Università di Pisa

Dipartimento di Farmacia

Chimica e Tecnologia Farmaceutiche

Corso di Basi Biochimiche dell'azione dei farmaci

Anno 2014-2015

Chiara Lenzi

• “Sindrome di Tourette:• la malattia dai

• mille tic.”

Disordine neurologico e comportamentale.

Georges Gilles de la Tourette, descrive la sindrome perla prima volta, identificandola come disturbo psichico.

Lo psichiatra tedesco, Erwin Straus, ne ipotizza per primo un’origine neurologica.

1885

1927

Movimenti improvvisi, causati dalla contrazione di fibre muscolari a seguito di un impulso nervoso; sono brevi,

rapidi, si ripetono a intervalli irregolari e possono interessare in maniera mutevole vari gruppi muscolari. Si tratta di movimenti senza scopo, involontari, sopprimibili

solo con un grande impegno della volontà, per un periodo di tempo breve e variabile.

I TIC NERVOSI

Subito prima dell'insorgenza del tic, i soggetti provano un bisogno simile alla necessità di starnutire o

grattarsi per un prurito.

I tic sono descritti come un accumulo di tensione, pressione o di energia che consapevolmente i

soggetti scelgono di rilasciare, per ottenere una sensazione di sollievo.

“Urgenza premonitoria”

Tic motori

Semplici

Complessi.

Sbattimento delle palpebre, smorfie del viso, flessione/estensione del capo, ammiccamento, scrollamento delle spalle, digrignamento dei denti

Coinvolgono un numero maggiore di gruppi muscolari: smorfie del viso, movimenti di torsione delle mani,saltelli, piegamenti, scalciate, tendenza ad annusare o toccare le persone.

Tic vocali

Rumori inarticolati di vario genere, quali tosse nervosa, sibili, fischi, grugniti, schiarimento della voce, borbottii

Semplici

Formulazione di intere frasi, la ripetizione di parole o parti terminali di parole dette da altri (ecolalia), ripetizione di proprie parole o suoni (palilalia), o impiego di parole o frasi oscene, di contenuto scurrile (coprolalia).

Complessi

(Kwak C, Dat Vuong K, Jankovic J. "Premonitory sensory phenomenon in Tourette's syndrome". Mov Disord. 2003 Dec;18(12):1530–33. )(Singer, Tourette's syndrome: from behaviour to biology. inLancet Neurol, vol. 4, nº 3, marzo 2005, pp. 149-59, ).

• Tic motori multipli e almeno un tic vocale, in modo ricorrente per ilperiodo di un anno.

• I tic non possono essere assenti per più di tre mesi.

• L'esordio prima dei 18 anni.

• I tic non devono essere dovuti ad altre condizioni mediche o all'abuso disostanze, per esempio stimolanti.

Diagnosi

Secondo il Manuale Diagnostico e Statistico

dei Disturbi Mentali

(American Psychiatric Association DMS-IV-TR: Tourette's Disorder diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., text revision.)

• Colpisce tra lo 0,1% e l' 1,3%della popolazione.

• Prevale nei maschi, con unrapporto di 3:1 rispetto allefemmine.

• Ne sono affetti più i bambini(5-30 su 10.000) degli adulti(1-2 su 10.ooo).

Epidemiologia

Cause ed origini

TS

Fattori genetici

Alterazioni organiche

Fattori ambientali

Cause infettive

Streptococco beta-emolitico

di gruppo A

Ipotesi

Disturbo dovuto ad un'anomalia a carico

di un singolo gene. (Baron et al., 1981)

Disturbo in cui è coinvolto un consistente numero di geni (Walkup et al., 1996).

Mutazioni a livello del gene SLTRK1 nel cromosoma 13

Studi su gemelli omozigoti hanno evidenziato che la sindrome ha sicuramente

una forte componente ereditaria.

Modello di ereditarietà: trasmissione autosomica dominante.

(Van de Wetering BJ, Heutink P. The genetics of the Gilles de la Tourette syndrome: a review. J Lab Clin Med. 1993 May;121(5):638–45 )

Alterazioni organiche

Neuroimaging Alterazioni a livello dei GANGLI DELLA BASE, ossia Sostanza nigra, Subtalamo e Corpo striato.

Circuito “cortico-striato-talamo-corticale”: ruolo fondamentale nel controllo dei movimento.

International Review of Neurobiology Volume 112, 2013, Pages 155–177)

Quando è attivata,richiama l’insieme delle attività muscolari complesse, necessarie alla completezza

del gesto, in maniera automatica.

Memoria procedurale

Nell’eseguire volontariamente un gesto, in apparenza automatico, è necessario che il sistema dei gangli della base :

1. Attivi le aree corticali in cui è conservata la memoria del gesto

volontario

2. Inibisca le altre aree che potrebbero mettere

in atto gesti opposti o interferenti con il gesto

volontario.

Il circuito dei gangli della base esercita questa azione di facilitazione e inibizione attraverso due vie:

La Via Direttaincrementa l’eccitabilità talamo-

corticale della via scelta. Favorisce l’attivazione del talamo che invia quindi il segnale alla corteccia

motoria, facilitando il movimento volontario.

La Via Indiretta:determina l’inibizione del talamo e

impedisce l’invio di segnali alla corteccia motoria. Inibisce così il

movimento non selezionato.

(International Review of Neurobiology Volume 112, 2013, Pages 155–177)

EQUILIBRIO TRA STIMOLAZIONE E INIBIZIONE

Via diretta Via indiretta

Afferenza dopaminergica dalla Pars Compacta della Sostanza nigra

Corpo Striato

Via diretta:esprime recettori dopaminergici di tipo D1, accoppiati

a proteina Gs, perciò l’afferenza dopaminergica della sostanza nigra è

eccitatoria.

Via indiretta invece esprime recettori dopaminergici di tipo D2,

accoppiati a proteina Gi, perciò l’afferenza dopaminergica della sostanza nigra, in questo caso, è

inibitoria.

Sindrome di Tourette: un'alterata funzione dopaminergica.

Rivelano che molti soggetti tourettici presentano unasovraespressione di recettori dopaminergicipostsinaptici di tipo D2; sembra inoltre che a livellodi alcune aree della pars compacta della sostanzanigra, ricche di neuroni dopaminergici, vi siaun'iperproduzione di dopamina.

Tecniche di PET Imaging

Alterazione dell’equilibrio Via diretta- Via indiretta

Iperattività della via diretta, quindi un incrementodell’eccitabilità talamo-corticale, che ha come

conseguenza un movimento eccessivo.

Ipoattività della via indiretta, quindi un' incapacità diinibire le vie motorie non selezionate (comportamentimotori inappropriati).

(Wong DF, Brasic JR, Kuwabara H, Zhou Y, Schretlen D, Kumar A et al(2005). Abnormalities of dopamine and serotonin

neuroreceptors documented with PET in Tourette syndrome. J Nucl Med 48: 182P)

Nella maggior parte dei casi sono associati alla Sindrome di Tourette molti altri disturbi.

COMORBIDITÀ

Santangelo S, Pauls D, Goldstein JM, Faraone SV, Tsuang MT, Leckman JF. (1994) “Tourette’s syndrome: what are the influences of gender and comorbid obsessive compulsive disorder?” J Am Acad Child Adolesc

Psychiatry Vol.33(6):795-804)

Terapia Farmacologica

1. Farmaci utilizzati nel trattamento dei tic:

Neurolettici (antipsicotici) Aloperidolo, Pimozide, Risperidone, Aripiprazolo,

Sostituti delle benzamidi Sulpiride, TiaprideNicotina

Tossina Botulinica

2. Farmaci utilizzati in Sindrome di Tourette associata a ADHD

Clonidina

Guanfacina

3. Farmaci utilizzati in Sindrome di Tourette associata a OCD

Antidepressivi SSRI

Ansiolitici Benzodiazepine

P.Pancheri, L.Tarsitani (2005) “A new approach to antipsychotic therapy: a D2-5HT1A partial agonist” Vol 11 Issue 1, Journal of Psychopathology.

Aloperidolo

•Neurolettico tipico di prima generazione, capostipite della famiglia deibutirrofenoni.• É un antidopaminergico selettivo dei recettori della dopamina D2,con potenza molto elevata.• Gravi effetti collaterali e può causare effetti tipici del Parkinson(discinesia)

Aripiprazolo•Antipsicotico atipico, derivato chinolonico.•Agonista parziale dei recettori dopaminergici D2: può agire cioè sia daagonista che da antagonista, in base alla concentrazione di dopamina.•Agisce come agonista parziale anche sui recettori serotoninergici5HT1A e come agonista su quelli 5HT2.•Rispetto agli altri antipsicotici comporta minori effetti collaterali alivello extrapiramidale.•Principali effetti avversi: insonnia, nausea, mal di testa, stanchezza,tremore e agitazione.

Nicotina

• Somministrata anche per via cutanea sottoforma dicerotti transdermici.

• Spesso viene somministrata in associazione a farmacineurolettici, dei quali è possibile in questo modoridurre i dosaggi.

Tossina Botulinica

• Terapia di avanguardia nel trattamento dellasintomatologia ticcosa della SdT.

• La terapia consiste nel praticare delle infiltrazioni, permezzo di micro-iniezioni, nei distretti muscolariinteressati dal movimento.

• La tossina inibisce il rilascio di acetilcolina a livello dellagiunzione neuromuscolare, riducendo in modotemporaneo l'attività dei muscoli interessati daimovimento patologici.

(http://www.sindromeditourette.it/cure-interventi/tossina-botulinica)

Clonidina e Guanfacina• Antiipertensivi• Utilizzati principalmente nei casi in cui la SdT si

presenta associata a ADHD (Sindrome da Deficit diAttenzione e Iperattività).

• Antagonisti selettivi dei recettori α-2 adrenergicipresinaptici: inibiscono quindi la sintesi dinoradrenalina con conseguente rilassamento dellamuscolatura.

SSRI (antidepressivi):

Fluoxetina Fluvoxamina e Clomipranina

• Inibiscono il SERT• Contrastano quindi l'eventuale deficit di

serotonina, aumentandone il legame con i recettoripostsinaptici e riequilibrando così i disturbigenerati dalla sua eventuale carenza.

• Si legano ai recettori del GABA, favorendo laneurotrasmissione inibitoria.

• L'effetto che si ottiene è una diminuzione dellostress, dei sintomi depressivi e dell'ansia.

Benzodiazepine

MedScape. Clare M. Eddy, Hugh E. Rickards, MD, Andrea E. Cavanna “Theraputic Advances in Neurological Disorders” 2001; 4(1):25-45

International Review of Neurobiology. Volume 122, 2013, Pages 415-444.

Grazie per l’ attenzione