bactéries)conditions pouvant varier selon lesmicroorganismes voulant être testés(environnement /biocharge)
Media Fill tests ou Test de Remplissage Aseptique (TRA)
17
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Validation du procédé aseptique
Nombre d’unitésUn minimum de 3 tests conformes consécutifs sontnécessaires pour que le procédé aseptique soit validéNombre d’unité proportionnelle à la taille du lot (ISO13408-1):
hôpital: le nombre d’unités doit être représentatif de laproduction quotidiennenombre de media-fill = la taille du lot (à modérer : dépendde ce qu’on valide)
Critères d’acceptation en hospitalier : 0 positif
Media Fill tests ou Test de Remplissage Aseptique (TRA)
18
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Validation du procédé aseptique
La validation par media-fill peut être de 2 ordres :validation initiale ou validation périodique.La validation initiale s’effectue en vue de valider :
Un nouvel opérateurUn opérateur/équipement qui n’a pas produit depuisau moins 12 moisUn nouvel équipementUn intervention/changement majeurUne revalidation d’un procédé dont on a perdu lamaîtrise
Media Fill tests ou Test de Remplissage Aseptique (TRA)
19
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Exemples de validation du procédé aseptique
Validation de la conservation de flaconsentamésValidation des opérateurs de fabricationaseptiqueValidation d’un processus de remplissageaseptique en série (seringues, collyres, …)
20
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Exemple : Validation des opérateurs
Evaluer la capacité de l’opérateur àmaintenir la stérilité durant la fabricationen milieu aseptique
Validation standardisée :initiale de chaque nouvel opérateurpériodique de tous les opérateurs
Minimum 1 x/AN
21
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Exemple : Validation des opérateurs3 protocoles pour tenir compte des 3 typesd’environnements de production
Le flux horizontalPSB type III (« isolateur/boîte à gants » à pression négativeavec FLA Vert.)HFLA-Horiz. avec la pompe Baxa MM12 (AP pédiatriques)
Conditions générales de type « worst-case » :Le temps pour chaque type de remplissageLa présence d’un contrôleurLa programmation du media-fill en fin de session de travailL’installation par chaque opérateur de son matériel sans quele contrôleur intervienne
Total: 11 opérations en ~ 3 heures
22
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Exemple : Validation des opérateurs
La compréhension de l’utilité de la démarchemedia-fill de la part des opérateurs estessentielle pour la réussite de la validation
Un aspect important est la possibilité desensibiliser les opérateurs à leurs manipulations
Nécessite des ressources non-négligeables
23
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
24
Bonnes pratiques de manipulation
1. Rédaction de Standard …SOP, Mode opératoired’équipement (MOE), protocoles, etc.
2. Introduire une quantité minimale de matériel3. Limiter les mouvements au maximum4. Laisser les mains sous le flux5. Importance de l’emplacement des objets sous le
flux6. Valider le processus de travail7. Changement de gants au min. 1x/heure (GMP)
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
25
Fonctionnement de l’équipementL’équipement doit fonctionner en permanenceEn cas d’arrêt, après remise en marche, attendre minimum20 à 30 minutes (selon recommandations du fournisseur)avant de commencer à travaillerAvant l’utilisation, toutes les surfaces internes doivent êtrenettoyées avec une solution alcoolique stérile et un chiffonne libérant pas de particulesNe jamais toucher le filtre HEPA et ne pas vaporiser desolution désinfectante sur ces filtres :
Filtre HEPA mouillé = Filtre inefficace
Bonnes pratiques de manipulation
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
26
Travailler dans la zone de protection optimaleEviter de travailler dans les 15 cm des bordsPlacer les petits flacons côté filtre HEPA.Répartir et espacer les flacons sur la largeur du flux.
Bonnes pratiques de manipulation
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
27
Bonnes pratiques de manipulationQuantité minimale de matériel : 3 d
Introduire une quantité minimale de matériel
Un objet perturbe le flux d’air sur une distance équivalente à 3 fois son diamètre
risque d’erreurs
Minimiser les déchets Risque de contamination
Perturbe le flux d’airRègles des 3 d
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
28
Bonnes pratiques de manipulationLimiter les mouvements
Générer un minimum de particulesLimiter les mouvements au maximumTravailler lentementÉviter tout autre mouvement abrupt dans la salleenvironnante(idéal = 1 Flux / salle)
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
29
Bonnes pratiques de manipulation Emplacement des objets sous Flux
Objectif : protéger la préparation contre unecontamination extérieure
Dans la mesure du possible, avoir la mêmetechnique de travail pour HFLA horizontal etvertical
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
30
Bonnes pratiques de manipulationNe pas mettre les mains entre le produit et l’origine du flux d’airNe pas coller les bras sur le plan de travail du fluxNe pas toucher les zones critiques :
Travailler à distance
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Contamination via le pistonAttention de ne pas toucher le piston
Contamination chimiqueContamination microbiologique
31
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
32
Propreté = SécuritéÉquilibrer la pression, ex : aiguille, filtre hydrophobe (prise d’air).Utiliser une compresse pour retirer l’aiguille
Bonnes pratiques de manipulation
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
33
Conclusions
Malgré l’importance de la technique en elle-même, lafiabilité de la technique aseptique est principalementbasée sur les contrôles et le système d’assurance dequalité (SAQ) construit dans chaque site :
Locaux et Equipements :Conception et classification des zones à environnementcontrôléEnvironnements de travail stérilesContrôles physiques et microbiologiques des salles
Système d’Assurance Qualité
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
34
Processus de travailDocumentation et traçabilitéFlux des personnes et du matérielChoix du matériel stérile et leur utilisationDésinfectionTechniques de travail aseptiqueValidation de procédés aseptiquesSécurisation du processus aseptique
OpérateursFormation initiale et continueValidation initiale et continue
ConclusionsSystème d’Assurance Qualité
Fabrication aseptique
Dr. F. Sadeghipour
Conclusions
Respecter les principes de base de la technique aseptiqueRespecter les Bonnes pratiques de manipulationManipulation par un personnel qualifié
Formation de base Formation continueValidation
Standardiser autant que possible
Technique et BPF
35
