SÉQUENCE METTANT EN VEDETTE LA CYCLOADDITION DE … · DÉVELOPPEMENT D’UNE VOIE SYNTHÉTIQUE VERS LE SQUELETTE PICRASANE PAR UNE SÉQUENCE METTANT EN VEDETTE LA CYCLOADDITION

DÉVELOPPEMENT D’UNE VOIE SYNTHÉTIQUE VERS LE SQUELETTE PICRASANE PAR UNE

SÉQUENCE METTANT EN VEDETTE LA CYCLOADDITION DE DIELS-ALDER À DIÈNES

TRANSMISSIBLES

Par

Pascal Dubé

Thèse présentée à la Faculté des sciences en vue

de l’obtention du grade de docteur ès sciences (Ph.D.)

FACULTÉ DES SCIENCES

UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE

Sherbrooke, Québec, Canada, novembre 2005

Le _____________________________,

Date

Le jury a accepté la thèse de M. Pascal Dubé dans sa version finale

Composition du jury

Membre : M. Claude Spino (Direction) Département de chimie Membre : M. Guillaume Bélanger Département de chimie Membre : M. Keith Fagnou Université d’Ottawa Membre et M. Jean Lessard Président-rapporteur : Département de chimie _________________________________ Signature

i

SOMMAIRE

Le premier chapitre de cette thèse traite de l’évaluation de connecteurs temporaires pour effectuer une

cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire sur le vinylallène 111. Une hypothèse sera formulée sur

le mode de décomposition des composés durant la cycloaddition d’hétéro Diels-Alder.

Le second chapitre présente une synthèse améliorée de vinylallènes tétrasubstitués comportant un

dithiane comme précurseur d’aldéhyde. Deux solutions seront apportées afin de résoudre le problème

associé à la décomposition obtenue lors de la deuxième cycloaddition [4+2].

Le chapitre trois décrit la synthèse d’un vinylallène comportant une unité triméthylsilylméthyle dans le

but de promouvoir le clivage du connecteur de la première cycloaddition. L’évaluation de cette

stratégie avec deux connecteurs sera ensuite détaillée.

Le quatrième chapitre présente une synthèse du vinylallène 204 par une séquence synthétique

permettant une énantiosélection. Cette section offre également un résumé du couplage de Sonogashira

ainsi que des époxydations énantiosélectives.

Une étude modèle vers une nouvelle synthèse de vinylallène constitue le sujet du chapitre cinq.

L’addition de vinylcuprates à des oxyranes allyliques ainsi que la formation d’allènes via des époxydes

propargyliques seront également présentés.

Le chapitre six traite de l’application de notre nouvelle méthode de synthèse de vinylallène avec

différents groupes protecteurs. La poursuite des séquences ayant produit les vinylallènes 240 jusqu’à

des intermédiaires propices à la troisième cycloaddition de Diels-Alder sera ensuite au sujet.

Finalement, le chapitre sept présente toutes les études de cycloaddition de Diels-Alder ayant pour but la

formation du cycle B du squelette picrasane. Les problèmes reliés à l’instabilité des molécules seront

solutionnés et la réussite de cette troisième cycloaddition décrite. Le chapitre sept se conclura par des

approches à explorer afin de compléter ce projet.

ii

REMERCIEMENTS

Mes remerciements vont avant tout à mes parents, Michel et Francine, pour leur soutien inconditionnel

durant toutes ces années d’étude. Merci à Marie-Pierre pour son support, sa compréhension et son

sourire. Je suis très reconnaissant à Paul et Denise pour leurs encouragements et leur générosité à mon

égard.

Cette thèse n’aurait certainement pas été réalisée avec autant de plaisir sans les membres du labo Spino.

Merci à tous mes coéquipiers de ces quatre dernières années : Julie, Bryan, Marie-Claude, Cèd, Chris,

Jeffrey, Luc, MC, Magali, Martin, Vitthal, Hadi, Christine, Patrice, Amélie, Marc-André, Francis,

Stéphane, Stéphanie, Sophie, Kristina, Sophie, David, Alex et Joannie. Je tiens en particulier à

remercier les membres du team Q, Amélie et Stéphane, pour leur apport à ce projet colossal ainsi que

Ti-Gars pour son ardeur à l’ouvrage lors de son projet de trimestre.

J’aimerais remercier Guillaume Barbe et Frédéric Ménard pour les nombreuses discussions

scientifiques et les nombreuses bières. Parlant bières, merci aux Gilles et aux Polatouches pour les

activités sportives arrosées. Merci à mes chums du bacc pour les voyages de pêche et toutes les activités

partagées. Merci aux complices de la bicoque pour tous ces bons souvenirs. Je ne peux passer sous

silence les nombreux services de Paul dont je suis très reconnaissant. La compagnie de tous ces amis a

été et demeurera toujours très appréciée.

Merci à Gaston Boulay (MS), Réal Dubuc (souffleur de verre), Luc Tremblay et Normand Pothier

(RMN) et Daniel Fortin pour leur expertise et l’aide apportée durant mon doctorat. Je tiens aussi à

remercier les professeurs Jean Lessard, Serge Lacelle et Pierre Deslongchamps pour les nombreuses

discussions chimiques et philosophiques. Merci pour vos commentaires et pour m’avoir aidé à

découvrir cette passion qu’est la science. Je dois absolument remercier Michel Couturier, mon mentor

et mon ami, pour tout le soutien durant ces années.

Finalement, cette aventure n’aurait jamais eu lieu si le professeur Claude Spino ne m’avait pas accepté

dans son groupe. Merci pour la confiance et l’autonomie face au projet, mais aussi pour tous les

conseils et les encouragements concernant ma future carrière.

iii

TABLE DES MATIÈRES

SOMMAIRE ...............................................................................................................................................I

REMERCIEMENTS ................................................................................................................................. II

TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................................... III

LISTE DES ABRÉVIATIONS................................................................................................................VI

LISTE DES TABLEAUX........................................................................................................................IX

LISTE DES FIGURES.............................................................................................................................. X

LISTE DES SCHÉMAS...........................................................................................................................XI

INTRODUCTION......................................................................................................................................1

I.1 Quassinoïdes................................................................................................................................2

I.1.1. Structures chimiques et aspect biologique.....................................................................2

I.1.2. Synthèses de la quassine (1) ..........................................................................................5

I.2 La synthèse des quassinoïdes selon le groupe Spino ................................................................10

I.2.1. Cycloaddition de Diels-Alder à Diène Transmissible (CDADT) ................................10

I.2.1. Approche rétrosynthétique...........................................................................................11

I.2.2. Cycloaddition de Diels-Alder avec un diène 1,1-disubstitué ......................................13

I.2.3. Diels-Alder intramoléculaire avec un vinylallène .......................................................15

I.3 Connecteurs temporaires ...........................................................................................................17

I.3.1. Un pont hydrogène comme connecteur .......................................................................17

I.3.2. Un métal comme connecteur........................................................................................18

I.3.2. Les connecteurs à liaisons covalentes..........................................................................19

CHAPITRE 1 : DÉVELOPPEMENT D’UN CONNECTEUR POUR LA PREMIÈRE

CYCLOADDITION.................................................................................................................................25

1.1. Un connecteur vinylsiloxane ...................................................................................................25

1.2. Un connecteur sulfonate ..........................................................................................................27

1.3. Un connecteur éther d’énol......................................................................................................29

1.3.1. Synthèse de vinyléthers ...............................................................................................29

1.3.2. Formation de l’éther d’énol et cycloaddition ..............................................................30

CHAPITRE 2 : SYNTHÈSE DE L’ALLÈNE AVEC UN DITHIANE COMME GROUPE

PROTECTEUR ……………………………………………………….……………………………32

2.1. Synthèse de l’allène-dithiane 131 ............................................................................................32

iv

2.2. Éther homo allylique................................................................................................................34

2.3. Incorporation d’un élément de promotion du clivage du connecteur temporaire....................37

CHAPITRE 3 : SÉQUENCE SYNTHÉTIQUE METTANT À PROFIT UNE UNITÉ TMS-

MÉTHYLÈNE COMME AGENT DE CLIVAGE DU CONNECTEUR ...............................................39

3.1. Synthèse du vinylallène-TMS 160...........................................................................................39

3.2. Ester fumarique en tant que connecteur...................................................................................41

3.3. Vinylallène-TMS 160 et l’éther d’énol en tant que connecteur ..............................................43

CHAPITRE 4 : SYNTHÈSE DU VINYLALLÈNE COMPORTANT L’UNITÉ TMS-

MÉTHYLÈNE PAR ÉPOXYDATION D’UN ÉNYNE..........................................................................47

4.1. Travaux précédents ..................................................................................................................47

4.1.1. Introduction au couplage de Sonogashira ...................................................................48

4.1.2. Introduction aux époxydations énantiosélectives........................................................50

4.2. Synthèse du vinylallène-TMS avec un acétal comme groupe protecteur................................52

4.3. Synthèse du vinylallène avec un MOM comme groupe protecteur.........................................55

CHAPITRE 5 : ÉTUDE MODÈLE POUR UNE NOUVELLE SYNTHÈSE DE VINYLALLÈNES....61

5.1. Stratégie générale.....................................................................................................................61

5.2. Addition de vinylcuprates sur des époxydes allyliques...........................................................62

5.3. Déplacement SN2’ d’époxydes propargyliques .......................................................................63

5.4. Étude modèle ...........................................................................................................................64

CHAPITRE 6 : SÉQUENCE SYNTHÉTIQUE VERS UN β-BROMOVINYLALLÈNE......................66

6.1. Séquence réactionnelle générale..............................................................................................66

6.2. Séquence avec les substrats ayant un TBDPS comme groupe protecteur ...............................69

6.3. Séquence avec les substrats ayant un benzyle comme groupe protecteur ...............................70

6.4. Séquence comportant un dioxolane comme groupe protecteur ...............................................76

CHAPITRE 7 : ÉTUDES DE LA TROISIÈME CYCLOADDITION DE DIELS-ALDER...................78

7.1. Cycloaddition intermoléculaire du diène 252..........................................................................78



7.4. Fonctionnalisation de l’oléfine terminale du triène 254 ..........................................................84


7.6. Protection du diol 262 et cycloaddition intermoléculaire du diène 267 ..................................90

7.7. Projets futurs ............................................................................................................................91

v

CONCLUSION GÉNÉRALE ..................................................................................................................95

PARTIE EXPÉRIMENTALE..................................................................................................................96

Remarques générales ......................................................................................................................96

Modes opératoires...........................................................................................................................98

RÉFÉRENCES ET NOTES ...................................................................................................................155

ANNEXE 1 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES PROTONS........169

ANNEXE 2 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES CARBONES.....260

vi

LISTE DES ABRÉVIATIONS

Ac acétyle

APTS acide p-toluènesulfonique

Bn benzyle

BOC carbamate de t-butyle

Borax® décahydrate de borate disodique (Na2B4O7•10H2O)

Bu butyle

CAN nitrate d’ammonium cérique

Cbz carbamate benzylique

CCM chromatographie sur couche mince

CDA cycloaddition de Diels-Alder

CDADT cycloaddition de Diels-Alder à diène transmissible

CHDA cycloaddition d’hétéro Diels-Alder

Cp cyclopentadiényle

CSA acide camphorsulfonique

Cy cyclohexyle

DA Diels-Alder

dba dibenzylidèneacétone

DCC 1,3-dicyclohexylcarbodiimide

DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone

DEAD azodicarboxylate de diéthyle

DIBAL hydrure de diisobutylaluminium

DMAP N,N-diméthylaminopyridine

DME 1,2-diméthoxyéthane

DMF N,N-diméthylformamide

DMP periodinane de Dess-Martin

DMS diméthylsulfure

DMSO diméthylsulfoxyde

Et éthyle

EVE éther éthylvinylique

vii

fod 6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-2,2-diméthyl-3,5-octanedionate

GP groupe protecteur

HOMO plus haute orbitale moléculaire occupée

HPLC chromatographie en phase liquide à haute pression

IBX acide iodoxybenzoïque

IR infrarouge

L ligand

KHMDS bis(triméthylsilyl)amidure de potassium

LUMO plus basse orbitale moléculaire vacante

M métal

m-CPBA acide m-chloroperoxybenzoïque

Me méthyle

Mes mésétyle (2,4,6-triméthylphényle)

MOM méthoxyméthoxyméthyle

NCS N-chlorosuccinimide

NMM N-méthylmorpholine

NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy

PCC chlorochromate de pyridinium

Ph phényle

Piv pivaloyle (triméthylacétyle)

PMB p-méthoxybenzyle

Pr propyle

Red-Al® hydrure du bis(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium

RMN résonance magnétique nucléaire

SEM 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle

SMBR spectre de masse à basse résolution

SMHR spectre de masse à haute résolution

TBAF fluorure de tétrabutylammonium

TBAI iodure de tétrabutylammonium

TBDPS t-butyldiphénylsilyle

TBS t-butyldiméthylsilyle

Tf triflate (trifluorométhanesulfonyle)

viii

thex thexyle (2,3-diméthyl-2-butyle)

THF tétrahydrofuranne

TIPS triisopropylsilyle

TMS triméthylsilyle

TPAP perruthénate de tétrapropylammonium

Ts tosyle (p-toluènesulfonyle)

xyl xylène

ix

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1. Oxydation de Tamao-Fleming du siloxane 113. ...................................................................26

Tableau 2. Clivage du sulfonate 116.......................................................................................................29

Tableau 3. Clivage du sulfonate 132.......................................................................................................34

Tableau 4. Tentatives de CDA de l’éther d’énol 141. ............................................................................36

Tableau 5. Tentatives de clivage de la lactone 162.................................................................................42

Tableau 6. Tentatives de clivage de l’éther 167......................................................................................44

Tableau 7. Addition du réactif de méthylcuprate sur l’époxyde 195......................................................56

Tableau 8. Rendements des réactions du schéma 70 avec les différents groupes protecteurs................68

Tableau 9. Clivage de l’éther de l’adduit 240e. ......................................................................................71

Tableau 10. Déprotection de l’alcool primaire de 246............................................................................73

Tableau 11. Fonctionnalisation de l’alcène terminale de 246.................................................................75

Tableau 12. Essais de CDA intermoléculaire du diène 252....................................................................79



Tableau 15. Hydroboration de l’alcène terminal du triène 254. .............................................................85



Tableau G.1 : Agents desséchants utilisés pour la distillation de différents solvants et réactifs............96

x

LISTE DES FIGURES

Figure 1. Premières quassinoïdes isolées et caractérisées.........................................................................2

Figure 2. Exemples de quassinoïdes bioactives. .......................................................................................3

Figure 3. État de transition de l’hétéro-DA.............................................................................................11

Figure 4. CDA via pont hydrogène. ........................................................................................................18

Figure 5. Structure de 167 par diffraction des rayons X. ........................................................................43

Figure 6. État de transition proposé pour l’époxydation de Shi..............................................................51

Figure 7. Formation de l’allène par l’addition de réactifs de cuprate. ....................................................61

Figure 8. Conformation 3D et corrélations NOESY de l’adduit tricyclique 263....................................87

Figure 9. Spectre NOESY de l’adduit tricyclique 263............................................................................88

Figure 10. Représentations 3D du diol 262.............................................................................................89

xi

LISTE DES SCHÉMAS

Schéma 1. ...................................................................................................................................................5

Schéma 2. ...................................................................................................................................................6

Schéma 3. ...................................................................................................................................................7

Schéma 4. ...................................................................................................................................................8

Schéma 5. ...................................................................................................................................................9

Schéma 6. .................................................................................................................................................10

Schéma 7. .................................................................................................................................................12

Schéma 8. .................................................................................................................................................13

Schéma 9. .................................................................................................................................................14

Schéma 10. ...............................................................................................................................................14

Schéma 11. ...............................................................................................................................................15

Schéma 12. ...............................................................................................................................................15

Schéma 13. ...............................................................................................................................................16

Schéma 14. ...............................................................................................................................................18

Schéma 15. ...............................................................................................................................................19

Schéma 16. ...............................................................................................................................................19

Schéma 17. ...............................................................................................................................................20

Schéma 18. ...............................................................................................................................................20

Schéma 19. ...............................................................................................................................................21

Schéma 20. ...............................................................................................................................................21

Schéma 21. ...............................................................................................................................................22

Schéma 22. ...............................................................................................................................................23

Schéma 23. ...............................................................................................................................................24

Schéma 24. ...............................................................................................................................................24

Schéma 25. ...............................................................................................................................................25

Schéma 26. ...............................................................................................................................................26

Schéma 27. ...............................................................................................................................................27

Schéma 28. ...............................................................................................................................................28

Schéma 29. ...............................................................................................................................................29

xii

Schéma 30. ...............................................................................................................................................30

Schéma 31. ...............................................................................................................................................30

Schéma 32. ...............................................................................................................................................31

Schéma 33. ...............................................................................................................................................32

Schéma 34. ...............................................................................................................................................33

Schéma 35. ...............................................................................................................................................35

Schéma 36. ...............................................................................................................................................35

Schéma 37. ...............................................................................................................................................37

Schéma 38. ...............................................................................................................................................38

Schéma 39. ...............................................................................................................................................38

Schéma 40. ...............................................................................................................................................39

Schéma 41. ...............................................................................................................................................40

Schéma 42. ...............................................................................................................................................41

Schéma 43. ...............................................................................................................................................42

Schéma 44. ...............................................................................................................................................43

Schéma 45. ...............................................................................................................................................44

Schéma 46. ...............................................................................................................................................45

Schéma 47. ...............................................................................................................................................47

Schéma 48. ...............................................................................................................................................49

Schéma 49. ...............................................................................................................................................50

Schéma 50. ...............................................................................................................................................51

Schéma 51. ...............................................................................................................................................52

Schéma 52. ...............................................................................................................................................53

Schéma 53. ...............................................................................................................................................53

Schéma 54. ...............................................................................................................................................54

Schéma 55. ...............................................................................................................................................55

Schéma 56. ...............................................................................................................................................57

Schéma 57. ...............................................................................................................................................57

Schéma 58. ...............................................................................................................................................58

Schéma 59. ...............................................................................................................................................58

Schéma 60. ...............................................................................................................................................59

Schéma 61. ...............................................................................................................................................60

xiii

Schéma 62. ...............................................................................................................................................60

Schéma 63. ...............................................................................................................................................62

Schéma 64. ...............................................................................................................................................62

Schéma 65. ...............................................................................................................................................63

Schéma 66. ...............................................................................................................................................63

Schéma 67. ...............................................................................................................................................64

Schéma 68. ...............................................................................................................................................65

Schéma 69. ...............................................................................................................................................65

Schéma 70. ...............................................................................................................................................66

Schéma 71. ...............................................................................................................................................69

Schéma 72. ...............................................................................................................................................70

Schéma 73. ...............................................................................................................................................71

Schéma 74. ...............................................................................................................................................74

Schéma 75. ...............................................................................................................................................74

Schéma 76. ...............................................................................................................................................76

Schéma 77. ...............................................................................................................................................77

Schéma 78. ...............................................................................................................................................84

Schéma 79. ...............................................................................................................................................86

Schéma 80. ...............................................................................................................................................86

Schéma 81. ...............................................................................................................................................87

Schéma 82. ...............................................................................................................................................90

Schéma 83. ...............................................................................................................................................92

Schéma 84. ...............................................................................................................................................93

Schéma 85. ...............................................................................................................................................93

Schéma 86. ...............................................................................................................................................94

1

INTRODUCTION

Cette histoire a commencé en 1807 lorsque Jön Jakob Berzelius, un chimiste suédois, a appliqué la

notion de « organique » aux composés dérivés des organismes vivants. À cette époque, on croyait que

les substances chimiques provenant de la nature possédaient une essence de vie. La synthèse de

composés organiques était alors considérée comme impossible, par la croyance en cette énergie vitale.

La science et l’histoire furent changées en 1828 lorsque Friedrich Wöhler chauffa de l’ammoniac et de

l’acide cyanurique. Les cristaux d’urée obtenus de façon synthétique étaient identiques en tout point à

l’urée obtenue de l’urine animale. Ce fut la naissance de la chimie organique telle que nous la

connaissons.

Dès lors, il fut possible de fabriquer de nouveaux composés qui eurent un impact incroyable sur la

qualité de vie des gens, l’espérance de vie de la population mondiale doublant en seulement cent ans.

Parmi les progrès engendrés par la chimie organique, notons l’anesthésie, le nylon, la pilule

contraceptive, la réfrigération, les explosifs et la psychothérapie! Pour nous, ce n’était que le début

d’une odyssée.1

Depuis le début de ses aventures synthétiques, le chimiste s’est tourné vers la nature pour y trouver

l’inspiration et le challenge de nouvelles synthèses, souvent afin de reproduire l’ingrédient actif d’un

remède traditionnel. Pour ce faire, les organiciens ont appris à organiser la matière en développant les

concepts de structure, de stéréochimie et de réactivité. L’usage de la rétrosynthèse a permis de réaliser

la synthèse de composés de plus en plus complexes, par exemple la vitamine B12, la palytoxine et le

Taxol.2

À notre tour, nous avons consulté la nature en quête d’inspiration…et nous avons trouvé le challenge

que voici. Armé de nos connaissances, notre créativité, notre patience et notre détermination, nous

avons entamé la synthèse d’agents anti-cancer, membres d’une large famille de produits naturels

appelés quassinoïdes.

2

I.1 Quassinoïdes

La présence de composés au goût amer dans le bois des arbustes appartenant à la famille Quassia

amara a été rapporté pour la première fois en 1835, mais les tentatives d’isolation et de purification des

composés actifs s’avérèrent vaines.3 Plus de treize ans après leur isolation en 1937 par Clark,4

Robertson parvint à caractériser les principes actifs du bois de quassia, dont les constituants étaient la

quassine 1 et la néoquassine 2.5 Depuis que Valenta a élucidé leur structure par des méthodes

spectroscopiques aujourd’hui classiques6 (figure 1), des centaines de différentes quassinoïdes ont été

isolées et caractérisées.7

O

O

H

HH

HMeO

OOMe

O

O

O

H

HH

HMeO

OOMe

OH

quassine 1 néoquassine 2

Figure 1. Premières quassinoïdes isolées et caractérisées.

I.1.1. Structures chimiques et aspect biologique

Biosynthétiquement, les quassinoïdes proviennent de la dégradation d’intermédiaires stéroïdiens. Le

lecteur est référé aux composés 4 et 5 pour la numérotation du squelette picrasane puisque cette

nomenclature reviendra tout au long du manuscrit (figure 2). Leur architecture carbonée polycyclique

est agrémentée d’un vaste répertoire de fonctions oxygénées, principalement concentrées sur les cycles

A, C et D.

3

O

O

H

HH

HMeO

O

OO

O

H

HH

HO

HOOH

O

CO2Me

O

O

HOO

O

H

HH

HO

HOOH

O

OR

O

O

O

OAc

O

H

HH

O

HOOH

O

OH

OHO

A

E

D

C

B

O

H

HH

HO

HOOH

O

OH

OHO

O

H

HH

HO

HOOH

O

CO2Me

O

OHO

O

picrasine D 4

brucéantine 3

6 simalikalactone D, R =

7 quassimarine, R =

glaucarubolone 5

1

48

11

14

brucéine D 8 brucéanol A 9

Figure 2. Exemples de quassinoïdes bioactives.

Les quassinoïdes sont utilisées depuis des siècles dans les médecines traditionnelles asiatiques et

africaines.8 Suite à la découverte en 1970 de l’activité anti-cancéreuse9 de la halocanthone, un membre

de la famille des quassinoïdes, une étude systématique de tous les composés de cette famille a permis

d’ajouter une grande gamme d’activités biologiques à leur palmarès telles anti-virale, anti-malariale,

anti-VIH et insecticide.10

Après son échec en phase II d’essais cliniques pour ses propriétés anti-leucémiques,11 la brucéantine (3)

a fait un retour en force grâce à son activité contre la malaria, mais principalement parce qu’à une très

faible concentration (IC50 = 12 nM), elle induit la régression de tumeurs en inhibant la prolifération

4

cellulaire et en induisant l’apoptose de certaines cellules cancéreuses.12 Des études ont démontré que la

brucéantine initiait l’apoptose13 par des mécanismes associés aux caspases et aux mitochondries.14 (Les

caspases sont des protéases qui, suite à la réception d’un signal pro-apoptotique, amorcent le clivage de

certaines protéines structurelles, résultant en un désassemblage de la cellule.)

La simalikalactone D (6) est aussi un membre des quassinoïdes faisant présentement l’objet d’études.15

En plus de démontrer une inhibition de l’enzyme oxyde nitrique synthase (impliquée dans

l’augmentation du flux sanguin dans les tissus cancéreux), ce produit naturel est actif in vitro contre la

synthèse de protéines d’une souche de la malaria résistante à la chloroquine. Des chercheurs ont

récemment découvert que la glaucarubolone (5) tire son activité anti-néoplastique de l’inhibition de

l’enzyme NADH oxydase, une protéine du plasma attachée à la membrane cellulaire.16 La destruction

de cellules cancéreuses de foie de rat s’est produite avec une solution de 5 nM alors que la destruction

in vitro de cellules cervicales cancéreuses a nécessité une concentration de 0.05 nM en glaucarubolone.

L’inhibition de la synthèse des protéines dans les cellules eucaryotes représente un mode d’action

particulier à ces composés. Plus précisément, les quassinoïdes sont des inhibiteurs de l’élongation des

chaînes polypeptidiques, ce qui empêche la formation des liens peptidiques au début de la

polymérisation.17 Des chercheurs de l’université McGill ont récemment déterminé les prémisses

structurelles nécessaire à cette activité.18 Outre la présence d’un pont époxyméthane, les composés les

plus actifs possédaient un carbonyle α,β-insaturé dans le cycle A, mais ne comportaient aucun

substituant sur leurs oxygènes du cycle C.

Le mode d’action des quassinoïdes est intimement relié à la structure et la fonctionnalisation de ces

composés. Kupchan a observé que la réduction de l’alcène conjugué au carbonyle du cycle A de la

brucéantine (c.f. figure 2) entraîne une importante diminution de son effet biologique anti-

néoplastique.19 De nombreuses études ont démontré qu’un des mécanismes d’action des quassinoïdes

tire profit de l’addition de Michael sur ses carbonyles α,β-insaturés.20 La possibilité d’utiliser certaines

quassinoïdes en combinaison avec d’autres agents thérapeutiques est présentement à l’étude en plus de

soulever de potentielles applications cliniques. Leur complexité structurelle combinée à eurs

impressionnantes propriétés biologiques font des quassinoïdes des cibles synthétiques très prisées par la

communauté chimique.

5

I.1.2. Synthèses de la quassine (1)

Plus de 25 groupes de recherche ont publié des approches synthétiques vers ces triterpènes naturels,

mais peu d’entre eux ont eu la chance de crier victoire.21 En particulier, notons les approches

développées par les groupes de Barrero,22 Kraus,23 Deslongchamps,24 Fuchs,25 Heathcock,26 Ziegler27 et

Spino.28 Quoique peu nombreux, certains groupes sont parvenus à surmonter ce défi synthétique de

taille. Le premier succès survint en 1980, quand la quassine (1) succomba aux efforts synthétiques du

groupe de Grieco.29 La stratégie développée comporte une cycloaddition de Diels-Alder (CDA) comme

étape clé (schéma 1), une des réactions les plus puissantes pour construire des cycles à six membres.30

Les caractéristiques de cette réaction ayant été revues précédemment, il n’en sera pas question dans ce

manuscrit.31

O

O OMe

HO

12 CO2Et

40%10 11

O

O

H

HH

HMeO

OOMe

O

OMe

H

HCO2Et

O

13

quassine 1

AlCl3, benzène, 23 oC

8 étapes

22 étapes

8149

Schéma 1.

En débutant avec la cétone de Wieland-Miesher racémique (10), Grieco a obtenu la cétone 11 après

plusieurs transformations. La formation du centre quaternaire en C8 a ensuite été effectuée grâce à une

cycloaddition de Diels-Alder avec le diène 12. Cette CDA, procédant avec une sélectivité endo, a

permis l’instauration des centres chiraux C8 et C14 avec la bonne stéréochimie, tandis que le centre en

C9 a dû être épimérisé ultérieurement. La quassine a été obtenue après 22 étapes supplémentaires de

6

manipulation de groupes fonctionnels et d’oxydations pour un total de 31 étapes à partir de la cétone

10. Grieco a par la suite appliqué cette stratégie à la synthèse de différents membres des quassinoïdes

tels la simalikalactone D (6),32 la brucéantine (3),33 la samaderine B,34 la chaparrinone35 et la

shinjulactone C.36

Le second succès est provenu du groupe de Watt qui, en 1990, a synthétisé la quassine (1) de façon

énantiopure à partir de la cétone de Wieland-Miescher (10) optiquement active (schéma 2).37 Inspiré

par la stratégie de Grieco, l’étape clé fait intervenir une CDA entre le diénophile 14 et le diène de

Danishefsky 15.38 La réduction des fonctions carbonyles et l’hydrolyse de l’éther d’énol ont procuré la

cétone tricyclique 16 dans un excellent rendement pour les trois étapes. Cet intermédiaire a nécessité 26

étapes synthétiques, afin d’installer le cycle D et instaurer les fonctions oxygénés sur le squelette, avant

de procurer la quassine énantiopure. Cette première synthèse énantiosélective d’un membre des

quassinoïdes a requis un total de 35 étapes synthétiques à partir de la cétone (-)-10.

O

O

(-) 10

OTBS

H

CHO

O

14

TMSO

OMe15

O

O

H

HH

HMeO

OOMe

O

O

OH

OTBS

H

HOH 16

quassine 1

6 étapes

26 étapes

+2) Red-Al

3) HCl aq.

83% / 3 étapes

Schéma 2.

7

L’année suivante, le groupe de Valenta a publié la synthèse de la (±)-quassine (1), près de trente ans

après son élucidation structurelle (schéma 3).39 Quoique le rendement de la CDA initiale entre le diène

17 et la quinone 18 fut faible, cette réaction a permis la formation stéréosélective de quatre centres

chiraux, dont deux quaternaires. Suite à cette démonstration de planification synthétique exceptionnelle,

la réorganisation structurelle du composé tricyclique 19 a nécessité de nombreuses étapes. La quassine

(1) a finalement été obtenue 26 réactions après la cycloaddition de Diels-Alder, que Valenta avait

publiée 15 ans plus tôt.40

OAc

O

O

BF3-OEt2

17 1819

AcO

O

O

O

O

OH

HMeO2C

HO

O

O

H

HH

HMeO

OOMe

O

20

quassine 1

5

10

7 8

13 étapes

+30%

13 étapes

5

107

8

Schéma 3.

La même année, Takahashi a publié la synthèse de l’amarolide 23.41 Contrairement aux autres, l’étape

clé de sa synthèse est une annélation de Robinson sur le composé 21,42 précédemment obtenu par

Heathcock lors de la synthèse de triterpènes (schéma 4).43 L’adduit tricyclique 22 a ensuite nécessité 35

étapes synthétiques pour introduire les fonctionnalités présentes dans l’amarolide (23). Comme ce

composé avait déjà été transformé en quassine (1) par une séquence de deux étapes, ce travail constitue

une synthèse formelle de la quassine.44

8

OH

O

O

21

O

O

O

22

O

H

H

H

H

OO

OMe

MeO

O

O

H

H

HO

HO

H

H

O

O

O

quassine 1

1)

2) éthylène glycol3) Oxydation

35 étapes

2 étapes

amarolide 23

0.5%

32%

Schéma 4.

La plus récente synthèse d’un membre des quassinoïdes a été effectué par Shing, soit la quassine (1) en

1998.45 Comme ses prédécesseurs, Shing a tiré avantage de la cycloaddition de Diels-Alder, cette fois

afin d’assembler efficacement les cycles A et B (schéma 5). Dans ce sens, la génération du diène par

l’extrusion de SO2 du sulfolène 25 a permis une CDA stéréosélective du diène 26 avec la chaîne 2-

propène provenant de la carvone pour générer le composé tricyclique 27 dans un bon rendement.

L’ajustement des bons niveaux d’oxydation des carbones des cycles A et C a ensuite fourni la quassine

énantiopure (1). La force de la stratégie de Shing réside dans la reconnaissance de la (S)-carvone

comme précurseur du cycle C.

9

25

27

O

O

H

HH

HMeO

OOMe

O

quassine 1

24 étapes

24

O

S

OAc

O

O

62%

O

CHO

SO

O

O

OAcH

H

+

(S)-(+)-carvone

PhCN, reflux3 étapes

26

O

OAcH

Schéma 5.

L’analyse de ces rares succès met en valeur certains éléments communs à ces réussites. Toutes les

synthèses complétées et rapportées à ce jour ont utilisé un substrat de départ complexe possédant déjà

plusieurs éléments structuraux présents dans le produit final (i.e. deux cycles). Ces travaux soulignent

aussi la puissance de la cycloaddition de Diels-Alder pour la formation de cycles à six membres,

constituant la base sur laquelle beaucoup de ces réussites ont été bâties. Ces synthèses nous ont aussi

montré que l’élaboration du squelette picrasane pour inclure toutes les fonctions oxygénées s’est avérée

une tâche longue et ardue. La formation d’un intermédiaire tétracyclique déjà fonctionnalisé serait un

avantage non négligeable pour la synthèse de ces composés. C’est avec ces points marquants en tête

que le professeur Spino a élaboré une stratégie pour obtenir ces produits naturels.

10

I.2 La synthèse des quassinoïdes selon le groupe Spino

I.2.1. Cycloaddition de Diels-Alder à Diène Transmissible (CDADT)

La stratégie développée dans le groupe du professeur Spino tire son origine d’études sur la

cycloaddition de Diels-Alder à diène transmissible publiées dans les années 1950.46 Principalement

développé par Tsuge,47 ce type de CDA n’a été rapporté qu’à quelques occasions dans la littérature.48

Par exemple, Fallis a récemment utilisé cette stratégie afin de construire les squelettes de nor-stéroïdes

et de triterpènes (schéma 6).49

O

ORO

OO

ORO

O

R

HOH

ORO

O29 3028

O

O

O

ORO

O

R

H

O

O

H

H

H

31

Oxydation

O

OH

HO

HO OH

L-arabinose

8 étapes

Schéma 6.

Débutant avec le L-arabinose, le composé 28 est obtenu après de nombreuses modifications.

L’oxydation de l’alcool allylique selon la méthode de Swern a procuré la cétone 29 qui, sous les

conditions réactionnelles, a procuré l’adduit de CDA intramoléculaire 30.50 En plus de former un

composé bicyclique fusionné, cette cycloaddition a généré un nouveau diène exocyclique qui a procuré

le composé tétracyclique 31 suite à sa réaction avec la para-quinone. En seulement deux étapes, la

CDADT a permis de former trois cycles et créer cinq nouveaux centres chiraux.

11

I.2.1. Approche rétrosynthétique

Suite aux résultats de plusieurs études modèles, notre stratégie de synthèse de quassinoïdes a évolué et

prévoit maintenant l’usage de trois CDA consécutives (schéma 7).28a Selon les nombreuses études déjà

publiées, nous croyons qu’il est possible d’effectuer la synthèse de différentes quassinoïdes à partir

d’un intermédiaire avancé commun, tel 32, suite à un ajustement des niveaux d’oxydation des cycles A

et C.21 Cet adduit tétracyclique serait obtenu suite à une cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire

du composé 33, possédant une double liaison exocyclique et tétrasubstituée. Cette transformation

probablement ardue sera discutée plus en détail à la section I.2.2. À son tour, cet éther d’énol

proviendrait d’une hétéro CDA sur l’aldéhyde 34. Cette cycloaddition [4+2], effectuée depuis de

nombreuses années dans le laboratoire du professeur Spino, ne devrait pas causer de problème.28

Plusieurs études ont démontrées que la réaction sous catalyse d’ytterbium procède via un état de

transition α-endo afin d’éviter les interactions stériques défavorables avec les substituants en C12 et

C13 (figure 3).51

L’aldéhyde α,β-insaturé 34 serait obtenu, après modification des groupes fonctionnels, d’une

cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire du vinylallène 35. Le connecteur temporaire (X-Y,

schéma 7), suite à son clivage, permettrait aussi l’introduction de fonctionnalités sur les cycles A et C.

La CDA d’un vinylallène sera abordée avec plus de détails à la section I.2.3. Le connecteur (section I.3)

serait installé sur un vinylallène tel que 36 (c.f. schéma 7), dont la synthèse ne sera pas décrite dans

cette introduction puisqu’elle a été documentée dans la littérature et a fait l’objet de l’étude de maîtrise

de Sylvie Fréchette.52

O

R'RY

EtO37 Yb

Figure 3. État de transition de l’hétéro-DA.

12

OEt

33

O

H

OEt

RR'

X

ZO

RR'

X

Z

32

O

H

HHOEt

Z

RR'

X

C

OPG

R'X

Z

Y

R

34

35

COPG

R'OH

R

36

O

HOO

OHH

H

O

OH

H

HOHO

brucéantine 3

Y

YY

O

H

HH

O

HOOH

O

OH

OHO

H

glaucarubolone 5

O

O

H

HH

HMeO

OOMe

Oquassine 1

*

*angle modifié pour plus de clarté

Schéma 7.

13

I.2.2. Cycloaddition de Diels-Alder avec un diène 1,1-disubstitué

La CDA intramoléculaire finale, mais avec une double liaison exocyclique trisubstituée (i.e. composé

38), a fait l’objet de plusieurs études modèles qui ont démontré sa stéréosélectivité53 ainsi que la

réactivité de ce type de diène (schéma 8).28a Ainsi, la cycloaddition de 39 (avec l’alcène exocyclique

trisubstitué en C9-C10) procède à température ambiante en cascade avec l’hétéro Diels-Alder. Par

contre, les résultats préliminaires de Stéphane Gingras ont démontré que la CDA est plus difficile

lorsque la double liaison exocyclique est tétrasubstituée. Par exemple, la formation de l’adduit

tricyclique 42 nécessite un reflux de xylènes durant 8 jours.

O

CO2Me38

OEt

O

H

OEt

CO2MeMeO2C

O

H

OEt

CO2Me

CO2Me

39

41 42O OEt

CO2MeMeO2C

CO2Me

H

40

O OEt

H H

HHCO2Me

m-xyl, reflux8 jours

66%

Yb(fod)3

23 oC87%

910

109

109

Schéma 8.

Bien que notre expérience avec cette réaction soit limitée, la littérature comporte plusieurs exemples de

cycloaddition de Diels-Alder avec un diène 1,1-disubstitué. Étudiée depuis les débuts de la découverte

de Diels et Alder, cette variante de la cycloaddition [4+2] requiert des températures très élevées (>150

°C) lorsque effectuée de façon intermoléculaire avec des partenaires peu activés.54 L’activation du

diénophile avec un acide de Lewis55 ou l’emploi de hautes pressions ont permis une réduction de la

température de réaction (schéma 9).56

14

43

Ph

BF3-OEt2, -70 à 0 °C, 5 h

CO2Me

CH(OEt)2

CHO

46

CHO

CH(OEt)2

PhCO2Me

47

45

44180 °C, 7 h

55%

42%

16 kbar, 50 °C, 110 h

82% Schéma 9.

Les cycloadditions de Diels-Alder mettant en vedette de tels diènes ont été explorées intensément lors

de la conquête du Taxol.57 La réaction a été effectuée sous catalyse acide ou sous conditions thermiques

pour procurer le squelette caractéristique du paclitaxel (schéma 10). En plus de comporter un méthyle

en position interne sur le diène, la connexion entre ce dernier et le diénophile est en position 2 du diène.

Ces Diels-Alder, dits de type II (par analogie à une connection en position 1 qui serait de type I),

réagissent sous des conditions plus difficiles, car la connexion impose de sévères contraintes

géométriques, mais ayant pour effet la sélection d’un seul état de transition régio- et stéréoisomérique.58

OH

BF3-OEt2

72%

44%OH

OBnBnO

48

50

OHH

OHH

OBnBnO

51

49

Toluène, -35 oC

Toluène

205 °C, 18 h

Schéma 10.

15

Fallis a aussi démontré que la présence d’éléments permettant de figer la conformation du connecteur

peut avoir une grande influence sur la cycloaddition (schéma 11). En effet, lorsque 52 a été traité avec

le periodinane de Dess-Martin à 48 °C, le produit CDA 53 a été directement obtenu.59 Des études ont

par la suite prouvé que le diol cis protégé favorise davantage le Diels-Alder que son homologue trans

en restreignant les degrés de liberté de la chaîne.60

OH

O

O

OMOMMOMO

52

65%

MOMO

O

OO

H

OMOM53

DMP, 48 oC

Schéma 11.

I.2.3. Diels-Alder intramoléculaire avec un vinylallène

Lors d’études préliminaires, l’alcène exocyclique 34 (c.f. schéma 7) s’est avéré impossible à construire

via diverses méthodologies (i.e. addition de cuprates, réarrangements de Claisen, etc.) probablement dû

à la forte interaction stérique existant dans ce composé. Ce problème a été contourné en tirant profit

d’une réaction qui possède un état de transition tôt, dans lequel les interactions sont minimales alors

que la formation des liens C-C est avancée: la cycloaddition de Diels-Alder d’un vinylallène.61

Toutefois, la CDA intermoléculaire d’un vinylallène tel que 54 procure l’alcène exocyclique (55) avec

la mauvaise géométrie, car le diénophile s’approche sur la face la moins encombrée (schéma 12).62

COGP

R

Z54

Z

ROGP 55

CDA endo

Schéma 12.

16

L’adduit possédant la géométrie désirée de cet alcène exocyclique (i.e. 34) peut être obtenu par une

CDA intramoléculaire avec le diénophile attaché à la chaîne latérale (R dans 54). La cycloaddition

intramoléculaire de vinylallène a été utilisée à maintes reprises lors d’études et de synthèses. Notons par

exemple les travaux de Reich pour la formation de sesquiterpènes via la CDA d’un vinylallène (schéma

13).63

I

PhO2S

O

OSiMe2Ph

CEt2AlCl

56 57

H

O

OSiMe2Ph

58

3 étapes

51%

Schéma 13.

Les segments vinylallène et diénophile de 57 ont été formés en utilisant le réarrangement de Brook à

partir de la sulfone 56. Par la suite, la cycloaddition [4+2] sous la catalyse d’un acide de Lewis a

procuré la décaline 58 qui a pu être transformée en une variété de sesquiterpènes. Il y a quelques

exemples de CDA intramoléculaire de vinylallènes rapportés dans la littérature.64 Notre approche

synthétique aux quassinoïdes impliquera une CDA intramoléculaire entre un vinylallène et un

diénophile attachés ensemble par un connecteur temporaire.

17

I.3 Connecteurs temporaires

Le concept de connecteur implique une unité d’attache entre deux ou plusieurs partenaires d’une

réaction afin de les rapprocher. La réaction initialement intermoléculaire devient alors intramoléculaire,

le terme entropique de la réaction diminue considérablement et la réaction se voit facilitée. L’usage

d’un connecteur temporaire permet aussi un contrôle de la régiochimie et potentiellement de la

stéréochimie. De nombreux connecteurs temporaires ont été développés pour une multitude de

réactions. L’usage de chacun dépend de la réaction à effectuer, des fonctionnalités présentes dans le

produit de départ et de celles désirées dans le produit final.65 Notons par exemple l’usage de tels

connecteurs pour des photocycloadditions,66 des cycloadditions [2+2],67 des cycloadditions 1,3-

dipolaires,68 des métathèses d’alcènes,69 des réactions de couplages70 et des cyclisations radicalaires.71

Puisque la cycloaddition de Diels-Alder est la réaction d’intérêt ici, seuls les connecteurs utilisés à cette

fin seront discutés.72

I.3.1. Un pont hydrogène comme connecteur

Le pont hydrogène a été impliqué à quelques reprises en tant qu’élément de rapprochement des

partenaires lors de cycloaddition [4+2].73 Il s’agit du connecteur ‘idéal’ puisqu’il ne nécessite aucune

réaction pour le mettre en place ou l’enlever. Cependant, ce lien étant assez faible, son utilisation est

restreinte à des cas particulier. Un groupe de Merck a rapporté en 2001 une synthèse de la (±)-

thielocine A1-β dont l’étape clé est une CDA durant laquelle le diénophile et le diène sont liés par un

pont hydrogène (schéma 14).74

CO2Et

TBSO

N

OMe

59 CO2Et

OHO

HO

60

O

CO2Et

OMe

OEtO2C

OHOH

61

1) CF3SO2OMe, CH2Cl2, 0 °C

2) TBAF, -20 °C

100%

18

Schéma 14.

La génération de la méthylène quinone de 59 permet la CDA avec 60 selon une organisation bien

définie (i.e. 62, figure 4). Les auteurs ont prouvé que la transformation est moins propre et beaucoup

moins facile lorsque le pont hydrogène est impossible (i.e. en présence du méthyle éther de 59). Ce

connecteur ne convient pas à la grande majorité des cycloadditions qui nécessitent une activation par un

acide de Lewis (ce qui empêche la formation du pont hydrogène). D’autres modes de liaisons ont été

développés afin d’assurer une bonne coordination des partenaires lors de la cycloaddition.

RO2C O

Me MeMe

Me

O CO2R

OMeMe

OH

OH

62 Figure 4. CDA via pont hydrogène.

I.3.2. Un métal comme connecteur

L’usage de métaux en tant que connecteurs temporaires a débuté en 1995, lorsque Stork a utilisé un

alcoolate de magnésium ou aluminium lors d’une CDA.75 Depuis ce jour, ce concept a été appliqué sur

d’autres systèmes avec l’aluminium et le zinc comme connecteurs.76 Indépendamment du métal

employé, ces études soulignent toutes les conditions réactionnelles peu clémentes nécessaires pour

effectuer la cycloaddition (schéma 15).

HO63

O M O

Ph

X

HO Ph64

65

HO

Ph

OH

HO

Ph

OH

66

67

+R-métal i) 160 °C, 60 h

ii) H2O

AlMe3 : 70%, 4:1 (66/67)

ZnMe2 : 37%, 3:2 (66/67)

+

19

Schéma 15.

La haute température nécessaire pour effectuer la transformation peut être attribuée à l’enrichissement

électronique des partenaires par la nature anionique des oxygènes reliés au connecteur. Il en résulte une

augmentation des niveaux énergétiques (HOMO-LUMO), ce qui a pour effet de rendre la réaction plus

difficile (cet effet est conséquent d’une augmentation inégale des niveaux énergétiques du diène et du

diénophile). Louis Barriault a toutefois démontré que le connecteur magnésium, installé selon un

protocole plus doux (MgBr2, Et3N), permettait d’effectuer la réaction dans des conditions plus

clémentes.77 Ces éléments d’attache pour la cycloaddition de Diels-Alder ne peuvent pas être appliqué

aux substrats sensibles aux conditions basiques, c'est-à-dire aux diènes ou diénophiles activés par un

carbonyle ou autre groupement similaire. L’usage de connecteurs de nature covalente est alors de mise.

Notez que nous incluons dans la prochaine section les connecteurs faits d’un atome de bore ou de

silicium, bien que ce soient des métaux.

I.3.2. Les connecteurs à liaisons covalentes

Pour sa capacité à former des liaisons stables avec l’oxygène, le bore a été utilisé lors de cycloaddition

[4+2] de diverses façons. Par exemple, Nicolaou a utilisé la méthodologie de Narasaka78 pour la

synthèse d’un intermédiaire dans sa synthèse du Taxol (schéma 16).79

OH

OEt

O

O

OOH

PhB(OH)2

6968

O

OH

OH

O

EtO

O

72

70

O O

H OHHO

EtO2C

71

O B PhO

EtO2CO

O+

79%

toluène, reflux

Schéma 16.

20

La réaction a procédé sous le reflux du toluène pour procurer, suite à l’hydrolyse de l’ester boronique et

au réarrangement, l’adduit bicyclique 72 dans un bon rendement. Ce mode de connexion du bore

implique la présence de groupements hydroxyles sur le diène et le diénophile (R-O-B-O-R’). Batey a

toutefois démontré que le connecteur peut être utilisé avec les liens R-C-B-O-R’ (schéma 17).80 La

formation de l’ester boronique à partir de l’alcool 74 et de l’acide vinylboronique 73, suivie de la

cycloaddition, permet d’obtenir les diols 75 et 76 par une oxydation du lien carbone-bore.

73 R B(OH)2

74

OH

75

R OHOH

76

R OHOH

+i) Tamis moléculaire, 23 °Cii) 80 °C, 24 hiii) Oxydation

+

R = alkyles, aryles65-84%, 2 à 9:1

Schéma 17.

L’unité carboxyle a été également démontrée comme un connecteur de choix pour des CDA, les plus

populaires étant l’ester81 et l’amide.82 Le premier usage pratique de ce type de connecteur peut être

attribué à Corey dans sa synthèse de la (±)-forksoline (schéma 18).83 La lactone 78 obtenue a été

transformée afin d’introduire le cycle C, une stratégie permettant une économie d’atomes par

l’incorporation du connecteur dans le produit final.84

OHTs CO2H

77

OTs

O

78

O

O

OAcOH

OH

OH

H

forksoline 79

CHCl3, 23 °C, 30 h

72%

Schéma 18.

Cette stratégie a ouvert la voie à un autre type de fonction carboxyle, un hydroxamate.85 Ishikawa et

Saito ont démontré la versatilité de ce connecteur, l’unité hydroxamate pouvant figurer autant sur le

diène que le diénophile (schéma 19). L’union des partenaires a été effectuée par une réaction de

Mitsunobu86 pour procurer les adduits 83 et 87 après cycloaddition. Cette méthodologie est intéressante

21

du fait que dépendamment du mode d’attachement (si le diène ou le diénophile est relié à la fonction

carbonylée, i.e. 82 vs. 86), il est possible d’obtenir la jonction bicyclique trans ou cis sélectivement.

N

OBn

OH 80

CO2MeHO

N

OBn

OH

HO

81

84

85

N

OBn

O

86

N

OBn

O CO2Me

82

87

N

OBn

OH

83

NO

OBn

CO2MeH

HMitsunobu

Mitsunobu+

+ toluène80%

90 °C, 17 h

toluène80%

90 °C, 17 h

Schéma 19.

De son côté, Craig a utilisé un connecteur covalent simple, ne faisant pas usage de groupe carboxylique.

L’unité d’attache développée mettait à profit un éther pour relier les partenaires de la cycloaddition

(schéma 20).87 Alors que l’éther 89 a été préparé par attaque de l’allylsilane sur l’oxonium généré à

partir de 88, la CDA procurant l’éther bicyclique 90 ne s’est produite qu’à haute température. Une

importante limitation de ce connecteur réside dans la difficulté à introduire des diènes fonctionnalisés,

les allylsilanes correspondant étant difficiles à obtenir.88

O

O

CO2Me

CO2Me

TMS

88

O CO2Me

89

OH

CO2Me

H9060% 80%

TMSOTf, CH2Cl2

170 °C, 8 htoluène

Schéma 20.

L’homologue de l’oxygène, le souffre, a été utilisé plus couramment en tant que connecteur dans des

cycloaddition de Diels-Alder. Principalement développé par Metz, le vinylsulfonate a fait l’objet de

nombreuses études (schéma 21).89 Pouvant être synthétisé par diverses méthodes, le chlorure de

vinylsulfonyle (92) a été couplé à l’alcool 91 et la CDA de l’adduit résultant a procuré le sulfonate 94

dans un bon rendement. Metz a ensuite démontré que le connecteur pouvait soit être éliminé, soit oxydé

en une seule étape pour donner accès à des céto-alcools polycycliques tel que 95. Ce principe a aussi

22

été appliqué aux sulfonamides, celles-ci offrant des rendements similaires de couplage et de

cycloaddition.90

SO

OH

SO2Cl

OO2S

OO

Et3N, THF91 93 94

OHO

9576%

toluène, 110 °Ci) nBuLiii) B(OR)3iii) mCPBA

58%86%

92

Schéma 21.

Overman a rapporté l’usage d’un sulfonamide comme connecteur de CDA pour sa synthèse de la (+)-

alopérine.91 Ce connecteur, lui causant de nombreux problèmes reliés à la piètre sélectivité et à la

présence de produits secondaires, a été remplacé par une unité d’attache à base de silicium (schéma 22).

Quoique sensibles, les intermédiaires obtenus ont pu être transformés in situ permettant ainsi au groupe

d’Overman de compléter leur synthèse de l’alopérine.

23

NBOC

NCbz

N

NCbz

O2S

CO2Me

NBOC

NTs

N

NTs

Me2Si

CO2Me10099

9796

102

101

NCbz

NSO2MeO2C

H

HH

H

NCbz

NSi

MeO2CH

HH

H

N

H

O

NHH

OH

98

34%

63% pour 6 étapes 3 étapesin situ

0 à 23 °C

0 à 23 °C

Schéma 22.

Les connecteurs à base de silicium sont les plus utilisés à des fins d’attache temporaire.92 Un des

premiers exemples de CDA mettant en vedette un connecteur temporaire à base de silicium a été

rapporté par Tamao et Ito.93 Toutefois, on doit le développement des vinylsilanes en tant que

connecteurs dans des cycloadditions de Diels-Alder à Stork94 et Sieburth (schéma 23).95 La puissance

de ces connecteurs se reflète par la possibilité de transformer le lien C-Si du siloxane obtenu (104) en

liaison C-O grâce à l’oxydation de Tamao-Fleming (menant au diol 105) ou d’effectuer une

protodésilation pour obtenir l’alcool 106.96

24

OH TBAF

74

ClPh2SiCO2Et

SiPh2

O

CO2Et

TBAF

H2O2

103 104OH

CO2Et

OH

OHCO2Et

106

105

+i) Et3N, 0 °C

ii) 80 °C

71%

60%

Schéma 23.

Le siladioxane est aussi un connecteur temporaire populaire pour assurer la régiochimie d’une CDA

(schéma 24).97 L’union des alcools 74 et 107 par un atome de silicium permet d’obtenir, suite à la

cycloaddition et au clivage du connecteur, des adduits cycliques contenant directement les fonctions

alcool (109). Cette stratégie se voit utile lorsque l’oxydation de Tamao-Fleming est problématique ou

lorsque le lien carbone-silicium n’est pas facilement obtenu. Elle nécessite toutefois des conditions

expérimentales plus ardues et est limitée par l’usage de produits de départ fonctionnalisés et par des

rendements généralement plus faibles.

74

OH

107MeO OH

O

CO2MeO

SiPh2

O

108

O

OH

O109

+1) Et3N, Ph2SiCl22) 160 °C

20%

HCl, MeOH

50%

Schéma 24.

25

CHAPITRE 1 : DÉVELOPPEMENT D’UN CONNECTEUR POUR LA PREMIÈRE

CYCLOADDITION

1.1. Un connecteur vinylsiloxane

Ce projet a débuté avec la continuation des travaux de maîtrise de Stéphane Gingras. Une séquence

réactionnelle de 8 étapes menant au vinylallène simple 111 avait alors été développée et l’utilité du

connecteur de Sieburth95 dans notre contexte avait alors été démontré par M. Gingras (schéma 25).30a

PMBOO

110 111

C

OH

OPMB

5 étapes

80%

3 étapes

70%

Br

Ph3SiCO2Et

112113

OSi

OPMB

Ph Ph CO2Et

i) TfOH, CH2Cl2ii) pyridineiii) 111

53% Schéma 25.

Avec le composé 113 en mains, notre première tâche a été d’optimiser le clivage oxydatif du

connecteur siloxane (tableau 1). Après un criblage exhaustif des conditions connues dans la littérature,

le diol 114 a été obtenu avec un faible rendement de 40% et ce de façon non reproductible. L’adduit

113 s’est avéré instable sous les conditions d’oxydation. Nous croyons, cependant, que le groupement

protecteur PMB et l’absence d’une plus grande substitution en C1 (c.f. schéma du tableau 1) sont

partiellement responsables de son instabilité (vide infra).

26

OSi

OPMB

Ph Ph CO2Et

113 114OPMB

CO2EtHO

HOConditions

1

Tableau 1. Oxydation de Tamao-Fleming du siloxane 113.

Entrée Conditions Produits (rdt)

1 m-CPBA, TBAF / THF98 Produits d’époxydation

2 m-CPBA, KF / DMF98 114 (14%)

3 H2O2, KF / THF99 Décomposition

4 H2O2, KF, KHCO3 / THF-MeOH100 114 (40%)

5 Hg(OAc)2, CH3CO3H / CH3CO2H101 Décomposition

6 KBr, CH3CO3H / CH3CO2H101 Décomposition

7 KH, t-BuOOH, KF / DMF102 Décomposition

L’oxydation en deux étapes, c’est-à-dire la génération du fluorosilane 115 suivie de l’oxydation a aussi

échoué, produisant seulement un mélange complexe de produits de décomposition (schéma 26). De

même, l’addition de méthyllithium sur le siloxane 113 afin d’obtenir l’alcool-silane 116 a généré de la

dégradation. Puisqu’il a été impossible d’enlever le PMB de 113 sous diverses conditions, nos efforts se

sont donc tournés vers un autre connecteur pour effectuer la première cycloaddition de Diels-Alder de

façon intramoléculaire.

FPh2Si

OPMB

CO2Et

HOTBAF

OSi

OPMB

Ph Ph CO2Et

MeLi

113115 116

MePh2Si

OPMB

CO2Et

HO

Schéma 26.

27

1.2. Un connecteur sulfonate

Les études de Metz ont démontré l’utilité d’un sulfonate en tant que connecteur lors de cycloaddition de

Diels-Alder.89 La génération du chlorure de vinylsulfonyle (92) a été effectuée selon la méthode de

Rondestvedt.103 Suite à une expérimentation exhaustive, la réaction de ce chlorure de sulfonyle avec

l’allène 111 a procuré le produit de cycloaddition 116 dans un rendement optimisé de 35% (schéma 27).

La 2,6-lutidine s’est révélée être la meilleure base pour effectuer la transformation, les amines peu

encombrées favorisant la décomposition de 92. Toutes les tentatives pour ralentir ou accélérer la

réaction en modifiant la température ont généré davantage de dégradation en diminuant

considérablement le rendement de 116.

C

OH

OPMB

SO2Cl 92

111

DMPCH2Cl2

118

OS

O

O O

116

OS

OPMB

O O

OEt

CH2Cl2- H2ODDQ

117

OS

OH

O O

2,6-lutidine

CH2Cl2, 23 °C

35%

Yb(fod)3Décomposition

60%

90%

Schéma 27.

28

Une déprotection de l’alcool allylique de 116 suivie de son oxydation avec le periodinane de Dess-

Martin a procuré l’aldéhyde α,β-insaturé 118 avec un bon rendement. Lorsque traité dans les conditions

usuelles pour l’hétéro Diels-Alder (CHDA) à demande inverse d’électron, une complète dégradation du

produit de départ a été observée. La présence d’ytterbium et la labilité du sulfonate peuvent être

responsables de cette dégradation. En effet, nous pensons que la CHDA procède normalement et que la

dégradation est initiée par la complexation du catalyseur avec le sulfonate 119. La participation du

doublet d’électrons de l’éther d’énol facilite le départ du sulfonate, initiant la décomposition observée

(schéma 28). L’absence de dégradation lorsque 118 a été soumis aux conditions de CHDA en absence

du vinyléther supporte cette hypothèse. Ce mode de dégradation avait déjà été observé avec une lactone

comme connecteur, mais avait occasionné la formation d’un diène par l’extrusion de CO2

(120→121).28a

OS

O

O O

OEt

118

120

O

O

H

OEt

O CO2Et

119

OS

O

O O

H

OEt

Yb

121O

H

OEt

CO2Et

Yb(fod)3 Polymérisation

. .

, 0 oC

+ CO2

Schéma 28.

Pour éviter cette décomposition, le clivage du connecteur sulfonate avant l’étape d’hétéro Diels-Alder a

été tenté (tableau 2). Toutefois, l’adduit 116 s’est montré instable sous toutes les conditions

réactionnelles explorées. Il nous a été impossible de transformer le sulfonate en sulfone (entrée 1) ou de

l’utiliser dans une substitution nucléophile (entrées 2-3). Il en a été de même pour l’élimination (entrée

4) et l’extrusion de SO3 (rétrocycloaddition [4+2]) afin de générer un diène tel que 121 (entrée 5) qui

aurait pu être piégé par le diéthyl azodicarboxylate (DEAD, entrée 5).104 Un résultat similaire a été

29

obtenu sous les conditions d’oxydation développée par Metz (entrée 7).89 Ces résultats marquèrent nos

dernières tentatives avec le sulfonate comme connecteur.

Tableau 2. Clivage du sulfonate 116.

Entrée Conditions Produits

1 PhLi / THF -78 oC Décomposition

2 Diméthylmalonate / NaH Décomposition

3 Diméthylmalonate / CsCO3 Décomposition + 116

4 t-BuOK / THF Décomposition

5 120 oC / xylène Décomposition

6 DEAD, 120 oC / xylène Décomposition

7 n-BuLi, B(OMe)3 / THF Décomposition

1.3. Un connecteur éther d’énol

1.3.1. Synthèse de vinyléthers

Plusieurs stratégies ont été développées pour générer des éthers d’énol à partir d’alcools

fonctionnalisés.105 Toutefois, peu de méthodes ont l’avantage de tolérer des groupes fonctionnels

complexes. Parmi elles, l’échange du groupement alkoxy des éthers d’énol catalysé par des sels de

mercure106 et l’addition de Michael sur des alcynes activées demeurent les méthodes les plus versatiles

et les plus douces (schéma 29).107

OR R'OH Hg2+R'OH BaseZOR' Z

R'OROH+ +

Échange de vinyle

+

Addition de Michael

Schéma 29.

30

1.3.2. Formation de l’éther d’énol et cycloaddition

La méthode de Schwartz a été initialement choisie pour effectuer l’échange entre l’allène 111 et le

méthoxyacrylate de méthyle (schéma 30).106a À défaut d’obtenir l’éther d’énol désiré, le dihydrofuranne

122 a été obtenu avec un rendement non optimisé de 41%. Quoique très intéressante du point de vue

synthétique, la synthèse de ce type d’éther par une cyclisation intramoléculaire d’un allénol avait déjà

été rapportée à quelques reprises dans la littérature.108

C

OH

OPMB

MeOCO2Me

Hg(O2CCF3)2, THF

111 41% 122

OOPMB

Schéma 30.

La réaction procède avec une quantité catalytique de Hg2+ et la régénération du catalyseur implique une

étape de protodémercuration (schéma 31).109 Cette étape, moins utilisée que la réduction des

organomercuriens, figure comme étape clé dans plusieurs méthodologies et synthèses.110

C

OH

OPMB

111

122 OOPMB

Hg(O2CCF3)2

123

OOPMB

Hg(O2CCF3)

CF3CO2H

Schéma 31.

31

La formation du dihydrofuranne 122 a pu être évitée en changeant la méthode de formation de l’éther

vinylique. Dans ce sens, l’addition de Michael de l’allénol 111 sur le propiolate de méthyle a conduit

directement à l’isolation de l’adduit de cycloaddition 124 dans un rendement de 53% (schéma 32).

Toutefois, la déprotection de l’éther allylique 124 n’a procédé qu’avec un faible rendement, procurant

seulement 28% de l’alcool 125 désiré.

C

OH

OPMB

CO2Me

Et2O, reflux

111 53% 124

O

OPMB

CO2Me

DDQ

28% 125

O

OH

CO2Me

, NMMCH2Cl2 - H2O

Schéma 32.

Face aux faibles rendements de cycloaddition, à l’instabilité des intermédiaires et à l’impossibilité de

cliver l’éther de PMB avec un rendement acceptable, l’emploi d’un nouveau groupe protecteur pour

l’alcool allylique s’avérait la meilleure solution. Peut-être pourrions-nous alors réussir la séquence

synthétique avec un des connecteurs discutés ci-haut? Le 1,3-dithiane a été choisi à cette fin pour des

raisons de tolérance aux conditions expérimentales, mais aussi parce qu’il possède le même état

d’oxydation que l’aldéhyde désiré à cette position. Une nouvelle voie synthétique a donc été mise sur

pied afin d’incorporer ce nouveau groupe protecteur rapidement.

32

CHAPITRE 2 : SYNTHÈSE DE L’ALLÈNE AVEC UN DITHIANE COMME GROUPE

PROTECTEUR

2.1. Synthèse de l’allène-dithiane 131

La nouvelle séquence a débuté par l’addition du dérivé lithié de 126i sur le crotonaldéhyde suivie de

l’oxydation de l’alcool allylique résultant pour procurer la cétone 128 avec un rendement de 76% pour

les deux étapes (schéma 33). L’addition du lithien du 1,3-dithiane sur 128 a généré un alcoolate tertiaire

qui a été réagi avec de l’anhydride acétique. L’acétate tertiaire 129 a été obtenu avec un bon rendement

(62%) compte tenu de la complexité ajoutée en une seule étape. Une déprotection de l’alcool silylé

suivie de l’addition du méthylcuprate a conduit à l’allène désiré 131 avec un rendement global de 27%

pour les cinq étapes.

TBSO

S S

126i CHO

129

127

AcO

TBSO

SS

OH

TBSO

131

C

OH

SS

TBAFTHF

PCC

CH2Cl2

130

128

AcO

HO

SS

O

TBSOi) n-BuLi, THF

ii)

i) n-BuLi, THFii) 128iii) Ac2O

CuI, LiBrMeMgBr

THF, -10 oC

100% 76%

62%

76%

75%

Schéma 33.

33

Lorsque placé dans les conditions d’addition de Michael sur le propiolate de méthyle, l’adduit de Diels-

Alder 132 a été obtenu à 91%, venant renforcer l’hypothèse que le groupement PMB contribuait à

l’instabilité des composés analogues (schéma 34). Le traitement du dithiane avec l’oxyde de mercure a

permis de démasquer l’aldéhyde 133 dans un rendement de 57%. Toutefois, lorsque placé en présence

du catalyseur d’ytterbium, seulement une décomposition du produit de départ a eu lieu.

C

OH

SS

CO2Me

131

NMM, Et2O

OEt

132

OCO2Me

S S

HgOBF3-OEt2

THF

133

OCO2Me

O91% 57%

Yb(fod)3

Décomposition Schéma 34.

Nous croyons que le mécanisme de décomposition est identique à celui décrit au schéma 28.28a Ce

résultat suggère que l’hétéro Diels-Alder est incompatible avec la présence d’un hétéroatome en C1.

Afin d’éviter cette décomposition, nous avons tenté de cliver l’éther cyclique avant d’exécuter la

seconde cycloaddition.

Le clivage d’éthers cycliques et acycliques a été un champ de recherche populaire si on en juge par les

nombreuses méthodes existant pour effectuer cette transformation.111 Selon la méthode, il est possible

d’obtenir une substitution soit par un groupe alkoxy, soit par un halogène.112 Lorsqu’appliquées à notre

problème, aucune de ces méthodes ne nous a permis d’obtenir le produit de clivage du dihydrofuranne

(tableau 3). Il est possible que le dithiane et l’ester de 132 soient incompatibles avec les conditions

requises pour effectuer la transformation désirée. Une solution pour éviter ces problèmes devait être

envisagée.

34

CO2MeO

S S132 134

CO2Me

S S

X

YConditions

Tableau 3. Clivage du sulfonate 132.


1 FeCl3, Ac2O / Acétate d’éthyle113 Décomposition

2 BF3-OEt2, Ac2O114 Décomposition

3 TMSCl, NaI / CH3CN115 Décomposition + 132

4 Me2BBr, Et3N / CH2Cl2116 Décomposition

2.2. Éther homo allylique

Si le mécanisme de décomposition décrit au schéma 28 est valide, il était possible de croire qu’un éther

homo allylique ne souffrirait pas du même problème. En plus de nous permettre d’exécuter la deuxième

cycloaddition, le clivage régiosélectif de l’éther 137 pouvait nous permettre d’introduire la chaîne

latérale portant le diénophile pour une troisième cycloaddition intramoléculaire (schéma 35).117

35

C

O

CO2R

SS

CO2RO

S S136

CO2RRO

O

H

ORZ

RORO

135

138

137

CO2RO

O

H

OR

*

*

Schéma 35.

Dans ce sens, la séquence du schéma 33 a été reprise en utilisant l’éther silylé homo propargylique 139

(schéma 36). L’addition du propiolate sur l’allène 140 a procuré l’éther d’énol 141 avec un bon

rendement de 86%. Curieusement, cet allène est resté inchangé ou s’est décomposé sous toutes les

conditions tentées pour effectuer la cycloaddition [4+2] (tableau 4).

TBSO C

HO

SS

CO2Me

139 140 141

C

O

SS

MeO2C

NMM, Et2O

86%36%

Schéma 36.

36

C

O

SS

MeO2C

141

O

S S

CO2Me

142

Conditions

Tableau 4. Tentatives de CDA de l’éther d’énol 141.


1 120 °C, xylènes Décomposition + 141

2 120 °C, xylènes, ultrasons118 Décomposition + 141

3 Tube scellé, 180 °C, 16 h 141

4 Tube scellé, 210 °C, 16 h Décomposition

5 Me2AlCl, toluène, -78 à 23 °C 141 + traces de 140

6 BF3-OEt2, THF Décomposition + 140 (15%)

7 MgBr2, Et2O 141

8 SnCl4, CH2Cl2 Décomposition +

traces de 140

9 LiClO4, THF à reflux119 141

Puisque cette séquence s’est terminée en cul-de-sac, aucune réaction menant à l’éther d’énol 141 n’a été

optimisée et aucun produit n’a été caractérisé. La cyclisation de ce vinylallène a également échoué avec

le sulfonate et l’ester comme connecteurs. Cette séquence illustre bien la nature capricieuse de ce type

de vinylallène et des connecteurs temporaires. Une solution ingénieuse a été envisagée.

37

2.3. Incorporation d’un élément de promotion du clivage du connecteur temporaire

Ce problème pouvait être évité en incorporant un groupe fonctionnel qui allait nous permettre de cliver

le connecteur du premier Diels-Alder (schéma 37). Sous les conditions requises, l’éther 143 pouvait

être ouvert et après quelques étapes synthétiques, il serait possible d’obtenir un composé bicyclique tel

145. De cette façon, la décomposition due à la présence de l’hétéroatome en C1 sur 143 pourrait être

évitée.

CO2R

O

S S

X

CO2R

S S

HO

143 144 145

CO2RRO

O OR

H1

Schéma 37.

En plus de contourner nos embûches, cette stratégie avait l’avantage d’offrir une plus haute

convergence pour la fin de notre synthèse (schéma 38). En effet, l’alcène terminal de 145 pourrait être

utilisé pour introduire une chaîne portant le diénophile pour la troisième cycloaddition (route A). Une

autre option serait d’exécuter une CDA intermoléculaire sur le composé bicyclique 145 (route B) et le

cycle A pourrait être complété par différentes méthodes (i.e. métathèse d’alcène, clivage

oxydatif/couplage réductif, oléfination, etc.). Nous avions donc une nouvelle approche à explorer. Elle

était unique par sa convergence et par les nombreux choix offerts pour les dernières étapes de la

formation du squelette. Par son haut degré de fonctionnalisation, le tétracycle 148 obtenu pourrait servir

d’intermédiaire avancé pour la synthèse de différents membres de la famille des quassinoïdes.

38

RO

RO

CO2RRO

O OR

H

ZHH

147

CO2RRO

O OR

H

CO2RRO

O OR

H

ZHH

145

148

CO2RRO

O OR

H

Z

146

Route A Route B

A

Schéma 38.

Un triméthylsilylméthyle (TMS-CH2-) a été initialement choisi comme élément pouvant assister le

clivage de l’éther. Toutefois, toutes les tentatives d’incorporation de cette unité dans notre séquence ont

résulté en échecs (schéma 39). Il nous a été impossible d’oxyder l’allène 131 par diverses méthodes,

peut-être à cause de la présence du dithiane. De plus, l’oxydation de l’alcool 130 s’est avérée très

difficile, l’aldéhyde 150 a été obtenu à seulement 14% après optimisation. De même, l’addition du

réactif de Grignard sur cet aldéhyde n’a procuré que 31% de l’alcool propargylique 151 désiré. Nous

avons alors jugé que l’incorporation de l’unité TMS-méthylène devait se faire dès le début de la

synthèse de l’allène.

C

OH

SS

131

130

AcO

HO

SS

150

AcO

O

SS

149

C

O

SS

THF

TMS MgCl

151

AcOS

S

TMS(COCl)2, Et3NDMSO, CH2Cl2

14% 31%

OH

Schéma 39.

39

CHAPITRE 3 : SÉQUENCE SYNTHÉTIQUE METTANT À PROFIT UNE UNITÉ TMS-

MÉTHYLÈNE COMME AGENT DE CLIVAGE DU CONNECTEUR

3.1. Synthèse du vinylallène-TMS 160

En considération de l’instabilité relative des intermédiaires dans la synthèse de l’allène 131, nous

avons décidé d’incorporer l’unité d’assistance au clivage au début de la séquence réactionnelle. En ce

sens, la synthèse de l’alcyne 155 a été entamée (schéma 40).

O

TMS

MgClTMS

K2CO3

MeOH

OTBSTMS

152

155 154

153

OTBS

TMS

TMS

OH

TMS

TMS

TBSCl

THF, -78 °C

95%

86%

100%imidazole

Schéma 40.

À l’aldéhyde 152120, connu de la littérature, a été ajouté l’unité triméthylsilylméthyle via son réactif de

Grignard, ce qui a procuré l’alcool propargylique 153 à 86% de rendement. Une protection quantitative

de cet alcool sous forme d’un éther silylé TBS (154) suivie d’une protodésilylation a permis d’obtenir

l’alcyne terminal 155 avec un rendement de 82% pour la séquence de trois étapes.121 En plus d’être

fiable sur une échelle de plus de 50 g, cette séquence n’a nécessité aucune purification par

chromatographie éclair sur gel de silice.

Suivant la stratégie décrite au schéma 33, le dérivé lithié de l’alcyne 155 a été ajouté au crotonaldéhyde

et l’alcool allylique secondaire 156 résultant a été oxydé avec le réactif de Dess-Martin pour générer la

cétone 157 avec un rendement de 87% pour les deux étapes (schéma 41). Après optimisation, l’addition

du lithien du 1,3-dithiane à la cétone 157 a permis d’isoler l’alcool tertiaire 158 à 57%. Une acétylation

40

a ensuite procuré l’acétate tertiaire 159 avec un rendement de 90%. Une déprotection de l’alcool

propargylique (92% de 151) suivie de l’addition du réactif de cuprate a conduit au vinylallène désiré

160 avec un rendement global de 36% pour les six étapes à partir de l’alcyne 155 (30% pour neuf

étapes en partant de l’aldéhyde 152).

OTBSTMS

155

C

SS

OHTMS

151 AcO

OH

SS

TMSTBAFTHF

160

156

159

OH

OTBSTMS

AcO

OTBS

SS

TMS

CH2Cl2DMP

157 O

OTBSTMS

158 HO

OTBS

SS

TMS

S

SLi

i) n-BuLi, THF

Ac2O, Et3N

THF, -95 °C57%

ii) crotonaldéhyde

100% 87%

DMAP, CH2Cl290%92%

MeMgBrCuI, LiBr

THF88%

Schéma 41.

L’allène 160 en mains, notre stratégie de clivage du connecteur par l’assistance de l’unité TMS-

méthylène pouvait alors être testée. Nos résultats précédents suggéraient l’usage de deux connecteurs,

soit l’ester fumarique et l’éther d’énol.

41

3.2. Ester fumarique en tant que connecteur

Cette séquence réactionnelle a débuté par l’estérification de l’alcool 160 avec le monoéthylester de

l’acide fumarique commercial 161 (schéma 42). Suite au couplage, la cycloaddition de Diels-Alder,

survenue sous le reflux du benzène, a procuré la lactone 162 avec un rendement optimisé de 45% pour

les deux réactions. Quoique faible, le rendement de cette réaction était suffisant pour tester notre

stratégie.

C

SS

OHTMS

HO2C CO2Et 161

160 162

CO2Et

S S

O

O

TMS

45%

i) DCC, DMAP, CH2Cl2

ii) benzène, reflux

Schéma 42.

La lactone 162 a alors été soumise à diverses conditions pour effectuer le clivage du connecteur (i.e. le

bris du lien C1-O, c.f. schéma 37). Si des résultats intéressants ont été obtenus avec le fluorure de

tétrabutylammonium (TBAF), une multitude de différentes conditions de réaction ainsi que l’usage

d’autres sources de fluorure n’ont pas permis d’augmenter le rendement en triène 163 (tableau 5). Les

tentatives de β-élimination de type Peterson avec des acides de Brønsted n’ont généré que de la

décomposition en plus de conduire à des réactions incomplètes (entrées 5-6).122 Si l’usage de BF3•OEt2

a mené à l’isolation de produits contenant un aldéhyde (vide infra), la saponification de la lactone a

procuré des traces du diester 164 désiré (entrée 8). Cette inertie de la lactone 162 est en accord avec nos

résultats préliminaires, lors desquels nous n’avions pas réussi à saponifier ce connecteur.28a Finalement,

la réaction de l’ester allylique 162 avec du palladium dans le but de neutraliser le complexe π-allyle

résultant avec l’élimination du groupement silyle, n’a occasionné que de la dégradation (entrée 9).123

42

CO2Me

S S

O

O

TMS

162

CO2Me

S S

RO2C

163 R = H164 R = CH3

Conditions

Tableau 5. Tentatives de clivage de la lactone 162.


1 TBAF / THF suivi de CH2N2 164 (34%)

2 CsF / MeOH Décomposition

3 KF / DMF 162

4 HF-pyridine / THF 162

5 HCl / CDCl3 162

6 PPTS / CH2Cl2-MeOH Décomposition

7 BF3•OEt2 / THF Traces d’aldéhydes

8 KOH / THF suivi de CH2N2 Traces de 164

9 Pd2(dba)3-CHCl3 / CH2Cl2 Décomposition + 162

Quoique source de désappointement, ces résultats laissaient entrevoir une voie alternative. L’aldéhyde

observé lors du traitement avec le BF3•OEt2 permettait de croire que le dithiane pouvait être enlevé

sélectivement. En effet, l’aldéhyde 165 a pu être démasqué à partir du dithiane 162 avec un faible

rendement optimisé de 38% (schéma 43). Une CHDA de cet aldéhyde α,β-insaturé dans les conditions

standard nous a permis d’isoler l’adduit tricyclique 166 à 33%. Ces rendements étant trop faibles pour

être synthétiquement viables, nos efforts se sont tournés vers un autre connecteur que la lactone pour la

première cycloaddition.

CO2Me

S S

O

O

TMSHgO

BF3-OEt2THF-H2O

162 165

CO2Me

O

O

O

TMSOEt

166

CO2Me

O

O

O

TMS

OEt

HYb(fod)3

38% 33%

Schéma 43.

43

3.3. Vinylallène-TMS 160 et l’éther d’énol en tant que connecteur

L’éther d’énol 143, dont le clivage laisserait derrière un alcool en C11, a alors été l’objet de nos

explorations (schéma 44). À cette fin, l’addition de l’allènol 160 au propiolate de méthyle a généré le

dihydrofuranne 167 avec un rendement de 90% pour les deux transformations (addition et CDA).

C

SS

OHTMSCO2Me

160

OCO2Me

TMS

S SNMM, Et2O

90%167

111 13

Schéma 44.

À ce point, l’analyse de diffraction des rayons X des cristaux obtenus de 167 nous a permis de prouver

hors de doute le contrôle stéréochimique de la cycloaddition de Diels-Alder (figure 5). La relation cis

entre le méthyle et l’ester est conséquent d’une CDA intramoléculaire entre le vinylallène et l’éther

d’énol, prouvant ainsi que l’addition de Michael sur le propiolate précède la cycloaddition [4+2]. De

plus, la stéréochimie bêta des carbones C12 et C13 combinée à la configuration alpha de l’éther en C11

confirme l’obtention d’un éther d’énol de géométrie trans et une cycloaddition procédant selon un état

de transition endo (schéma 45). Si un seul des diastéréoisomères en C1 est représenté, les deux étaient

tout de même présents dans le cristal.

Figure 5. Structure de 167 par diffraction des rayons X.

44

C

S

S

OTMS CO2Me

168 167

OTMS

SS

MeO2C

Schéma 45.

Suivant notre plan stratégique, le clivage de l’éther cyclique a ensuite été tenté sous diverses conditions

réactionnelles. La température n’a eu aucune influence sur le résultat de ces réactions (tableau 6).

OCO2Me

TMS

S S167 169

CO2Me

S S

HO

Conditions

Tableau 6. Tentatives de clivage de l’éther 167.


1 SnCl4 / CH2Cl2 Décomposition + 167

2 BF3•OEt2 / CH2Cl2 Décomposition

3 HCl-MeOH / Et2O Décomposition

4 AlCl3 / CH2Cl2 Décomposition

5 Bromocatécholborane / CH2Cl2 Décomposition + 167

6 FeCl3, Ac2O / CH2Cl2 Décomposition

7 TBAF / THF Décomposition + 167

8 HF-pyridine / THF Décomposition

9 CsF / n-BuOH Décomposition + 167

10 KF / DMF Décomposition + 167

Sous l’action de divers acides de Brønsted ou de Lewis (entrées 1 à 6) ou de plusieurs sources de

fluorure (entrées 7 à 10), seulement du produit de départ (167) et/ou de la décomposition ont été

obtenus. Curieusement, l’adduit 167 semble inerte ou instable dans les conditions classiques pour

effectuer une β-élimination de type Peterson d’un éther α-silylé.122 De plus, lors du traitement de ce

45

dihydrofuranne avec du HCl (entrée 3), nous avons observé que les diastéréoisomères (en C1) ne

réagissaient pas à la même vitesse. Cette diastéréosélection suggère que le contrôle de la stéréochimie

en C1 pourrait être un facteur important pour le succès de cette stratégie.

En présence d’une source de fluorure, un mécanisme d’élimination de type E2 est prédit. Une analyse

de la structure de 167 obtenue par diffraction des rayons-X suggère que les liens Si-C-C-O peuvent

difficilement se placer de façon anti-périplanaire, probablement à cause des répulsions stériques entre le

TMS et le méthyl vinylique et ce peu importe le diastéréoisomère en C1 (c.f. figure 5). Les échecs

encourus lors de ces expériences sont peut-être le reflet d’une conformation qui empêche l’alignement

propice de ces liens, inhibant ainsi l’élimination souhaitée. Sous l’action d’acides de Lewis, un

mécanisme E1 est envisageable. L’éther en C1 étant un mauvais groupe partant, ce mode d’élimination

serait cependant très difficile surtout si la participation électronique du TMS est faible (due au mauvais

recouvrement orbitalaire). Parmi les tentatives infructueuses figurent aussi des essais d’élimination de

l’éther dans des conditions basiques ainsi que l’ouverture du dihydrofuranne sous l’action d’agents

réducteurs, ces réactions ne procurant que des produits de dégradation complexes.124

Malgré ces échecs, nous avons poursuivi la séquence afin d’étudier le comportement de ce nouveau

substituant en C1 lors des opérations subséquentes. Dans ce sens, le traitement du dithiane 167 avec de

l’oxyde de mercure et du BF3•OEt2 a procuré l’aldéhyde 170 avec un rendement de 82% (schéma 46).

Tel qu’avec la lactone 162, la cycloaddition d’hétéro DA de l’aldéhyde α,β-insaturé 170 a permis

d’obtenir l’adduit tricyclique 171 à 83% de rendement, venant dès lors renforcer l’hypothèse que

l’instabilité des composés lors de la CHDA est entre autres reliée au faible degré de substitution en C1

(c.f. section 1.2 et 2.1).

OCO2Me

TMS

S S

HgOBF3-OEt2

167

THF-H2O

170

OCO2Me

TMS

O

OEt171

OCO2Me

TMS

O OEt

HYb(fod)3

82% 83%

Schéma 46.

46

La résistance de 171 (contrairement au dihydrofuranne 133) face à la dégradation lors de la CHDA (c.f.

schéma 28) est peut être due à une stabilisation électronique du carbone en C1 par l’effet β du

trialkylsilane.125 Elle pourrait aussi être attribuée à des effets stériques entre le TMS-méthylène en C1 et

l’ytterbium, ce qui défavoriserait la complexation de l’acide de Lewis à l’éther afin d’en affaiblir le

lien. La présence de ce substituant en C1 pourrait également induire une conformation dans laquelle

l’alignement des liens σC-O et πC=C est mauvais, empêchant ainsi la participation de l’éther d’énol (par

délocalisation de ses électrons jusqu’au dihydrofuranne) à l’ouverture du dihydrofuranne.

En résumé, l’éther tricyclique 171 a été obtenu avec un rendement global de 18% suite à une séquence

de douze étapes. La poursuite de la synthèse impliquait le clivage de l’éther en C1 afin d’utiliser

l’alcène terminal produit pour incorporer une chaîne latérale portant le diénophile pour la troisième

cycloaddition (route A, schéma 38). À court de matériel pour continuer les études de clivage du

connecteur, nous avons décidé de ré-investiguer la synthèse menant au vinylallène 160. Une route

synthétique nous permettant une énantiosélection était nécessaire, puisque la synthèse énantiosélective

de différents membres des quassinoïdes était notre but ultime. Basée sur les travaux de maîtrise de

Sylvie Fréchette, une séquence réactionnelle adaptée à notre stratégie a été développée.

47

CHAPITRE 4 : SYNTHÈSE DU VINYLALLÈNE COMPORTANT L’UNITÉ TMS-

MÉTHYLÈNE PAR ÉPOXYDATION D’UN ÉNYNE

4.1. Travaux précédents

Les travaux de maîtrise de Sylvie Fréchette visaient le développement d’une séquence synthétique pour

la formation de vinylallènes tels que 176 (schéma 47).52a Débutant avec l’éther propargylique 172,

l’alcool 173 a été obtenu suite à un couplage de Sonogashira (voir la section 4.1.1). Une époxydation de

Shi (excès énantiomérique de 55%, section 4.1.2) suivie de la protection de l’alcool primaire a permis

d’obtenir 174. L’addition du méthylcuprate à l’époxyde propargylique (discuté à la section 5.3), de

manière SN2’ et anti,126 a toutefois généré un mélange complexe de quatre produits. Deux de ces

produits étaient le résultat d’un échange du groupe protecteur TBS sous les conditions réactionnelles.

Le vinylallène 176 a finalement été obtenu après 4 étapes de fonctionnalisation, pour un total de huit

étapes à partir de l’alcyne 172. Ces travaux ont mis en valeur l’importance du choix des groupes

protecteurs, la racémisation des produits étant observée avec certains d’entre eux (interconversion de

177 et 178).

n-Bu

OMOMn-Bu

OMOMOH

172

176

COPiv

OMOMn-Bu

CO2Me

173

175

174

n-Bu

OMOMOTBS

O

COTBS

OH

OMOMn-Bu

mélange de 4 stéréoisomères

1) Époxydation

4 étapes

2) Protection

COTBS

OCuX

OMOMn-Bu

177 178C

OCuX

OTBS

OMOMn-Bu

Schéma 47.

48

4.1.1. Introduction au couplage de Sonogashira

Plusieurs méthodes existent pour la création d’une liaison σ entre un carbone hybridé sp2 et un autre

hybridé sp, certaines utilisant des quantités stoechiométriques de métaux, d’autres mettant à profit

l’usage de palladium en quantité catalytique.127 Les dernières années ont vu des avancées spectaculaires

dans ce domaine, principalement grâce à deux méthodes utilisant des métaux de transition. La première

consiste à coupler un alcynylzinc avec un halogénure vinylique en présence de palladium.128 La

seconde, le couplage de Sonogashira, permet d’unir une alcyne terminale avec un halogénure vinylique

en présence de quantités catalytiques de palladium et de cuivre.129

Le mécanisme de cette transformation, représenté au schéma 48, a été étudié et clarifié grâce à la

contribution de nombreux auteurs.130 La base aminée permet la formation de l’acétylure de cuivre in

situ, un mécanisme postulé il y a de nombreuses années par Castro et Stephens, en plus d’effectuer la

réduction du PdII en Pd0.131 Par la suite, l’addition oxydante du Pd0 dans le lien C-X de l’halogénure

vinylique132 est suivie du transfert de l’acétylure (transmétallation Cu-Pd) pour finalement procurer

l’alcyne disubstituée après un couplage réductif.133 Les récents travaux du professeur Fu ont permis

d’appliquer le couplage de Sonogashira aux halogénures d’alkyles (sp3).134

Comme dans toutes les réactions catalysées par du palladium, les ligands peuvent avoir un effet

dramatique. Outre les phosphines, dont le comportement peut facilement être prédit grâce à de

nombreuses études,135 les ligands à base d’arsenic sont couramment employés afin d’augmenter la

vitesse de la réaction (la transmétallation de l’acétylure du cuivre au palladium, l’étape limitante, est

davantage favorisée grâce à la dissociation rapide des ligands à base d’arsenic).136 Des récents travaux

ont prouvé que des ligands stériquement encombrés de type phosphine permettaient d’éviter l’usage

d’arsines. L’influence des ions halogénures a aussi été démontrée comme déterminante dans certaines

réactions où l’élimination β, une réaction secondaire au couplage de Sonogashira, constitue un

problème.137

49

HC CR / Et2NHCuC CR

[Et2NH2]I

CuI

CuCl

C CRL2Pd

[Et2NH2]Cl

C CRCRC

X

C CRR'

L2PdR'

X HC CR / Et2NHCuC CR

[Et2NH2]IL2PdR'

CCR CuI

CuX

[Et2NH2]X

L2PdCl2

Pd0

2

R'X

R'X =

X = Cl, Br, I, OTf

Génération de Pd0

Cycle catalytique

Schéma 48.

50

4.1.2. Introduction aux époxydations énantiosélectives

L’époxydation asymétrique de Katsuki-Sharpless est peut-être la réaction la plus populaire pour obtenir

un époxyde de façon énantiosélective à partir d’un substrat achiral.138 Catalysée par du titane, cette

transformation requiert la présence d’un groupe directeur en position allylique, soit un alcool.139

L’efficacité et la prédictibilité du modèle élaboré par Sharpless en font une méthode puissante et fiable,

car l’époxyde R ou S peut être obtenu simplement en changeant la chiralité absolue du ligand tartrate

(schéma 49). Les rendements et les sélectivités obtenus par cette méthode sont meilleurs avec des

alcènes substitués trans.

D-(-)-diéthyl tartrate (non naturel)

L-(+)-diéthyl tartrate (naturel)

OHR1

R3

R2 (CH3)3CO2H , Ti(OiPr)4

CH2Cl2, -20 °C

Ox

Ox

OR1R2

R3OH

Rendements de 70-99%Supérieur à 90% ee

Schéma 49.

En absence d’un groupe directeur en position allylique, les méthodes de Jacobsen140 et de Shi se voient

les méthodes de choix.141 Étant optimale pour des oléfines trans, cette dernière méthode est aussi

efficace avec des alcènes cis142 et procure d’excellents résultats avec des énynes.143 Les études de Shi

ont permis d’établir les bases structurelles nécessaires pour le catalyseur, permettant ainsi d’éliminer la

décomposition de l’auxiliaire chiral 179 par une réaction de Baeyer-Villiger qui conduit aux lactones

correspondantes (i.e. 183 et 184, schéma 50).144

51

R3R1

R2

O

OO

OO

O O

R3R1

R2

O

182

O

OO

O O

O

179

180

HSO5-

O

OO

OOH

O O

O SO3-

183

O

O

O

O

O O

O

O

OO

OO

O O

O SO3-

SO42-

HO - O

O

O

O

O O

O

181

184

O

-

B.V.+

Schéma 50.

La génération du dioxyrane 182 in situ permet de rendre le processus tolérant à de nombreux groupes

fonctionnels et d’utiliser l’auxiliaire chiral de façon catalytique. L’état de transition proposé par Shi

implique le développement d’une jonction ‘spiro’ entre le dioxyrane et l’époxyde, ce modèle expliquant

l’efficacité de cette méthode pour l’époxydation d’alcènes trisubstitués (figure 6). En effet, le

positionnement des substituants cis de l’alcène (R2 et R3) de façon exo au catalyseur ainsi que R1 à

l’opposé de l’acétonide permet une conformation où les interactions stériques sont minimales en plus

d’offrir un recouvrement orbitalaire optimal.

OO

O O

O

R3R1

OOR2

Figure 6. État de transition proposé pour l’époxydation de Shi.

52

4.2. Synthèse du vinylallène-TMS avec un acétal comme groupe protecteur

Connaissant les difficultés encourues par Mme Fréchette (i.e. l’échange des groupes protecteurs lors de

la réaction de carbocupration, c.f. schéma 47), nous avons choisi d’utiliser un diéthyl acétal (composé

186) afin de masquer la fonction aldéhyde requise pour l’oléfination subséquente. Une recherche de la

littérature a révélé une voie rapide pour synthétiser le bromure vinylique 186. La formation de 185 à

partir de l’acroléine selon la méthode de Riegel145 (56%) suivie de la protection de l’aldéhyde sous

forme d’un acétal diéthylique, telle que rapporté par Smith, a procuré le bromure vinylique 186 avec un

faible rendement de 41%.146 L’utilisation de micro-ondes s’est avérée une solution profitable,

permettant d’augmenter le rendement de la réaction à 84%.147 Cette courte séquence a aussi permis

d’obtenir l’alcool allylique 187,148 connu de la littérature, par la réduction de l’aldéhyde 185 (86%). Cet

alcool devait nous servir au cas où l’acétal 186 s’avérait trop instable.

CHO CHOBr

185

EtOHC(OEt)2Br

186

Br2, H2O

56%

(EtO)3CH, APTS

41%

(EtO)3CH, APTSmicro-ondes

84%NaBH4

BrOH

MeOH

187

86%

Schéma 51.

Comme nous le craignions, le couplage de Sonogashira entre l’alcyne 155 et l’acétal 186 n’a procuré

que 24% de l’ényne désirée 188 après optimisation (schéma 52). De plus, les protocoles modifiés des

réactions de Kumada149 (via l’acétylure de magnésium) et de Negishi (via l’acétylure de zinc) n’ont pas

permis d’obtenir l’ényne désirée 188.150

53

OTBSTMS

155

C(OEt)2Br

186

OTBSTMS

M155-M

188

188

OTBSTMS

OEt

OEt

24%

+PdCl2(PPh3)2, CuI, PPh3

n-BuNH2, 23 °C

Pd(PPh3)4, PPh3186, THF

M = MgBr = ZnCl

Schéma 52.

Nous croyons que la labilité de l’acétal allylique est à la source du faible rendement obtenu. En effet, il

est possible que le Pd(0) réagisse avec l’acétal allylique 188 pour former un complexe π–allyle (189),

entraînant ainsi la décomposition du produit de Sonogashira (schéma 53). L’arrêt de la réaction à faible

conversion n’a pas permis de diminuer la quantité de produits de décomposition et l’acétal 188, lorsque

replacé dans les conditions du couplage de Sonogashira, s’est partiellement décomposé, supportant

ainsi notre hypothèse.

OEt

OEtOTBS

TMS OEtOTBS

TMS

188 189 Pd+L2

CuIPd0

+ EtOCu + I-

Décomposition

Schéma 53.

54

Inverser les étapes réactionnelles pourrait nous permettre d’éviter ce problème. Étant incapable d’unir

l’alcyne 155 et la bromoacroléine (185) par le couplage de Sonogashira, nous avons tenté avec succès

le couplage du bromure vinylique 187 avec l’alcyne 155, ce qui nous a conduit au produit de couplage

190 avec un rendement de 75% (schéma 54). L’oxydation de l’alcool allylique résultant a ensuite

procuré l’aldéhyde α,β-insaturé 191 avec un excellent rendement brut de 95%. Toutefois, l’acétal désiré

192 n’a pas été obtenu sous diverses conditions de protection, seuls de nombreux produits de

décomposition de l’aldéhyde 191 étant observés. L’emploi d’un groupe protecteur différent d’un acétal

a alors été envisagé.

OTBS

TMS

155

187

BrOH

OTBSTMS OR

OR192

190

191

OTBSTMS O

OTBSTMS OH

DMPCH2Cl2

75%

+

PdCl2(PPh3)2CuI, PPh3

iPr2NH, 23 °C

95% brut

Protection

Schéma 54.

55

4.3. Synthèse du vinylallène avec un MOM comme groupe protecteur

Étant capable de résister aux conditions basiques de la carbocupration, l’éther méthoxyméthylique

(MOM) a été choisi comme groupe protecteur. Dans ce sens, la protection de l’alcool 187 a procuré le

bromure vinylique 193 avec un bon rendement de 81% (schéma 55). Le couplage de Sonogashira entre

l’alcyne 155 et le bromure vinylique 193 s’est déroulé sans problème, procurant l’ényne 194 avec un

excellent rendement de 90%. Puisque le but de ce projet était le développement d’une séquence

réactionnelle menant au squelette picrasane et non la synthèse totale d’une quassinoïde, ainsi que pour

des raisons économiques, l’époxydation de l’alcène terminal a été effectuée de façon racémique. Le

traitement de 194 avec l’acide méta-chloroperoxybenzoïque (m-CPBA) a donné accès à un époxyde

instable dont l’alcool propargylique a été déprotégé immédiatement, permettant ainsi d’obtenir l’époxy-

alcool 195 avec un rendement de 69% pour les deux opérations.

OTBS

TMS

155

BrOR

187 R = H

193 R = MOM

LiBrAPTS

(CH3O)2CH2

194

OTBSTMS OMOM

195

OHTMS OMOM

O69%90%

+

PdCl2(PPh3)2CuI, PPh3

Et3N, 23 °C1) m-CPBA2) TBAF

81%

Schéma 55.

À ce point, l’ouverture de l’époxyde par addition SN2’ du réactif de cuprate a nécessité une optimisation

(tableau 7). La réaction avec de l’iodure de cuivre a procuré le diol désiré 196 à 50% (entrée 1), mais un

abaissement de la température a plutôt favorisé la production du produit d’addition SN2 du méthyle sur

l’époxyde (entrée 2).151 L’utilisation du cyanure de cuivre a procuré le diol 196 avec des rendements

similaires à la réaction utilisant l’iodure de cuivre (entrée 3).152 Toutefois, la présence de sels de

magnésium dans le réactif de Grignard a de nouveau engendré une production de l’alcool tertiaire 197,

celui-ci devenant alors le produit majeur de la réaction (entrée 4). Heureusement, l’addition du réactif

56

de cuprate sans sels de magnésium à -15 °C a permis d’obtenir exclusivement l’allène désiré 196 avec

un excellent rendement de 89% (entrée 5). Si la réaction effectuée dans l’éther éthylique n’a procuré

que de la dégradation et seulement des traces du diol (entrée 6), l’addition du cuprate dans le THF à

plus basse température n’a pas non plus augmenté davantage le rendement de l’allène 196 (entrée 7).

OH

TMS OMOM

O195

COMOM

OHTMSOH

197

OHTMS OMOM

OH

CuX, MeMgBrsolvant

+

196 Tableau 7. Addition du réactif de méthylcuprate sur l’époxyde 195.

Entrée CuX Solvant Température (°C) Produits (rdt)

1 CuI / LiBr THF -10 196 (50%)

2 -- -- -40 196 (25%) + 197 (45%)

3 CuCN -- 0 196 (58%)

4 -- -- -10 196 (25%) + 197 (20%)a

5 -- -- -15 196 (89%)

6 -- Et2O -- Traces de 196

7 -- THF -30 196 (78%) a) La solution de MeMgBr contenait une importante quantité de sels de magnésium.

Avec le diol 196 en mains, l’oxydation sélective de l’alcool primaire a été tentée. Toutefois, cette tâche

s’est avérée particulièrement problématique, les méthodes standard pour effectuer cette transformation

ne donnant pas de résultats satisfaisants. Parmi les réactions infructueuses, notons l’usage d’oxydants

doux tels que le N-bromosuccinimide153 (NBS) et le perruthénate de tétrapropylammonium154 (TPAP)

qui ont seulement promu la décomposition du produit de départ. La formation du tosylate primaire et

l’oxydation avec le diméthylsulfoxyde155 (DMSO) n’a pas procuré l’aldéhyde désiré 198, mais plutôt le

chlorure 200 à 50%. Cependant, toutes les tentatives d’oxydation par le déplacement de ce chlorure par

le DMSO se sont avérées vaines, ne produisant que de la décomposition (le chlorure 200 n’a donc pas

été caractérisé). Le premier signe d’espoir est survenu lorsque le diol 196 a été traité dans les conditions

de Swern, la réaction nous permettant d’isoler le produit de double oxydation 199 avec un rendement de

10%.50 Heureusement pour nous, la réaction du diol 196 avec de l’oxyde de manganèse (MnO2) a

procuré un mélange inséparable des produits instables 198 et 199 (5 : 1, 75%). Toutefois, nous avons

57

rapidement découvert que le ratio de cette oxydation était directement relié à la source de MnO2

utilisée, celui-ci changeant selon la bouteille employée. Ainsi, le rapport des produits de cette réaction

est descendu à 2 : 1 après le renouvellement de nos stocks d’oxyde de manganèse. L’acide

iodoxybenzoïque (IBX) est un oxydant qui a gagné en popularité ces dernières années.156 Lorsque placé

avec cet oxydant, le diol 196 a procuré 32% de l’aldéhyde 198, mais sans la formation de produits

secondaires.157

COMOM

OHMe3SiOH

196

198

199

C

OH

OMOM

Me3Si O

C

O

OMOM

Me3Si O

200C

OMOM

OHMe3SiCl

Voir le texte

Schéma 56.

Ce dernier résultat était très prometteur du fait que seul le produit désiré avait été obtenu. Finney a

récemment démontré l’importance du solvant lors de l’oxydation d’alcools avec le IBX.158 Une

évaluation systématique des solvants étudiés dans cet article a alors été entreprise, mais sans grand

succès.

L’aldéhyde 198 obtenu lors des différentes oxydations étant instable à la chaleur et à l’air, les

expériences d’oléfination subséquentes ont immédiatement été réalisées sur l’aldéhyde brut. Désirant

obtenir un alcène trans à cette position, nous avons tourné nos efforts vers l’oléfination de Horner-

Wadsworth-Emmons (HWE).159 Toutefois, la réaction entre le phosphonate 201 et l’aldéhyde 198 n’a

occasionné que de la décomposition (schéma 57).

C

OH

OMOM

Me3Si O

MeO P CO2MeO

MeONaH

198 201+

THF, 0 °CDécomposition

Schéma 57.

58

Une alternative à cette réaction est l’oléfination de Julia.160 Kociensky a récemment démontré que les 1-

phényl-1H-tétrazolylsulfones (i.e. 202) permettent d’effectuer l’oléfination dans de meilleurs

rendements et sélectivités (ratio E/Z) comparés à ceux obtenus avec les benzothiazolylsulfones de

Julia.161 De nombreuses études ont également souligné que ces paramètres sont sensibles au choix de la

base et au solvant utilisé lors de cette oléfination de Julia modifiée.162 Avec ces notions en tête,

l’aldéhyde 198 a été réagi avec le tétrazole 202 dans les conditions développées par Kocienski (schéma

58). Outre de la décomposition, la présence d’un alcène terminal a été détectée, résultant d’une

élimination de Peterson.122

C

OH

OMOM

Me3Si O

N NNN

SO2Et

Ph KHMDS

198 202+

DME, -78 °CDécomposition +

Schéma 58.

Puisque le substrat 198 semblait très sensible aux conditions basiques, nous avons tourné notre

attention vers l’oléfination développée par Wittig, réaction qui lui valut le prix Nobel de 1979.163 Suite

à une optimisation exhaustive, nous avons pu obtenir l’ester α,β-insaturé 204, avec un faible rendement

de 33% par la réaction de l’aldéhyde 198 et de l’ylure de phosphore 203164 en présence de 2,6-lutidine

(schéma 59). La basse température ainsi que la présence d’une base sont nécessaires afin de minimiser

la décomposition de l’aldéhyde 198 durant la réaction. De plus, seulement de la décomposition a été

observée lorsque l’oléfination a été effectuée dans des solvants autres que le toluène.

C

OH

OMOM

Me3Si O

Ph3PCO2Me

198203

204C

OH

OMOM

Me3SiCO2Me

+toluène, 23 °C

2,6-lutidine

33% Schéma 59.

En considération des résultats de l’oxydation de 196 et de l’oléfination de l’aldéhyde 198, nous

pensions que ces faibles rendements et ces intermédiaires peu stables pouvaient être évités en changeant

l’ordre des étapes synthétiques de la séquence. À cette fin, l’estérification de l’alcool propargylique 195

avec le monoester de l’acide fumarique 161 a conduit à l’adduit 205 à 84% (schéma 60). Toutefois,

59

sous les conditions optimales pour effectuer la réaction de cupration (c.f. tableau 7), seuls des traces de

produits d’élimination de Peterson et des dérivés résultant de polyadditions ont été observés.

OHTMS OMOM

O

HO2C CO2Et 161

195

206

205

C

O

OMOM

Me3SiOH

O

CO2Et

OTMS OMOM

O

O

CO2Et

84%DCC, DMAP, CH2Cl2

CuCNMeMgBrTHF

Schéma 60.

Une alternative à ce problème était d’allonger la séquence en discriminant les alcools de 196 par une

protection régiosélective. L’alcool primaire de 196 a donc été masqué sous forme d’un éther silylé avec

un rendement de 83% (schéma 61). L’estérification de l’alcool secondaire a ensuite procuré l’allène-

ester 208 à 79%. Malheureusement, les tentatives de déprotection de l’alcool primaire allylique ont

généré le produit d’élimination de type Peterson 209 avec un faible rendement de 33% sous l’action de

fluorures, mais avec un très bon rendement (89%) en présence d’un acide de Brønsted. Lors de ces

réactions, nous avons observé que l’élimination se produisait avant la déprotection.

60

C

OH

OMOM

Me3Si HO

209 COMOM

HO

196 207

208

C

OH

OMOM

Me3SiOTBS

C

O

OMOM

Me3SiOTBS

O

CO2Et

HO2C CO2Et 161

TBSCl, imidazoleCH2Cl2, 0 °C

83%

DCC, DMAP, CH2Cl279%

TBAF 33%ou

APTS 89%

Schéma 61.

Pour résumer cette séquence, l’alcyne 155 a été obtenu en 3 étapes à partir de l’aldéhyde 152 (c.f.

schéma 40), soit cinq étapes en débutant avec l’alcool propargylique. Par la suite, quatre étapes

synthétiques ont été nécessaires afin d’obtenir le diol 196, soit neuf étapes à partir de l’alcool

propargylique. L’allène désiré 204 a ensuite été acquis avec 18% de rendement pour les deux étapes,

pour un rendement global de 8% pour les neuf étapes le séparant de l’aldéhyde connu 152 (schéma 62).

OTBSTMS

155196

C

OH

OMOM

Me3Si HO

204C

OH

OMOM

Me3SiCO2Me

4 étapes

55%

82% / 3 étapes

2 étapes

18%

8% / 9 étapes Schéma 62.

Le faible rendement global de cette séquence nous a forcé à penser à une autre approche vers un

vinylallène tétrasubstitué comportant une unité de clivage tel que le triméthylsilyle du produit 204.

Nous avons donc développé une nouvelle voie synthétique pour obtenir ces composés complexes.

61

CHAPITRE 5 : ÉTUDE MODÈLE POUR UNE NOUVELLE SYNTHÈSE DE VINYLALLÈNES

5.1. Stratégie générale

La synthèse de vinylallènes tétrasubstitués par le déplacement SN2’ d’un groupe partant par un cuprate

avait fait ses preuves et nous avons décidé que cet aspect allait demeurer au centre de notre stratégie.

Jusqu’à maintenant, la formation de ce type d’allène (i.e. 111, 131, 160 et 204) impliquait l’addition

d’un méthylcuprate à un accepteur possédant un groupe partant en position 8 et une triple liaison en

position 9-10 (figure 7, à gauche). Une nouvelle approche serait d’additionner la portion vinylique, sous

forme d’un réactif de cuprate, à un substrat comportant le nucléofuge X sur carbone 10 et la triple

liaison entre les carbones 8 et 9 (figure 7, au centre). Cette stratégie, en plus de sérieusement raccourcir

le nombre d’étapes, permettrait d’éviter certains problèmes encourus lors de la formation de la portion

vinylique (c.f. section 4.3).

OH

OR

X

MeX

211Me

HO

RXX

210

O

Nouvelle routeAncienne route

1

4

10

9

8

14

1318

1 10 9 814

1

10

9 8

14

Squelette picrasane Figure 7. Formation de l’allène par l’addition de réactifs de cuprate.

Le vinylallène désiré 212 pourrait provenir de l’addition d’un propénylcuprate sur un époxyde

propargylique tel que 213 (schéma 63). Les précédents concernant les additions de vinylcuprates sur ce

genre de substrats seront présentés à la section 5.2. L’oxyrane 213 serait directement disponible par

époxydation de l’ényne 214, une réaction offrant normalement d’excellentes chimiosélectivités avec la

méthode de Shi (c.f. section 4.1.2).143 En une seule étape, cette époxydation permettrait d’établir la

stéréochimie de l’alcool en C1 ainsi que de contrôler la chiralité de l’allène par ouverture SN2’ de

l’oxyrane par le cuprate. L’usage de ce type d’époxyde est l’objet d’une brève revue à la section 5.3. De

son côté, l’ényne 214 proviendrait du couplage de Sonogashira entre l’halogénure vinylique 215 et

l’alcyne 126.

62

C

OH

OGP

YR

RCuX

OR

O

Y

212 213

Y

X

215

ORY

214

126

OR

Époxydation

+

Sonogashira

1

Schéma 63.

5.2. Addition de vinylcuprates sur des époxydes allyliques

L’une des premières applications des vinylcuprates a été rapportée par Cahiez, Alexakis et Normant à la

fin des années 1970.165 Cette étude a permis de démontrer l’usage de cuprates provenant de

vinyllithiens et magnésiens pour le déplacement SN2’ d’époxydes vinyliques tels que 216 (schéma 64).

Malgré le fait que le cuprate de magnésium ait généré un faible rendement de l’alcool 217, cette

réaction utilisait une quantité catalytique de cuivre contrairement à celle employant le lithium.

O

(Me2C=CH)2CuLi

(Me2C=CH)2CuMgBr

Et2O216

OH

217

Cuprate

Cuprate Rendement E:Z95%

34%

92:8

97:3 Schéma 64.

La possibilité d’utiliser des vinylcuprates fonctionnalisés a été démontrée par Marino, qui a additionné

le cuprate 219 à l’époxyde allylique cyclique 218 (schéma 65).166 Le produit d’addition SN2’ 220,

obtenu à 34%, a été accompagné du produit d’addition SN2 sur l’époxyde à la position allylique (221) à

12%. Quoiqu’à faible rendement, cette réaction a établi un précédent pour ce type de cuprate. L’étude

de Marino laisse entrevoir la possibilité d’utiliser un cuprate comme 219 (i.e. substitué par un ester)

63

pour la synthèse de différentes quassinoïdes qui possèdent un ester méthylique en C13, par exemple la

brucéantine (3) (c.f. figure 2).

ORCu

CO2Me218 219

OHMeO2C

220 221

O

O

12%

+Et2O, -78 °C

+

34% Schéma 65.

Plusieurs variantes ont été développées pour l’addition de vinylcuprates. Parmi celles-ci, notons l’ajout

de phosphines pour stabiliser l’organocuivre167 ou de chlorure de triméthylsilyle (TMSCl) pour activer

le cuprate168 ainsi que la formation du couple cuivre-zinc afin de générer une espèce plus réactive.169

5.3. Déplacement SN2’ d’époxydes propargyliques

Outre nos travaux (c.f. chapitre 4), peu de groupes de recherche ont utilisé des époxydes acétyléniques

pour la synthèse d’α-allénols. D’autres études visant ces produits font état de l’addition de réactifs de

cuprate à des oxyranes propargyliques tels que 222, générant ainsi les allènes correspondants 223

(schéma 66).170

R1

R2 OR3

R4

RMgBr

222

CuIC

R R2

HO

R3

R4R1

R1, R2, R3 et R4 = H, alkyles ou phényleR = Me, Et, nBu, Ph

30-90% 223

Schéma 66.

En ce qui concerne la synthèse de vinylallènes, les auteurs rapportent que l’addition de la portion

vinylique à des oxyranes tels que 224 nécessite l’usage de palladium.171 De cette manière, divers

zinciques ont pu être additionnés à des époxydes propargyliques (schéma 67). Le mécanisme postulé

débute par l’addition de palladium(0) sur l’alcyne, procurant l’alkoxyde allénique 225. La

64

transmétallation zinc-palladium est ensuite suivie du couplage réductif de l’intermédiaire 226, générant

ainsi l’allène 227 après neutralisation du milieu réactionnel.

O

224

CL3Pd

-O

RZnCl

225 226

CR

HO

CL2Pd

OZnCl

R

227

Me3SiC CR = Ph, H2C=CH,

1) RZnCl, Pd(PPh3)4

Pd0Pd0

2) H3O+

Conversions >98%

Schéma 67.

En plus d’affirmer que la réaction ne procède pas sans palladium ou avec des vinyllithiens, l’article

stipule que les réactifs de cuprates correspondants (même en présence de palladium), sont

complètement inertes face à l’époxyde acétylénique 224. Une étude modèle a donc été entamée afin de

vérifier ces résultats et de valider notre nouvelle stratégie de synthèse (c.f. section 5.1).

5.4. Étude modèle

Cette courte étude a débuté par l’addition des dérivés lithiés des alcools propargyliques 126i et 126c à

la chloroacétone, procurant les chlorohydrines avec des rendements de 95% pour R=TBS (228) et de

73% pour R=MOM (229) (schéma 68). Les époxydes propargyliques résultants ont par la suite été

formés sous l’action du méthoxyde de sodium avec des rendements quantitatifs. Ces époxydes (230 et

231) ont aussi été synthétisés, avec un rendement moindre, en une seule étape à partir des éthers

propargyliques 126i et 126c par l’ajout du méthoxyde de sodium au mélange réactionnel après

l’addition des acétylures sur la chlorocétone.

65

OR

ClO

OR

ClOH

MeONaEt2O

OR

O

i) n-BuLi, THF

ii)

R = TBS 126iR = MOM 126c

R = TBS 230, 100%R = MOM 231, 99%

R = TBS 228, 95%R = MOM 229, 73%

Schéma 68.

Sous l’action du bromure de propénylmagnésium complexé au cyanure de cuivre, tel que représenté au

schéma 69, les adduits 230 et 231 ont mené aux vinylallènes 232 (99%) et 233 (80%). Quoique surpris

par la stéréochimie cis de l’unité propényle des vinylallènes obtenus, l’isomérisation de ce type

d’organomagnésiens (lors de leur formation à partir de l’halogénure vinylique et de magnésium

métallique) est un phénomène bien documenté.172 Curieusement, cette isomérisation n’a pas lieu lors de

la préparation des dérivés lithiés à partir de lithium métallique.173 Heureusement, l’addition de

vinylcuprates fabriqués à partir de vinyllithiens a été aussi fructueuse (vide infra).

OR

O

MgBr, CuCNC

HO

ORR = TBS 230R = MOM 231

THF, -10 °C

R = TBS 232, 99%R = MOM 233, 80%

Schéma 69.

Ayant testé notre nouvelle stratégie pour la synthèse de vinylallènes tétrasubstitués, nous avons

concentré nos efforts sur le développement d’une séquence synthétique, potentiellement

énantiosélective, conduisant à un intermédiaire tétracyclique fonctionnalisé (i.e. composé 148, schéma

38).

66

CHAPITRE 6 : SÉQUENCE SYNTHÉTIQUE VERS UN β-BROMOVINYLALLÈNE

6.1. Séquence réactionnelle générale

Suite à nos échecs avec le triméthylsilyle, nous avons décidé d’utiliser une nouvelle unité de promotion

de clivage du connecteur de la première CDA. Un bromure a été choisi à cet effet dans l’espoir

d’effectuer la rupture du lien C-O en position 1 par une élimination-β sous des conditions de type

Barbier (par la génération in situ du réactif de Grignard correspondant).174 Une séquence réactionnelle

suivant le plan décrit au schéma 63 a alors été entamée.175 Cette voie synthétique a été explorée à tour

de rôle avec différents groupes protecteurs jusqu’à l’obtention de celui qui nous permettrait de

poursuivre jusqu’au squelette picrasane.

Le lecteur doit retenir qu’outre l’iodure 234176 et les alcynes 126, aucun produit de ce schéma n’est

stable et tous doivent être utilisés pour la réaction subséquente dès leur isolation. Les échantillons ne

peuvent être conservés longtemps, même au congélateur, ce qui a considérablement nuit aux réactions

suivantes. Le rendement de chaque réaction pour chacun des groupes protecteurs R1 est résumé sous

forme tabulaire (tableau 8) afin d’alléger le texte et le schéma.

126

R2

OR1

239

I

OH

234

CO2MeO

OR1R2

CO2MeBr

240

C

OH

OR1

Br

R2

OR1HOR2

235

Cu(CN)Li

CH2Cl2

OR1

O

BrR2

OR1BrR2

CH2Cl2

237

236

+

PdCl2(PPh3)2CuI, AsPh3pyrrolidineTHF, 23 °C

PPh3, CBr4

m-CPBA

THF, -95 °CNMM, Et2O

238

Schéma 70.

67

Initialement, le couplage de Sonogashira entre l’iodure vinylique 234 connu de la littérature et l’alcyne

126a a conduit à la formation d’importantes quantités du dimère de l’alcyne.131 L’addition de

triphénylarsine ainsi que l’optimisation de différents paramètres de la réaction (l’amine, la source de

palladium et la stoechiométrie de l’iodure de cuivre) ont permis d’obtenir les énynes 235 avec de bons

rendements, sauf dans le cas de l’acétate 126f qui n’a engendré que 67% de 235f malgré tous nos

efforts (entrée 6). Ce faible rendement pourrait être une conséquence de la formation d’un complexe π–

allyle avec l’acétate propargylique (vide supra).

Par la suite, la substitution nucléophile des alcools allyliques 235 par un bromure a procuré les adduits

236.177 Les rendements du déplacement SN2 ont été supérieurs à 80% pour l’acétate 235f (entrée 6) et le

dioxolane 235h (entrée 8), plus faibles pour l’éther MOM 235c (50%, entrée 3) et le diéthylacétal 235g

(70%, entrée 7) et quantitatifs pour les autres groupes protecteurs utilisés dans cette séquence.

L’époxydation des énynes 236 avec le m-CPBA a généré les oxyranes 237 avec des rendements bruts

de 92 à 100%. Les époxydes ne résistaient pas à la purification sur gel de silice, donnant des

rendements de moins de 40%.

Ces époxydes ont ensuite été placés en présence du réactif de cuprate 238 (formé du E-

propényllithium178 et du CuCN) pour effectuer l’ouverture SN2’ et anti de l’époxyde propargylique. La

réaction du vinylcuprate 238 et des oxyranes 237 effectuée à -95 °C a permis d’isoler les vinylallènes

239a (TBDPS), 239e (benzyle) et 239h (dioxolane) comportant l’unité propényle de géométrie trans

exclusivement (c.f. section 5.4). Ceux-ci ont immédiatement été utilisés pour la CDA subséquente pour

des raisons d’instabilité. À notre surprise, cette réaction a promu la décomposition des époxydes

comportant un PMB (237b), un MOM (237c), un SEM (237d) et un acétal diéthylique (237g).

L’addition de l’oxyrane 237f (acétate) au cuprate 238 a procuré l’allène désiré 239f accompagné d’un

mélange complexe de produits résultant de la polyaddition de l’organocuivre (l’allène 239f comporte un

acétate allylique propice à un second déplacement nucléophile).

68

Le connecteur éther d’énol a été choisi pour la CDA intramoléculaire des vinylallènes 239a-h, car le

clivage du dihydrofuranne résultant (i.e. 240) par élimination introduirait une fonction alcool en C11

qui sera très utile pour l’élaboration du cycle C des quassinoïdes. Lorsque placé dans les conditions

standard pour la formation de l’éther d’énol/CDA, le vinylallène 239f a conduit au dihydrofuranne-

acétate 240f à 29% de rendement pour les deux étapes depuis 237f, le faible rendement étant le résultat

de l’addition peu sélective du propénylcuprate. Pour les mêmes étapes, l’éther TBDPS 240a a été isolé

avec un rendement de 39%, accompagné de plusieurs produits de dégradation. Les dihydrofurannes

comportant un éther benzylique (240e) et un dioxolane (240h) ont toutefois été obtenus avec de bons

rendements pour les deux étapes, soit à 59% et 54% respectivement.

Tableau 8. Rendements des réactions du schéma 70 avec les différents groupes protecteurs.

Entrée 126

R1= R2 =

Sonogashira

235

SN2

236

Époxydation

237

Cuprate

239

CDAa

240

1 a TBDPS H 90 100 100 → 39

2 b PMB H 89 100 92 Décomposition --

3 c MOM H 92 50 97 Décomposition --

4 d SEM H 95 100 97 Décomposition --

5 e Bn H 88 100 100 → 59

6 f Ac H 67 81 100 → 29

7 g Et OEt 78 70 94 Décomposition --

8 h -(CH2)2O-179 80 83 100 → 54

a) Rendement pour deux étapes (cuprate-formation de l’éther d’énol/CDA).

R2

OR1

69

6.2. Séquence avec les substrats ayant un TBDPS comme groupe protecteur

Grâce à sa synthèse efficace en cinq étapes avec un rendement global de 35%, le dihydrofuranne 240a a

été l’objet d’une attention particulière dans le but de cliver le connecteur en C-1. Malheureusement,

tous nos efforts pour effectuer la réaction entre le bromoéther 240a et différents métaux (Mg, Zn, Li)

n’ont procuré que du produit de départ intact en plus de plusieurs produits de décomposition (schéma

71). Il en va de même pour la déprotection de l’alcool allylique qui, sous conditions acides

(HCl/MeOH, TFA, H2SO4, CSA) ou en présence de fluorure (TBAF, HF/pyridine), n’a généré que des

traces de l’alcool désiré 242 accompagné d’une important quantité de produits de dégradation.180

OH

CO2MeOBr

OTBDPS

CO2MeOBr

240a 242OTBDPS

CO2MeHO

241

Mg, Li, Zn H+ ou F-

Schéma 71.

Face à ces échecs quant à la déprotection de l’alcool allylique de 240a ainsi qu’à notre incapacité à

effectuer le clivage de l’unité dihydrofuranne, notre attention s’est tournée vers un autre groupe

protecteur. Malheureusement, les groupements p-méthoxybenzyle (126b), éther méthoxyméthyle

(126c) ou éther triméthylsilyléthoxyméthyle (126d) n’ont pas permis d’accéder aux allènes

correspondant 239b-d. C’est alors que nous avons tourné notre attention vers un éther benzylique

(126e).

70

6.3. Séquence avec les substrats ayant un benzyle comme groupe protecteur

Synthétisé en cinq étapes avec un rendement global de 52%, le dihydrofuranne 240e s’est avéré instable

à l’air et à la chaleur, le benzofuranne 243 étant isolé lors de la purification du produit en vue de son

utilisation (schéma 72). Ce produit secondaire constituant un sérieux problème, les essais de clivage de

l’éther du dihydrofuranne 240e ont donc été réalisés immédiatement après son isolation.

OBn

CO2MeOBr

240e 243 OBn

CO2MeOBr

Oxydationair

Schéma 72.

Dans le but de générer le bromure de magnésium correspondant, 240e a été traité avec du magnésium,

mais curieusement seul l’acide 245 a été obtenu (entrée 1, tableau 9). Cet acide carboxylique est peut

être le résultat d’une hydrolyse de l’ester méthylique catalysée par l’oxyde de magnésium présent dans

le milieu réactionnel. L’usage de magnésium de Rieke181 n’a pas permis d’obtenir l’alcool 244, mais a

seulement promu la décomposition partielle du dihydrofuranne 240e (entrée 2). De plus, l’emploi de

métaux alcalins tels que le sodium et le potassium n’a procuré que du produit de départ ou de la

décomposition (entrées 3-5). Les conditions développées par Guindon pour effectuer le clivage d’α-

halogénoéthers n’ont engendré que la décomposition du dihydrofuranne 240e (entrée 6) tandis que

l’usage d’iodure de samarium (SmI2) a laissé le produit de départ intact (entrée 7). Si les premières

tentatives de clivage via un zincique n’ont pas donné de résultats intéressants (entrée 8), l’ajout d’acide

acétique à cette réaction a permis de finalement isoler le triène désiré 244 avec un rendement de 32%

(entrée 9), soulignant ainsi l’importance d’activer l’éther. Une optimisation des conditions de réaction a

conduit à l’utilisation du chlorure d’ammonium qui a procuré l’alcool allylique 244 avec un rendement

de 77% (entrée 10).

71

OBn

CO2MeOBr

240e 244 OBn

CO2MeHO

245 OBn

CO2HOBr

Conditions

Tableau 9. Clivage de l’éther de l’adduit 240e.


1 Mg / THF 245 (9%)

2 Mg de Rieke/ THF182 240e + décomposition

3 Na / Et2O183 240e

4 Na, naphtalène / THF184 Décomposition

5 K, naphtalène / THF Décomposition

6 Me2BBr, TBAI / CH2Cl2185 240e + décomposition

7 SmI2 / THF186 240e

8 Zn / EtOH 240e + décomposition

9 Zn, AcOH / EtOH187 244 (32%)

10 Zn, NH4Cl(s) / EtOH188 244 (77%)

L’alcool allylique 244 a alors été protégé afin d’éviter tout problème éventuel de chimiosélectivité avec

l’alcool en C7. Toutefois, toutes les protections impliquant des conditions basiques (i.e. déprotonation)

ont résulté en dégradation totale du produit de départ. Après optimisation, l’alcool a pu être protégé

sous forme d’un éther de triisopropylsilyle (TIPS) avec un rendement de 83% (schéma 73).

OBn

CO2MeHO

244

CH2Cl2

246 OBn

CO2MeTIPSOTIPSOTf

2,6-lutidine

83%

Schéma 73.

72

La déprotection de l’alcool primaire en C7 s’est avérée un sérieux défi. Si l’éther benzylique de 246 a

résisté aux conditions d’hydrogénolyse, le triène, lui, s’est fait réduire (tableau 10, entrées 1-3).

Curieusement, l’analyse des produits réactionnels nous a permis de conclure que l’alcène exocyclique

tétrasubstitué était le plus réactif des trois alcènes, des produits résultant de son hydrogénation étant

observés. Nous croyons que le relâchement de la tension est à l’origine de ce phénomène. En effet, la

double liaison exocyclique dans les composés tels que 246 est très tendue et subit souvent une torsion

de plusieurs degrés.61a

L’éther 246 s’est aussi totalement décomposé sous l’action d’acides de Lewis (entrées 4-5) ainsi que

sous des conditions oxydantes (entrées 6-7). La formation de l’ester benzoïque par oxydation de la

position benzylique avec du IBX a résulté en un mélange complexe d’aldéhydes (entrée 8). Désirant

obtenir un aldéhyde à cette position (C7), nous pensions que l’oxydation de l’éther allylique 246 avec

un réactif de type oxyde métallique servirait notre cause.189 Suite à une optimisation exhaustive, la

réaction du triène 246 avec le dioxyde de sélénium (SeO2) a procuré l’aldéhyde désiré 247 ainsi que le

produit d’isomérisation de l’alcène exocyclique 248 dans un ratio de 2.5 : 1 avec un rendement de 30%

(entrée 9). Des expériences de NOESY ont permis d’exclure tout doute concernant l’identité de ces

produits. Peu reproductibles, les rendements d’oxydation ont varié de 12 à 57% tandis que les ratios

247/248 variaient de 1 à 5 : 1. Cette réaction n’a toutefois pu être portée à un rendement plus élevé par

l’utilisation d’autres oxydants allyliques (entrée 10-12), par exemple l’oxygène singulet n’a que promu

l’isomérisation du produit de départ (i.e. 249, entrée 11).

73

OBn

CO2MeTIPSO

246 247 O

CO2MeTIPSO

O

CO2MeTIPSO

248 OBn

CO2MeTIPSO

249Conditions

Tableau 10. Déprotection de l’alcool primaire de 246.


1 Pd/C, H2190 Réduction des alcènes

2 Pd/C, cyclohexène191 Réduction des alcènes

3 Pd(OH)2, H2 Réduction des alcènes

4 BCl3192 Décomposition

5 Me2BBr, NaI193 Décomposition

6 DDQ Décomposition

7 CAN Décomposition

8 IBX156c Mélange d’aldéhydes

9 SeO2 247 + 248 (30%, 2.5 :1)a

10 Se(NTs)2194 Décomposition

11 O2 singulet195 246 + 249

12 CrO3196 Décomposition

a) Mélange inséparable de produits dont le rendement et le ratio sont

pour le mélange brut. Voir la partie expérimentale pour les conditions

exactes.

Des études ont également démontré que l’isomérisation de l’alcène exocyclique de 246 pouvait être

effectuée sous conditions thermiques (schéma 74). En effet, l’isomérisation du triène 246, jusqu’à un

ratio de 1 : 1 de 246/249, s’est produite en deux jours au reflux du dichlorométhane ou seulement

quelques heures dans le toluène bouillant.

74

OBn

CO2MeTIPSO

246 OBn

CO2MeTIPSO

249 Schéma 74.

Quoique déçus par le faible rendement de 247, nous avons décidé de tenter la cycloaddition d’hétéro

DA sur le mélange de produits (schéma 75). La réaction de l’aldéhyde α,β-insaturé selon nos conditions

standard a mené à l’isolation d’un mélange inséparable de trois produits de cycloaddition avec un bon

bilan de masse de 65%. L’analyse poussée des données spectrales a mis à jour une isomérisation de

l’alcène exocyclique des produits de réaction, le ratio passant de 4 : 1 pour le produit de départ à 1 : 1

dans le cycloadduit. Ce résultat implique que l’isomérisation de l’oléfine tétrasubstituée de 247 est

catalysée par l’ytterbium(III), signifiant que la CHDA devait être effectuée avant le clivage du

connecteur (avant la formation du triène). Malheureusement, nous n’avons pas réussi à séparer les trois

produits de la CHDA par des techniques physiques (i.e. chromatographies sur silice, HPLC) ou en les

dérivant chimiquement. Une modification du plan synthétique était nécessaire pour éviter ce problème

majeur. Dans le but d’inverser les étapes de la séquence, la déprotection de l’alcool primaire de 240e a

été tentée mais, sous une grande variété de conditions, nos efforts se sont tous soldés par des échecs.

247 O

CO2MeTIPSO

248O

CO2MeTIPSO

+Yb(fod)3

EVE3 produits de CHDA

4 : 1

1 : 1 au niveau de l'alcène exocyclique

Schéma 75.

L’isomérisation de l’alcène exocyclique étant probablement catalysée par la complexation de

l’ytterbium sur le triène, nous pensions qu’une modification du triène pourrait peut être conduire à une

espèce plus stable aux conditions de CHDA. En ce sens, la fonctionnalisation de l’alcène terminal du

triène 246 a été investiguée (tableau 11). Sous l’action de réactifs classiques d’hydroboration, seuls de

la décomposition et du produit non-réagi ont été obtenus (entrées 1-4). L’emploi du catalyseur de

Wilkinson pour faciliter l’addition du catécholborane, une hydroboration développée par Evans, a elle

75

aussi conduit à une dégradation complète du produit de départ (entrée 5). Il en va de même pour les

hydrures métalliques à base de zirconium (réactif de Schwartz) et de hafnium (réactif de Tolstikov) qui

ont soit produit de la décomposition, soit laissé le composé 246 intact.

OBn

CO2MeTIPSO

246 250 OBn

CO2MeTIPSO

XConditions

Tableau 11. Fonctionnalisation de l’alcène terminale de 246.


1 BH3•THF Décomposition

2 Cy2BH Décomposition + 246

3 9-BBN Décomposition + 246

4 Catécholborane 246

5 Catécholborane, (Ph3P)3RhCl197 Décomposition

6 Cp2ZrHCl198 Décomposition

7 Cp2HfHCl199 246

Compte tenu des problèmes encourus avec les substrats possédant l’éther benzylique, ce type de

substrats a été abandonné au profit de substrats ayant un autre groupe protecteur qui pourrait être enlevé

dans des conditions plus douces. Les résultats précédents ayant mis en valeur la nécessité d’enlever ce

groupe dans des conditions autres que réductrices ou oxydantes, la séquence du schéma 70 a été reprise

avec un acétate masquant l’alcool propargylique 126f. Malgré le fait que le dihydrofuranne 240f a tout

de même été obtenu, cette séquence n’a pas été davantage explorée, le rendement de la cupration étant

faible et peu reproductible (i.e. entre 10 et 30%). La réussite de cette voie synthétique sur grande

échelle est primordiale pour la synthèse éventuelle d’une quassinoïde. Nous avons donc poursuivi nos

explorations des différents groupes protecteurs pour finalement en arriver au dioxolane comme groupe

protecteur désiré.

76

6.4. Séquence comportant un dioxolane comme groupe protecteur

La séquence synthétique avec les substrats ayant un dioxolane en C7 (i.e. 126h178) a procuré le

dihydrofuranne 240h avec un rendement global de 36% pour les cinq étapes (c.f. schéma 70 et tableau

8). Contre toute attente, l’aldéhyde 251 a été démasqué sous l’action d’acide chlorhydrique avec un

rendement quantitatif (schéma 76). La cycloaddition d’hétéro Diels-Alder de cet aldéhyde α,β-insaturé

avec l’éther éthylvinylique (EVE) a permis d’isoler l’adduit de CDA 252 avec un rendement de 76%

sur une échelle de 1.5 grammes. Ce diène tricyclique contenant trois cycles et six centre chiraux a été

obtenu en seulement 7 étapes avec un rendement global de 27%, illustrant bien la puissance de notre

séquence synthétique.

CO2Me

OBr

O O

HClconc.

240h 251

CO2MeOBr

O252

CO2MeOBr

O

H

OEt

Yb(fod)3EVEacétone-H2O

100% 76%

Schéma 76.

Tel qu’imaginé au schéma 38 (route B), le diène 252 a été l’objet d’études pour la CDA

intermoléculaire prévue pour former le cycle B. Ces résultats sont présentés au chapitre 7, avec les

essais pour la troisième CDA de divers autres substrats. Nous avons aussi tenté de cliver l’éther du

dihydrofuranne 252. Procurant exclusivement de la décomposition sous les conditions développées

pour le composé 240e, l’élimination-β de l’éther de 252 a été accomplie en modifiant les paramètres

expérimentaux et le triène 253 a été isolé avec un rendement de 65% (schéma 77). Le rendement a pu

être augmenté en effectuant la protection de l’alcool secondaire 253 sur le produit brut de la réaction

précédente, le triène 254 étant alors obtenu avec un rendement de 77% pour les deux étapes.

À ce point, nous avons finalement pu sécuriser un intermédiaire stable (254) pouvant être entreposé

durant plus d’une journée sans occasionner une importante dégradation, tous les produits de 235 au

triène 253 ne pouvant être conservés plus de quelques heures, même au congélateur. Ce composé stable

en mains, la troisième CDA a été investiguée intensément.

77

CO2MeOBr

O

H

OEt

Zn

252

MeOH, 40 °C

253

CO2Me

O

H

OEt

HO

CH2Cl2

254

CO2Me

O

H

OEt

TIPSOTIPSOTf2,6-lutidine

77% / 2 étapes65% si isolé Schéma 77.

78

CHAPITRE 7 : ÉTUDES DE LA TROISIÈME CYCLOADDITION DE DIELS-ALDER

À ce point, nous nous sommes concentrés sur des expériences visant la formation du cycle B par une

cycloaddition de Diels-Alder intermoléculaire (c.f. route B, schéma 38). Des approches parallèles

utilisant un DA intramoléculaire font l’objet d’études menées par Stéphane Perreault et Amélie Dion

(route A).

7.1. Cycloaddition intermoléculaire du diène 252

Grâce à sa synthèse efficace (7 étapes, 27%), l’adduit tricyclique 252 a pu être l’objet d’études de

réactivité pour la troisième cycloaddition de Diels-Alder (tableau 12). À notre surprise, la réaction de ce

diène avec le tétracyanoéthylène a généré un mélange complexe de produits d’aromatisation (entrée 1).

Sous l’influence de l’anhydride maléique ou du crotonate de méthyle, 252 n’a pas réagi ou a seulement

produit de la décomposition lorsque le mélange réactionnel a été porté à une plus haute température

(entrées 2-3). Il en va de même pour le diénophile 256200 qui, en solution ou film, n’a pas procuré

l’adduit tricyclique désiré, mais seulement de la décomposition (entrées 4-5). Le résultat a été identique

lorsque la CDA a été effectuée sous la catalyse d’acides de Lewis (entrées 6-7).

La décomposition obtenue pourrait être attribuée à l’instabilité générale du diène 252, celui-ci ne

pouvant pas supporter les conditions réactionnelles pour effectuer une CDA de façon intermoléculaire

(c.f. section I.2.2). À la lumière de ces résultats, nous avons tourné notre attention vers le composé

suivant dans la séquence réactionnelle, soit le diène 253.

79

Conditions

252 O

OBrCO2Me

OEt O

O

CO2Me

OEt

Br

RZ

H H

H255

Tableau 12. Essais de CDA intermoléculaire du diène 252.

Entrée Diénophile Acide de

Lewis Solvant Températurea Produits

1

-- Benzène 23 °C Produits d’oxydation

2

-- Toluène Reflux Décomposition

3

-- Toluène 120 °C Décomposition

4 -- -- 120 °C Décomposition

5 -- Toluène Reflux Décomposition

6 MgBr2•OEt2 Benzène Reflux Décomposition

7

Cu(OAc)2 Benzène 23 °C Décomposition

a) Toutes les réactions ont été réalisées à plusieurs reprises et à différentes températures. Seule la

température maximale investiguée est inscrite.

NC

NC CN

CNOO O

CO2Et

CO2Et2563

CO2Me

80


Une CDA intermoléculaire sélective avec le diène en C7-C8-C9-C10 devrait être possible en

considération des effets stériques du composé 253. En effet, l’approche du diénophile sur le diène

comprenant l’alcène terminal devrait être défavorisée en raison de la répulsion stérique due aux

substituants en C11 et C12 du cycle C, empêchant donc ce diène d’adopter une conformation cisoïde

nécessaire à la CDA.

Le triène 253 a alors été soumis à diverses conditions réactionnelles pour effectuer la troisième CDA

(tableau 13). Tel qu’avec le diène 252, le triène 253 s’est décomposé lorsque placé avec le

tétracyanoéthylène (entrée 1), l’anhydride maléique (entrée 2) et le crotonate de méthyle (entrées 3-4).

Le même résultat a été obtenu avec des acides de Lewis forts (entrées 5-6). L’utilisation d’un

connecteur temporaire à base de magnésium, tel que développé par Barriault, n’a également pas conduit

au produit tricyclique désiré 257 (entrée 7).77 Finalement, le composé 253 s’est dégradé lors des

réactions avec le diénophile 256 en conditions thermiques ainsi qu’en présence d’acides de Lewis

(entrées 8-11). Ces résultats similaires en tout point à ceux obtenus avec le diène 252 peuvent

également être attribués à l’instabilité du produit de départ, celui-ci préférant se dégrader plutôt que

produire un adduit tricyclique tel que 257. Le dérivé portant un groupe protecteur sur l’oxygène en C11

(i.e. 254) a alors été sujet à une étude semblable.

81

O

CO2Me

OEt

HHO

253 257 O

CO2Me

OEtRZ

H

H

HOConditions

7

8910

11

12




1

-- Toluène 23 °C Décomposition

2

-- Toluène Reflux Décomposition


4 -- DMSO Reflux Décomposition

5 Ti(OiPr)4 Toluène 90 °C Décomposition

6 AlCl3 Toluène 23 °C Décomposition

7

MgBr2 (ClCH2)2 Reflux Décomposition


9 SnCl4 CH2Cl2 23 °C Décomposition

10 SnCl2 CH2Cl2 Reflux Décomposition

11

TiCl4 CH2Cl2 23 °C Décomposition


température maximale investiguée est inscrite.

NC

NC CN

CNOO O

CO2Et

CO2Et2563

CO2Me

82


Tel qu’avec les diènes 252 et 253, 254 a généré de la décomposition lorsque mis en présence de

tétracyanoéthylène (tableau 14, entrée 1) et le même résultat a été obtenu avec le E-nitropropène201

(entrée 2). Dans cette réaction, la dégradation du diène 254 était accompagnée de produits de

cycloaddition du nitropropène sur lui-même. Si le diène s’est totalement décomposé en conditions

thermiques avec le crotonate de méthyle (entrée 3), un mélange complexe de produits aromatiques a

résulté de la réaction sous catalyse avec le perchlorate de lithium (entrée 4). En plus de procurer des

produits de dégradation lors de sa réaction avec le diénophile 256 sous diverses conditions (5-9), le

diène 254 a de nouveau conduit à des produits aromatiques en présence de perchlorate (entrée 10). Il est

à noter que l’utilisation de micro-ondes n’a pas permis de faciliter la cycloaddition, procurant

également de la décomposition (entrée 6). L’emploi d’un diénophile plus activé tel que 259202 n’a

également pas promu la formation de 258, générant un mélange complexe de produits de dégradation

sous toutes les conditions explorées (entrées 11-13). Finalement, la CDA du crotonaldéhyde sous

catalyse de titane (via la formation du vinyloxonium de titane), telle que développée par Seebach, n’a

produit que de la décomposition (entrée 14).203

83

O

CO2Me

OEt

HTIPSO

254 258 O

CO2Me

OEtRZ

H

H

TIPSOConditions




1

-- Benzène 23 °C Décomposition

2

-- -- 150 °C Décomposition


4

LiClO4 Dioxane 70 °C Produits aromatiques

5 -- Toluène 190 °C Décomposition

6 -- CH3NO2 130 °Cb Décomposition


8 -- DMSO 130 °C Décomposition

9 SnCl2 Benzène 75 °C Décomposition

10

LiClO4 Dioxane 70 °C Produits aromatiques


12 -- Xylènes 140 °C Décomposition

13

TIPSOTf Toluène 23 °C Décomposition

14

TiCl2(OiPr)2 CH2Cl2 0 °C Décomposition


température maximale investiguée est inscrite. b) Réaction effectuée dans un four à micro-ondes.147

NC

NC CN

CN

NO2

CO2Me

CO2Et

CO2Et2563

EtO2CCO2Me

CO2Me259

CHO

84

Devant l’échec des cycloadditions des diènes 252, 253 et 254, nous pensions que l’instabilité de ces

molécules aux conditions thermiques et aux catalyses acides était la cause de la décomposition

observée. Des expériences de fonctionnalisation de l’alcène terminal ont été conduites dans le but de

stabiliser le triène.

7.4. Fonctionnalisation de l’oléfine terminale du triène 254

Wipf avait rapporté le tandem réduction/homologation d’un triène semblable lors de sa synthèse de la

(+)-curacine A.204 Cette stratégie était très invitante, puisque l’aldéhyde 260 aurait été propice à

l’introduction du segment C4-C6 pour une troisième CDA de type intramoléculaire (schéma 78).

Lorsque appliquées au composé 254, cependant, ces conditions n’ont procuré malheureusement que du

produit de départ et de la décomposition. Si la variation du solvant n’a eu aucun effet sur le résultat de

la réaction, une augmentation de la température a promu la réduction de l’ester méthylique en plus de

produire davantage de décomposition.

254O

CO2Me

OEt

HTIPSO

i) Cp2ZrHClii) tBuNC

260O

CO2Me

OEt

HTIPSO

O

Schéma 78.

En quête d’une solution, nous avons tourné nos espoirs vers l’hydroboration de l’oléfine terminale de

254, mais les premiers résultats ont été très décevants (tableau 15). En effet, le triène 254 s’est

totalement décomposé sous l’action du complexe borane-diméthylsulfure (entrée 1) et d’agents

d’hydroboration encombrés (entrées 2-3).205 Un résultat identique nous attendait suite aux réactions

avec le catécholborane (entrées 4-5). Si la réaction avec le dicyclohexylborane (Cy2BH) semblait

procéder, nous avons découvert que le protocole de neutralisation avait un effet dramatique sur le

résultat de la réaction. Si les réactions neutralisées en milieu basique n’ont procuré que de la

dégradation (entrée 6), l’arrêt de l’hydroboration en milieu neutre nous a permis d’isoler des traces de

l’alcool primaire désiré 261 (entrée 7). Toutefois, la neutralisation de la réaction avec du Borax® en

85

présence d’un agent de transfert de phase a conduit, après une optimisation exhaustive, à l’isolation

presque quantitative de l’alcool 261 (entrée 8).

254O

CO2Me

OEt

HTIPSO

261O

CO2Me

OEt

HTIPSO

HOConditions

Tableau 15. Hydroboration de l’alcène terminal du triène 254.

Entrée Agent d’hydroboration Produits

1 BH3•DMS Décomposition

2 (thex)BH2 Décomposition

3 9-BBN Décomposition

4 Catécholborane Décomposition

5 Catécholborane, (Ph3P)3RhCl Décomposition

6 1) Cy2BH

2) H2O2, NaOH Décomposition

7 1) Cy2BH

2) H2O2, tampon pH 7 Traces de 261

8 1) Cy2BH

2) Borax®, nBu4NHSO4 261

L’alcool primaire 261 s’avérant instable sur gel de silice (la purification du produit brut

d’hydroboration n’a procuré que 30% de 261), celui-ci a donc été immédiatement utilisé pour l’étape

subséquente. Afin de confirmer le bon rendement de l’hydroboration, l’alcool secondaire a été

déprotégé sous l’action du fluorure de tétrabutylammonium (schéma 79). Nous avons ainsi pu isoler le

diol 262 avec un rendement de 76% pour les deux étapes.

86

O

CO2Me

OEt

HTIPSO

HOTBAF

261

THF

262O

CO2Me

OEt

HHO

HO

76% / 2 étapes

Schéma 79.

En résumé, le diol 262 a été obtenu en 11 étapes à partir de l’alcyne 126h avec un rendement global de

16% (schéma 80). Résistant à l’air et au reflux du toluène durant plusieurs jours, ce composé constituait

le premier produit stable de toute la séquence, venant dès lors confirmer notre hypothèse concernant

l’instabilité du triène (c.f. chapitres 6 et 7).

262O

CO2Me

OEt

HHO

HO

126h

CO2MeOBr

O O240h

252

CO2MeOBr

O

H

OEt

O

O 5 étapes

36%

2 étapes76%

4 étapes

59%

16% / 11 étapes Schéma 80.

87


Quoique le diol 262 ait été obtenu peu de temps avant la rédaction de cette thèse, quelques essais de

cycloaddition intermoléculaire ont été tentés. À notre grande joie, le diène 262 n’a pas seulement

survécu à la réaction avec le tétracyanoéthylène, mais a aussi procuré deux adduits de cycloaddition.

Les composés tricycliques 263 et 264 ont été obtenus avec un rendement non optimisé de 42% (ratio de

1.5 : 1, schéma 81). L’analyse du spectre NOESY du produit majoritaire a permis de l’identifier comme

étant 263, provenant d’une approche du diénophile sur la face β du diène (figure 8). En effet, le pic de

corrélation à 1.68 ppm et 4.96 ppm correspond à un signal NOESY entre l’hydrogène en C7 et celui en

C13 (c.f. figures 8 et 9), confirmant ainsi que la cycloaddition s’est produite avec le tétracyanoéthylène

approchant du même côté que l’ester en C12.

O

CO2Me

OEt

HHO

HO NC

CNNC

CN

262

CO2Me

O OEt

HHO

HO

NCNC

NC CNH

263

CO2Me

O OEt

HHO

HO

NCNC

NC CNH

264

toluène, 120 °C

42%, 1.5:1

Schéma 81.

CO2Me

O OEt

HO

NCNC

NC CN

H

263

H 1.68 ppm

4.96 ppm

HO

7

13

Figure 8. Conformation 3D et corrélations NOESY de l’adduit tricyclique 263.

88

Figure 9. Spectre NOESY de l’adduit tricyclique 263.

89

Même si peu stéréosélective, cette cycloaddition est très prometteuse. Malgré la forme convexe de la

molécule favorisant une approche du diénophile par la face β, ce résultat démontre clairement que la

face désirée α est aussi disponible (figure 10). Il semble donc qu’il y ait compétition entre la géométrie

convexe de la molécule et la répulsion stérique occasionnée par l’ester en C12 et le méthyle en C13.

C7

C8

C9C10

C7C8

C9C10

C12

C13

Figure 10. Représentations 3D du diol 262.

Nous avons alors tenté cette réaction avec des diénophiles synthétiquement plus intéressants (tableau

16). Sous l’action du diénophile 266206 (entrées 1-2) ou avec le fumarate de méthyle (entrée 3), le diène

262 n’a malheureusement produit que de la décomposition. Lors de sa réaction avec le triester 259, des

produits complexes résultant d’une addition de Michael sur le diénophile ont été observés, suggérant

que la nucléophilicité de l’alcool primaire est peut être problématique en présence d’oléfines activées

(entrée 4). Les toutes dernières réactions ont donc visé à résoudre ce problème.

90

O

CO2Me

OEt

HHO

HO

CO2Me

O OEt

HHO

HO

HZ

R

265Conditions

262


Entrée Diénophile Solvant Température Produits

1 Xylènes 130 °C Décomposition

2

-- 150 °C Décomposition

3

Toluène 120 °C Décomposition

4

Toluène 120 °C

Produits d’addition

de Michael

7.6. Protection du diol 262 et cycloaddition intermoléculaire du diène 267

Avec quelques milligrammes en mains, l’alcool primaire du diol 262 a été masqué sous forme d’un

éther silylé TBS, procurant le diène 267 avec un rendement quantitatif (schéma 82). Par la suite, les

dernières expériences de cycloaddition de Diels-Alder ont été tentées sur ce nouveau diène afin

d’évaluer sa réactivité (tableau 17).

O

CO2Me

OEt

HHO

HOCH2Cl2

262 267 O

CO2Me

OEt

HHO

TBSO

100%

TBSClimidazole

Schéma 82.

Lorsque chauffé à 140 °C en présence du diénophile 266, seul le produit de départ a été obtenu (entrée

1). De même, le diène 267 a pu être porté à 250 °C sans se dégrader ou procurer un adduit tricyclique

tel que 268 (entrée 2). Ce diène s’est toutefois décomposé lorsque la réaction a été effectuée durant plus

MeO2C CO2Me

259EtO2C CO2Me

CO2Me

266

CO2Me

O CO2Me

91

de trente heures à cette température (entrée 3). Quoique préliminaires, ces résultats ont permis d’évaluer

la capacité du diène 267 à supporter des conditions extrêmes. C’est à court de matériel pour continuer

ces études que le projet s’est terminé.

O

CO2Me

OEt

HHO

TBSO

267

CO2Me

O OEt

HHO

TBSO

HZ

R

268Conditions


Entrée Diénophile Solvant Température Produits

1 Toluène 140 °C Produit de départ

2 Toluène 250 °Ca Produit de départ

3

Toluène 250 °Cb Décomposition

a) 16 heures de réaction. b) 30 heures de réaction.

7.7. Projets futurs

Le projet devrait se poursuivre par la cycloaddition du diène 267 avec différents diénophiles sous

diverses conditions thermiques ou catalysée par des acides de Lewis. En connaissance des récents

succès d’Amélie Dion et de Stéphane Perreault avec des CDA intramoléculaires sur des systèmes

similaires, il devrait être possible d’effectuer cette transformation. Une fois le cycle B formé (i.e. 269),

une oxydation de l’alcool en C11 suivie de l’addition d’un méthyle via son réactif de cuprate devrait

procurer le centre quaternaire en C8 (270, schéma 83). La formation du cycle A débuterait par une

déprotection de l’alcool primaire. L’oxydation de cet alcool produirait l’aldéhyde 271, qui serait

propice à une condensation aldolique avec la méthylcétone, ce qui conduirait à l’adduit tricyclique 272.

Le méthyle en C4 serait alors incorporé par l’addition de méthyllithium et l’oxydation de l’alcool

tertiaire résultant avec transposition de l’alcène procurerait le squelette picrasane fonctionnalisé 273. Ce

tétracycle, qui serait obtenu en 20 étapes à partir de l’alcyne 126h, possèderait toutes les fonctionnalités

nécessaires pour synthétiser différentes quassinoïdes.

266

CO2Me

O CO2Me

92

O

CO2Me

OEt

HHO

TBSO

CO2Me

O CO2Me 266

267

CO2Me

O OEt

HO

O

HE EO

H

271

CO2Me

O OEt

HO

HE EO

H

272

CO2Me

O OEt

HO

HE E

HO

CO2Me

O OEt

HO

TBSO

HE EO

H

CO2Me

O OEt

HHO

TBSO

HE EO

273

270

269E = CO2Me

1) Oxydation2) Me2CuLi

1) TBAF2) Oxydation

1) MeLi2) PCC

12 étapes de 126h

20 étapes de 126h

8

Schéma 83.

En cas d’échec lors de la cycloaddition intermoléculaire, l’alcool primaire du diol 262 pourrait être

utilisé afin d’amener le diénophile pour le dernier Diels-Alder (schéma 84). Une estérification sélective

du diol 262 avec un dérivé d’acide fumarique mènerait à 274 qui, suite à la CDA, procurerait l’adduit

tricyclique 275. L’installation du méthyle en C8 serait suivie de l’ouverture de la lactone et de la

formation de la méthylcétone 277. Le squelette picrasane pourrait alors être obtenu tel que démontré au

schéma 83.

93

O

CO2Me

OEt

HHO

HO

262

CO2Me

O OEt

HHO

HO

O 27511 étapes de 126h

O

CO2Me

OEt

HHO

274

O

O

ZZ

H

CO2Me

O OEt

HO

HO

O 276

H

ZH

CO2Me

O OEt

HO

HO 277

H

ZH

HOSquelettepicrassane

estérification

1) Oxydation2) Me2CuLi

1) Amide de Weinreb2) MeLi

Schéma 84.

Une approche alternative pour introduire le méthyle en C4 serait d’additionner un nucléophile, dérivé

du diène, à un aldéhyde (schéma 85). En effet, suite à l’hydroboration du triène 254, l’échange bore-

zinc génèrerait un zincique propice à une addition sur un aldéhyde tel que 278.207 Cet aldéhyde pourrait

facilement être obtenu par une méthodologie développée dans notre groupe tirant profit de la menthone

comme auxiliaire chiral.208 L’addition Felkin produirait l’alcool 279, dont les substituants en C3 et C4

serait pseudo-équatoriaux lors d’une approche α-endo du Diels-Alder, ce qui favoriserait la CDA.28a

O

CO2Me

OEt

HTIPSO

254

OHC Z

278

O

CO2Me

OEt

HTIPSO

HOZ

279O

CO2Me

OEt

HTIPSO

HHZ

HO280

i) Cy2BHii) Et2Zniii) 278

Schéma 85.

94

Finalement une bonne stéréosélectivité α pour la troisième cycloaddition de Diels-Alder pourrait être

assurée en encombrant la face β. À cette fin, l’hétéro DA pourrait être conduit avec une énamine ou un

éther d’énol, mais avec une sélectivité exo, procurant un adduit tricyclique tel que 281 (schéma 86).209

Pour mettre toutes les chances de notre côté, l’inversion de la stéréochimie en C11 par une réaction de

Mitsunobu sur l’alcool 282 permettrait d’avoir tous les substituants sur la face β (i.e. 283). La CDA de

façon inter ou intramoléculaire devrait alors procéder stéréosélectivement sur la face α (285).

O

CO2MeOBr

O251 281

CO2MeOBr

O

H

X

O

CO2Me

X

HBzO

BzO

HZ

RH

284

282

283

O

CO2Me

X

HHO

HO

O

CO2Me

X

HBzO

BzO

X = OR, NR2

CHDA exo

Mitsunobu

11

OBzOBzEtO

CO2Me

Z R285

Schéma 86.

95

CONCLUSION GÉNÉRALE

Plusieurs études modèles ont mis à jour de nombreux éléments critiques à notre stratégie de

cycloaddition de Diels-Alder à diène transmissible vers la synthèse de quassinoïdes. En effet, nous

avons démontré que la présence d’un hétéroatome en position C-1 interfère avec la cycloaddition

d’hétéro Diels-Alder seulement lorsque ce carbone est disubstitué (i.e. 118, 120 et 133 vs. 166, 171 et

252), et ce peu importe le connecteur utilisé pour la première CDA.

Les unités de déconnection triméthylsilylméthyle et bromure ont promu le clivage des connecteurs

(évitant ainsi la décomposition lors de la CHDA) et ont offert de nouvelles options pour la dernière

cycloaddition [4+2]. Notre séquence donne maintenant accès à la troisième CDA de façon intra ou

intermoléculaire, rendant notre stratégie plus convergente (c.f. schéma 38).

En plus de mettre à jour des problèmes reliés à la stabilité d’intermédiaires et l’incompatibilité de

certains groupes protecteurs, ces études ont souligné l’importance d’une synthèse rapide et efficace des

vinylallènes désirés. Dans ce sens, nous avons développé une nouvelle séquence synthétique vers des

vinylallènes tétrasubstitués (240) en seulement quatre étapes à partir des éthers propargyliques 126.

Cette synthèse, comportant une étape d’énantiosélection (i.e. époxydation), tire profit de l’addition SN2’

et anti de vinylcuprates sur des oxyranes propargyliques.

Les conditions expérimentales nécessaires pour effectuer la troisième cycloaddition de Diels-Alder

requièrent un diène thermiquement stable. Les adduits 263 et 264 ont été obtenus du diol 262,

constituant ainsi notre premier succès lors de cette CDA de façon intermoléculaire. En connaissance des

récents succès de Stéphane Perreault et Amélie Dion lors de CDA intramoléculaires pour former le

cycle B, notre nouvelle séquence synthétique vers des vinylallènes fonctionnalisés devrait permettre la

synthèse totale d’une quassinoïde dans un proche avenir.

96

PARTIE EXPÉRIMENTALE

Remarques générales

Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère d'argon dans de la verrerie séchée à la flamme

sous pression réduite à moins d’avis contraire. Les montages en verrerie ont été assemblés à la sortie de

l’étuve (120°C) et refroidis sous argon. Les solvants anhydres et certains réactifs liquides ont été

distillés avant leur utilisation, et ils sont rapportés dans le tableau G.1 suivant.

Tableau G.1 : Agents desséchants utilisés pour la distillation de différents solvants et réactifs.

Solvant / Réactif distillé Agent desséchant

Acétonitrile Aucun

Acétate d’éthyle Aucun

Benzène Hydrure de calcium

Dichloroéthane Hydrure de calcium

Dichlorométhane Hydrure de calcium

N,N-Diisopropylamine Hydrure de calcium

N,N-Diméthylformamide Tamis moléculaire 4 A

Éther diéthylique Hydrure de calcium

Hexane Aucun

Pyridine Hydrure de calcium

Tétrahydrofuranne Sodium, Benzophénone

N,N,N-Triéthylamine Hydrure de calcium

Toluène Hydrure de calcium

97

Les réactifs et les produits de départ ont été utilisés comme reçus du manufacturier. Les solutions

commerciales d’alkyllithium ont été préalablement titrées par la méthode de Love.210 L’iodure de

cuivre(I) a été purifié avant utilisation. Le IBX a été synthétisé selon la procédure de Stantagostino211 et

le periodinane de Dess-Martin selon celle de Ireland.212 Les tamis moléculaires 4 A ont été séchés à

l’étuve pendant un minimum de 16 h à une température de 120 °C avant usage. Le bromure de lithium a

été séché en chauffant le solide à 120 °C dans un ballon sous le vide d’une pompe mécanique pendant

16 h et entreposé dans une boîte à gants sous argon. L’ozone a été synthétisé avec l’aide d’un ozoniseur

en passant une décharge électrique dans un courant d’oxygène sec.

Les chromatographies sur couche mince ont été effectuées sur des plaques de verre recouvertes de gel

de silice (0.25 mm) Sil G-25 (Macherey-Nagel). Les produits en chromatographie sur couche mince ont

été révélés à la lampe UV, puis par trempage dans une solution aqueuse de KMnO4 ou dans une

solution de vaniline, suivi d'un chauffage sur une plaque chauffante. Les chromatographies éclair ont

été effectuées avec du gel de silice Silicycle (230-400 mesh).

Les spectres infrarouge ont été obtenus par dépôt d'un film de produit sur une pastille de chlorure de

sodium ou en solution dans le chloroforme dans une cellule de NaCl avec un spectromètre Perkin-

Elmer 1600 FT-IR. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H (300 MHz) et 13C (75 MHz)

ont été enregistrés avec un appareil Bruker AC-300. L’étalon interne est le chloroforme (7,26 ppm) ou

le diméthylsulfoxyde (2,49 ppm) pour la résonance des protons et le chloroforme (77,0 ppm) pour la

résonance des carbones. Les déplacements chimiques (δ) sont rapportés en ppm et les constantes de

couplage en Hertz (Hz). Les abréviations utilisées pour les différents signaux en RMN sont : singulet

(s), doublet (d), doublets de doublet (dd), doublets de quadruplet (dq), triplet (t), quadruplet (q),

quintuplet (quin), sextuplet (sext), multiplet (m) et diastéréoisomère (diast). Les spectres de masse ont

été enregistrés avec un spectromètre VG Micromass ZAB-2F. Les réactions dans un four à micro-ondes

ont été effectuées avec un appareil CEM-Discover mesurant la température réactionnelle avec un

capteur infrarouge à l’extérieur du récipient en verre.

98

Modes opératoires

(±) Sulfonate 116

OS

OPMB

O O

L’allène 111 (100 mg, 0.32 mmol) a été dissous dans 3.0 mL de dichlorométhane à température

ambiante et 270 µL de triéthylamine ont été ajouté. Après 5 min d’agitation, une solution de chlorure de

vinylsulfonyle (62 mg, 0.49 mmol) dans 1.0 mL de triéthylamine a été additionnée sur une période de 2

min. Suite à l’addition, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution aqueuse de HCl 1 N et

extrait avec du dichlorométhane. Les fractions organiques ont été combinées, séchées avec du sulfate de

magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par

chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et

d'hexanes (1:3). Le sulfonate désiré (42 mg, 35%) a été obtenu. Le produit est instable et se décompose

lentement à la température ambiante.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.90 (d, 1H, J

= 4.0 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.42 (AB q, 2H), 4.27 (d, 1H, J = 12.0

Hz), 4.03 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.72 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 2.60 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H),

1.80 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.0 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 159.2 (s), 138.6 (d), 131.3

(s), 129.7 (s), 129.5 (d), 123.8 (s), 123.7 (s), 113.8 (d), 73.8 (t), 72.4 (t), 71.7 (t), 55.2 (q), 51.2 (d), 28.8

(t), 28.1 (d), 20.3 (q), 15.6 (q). IR (film, cm-1) : 3152, 1792, 1646, 1472, 1376, 1087. SMBR (m/z,

intensité relative) : 364 (M+, 5), 161 (100), 122 (75), 121 (65). SMHR calculée pour C19H24O5S :

364.1344, observée : 364.1334.

99

(±) Alcool allylique 117

OS

OH

O O

Le sulfonate 116 (280 mg, 0.76 mmol) a été dissous dans 5.0 mL de dichlorométhane contenant 200 µL

d’eau à 0 °C. Du DDQ (226 mg, 0.99 mmol) a été ajouté par petites portions. Suite à la complétion de

la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de

sodium et la solution résultante a été extraite avec du dichlorométhane. Les fractions organiques ont été

combinées, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le

produit brut obtenu a été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec

un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (3:2). L’alcool désiré (120 mg, 64%) s’est avéré instable et a

décomposé lentement à la température ambiante.

(±) Aldéhyde 118

OS

O

O O

L’alcool 117 (12 mg, 0.49 mmol) a été dissous dans 3.0 mL de dichlorométhane à 0 °C. Du DMP (250

mg, 0.59 mmol) a été ajouté par petites portions. La solution a ensuite été placée à température

ambiante et laissée sous agitation durant 16 h. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution

aqueuse saturée en bicarbonate de sodium contenant 10% de thiosulfate de sodium et extraite avec 3

portions d’éther éthylique. Les fractions organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure,

séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le produit brut

obtenu (110 mg, 90%) s’est avéré instable et n’a pas été purifié.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.48 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.88 (AB q, 2H), 3.83-

3.80 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J =

100

7.0 Hz). SMBR (m/z, intensité relative) : 260 (MNH4+, 25), 243 (MH+, 10), 163 (100). SMHR calculée

pour C11H15O4S (MH+) : 243.0691, observée : 243.0697.

(±) (E)-2-(4’-Méthoxybenzyloxyméthyl)-4-méthyl-2-propényl-2,5-dihydrofuranne (122)

OOPMB

L’allène 111 (46 mg, 0.16 mmol) et le méthoxyacrylate de méthyle (90 µL, 0.83 mmol) ont été dissous

dans 1.0 mL de tétrahydrofuranne à température ambiante. Du Hg(O2CCF3)2 (4 mg, 0.01 mmol) a été

ajouté et le mélange réactionnel a été agité durant 4 jours. La concentration de la solution et la

purification du résidu par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange

d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), ont procuré une huile légèrement jaune (19 mg, 41%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.25 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.70 (dq, 1H,

J = 15.5 et 6.0 Hz), 5.60 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.38 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 4.51 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.42

(AB q, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.69 (d, 3H, J = 6.0 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 137 (s), 132

(d), 131 (s), 129 (d), 126 (s), 124 (d), 113 (d), 92 (s), 78 (t), 76 (d), 75 (t), 73 (t), 55 (q), 19 (q), 13 (q).

SMBR (m/z, intensité relative) : 243 (M+ - OCH3, 2), 123 (100), 121 (90). SMHR calculée pour

C17H23O3 (MH+) : 275.1647, observée : 275.1655.

(±) Dihydrofuranne 124

OPMB

O

CO2Me

L’allène 111 (320 mg, 1.16 mmol) et la N-méthylmorpholine (320 µL, 2.91 mmol) ont été dissous dans

4.0 mL d’éther éthylique. Le propiolate de méthyle (260 µL, 2.91 mmol) a ensuite été ajouté et la

solution a été agitée durant 1 h à température ambiante et 1.5 h à la température du reflux de l’éther. Le

101

mélange réactionnel a alors été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par

chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et

d'hexanes (1:3). Une huile légèrement jaune (125 mg, 53%) particulièrement sensible à la chaleur et à

l’air a été obtenue.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.26 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.75 (d, 1H, J

= 4.0 Hz), 5.05-5.05 (m, 1H), 4.66 (dd, 1H, J = 13.5 et 4.5 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 13.5 et 4.5 Hz), 4.46

(s, 2H), 4.28 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.83-2.73 (m,

2H), 1.85 (s, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 7.0 Hz). IR (film, cm-1) : 2942, 1735, 1648, 1508, 1248, 1081, 1027.

SMBR (m/z, intensité relative) : 358 (M+, 5), 121 (100). SMHR calculée pour C21H26O5 : 358.1780,

observée : 358.1772.

(±) Dihydrofuranne - alcool allylique 125

OH

O

CO2Me

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’alcool 117 avec le dihydrofuranne 124 (39

mg, 0.11 mmol). La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant

avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), a conduit à l’isolation de l’alcool allylique désiré

(7 mg, 28%) sous forme d’une huile très sensible à la chaleur et à l’air.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.78 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.66 (dd, 1H, J =

13.0 et 4.0 Hz), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.34 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.85-2.73 (m, 2H), 1.90 (s,

3H), 0.97 (d, 3H, J =7.0 Hz). IR (CHCl3, cm-1) : 3615, 3020, 2933, 1733, 1371, 1174. SMBR (m/z,

intensité relative) : 238 (M+, 30), 220 (75), 161 (100), 133 (75). SMHR calculée pour C13H18O4 :

238.1205, observée : 238.1210.

102

(±) (E)-7-tert-Butyldiméthylsilanoxyhept-2-èn-5-yn-4-ol (127)

OH

TBSO

L’alcool propargylique 126i (11.3 g, 66.3 mmol) a été dissous dans 250 mL de THF et la solution

résultante a été refroidie à -78 °C. Une solution de n-butyllithium (2.0 M dans hexanes, 33.2 mL, 66.4

mmol) a été lentement ajoutée et le mélange réactionnel a alors été agité durant 30 min avant l’addition

du crotonaldéhyde (5.0 mL, 60.3 mmol). Après avoir laissé la température remonter graduellement

jusqu’à 0 °C, la réaction a été neutralisée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d’ammonium et

la solution résultante a été extraite avec de l’éther éthylique. Les fractions organiques ont été

combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées

sous pression réduite. Le produit brut obtenu (14.5 g, 100%) n’a pas été purifié davantage dû à son

instabilité.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.80 (dq, 1H, J = 15.0 et 6.5 Hz), 5.52 (dd, 1H, J = 15.0 et 6.5

Hz), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.03 (m, 1H), 1.64 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.83 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 130.1 (d), 128.2 (d), 84.4 (s), 84.1 (s), 62.5 (d), 51.6 (t), 25.7 (q),

18.2 (s), 17.3 (q), -5.2 (q). IR (film, cm-1) : 3364, 2860, 2359, 1464, 1371, 1253, 1142, 1078. SMBR

(m/z, intensité relative) : 181 (M+ - C4H9, 20), 75 (100). SMHR calculée pour C9H13O2Si (M+ - C4H9,

20) : 181.0685, observée : 181.0680.

(E)-7-tert-Butyldiméthylsilanoxyhept-2-én-5-yn-4-one (128)

O

TBSO

L’alcool allylique 127 (14.5 g, 66.3 mmol) et du tamis moléculaire 4 A ont été ajoutés à 270 mL de

CH2Cl2 et le mélange résultant a été refroidi à 0 °C sous agitation mécanique. Le PCC (36.5 g, 165.7

mmol) a ensuite été ajouté par petites portions et le mélange réactionnel alors été agité durant 16 h,

durant lesquelles le mélange hétérogène a graduellement atteint la température ambiante. Un ajout de

charbon activé (10 g) et de gel de silice (10 g) a permis la neutralisation de la réaction. Une filtration du

103

mélange résultant sur gel de silice et une concentration du filtrat sous pression réduite a mené à

l’isolation d’une huile brune (11.9 g, 76%) d’une pureté suffisante pour la poursuite des manipulations.


Hz), 4.49 (s, 2H), 1.91 (dd, 3H, J = 1.5 et 6.5 Hz), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H). RMN 13C (75 MHz,

CDCl3) δ (ppm): 177.7 (s), 149.9 (d), 133.5 (d), 90.6 (s), 81.9 (s), 51.4 (t), 25.6 (q), 18.3 (q), 18.1 (s), -

5.4 (q). IR (film, cm-1) : 2857, 1705, 1630, 1444, 1254, 1100. SMBR (m/z, intensité relative) : 223 (M+

- CH3, 5), 181 (M+ - C4H9, 100). SMHR calculée pour C9H13O2Si (M+ - C4H9) : 181.0685, observée :

181.0681.

(±) (E)-4-Acétoxy-1-tert-butyldiméthylsilanoxy-4-([1’,3’]dithian-2’-yl)-hept-5-én-2-yne (129)

AcO

TBSO

S

S

Au 1,3-dithiane (100 mg, 0.83 mmol) à -78 °C dans le THF (3 mL) a été ajouté du n-butyllithium (2.0

M dans hexanes, 450 µL, 0.90 mmol). La solution a été agitée durant 1 h à -10 °C pour ensuite être

refroidie à -78 °C, température à laquelle la cétone propargylique 128 (180 mg, 0.75 mmol) dans 1.0

mL de THF a été ajoutée. L’alcoolate résultant a été, après complétion de la réaction, mis en présence

d’anhydride acétique (355 µL, 3.78 mmol). Suite à sa complétion, la réaction a été neutralisée par

l’ajout d’une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium et la solution résultante a été extraite

avec de l’éther éthylique. Les fractions organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure,

séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a

été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et

d'hexanes (1:9). Une huile jaune (215 mg, 72%) a été obtenue (62% sur 4.4 g de cétone de départ). Ce

produit s’est avéré instable lors de purifications subséquentes et a donc été utilisé après une seule

chromatographie.


Hz), 4.87 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.98-2.76 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H),

1.79 (dd, 3H, J = 6.5 et 1.5 Hz), 0.90 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). IR (film, cm-1) : 2933, 2360, 1751, 1435,

1367, 1229, 1092. SMBR (m/z, intensité relative) : 400 (M+, 1), 385 (M+ - CH3, 5), 343 (M+ - C4H9,

104

30), 340 (M+ - CH3CO2H, 75), 74 (100). SMHR calculée pour C19H32O3SiS2 : 400.1562, observée :

400.1569.

(±) (E)-4-Acétoxy-4-([1’,3’]dithian-2’-yl)-hept-5-én-2-yn-1-ol (130)

AcO

HO

S

S

À l’éther propargylique 129 (200 mg, 0.51 mmol) à -10 °C dans le THF (3 mL) a été ajouté du TBAF

(1.0 M dans le THF, 600 µL, 0.61 mmol). La solution a été agitée durant 1 h à -10 °C, neutralisée par

l’ajout d’une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium et la solution résultante a été extraite

avec de l’éther éthylique. Les fractions organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure,

séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a

été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et

d'hexanes (1:3). L’huile jaune (134 mg, 76%) obtenue s’est avérée impure et son instabilité a nécessité

son usage immédiat dans la réaction suivante.

(±) 4-([1’,3’]Dithian-2’-yl)-2-méthylhepta-2,3,5-trién-1-ol (131)

OH

SS

C

Au bromure de lithium (1.75 g, 20.1 mmol) et à l’iodure de cuivre (3.83 g, 20.1 mmol) à -10 °C dans le

THF (40 mL) a été ajouté du bromure de méthylmagnésium (3.0 M dans Et2O, 6.70 mL, 20.1 mmol).

Après une heure d’agitation (la persistance d’une coloration jaune est indicatrice d’une bonne formation

du cuprate de Gilman), l’alcool propargylique 130 (940 mg, 3.35 mmol) dissous dans 10 mL de THF a

ensuite été ajouté. La réaction a été neutralisée par l’ajout d’une solution aqueuse saturée de chlorure

d’ammonium contenant 10% d’hydroxyde d’ammonium et la solution résultante a été agitée à

température ambiante jusqu’à la persistance d’une coloration bleue. À ce point, la réaction a été extraite

105

à l’éther éthylique et les fractions organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure et séchées

avec du sulfate de magnésium anhydre. La concentration sous pression réduite et la purification du

produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et

d'hexanes (2:5), a conduit à l’isolation d’une huile légèrement jaune (586 mg, 75%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.86-5.78 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.02-2.84 (m, 4H),

2.13-2.07 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.78 (d, 3H, J = 6.0 Hz). IR (film, cm-1) : 3407,

2899, 1633, 1425, 1003. SMBR (m/z, intensité relative) : 242 (M+, 5), 211 (M+ - OCH3, 70), 121 (70),

119 (100). SMHR calculée pour C12H18OS2 : 242.0799, observée : 242.0789.


O

CO2Me

S S

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 124 avec l’allène 131 (280 mg, 1.15 mmol).

La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange

d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), a conduit à l’isolation du dihydrofuranne désiré (272 mg, 91%). Ce

produit s’est avéré instable à l’air et la chaleur.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.06 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.68

(dd, 1H, J = 15.5 et 6.0 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 13.0 et 4.5 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.03-2.73 (m, 6H), 2.20-

2.11 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 0.96 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.90-0.76 (m, 1H). IR (film, cm-1) : 2891, 1742,

1431, 1280, 1174, 1028. SMBR (m/z, intensité relative) : 326 (M+, 40), 220 (100), 159 (60), 119 (70).

SMHR calculée pour C16H22O3S2 : 326.1010, observée : 326.1008.

106

(±) Aldéhyde 133

O

O

CO2Me

À l’oxyde de mercure (226 mg, 1.04 mmol) dans un mélange THF-H2O (2.80 mL-700 µL) à 0 °C, a été

ajouté du BF3-OEt2 (132 µL, 1.04 mmol). Le dihydrofuranne 132 (170 mg, 0.52 mmol) a été dissous

dans 800 µL de tétrahydrofuranne et additionné à la solution de mercure. La solution a été agitée durant

1 h à température ambiante après quoi de l’éther éthylique a été ajouté (5 mL). La filtration de la

solution et la concentration du filtrat sous pression réduite ont conduit à une huile qui a été purifiée par

filtration sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (3:4). Une huile

jaune sensible à la chaleur et à l’air (85 mg, 57%) a été obtenue.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.53 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.77

(dd, 1H, J = 13.5 et 4.5 Hz), 4.53 (dd, 1H, J = 13.5 et 4.5 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.09 (sext, 1H, J = 7.0 Hz),

2.82 (dd, 1H, J = 11.0 et 6.5 Hz), 1.90 (s, 3H), 1.05 (d, 3H, J = 7.5 Hz). SMBR (m/z, intensité

relative) : 236 (M+, 85), 177 (100), 147 (90), 91 (100). SMHR calculée pour C13H16O4 : 236.1048,


(±) (E)-4-Acétoxy-4-([1’,3’]dithian-2’-yl)-hept-5-én-2-yn-1-al (150)

AcO

O

S

S

Au chlorure d’oxalyle (112 µL, 1.28 mmol) dans le dichlorométhane (3.0 mL) à -78 °C a été ajouté le

DMSO (182 µL, 2.56 mmol) lentement. La solution a été agitée durant 5 min à cette température après

quoi l’alcool 130 (300 mg, 1.06 mmol) dissous dans 3.0 mL de dichlorométhane a été ajouté. La

solution résultante a été agitée durant 10 min à -78 °C et de la triéthylamine (745 µL, 5.34 mmol) a été

additionnée. Suite à sa complétion, la réaction a été neutralisée par l’ajout d’une solution aqueuse

107

saturée de chlorure d’ammonium et la solution résultante a été extraite avec du dichlorométhane. Les

fractions organiques ont été combinées, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées

sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant

avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:4). L’aldéhyde désiré (43 mg, 14%) a été obtenu et

son instabilité a nécessité son usage immédiat dans la réaction suivante.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.29 (s, 1H), 6.26-6.11 (m, 1H), 5.74 (dd, 1H, J = 16.5 et 1.0

Hz), 4.79 (s, 1H), 2.99-2.77 (m, 4H), 2.14-2.03 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.80 (d, 3H, J

= 6.5 Hz).

(±) (E)-5-Acétoxy-1-triméthylsilanyl-5-([1’,3’]dithian-2’-yl)-oct-6-én-3-yn-2-ol (151)

AcO

S

S

OH

Me3Si

Méthode A :

À l’aldéhyde 150 (35 mg, 0.12 mmol) dissous dans 1 mL de THF à -78 °C a été ajouté le chlorure de

triméthylsilylméthylmagnésium (138 µL, 0.13 mmol). Suite à sa complétion, la réaction a été

neutralisée par l’ajout d’une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium et la solution résultante

a été extraite avec du dichlorométhane. Les fractions organiques ont été combinées, séchées avec du

sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par

chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:4).

L’alcool propargylique désiré (14 mg, 31%) a été obtenu comme mélange de deux diastéréoisomères.

Méthode B :

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 130 avec l’éther silylé 159 (640 mg, 1.31

mmol). La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un

mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:4), a conduit à l’isolation de l’alcool propargylique désiré

(448 mg, 92%) comme mélange de deux diastéréoisomères.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.25-6.10 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.85 (s, 1H, diast

A), 4.84 (s, 1H, diast B), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.09-2.03 (m, 1H), 2.06 (s,

108

3H, diast B), 2.03 (s, 3H, diast A), 190-185 (m, 1H), 1.80 (dd, 3H, J = 6.5 et 1.5 Hz), 1.33 (d, 2H, J =

6.5 Hz, diast A), 1.21 (d, 2H, J = 7.5 Hz, diast B), 0.09 (s, 9H, diast A), 0.08 (s, 9H, diast B). IR (film,

cm-1): 3459, 2896, 1751, 1723, 1421, 1362, 1293, 1009. SMBR (m/z, intensité relative) : 355 ((M-

H2O)H+, 25), 313 (100), 119 (95). SMHR calculée pour C17H27O2S2Si ((M-H2O)H+) : 355.1222,


(±) 1,4-Bis(triméthylsilanyl)-but-1-yn-3-ol (153)

OH

Me3Si

SiMe3

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 151 (méthode B) avec le 1-

triméthylsilanylpropiolaldéhyde (152)120 (28.1 g, 223 mmol). Le produit brut obtenu (51.4 g, 86%) n’a

pas été purifié pour des raisons de volatilité.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 1.78 (s large, 1H), 1.17 (d, 2H, J = 7.5

Hz), 0.16 (s, 9H), 0.08 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 109.5 (s), 89.3 (s), 61.2 (d), 28.0

(t), 0.7 (q), -0.1 (q). IR (film, cm-1): 3337, 2969, 2369, 1413, 1254, 1199, 1052, 1015. SMBR (m/z,

intensité relative) : 232 (MNH4+, 5), 197 (25), 90 (100). SMHR calculée pour C10H26NOSi2 (MNH4

+) :

232.1553, observée : 232.1549.

(±) 3-tert-Butyldiméthylsilanoxy-1,4-bis-triméthylsilanylbut-1-yne (154)

OTBS

Me3Si

SiMe3

À l’alcool propargylique 153 (9.30 g, 43.3 mmol) dans 200 mL de dichlorométhane à 0 °C, a été ajouté

l’imidazole (7.38 g, 108 mmol) suivi du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (7.19 g, 47.7 mmol) par

petites portions. Suite à sa complétion, la réaction a été neutralisée par l’ajout d’eau (200 mL) et le

mélange résultant extrait avec du dichlorométhane. Les fractions organiques ont été combinées, séchées

avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu

(14.2 g, 100%) n’a pas nécessité purification.

109

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.52 (dd, 1H, J = 8.0 et 6.0 Hz), 1.17 (dd, 1H, J = 14.5 et 8.0

Hz), 1.08 (dd, 1H, J = 14.5 et 6.0 Hz), 0.90 (s, 9H), 0.14 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.06 (s,

9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 108.3 (s), 88.7 (s), 60.5 (d), 27.4 (t), 25.6 (q), 17.9 (s), -0.2

(q), -1.0 (q), -3.6 (q). IR (film, cm-1): 2960, 2168, 2167, 1251, 1073. Le produit s’est avéré instable aux

analyses de masses.

(±) 3-tert-Butyldiméthylsilanoxy-4-triméthylsilanylbut-1-yne (155)

OTBS

Me3Si

L’alcyne 154 (39.9 g, 121 mmol) a été dissous dans 600 mL de méthanol et du carbonate de potassium

a été ajouté (33.5 g, 242 mmol). Le mélange a été agité à température ambiante durant 16 h pour ensuite

être concentré sous pression réduite (avec une température contrôlée à 20 °C). De l’éther (500 mL) et

une solution aqueuse saturée en chlorure d’ammonium (400 mL) ont été ajoutés. Les phases ont été

agitées vigoureusement et la phase aqueuse extraite avec de l’éther éthylique. Les fractions organiques

ont été combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et

concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu (29.5 g, 95%) n’a pas nécessité de

purification.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.56-4.50 (m, 1H), 2.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 1.20 (dd, 1H, J =

14.5 et 8.5 Hz), 1.10 (dd, 1H, J = 14.5 et 5.5 Hz), 0.85 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.06 (s, 9H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 87.6 (s), 78.4 (d), 60.6 (d), 28.3 (t), 26.6 (q), 18.8 (s), -0.1 (q), -

2.6 (q). IR (film, cm-1): 2956, 2860, 2362, 1464, 1246, 1067, 1007. SMBR (m/z, intensité relative) :

241 (M+ - CH3, 2), 199 (M+ - C4H9, 5), 147 (100). SMHR calculée pour C12H25OSi2 (M+ - CH3) :

241.1444, observée : 241.1446.

110

(±) (E)-7-tert-Butyldiméthylsilanoxy-8-triméthylsilanyloct-2-én-5-yn-4-ol (156)

OTBS

Me3Si

OH

L’alcyne 155 (1.04 g, 4.05 mmol) a été dissous dans 20 mL de THF à -78 °C et du n-butyllithium (1.88

M dans hexanes, 2.15 mL, 4.05 mmol) a été ajouté. Le mélange a été agité durant 30 min et le

crotonaldéhyde (305 µL, 3.68 mmol) a été additionné lentement. Suite à la complétion de la réaction,

celle-ci a été neutralisée par l’ajout d’une solution aqueuse saturée en chlorure d’ammonium et la

solution résultante a été extraite avec de l’éther éthylique. Les fractions organiques ont été combinées,

lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression

réduite. Le produit brut obtenu (1.24 g, 100%) n’a pas nécessité purification. Le rendement de la

réaction sur 2.20 mL de crotonaldéhyde a été de 82%.


Hz), 4.81 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4,59 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 2.39 (d, 1H, J = 2.0), 1.72 (d, 3H, J = 6.5 Hz),

1.23-1.07 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.06 (s, 9H). IR (film, cm-1): 3345, 2951,

2855, 2355, 1463, 1440, 1321, 1247, 1060. SMBR (m/z, intensité relative) : 311 (M+ - CH3, 5), 269

(M+ - C4H9, 10), 147 (90), 74 (100). SMHR calculée pour C16H31O2Si2 (M+ - CH3): 311.1862,


(±) (E)-7-tert-Butyldiméthylsilanoxy-8-triméthylsilanyloct-2-én-5-yn-4-one (157)

OTBS

Me3Si

O

L’alcool 156 (710 mg, 2.17 mmol) a été dissous dans 15 mL de dichlorométhane à 0 °C. Du DMP (1.29

g, 3.04 mmol) a été ajouté par petites portions et la réaction a été laissée sous agitation durant 3 h. Le

mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium

contenant 10% de thiosulfate de sodium et a été extraite avec 3 portions d’éther éthylique. Les fractions

111

organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium

anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut a été purifié par chromatographie éclair sur

gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:20). Une huile incolore a été

obtenue (614 mg, 87%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.16 (dq, 1H, J = 15.5 et 7.0 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 15.5 Hz),

4.72 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 1.97 (dd, 3H, J = 6.5 et 1.0 Hz), 1.28-1.14 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (s, 3H),

0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 177.8 (s), 149.2 (d), 133.7 (d), 94.9 (s),

81.3 (s), 60.6 (d), 27.5 (t), 25.6 (q), 18.3 (q), 18.1 (s), -0.8 (q), -4.7 (q), -5.0 (q). IR (film, cm-1): 2955,

2213, 1727, 1632, 1252, 1073. SMBR (m/z, intensité relative) : 309 (M+ - CH3, 10), 267 (M+ - C4H9,

75), 147 (100). SMHR calculée pour C16H29O2Si2 (M+ - CH3) : 309.1706, observée : 309.1711.

(±) (E)-7-tert-Butyldiméthylsilanoxy-8-triméthylsilanyl-4-([1’,3’]dithian-2’-yl)-oct-2-én-5-yn-4-ol

(158)

HO

S

S

OTBS

Me3Si

Au 1,3-dithiane (611 mg, 5.08 mmol) à -78 °C dans le THF (24 mL) a été ajouté du n-butyllithium

(1.50 M dans hexanes, 3.70 mL, 5.54 mmol). La solution a été agitée durant 1 h à -10 °C pour ensuite

être refroidie à -95 °C, température à laquelle l’ynone 157 (1.50 g, 4.61 mmol) dans 6.0 mL de THF a

été ajoutée. Suite à sa complétion, la réaction a été neutralisée à -80 °C par l’ajout d’une solution

aqueuse saturée de chlorure d’ammonium, a été réchauffée à température ambiante et ensuite a été

extraite avec de l’éther éthylique. Les fractions organiques ont été combinées, lavées avec de la

saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le

produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange

d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:10). Une huile jaune (1.17 g, 57%) a été obtenue.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.12 (dq, 1H, J = 15.0 et 6.5 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 15.0 Hz),

4.63 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 3.91 (s, 1H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.09-1.92 (m,

2H), 1.76 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.25-1.09 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 9H).

IR (film, cm-1): 3454, 2949, 2860, 2344, 1429, 1339, 1250, 1071. SMBR (m/z, intensité relative) : 429

112

(M+ - CH3, 10), 387 (M+ - C4H9, 10), 147 (100), 121 (90), 74 (95). SMHR calculée pour C20H37O2S2Si2

(M+ - CH3) : 429.1773, observée : 429.1763.

(±)-(E)-4-Acétoxy-7-tert-butyldiméthylsilanoxy-8-triméthylsilanyl-4-([1’,3’]dithian-2’-yl)-oct-2-én-

5-yne (159)

AcO

S

S

OTBS

Me3Si

L’alcool 158 (2.30 g, 5.17 mmol), du DMAP (50 mg, catalytique) et de la triéthylamine (2.90 mL, 20.7

mmol) ont été dissous dans 30 mL de dichlorométhane. À cette solution a été ajouté l’anhydride

acétique (1.22mL, 12.9 mmol) et le mélange a été agité à température ambiante durant 16 h. Une

solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium a alors été ajoutée et la réaction a été extraite avec

du dichlorométhane. Les fractions organiques ont été combinées, séchées avec du sulfate de

magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par

chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes

(1:12). Une huile (2.26 g, 90%) a été obtenue.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.27-6.18 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.91 (s, 1H), 4.67

(t, 1H, J = 7.0 Hz), 2.99-2.77 (m, 4H), 2.11-2.03 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.79 (d, 3H,

J = 6.5 Hz), 1.25-1.11 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.07 (s, 9H). IR (film, cm-1):

2949, 2342, 1746, 1627, 1426, 1225, 1069. SMBR (m/z, intensité relative) : 429 (M+ - C4H9, 10), 426

(M+ - CH3CO2H, 15), 119 (100), 74 (80). SMHR calculée pour C19H33O3S2Si2 (M+ - C4H9) : 429.1410,


113

(±) 5-([1’,3’]Dithian-2’-yl)-3-méthyl-1-triméthylsilanylocta-3,4,6-trién-2-ol (160)

C

OH

SS

Me3Si

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 131 avec l’alcool propargylique 151 (210


avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), a conduit à l’isolation de l’allène désiré (163 mg,

88%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.84-5.77 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.01-2.81

(m, 4H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (d, 3H, J = 5.0 Hz), 1.01 (dd, 1H, J =

15.0 et 4.5 Hz), 0.92 (dd, 1H, J = 15.0 et 9.5 Hz), 0.07 (s, 9H). IR (film, cm-1): 3439, 2899, 1422, 1246,

1049, 953. SMBR (m/z, intensité relative) : 328 (M+, 5), 212 (60), 137 (100). SMHR calculée pour

C16H28OS2Si : 328.1351, observée : 328.1346.

(±) Lactone 162

CO2Et

S S

O

O

Me3Si

L’allène 160 (50 mg, 0.15 mmol) a été dissous dans 1 mL de dichlorométhane, du mono éthyl ester

fumarique (26 mg, 0.18 mmol) et du DMAP (4 mg, 0.03 mmol) ont été ajoutés et la solution a été

refroidie à -10 °C. Du DCC (37 mg, 0.18 mmol) a alors été additionné et suite à sa complétion, la

réaction a été concentrée sous pression réduite. Une purification du produit brut par chromatographie

éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:7), a conduit à

l’isolation du produit d’estérification.

114

Ce solide visqueux a été immédiatement dissous dans le benzène et la solution résultante chauffée à

reflux durant 16 h. La réaction a été concentrée sous pression réduite et le résidu purifié par

chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:7)

pour procurer la lactone désirée (9 mg, 45% pour les 2 étapes).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.54 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.72 (dd, 1H, J = 12.5 et 4.0 Hz), 4.65

(s, 1H), 4.20 (dq, 2H, J = 7.0 et 1.5 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 11.0 et 5.0 Hz),

2.95-2.80 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.11 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 1.91-1.81 (m, 1H),

1.33-1.27 (m, 1H), 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.08 (dd, 1H, J = 15.0 et 4.0 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz),

0.13 (s, 9H). IR (film, cm-1): 2951, 1745, 1729, 1412, 1290, 1175, 1078, 1032. SMBR (m/z, intensité

relative) : 454 (M+, 5), 309 (100), 157 (90), 73 (100). SMHR calculée pour C22H34O4S2Si : 454.1668,


(±) Diester 164

CO2Et

S S

MeO2C

La lactone 162 (50 mg, 0.15 mmol) a été dissoute dans 1 mL de THF et la solution a été refroidie à -10

°C. Du TBAF (1.0 M dans le THF, 92 µL, 0.09 mmol) a alors été additionné et après sa complétion, la

réaction a été neutralisée avec une solution aqueuse de HCl (1 mL, 0.5 N). Le mélange a été extrait

avec de l’acétate d’éthyle, les fractions organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure et

séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite.

Le produit brut a été dissous dans 1 mL de THF, refroidi à 0 °C et du diazométhane (en solution dans

Et20) a été additionné jusqu’à persistance d’une coloration jaune. La réaction a été concentrée sous

pression réduite et purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange

d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:5) pour procurer le diester désiré (11 mg, 34% pour les 2 étapes).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.97 (dd, 1H, J = 17.0 et 11.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 6.5 Hz),

5.39 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.54 (s, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.09 (dq,

2H, J = 7.0 et 3.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.29 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.96-2.83 (m, 4H), 2.73 (dt, 1H, J = 13.5

115

et 4.0 Hz), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.21 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.96-1.76

(m, 1H). IR (film, cm-1): 2955, 1741, 1728, 1435, 1277, 1182, 1029. SMBR (m/z, intensité relative) :

396 (M+, 45), 231 (30), 158 (100). SMHR calculée pour C20H28O4S2 : 396.1429, observée : 396.1422.

(±) Aldéhyde 165

CO2Et

O

O

O

Me3Si

La réaction a été effectuée sous les mêmes conditions que pour l’obtention du dihydrofuranne 133 avec

le dithiane 162 (17 mg, 0.04 mmol). La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel

de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), a conduit à l’isolation de

l’aldéhyde désiré (5 mg, 38%). Ce produit s’est avéré instable à l’air et la chaleur.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.56 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4.80 (dd, 1H, J = 12.0 et

4.5 Hz), 4.20 (dq, 2H, J = 7.0 et 2.5 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 9.0 et 4.5 Hz),

2.89-2.82 (m, 1H), 1.79 (d, 3H, J = 3.0 Hz), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.17-1.09 (m,

1H), 1.16 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.14 (s, 9H). IR (film, cm-1): 2954, 1742, 1727, 1707, 1295, 1251, 1176,

1036. SMBR (m/z, intensité relative) : 364 (M+, 10), 220 (75), 75 (100). SMHR calculée pour

C19H28O5Si : 364.1706, observée : 364.1711.

(±) Adduit tricyclique 166

CO2Et

O

O

O

Me3SiH

OEt

L’aldéhyde 165 (5 mg, 0.01 mmol) a été dissous dans 0.5 mL d’éther éthylvinylique et le Yb(fod)3 (1

mg, 0.01 mmol) a été ajouté. La réaction a été purgée à l’argon à trois reprises et le mélange a été agité

à température ambiante durant 4 jours. De l’eau (2 mL) et de l’éther éthylique (1 mL) ont ensuite été

116

ajoutés et la solution a été agitée vigoureusement durant 4 h. Le mélange a été extrait avec de l’éther

éthylique, les fractions ont été combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de

magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Une purification du résidu brut par

chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3),

a conduit à l’isolation de l’adduit tricyclique désiré (2 mg, 33%) comme mélange inséparable de deux

diastéréoisomères instables.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.29 (s, 1H), 5.05 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.80 (dd, 1H, J = 12.0 et

5.0 Hz), 4.40 (s, 1H), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.89 (dq, 1H, J = 9.5 et 7.0 Hz), 3.61-3.53 (m, 2H),

2.95-2.86 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.87 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.28 (t, 3H, J = 6.0

Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.30-1.09 (m, 2H), 0.97 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.12 (s, 9H). SMBR (m/z,

intensité relative) : 436 (M+, 35), 392 (100), 390 (100), 157 (90).


O

CO2Me

S S

Me3Si

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 124 avec l’allène 160 (270 mg, 8.82 mmol).


d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:5), a conduit à l’isolation du dihydrofuranne désiré (225 mg, 90%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.04 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.93 (dm, 1H, J = 11.5 Hz), 4.82 (s,

1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.02-2.76 (m, 5H), 2.68 (dd, 1H, J = 11.0 et 6.0 Hz), 2.19-2.09

(m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 0.96 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.09 (s, 9H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 172.5 (s), 134.9 (d), 130.4 (s), 125.7 (s), 87.9 (d), 79.0 (d), 51.3

(q), 50.6 (d), 47.9 (d), 33.1 (d), 32.3 (s), 32.2 (t), 25.3 (t), 22.3 (t), 17.4 (q), 11.6 (q), -0.8 (q). IR (film,

cm-1): 3217, 2946, 1740, 1629, 1250, 1171. SMBR (m/z, intensité relative) : 412 (M+, 20), 297 (100).

SMHR calculée pour C20H32O3S2Si : 412.1562, observée : 412.1575.

117

(±) Aldéhyde 170

O

O

CO2Me

Me3Si

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 133 avec le dihydrofuranne 167 (15 mg,

0.04 mmol). La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec

un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:5), a conduit à l’isolation de l’aldéhyde désiré (9 mg,

82%). Ce produit s’est avéré instable à l’air et la chaleur.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.53 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 11.5 Hz),

4.73 (dt, 1H, J = 10.0 et 4.5 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.07 (sext, 1H, J = 7.0 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 11.0 et 6.0

Hz), 1.84 (s, 3H), 1.06 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 1.01 (dd, 1H, J = 14.5 et 4.0 Hz), 0.88 (dd, 1H, J = 14.5 et

10.0 Hz), 0.07 (s, 9H). IR (film, cm-1): 2949, 2734, 1736, 1704, 1432, 1250, 1168. SMBR (m/z,

intensité relative) : 322 (M+, 5), 307 (M+ - CH3, 10), 115 (100). SMHR calculée pour C17H26O4Si :

322.1600, observée : 322.1607.

(±) Acétal d’énol 171

O

O

CO2Me

Me3Si

OEt

H

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’acétal d’énol 166 avec l’aldéhyde 170 (30


avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:9), a conduit à l’isolation de l’adduit de

cycloaddition (30 mg, 83%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.68 (s, 1H, diast A), 6.61 (s, 1H, diast B), 5.12-5.05 (m, 1H),

5.01-4.92 (m, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.97 (dq, 1H, J = 9.5 et 7.0 Hz), 3.69 (s, 3H, diast B), 3.68 (s,

3H, diast A), 3.60 (dq, 1H, J = 9.5 et 7.0 Hz), 2.73 (dd, 1H, J = 9.0 et 6.5 Hz, diast B), 2.69 (dd, 1H, J

118

= 10.0 et 7.0 Hz, diast A), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.69 (s, 3H, diast

A), 1.68 (s, 3H, diast B), 1.46-1.33 (m, 1H), 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz, diast B), 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz,

diast A), 1.06-0.93 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.76 (dd, 1H, J = 14.5 et 8.0 Hz, diast B), 0.62

(dd, 1H, J = 14.5 et 11.0 Hz, diast A), 0.02 (s, 9H, diast A), 0.01 (s, 9H, diast B). IR (film, cm-1): 2967,

1733, 1629, 1239, 1164, 1060. SMBR (m/z, intensité relative) : 394 (M+, 20), 115 (100). SMHR

calculée pour C21H34O5Si : 394.2175, observée : 394.2178.

2-Bromo-1,1-diéthoxyprop-2-ène (186)

C(OEt)2Br

Méthode A146 :

À la bromoacroléine (185, 5.00g, 37.0 mmol) et le triéthylorthoacétate (13.6 mL, 74.0 mmol) dissous

dans l’éthanol anhydre (2.00 mL) a été ajouté une quantité catalytique d’acide p-toluènesulfonique. La

solution a ensuite été chauffée à reflux durant 24 h, puis refroidie à la température ambiante et

concentrée sous pression réduite. Une distillation sous pression réduite (25 mmHg) a permis d’isoler

l’acétal désiré (66-68 °C, 3.17 g) avec un rendement de 41%.

Méthode B :

À la bromoacroléine (185, 200 mg, 1.48 mmol) et le triéthylorthoacétate (325 µL, 1.78 mmol) a été

ajouté une quantité catalytique d’acide p-toluènesulfonique. La solution a été chauffée à 35 °C dans un

four à micro-ondes (puissance de 5 W sans refroidissement) durant 40 minutes puis refroidie à la

température ambiante. Une purification du mélange brut par chromatographie éclair sur gel de silice en

éluant avec un mélange d’éther éthylique/hexanes (1 : 19) a mené à l’isolation de l’acétal connu de la

littérature sous forme d’une huile incolore (305 mg, 84%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.11 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.68-3.47 (dm, 4H), 1.24

(t, 6H, J = 7.0).

119

(±) Acétal 188

OEt

Me3Si OEt

OTBS

L’alcyne 155 (86 mg, 0.26 mmol) et le bromure vinylique 186 (50 mg, 0.24 mmol) ont été dissous dans

la n-butylamine (1.0 mL) et le mélange a été purgé 3 fois avec de l’argon. De l’iodure de cuivre(I) (5

mg, 0.02 mmol), de la triphénylphosphine (6 mg, 0.02 mmol) et du PdCl2(PPh3)2 (6 mg, 0.01 mmol) ont

ensuite été ajoutés et le mélange réactionnel a de nouveau été purgé à l’argon pour ensuite être agité à

température ambiante. Suite à sa complétion, la réaction a été neutralisée par l’ajout d’une solution

saturée en chlorure d’ammonium et a été extraite avec 3 portions d’éther éthylique. Les fractions


anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut a été purifié par chromatographie éclair sur

gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (gradient de 1:10 à 1:5). Une

huile incolore instable à l’air et à la chaleur a été obtenue (26 mg, 24%, 48% basé sur la récupération du

bromure de départ).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.69 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.68 (dd, 1H, J = 8.0 et

6.0 Hz), 3.63 (quint, 2H, J = 7.0 et 7.0 Hz), 3.49 (dq, 2H, J = 9.0 et 6.5 Hz), 1.22 (t, 6H, J = 7.0 Hz),

1.21-1.14 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.07 (s, 9H). IR (film, cm-1): 2953, 2888,

1611, 1331, 1251, 1066. SMBR (m/z, intensité relative) : 339 (M+ - OEt, 10), 253 (50), 147 (100), 103

(75), 73 (100). SMHR calculée pour C18H35O2Si2 (M+ - OEt) : 339.2175, observée : 339.2173.

(±) 5-tert-Butyldiméthylsilanoxy-2-méthylène-6-triméthylsilanylhex-3-yn-1-ol (190)

Me3Si OH

OTBS

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’acétal 188 avec le 2-bromoprop-2-én-1-ol

(187, 880 mg, 6.42 mmol) et de la diisopropylamine (25 mL) comme solvant au lieu de la n-butylamine.

120


d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), a conduit à l’isolation de l’adduit de Sonogashira (1.49 g, 75%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.50 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J = 8.5 et 6.0 Hz), 4.12

(d, 2H, J = 4.5 Hz), 1.61 (large s, 1H), 1.21 (dd, 1H, J = 14.5 et 9.0 Hz), 1.13 (dd, 1H, J = 14.5 et 6.0

Hz), 0.90 ( s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.06 (s, 9H). IR (film, cm-1): 3353, 2953, 2856, 2309,

1613, 1461, 1329, 1252, 1067. SMBR (m/z, intensité relative) : 255 (M+ - C4H9, 10), 147 (100), 75

(90). SMHR calculée pour C12H23O2Si2 (M+ - C4H9) : 255.1237, observée : 255.1241.

2-Bromo-1-méthoxyméthoxyprop-2-ène (193)

OMOM

Br

Du 2-bromoprop-2-én-1-ol (187, 10.0 g, 73.0 mmol), du bromure de lithium (6.34 g, 73.0 mmol) et de

l’acide p-toluènesulfonique (1.40 g, 7.30 mmol) ont été dissous dans le diméthoxyméthane (300 mL).

La solution a été agitée à température ambiante durant 24 h, puis concentrée sous pression réduite. De

l’éther éthylique et de la saumure ont été ajoutés et le mélange a été extrait avec de l’éther éthylique.

Les fractions organiques ont été combinées, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et

concentrées sous pression réduite. La purification du produit brut par filtration sur gel de silice, en

éluant avec un mélange d'éther éthylique et d'hexanes (1:9), a conduit à l’isolation de l’éther désiré

(13.2 g, 81%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.92 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 5.61 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (s, 2H),

3.39 (s, 3H). IR (film, cm-1): 2942, 1641, 1150, 1103, 1048. SMBR (m/z, intensité relative) : 181 (M+,

10), 91 (75), 74 (100). SMHR calculée pour C4H7OBr (M+ - CH2O) : 149.9680, observée : 149.9672.

121

(±) 5-tert-butyldiméthylsilanoxy-2-méthoxyméthoxyméthyl-6-triméthylsilanylhex-1-én-3-yne (194)

Me3Si OMOM

OTBS

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’ényne 188 avec le bromure vinylique 193

(1.50 g, 8.28 mmol) et de la triéthylamine (27 mL) comme solvant au lieu de la n-butylamine. La

purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange

d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:12), a conduit à l’isolation de l’adduit de Sonogashira (2.93 g, 90%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.50 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.03

(s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.24-1.08 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.06 (s, 9H). IR (film,

cm-1): 2951, 2360, 1614, 1467, 1252, 1151, 1110, 1060. SMBR (m/z, intensité relative) : 325 (M+ -

OCH3, 2), 299 (M+ - C4H9, 5), 147 (95), 74 (100). SMHR calculée pour C17H33O2Si2 (M+ - OCH3) :

325.2019, observée : 325.2010.

(±) 5,6-Époxy-5-méthoxyméthoxy-1-triméthylsilanylhex-3-yn-2-ol (195)

Me3Si OMOM

OH

O

L’alcène 194 (1.07 g, 3.00 mmol) a été dissous dans le dichlorométhane (15 mL), la solution a été

placée à 0 °C et du m-CPBA (890 mg, 3.61 mmol) a été ajouté par petites portions. Après sa

complétion, la réaction a été neutralisée par l’addition d’une solution aqueuse saturée en bicarbonate de

sodium comprenant 10% de thiosulfate de sodium. Le mélange a été extrait au dichlorométhane et

l’époxyde brut a été utilisé immédiatement pour la transformation suivante.

À cet époxyde dissous dans le THF (15 mL) à 0 °C a été additionné du TBAF (3.60 mL, 3.60 mmol).

Après sa complétion, la réaction a été neutralisée par l’addition d’une solution aqueuse saturée en

chlorure d’ammonium et le mélange a été extrait à l’éther éthylique. Les fractions organiques ont été

combinées, lavées à la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous

122

pression réduite. La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant

avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), a conduit à l’isolation de l’époxyalcool désiré

(533 mg, 69% pour les 2 étapes).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.65 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.73 (AB q, 2H, J = 13.0 Hz), 3.37

(s, 3H), 3.00 (AB q, 2H, J = 6.0 Hz), 1.79 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 1.16 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 0.07 (s, 9H). IR

(film, cm-1): 3436, 2953, 2362, 1645, 1414, 1250, 1146, 1110, 1057. SMBR (m/z, intensité relative) :

276 (MNH4+, 15), 179 (60), 90 (100). SMHR calculée pour C12H26NO4Si (MNH4

+) : 276.1631,


(±) 2-Méthoxyméthoxyméthyl-4-méthyl-6-triméthylsilanylhexa-2,3-diène-1,5-diol (196)

C

OH

OMOM

Me3Si

OH

Au cyanure de cuivre(I) (1.21 g, 13.5 mmol) à -25 °C dans le THF (18 mL) sous agitation mécanique a

été ajouté lentement une solution fraîche du bromure de méthylmagnésium (3.0 M dans Et2O, 4.50 mL,

13.5 mmol). Après 1 h d’agitation, l’époxyde propargylique 195 (580 mg, 2.25 mmol) dissous dans 5

mL de THF a ensuite été additionné. Après sa complétion, la réaction a été neutralisée par l’ajout d’une

solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium contenant 10% d’hydroxyde d’ammonium et la

solution résultante a été agitée à température ambiante jusqu’à la persistance d’une coloration bleue. À

ce point, la réaction a été extraite à l’éther éthylique et les fractions organiques ont été combinées,

lavées avec de la saumure et séchées avec du sulfate de magnésium anhydre. L’évaporation sous

pression réduite et la purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant

avec un mélange d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'hexanes (10:1:10), a conduit à l’isolation d’une

huile légèrement jaune (550 mg, 89%). Ce produit s’est avéré instable à l’air et la chaleur.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.67 (AB q, 2H, J = 6.5 Hz), 4.21-4.11 (m, 3H), 4.16 (d, 2H, J =

3.5 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.00 (dd, 1H, J = 14.5 et 5.5 Hz), 0.87 (dd, 1H, J =

14.5 et 9.5 Hz), 0.05 (s, 9H). IR (film, cm-1): 3395, 2946, 1641, 1408, 1042. SMBR (m/z, intensité

relative) : 256 (M+ - H2O, 2), 117 (85), 95 (75), 81 (100). SMHR calculée pour C13H24O3Si (M+ - H2O)

: 256.1495, observée : 256.1501.

123

(±) Alcool tertiaire 197

OH

TMS OMOM

OH

Produit secondaire obtenu lors de la formation du diol 196 lorsque le réactif de Grignard contenait des

sels de magnésium.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.70 (AB q, 2H), 4.53 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 10.0

Hz), 3.52 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.14 (d, 2H, J

= 8.0 Hz), 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.07 (s, 9H).

(±) 5-Hydroxy-2-méthoxyméthoxyméthyl-4-méthyl-6-triméthylsilanylhexa-2,3-diénal (198)

C

OH

OMOM

Me3Si O

Au diol 196 (50 mg, 0.18 mmol) dissous dans le dichlorométhane (1.5 mL) à la température ambiante a

été ajouté du MnO2 (317 mg, 3.65 mmol). Après sa complétion, la réaction a été filtrée sur célite et le

filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut (37 mg, mélange 3 : 1 de 198/199, 75%),

très instable à l’air, n’a pas été purifié davantage et a été immédiatement utilisé pour la réaction

suivante.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.54 (s, 1H, diast A), 9.52 (s, 1H, diast B), 4.65 (s, 2H, diast B),

4.64 (s, 2H, diast A), 4.39-4.32 (m, 1H, diast A), 4.33 (t, 1H, J = 10.5 Hz, diast B), 4.21 (s, 2H, diast

B), 4.17 (s, 2H, diast A), 3.36 (s, 3H, diast A), 3.35 (s, 3H, diast B), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.89 (s, 3H),

1.02-0.99 (m, 2H), 0.08 (s, 9H). IR (film, cm-1): 3554, 2953, 1948, 1677, 1248, 1202, 1054. SMBR

(m/z, intensité relative) : 290 (MNH4+, 25), 273 (MH+, 5), 225 (100). SMHR calculée pour C13H25O4Si

(MH+) : 273.1522, observée : 273.1527.

124

(±) 2-Méthoxyméthoxyméthyl-4-méthyl-5-oxo-6-triméthylsilanylhexa-2,3-diénal (199)

C

O

OMOM

Me3Si O

(7 mg, 10%)

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.61 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.37 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 3.37 (s, 3H),

2.50 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 2.42 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 1.97 (s, 3H), 0.10 (s, 9H). SMBR (m/z, intensité

relative) : 288 (MNH4+, 55), 271 (MH+, 70), 241 (100), 90 (100). SMHR calculée pour C13H23O4Si

(MH+) : 271.1366, observée : 271.1370.

Procédure générale pour l’oxydation du diol 196 avec IBX

Au diol 196 (50 mg, 0.18 mmol) dissous dans le solvant (1.5 mL) à la température ambiante a été ajouté

du IBX (56 mg, 0.20 mmol). Après sa complétion (2 jours), la réaction a été neutralisée par l’addition

d’une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium contenant 10% de thiosulfate de sodium et a

été extraite avec de l’acétate d’éthyle. Les fractions organiques ont été combinées, lavées avec de la

saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le

produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange

d’acétate d’éthyle et d’hexanes (1:3).

(±) Allène-ester 204

C

OH

OMOM

Me3SiCO2Me

À l’allène 198 (50 mg, 0.18 mmol) dissous dans le toluène (1.0 mL) à la température ambiante a été

ajouté le phosphorane 203 (154 mg, 0.45 mmol) et de la 2,6-lutidine (53 µL, 0.45). Après sa

complétion, la réaction a été concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par

chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange d’acétate d’éthyle et d’hexanes (1:3)

pour procurer le produit d’oléfination désiré (20 mg, 33%) qui s’est avéré instable à l’air et la chaleur.

125

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.25 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.68 (d,

1H, J = 7.0 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.19 (d, 1H, J

= 11.5 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.03 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 1.77 (s, 3H), 1.00 (dd, 1H, J = 14.5 et

5.5 Hz), 0.92 (dd, 1H, J = 15.0 et 9.0 Hz), 0.06 (s, 9H). IR (film, cm-1): 3491, 2951, 1943, 1708, 1621,

1273, 1169, 1046. SMBR (m/z, intensité relative) : 311 ((M+ - H2O)H+, 3), 281 (100), 150 (30). SMHR

calculée pour C16H27O4Si (MH+) : 311.1678, observée : 311.1684.

(±) Ester fumarique 205

Me3Si OMOM

O

O

O

CO2Et

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’ester 162 (première partie) avec l’alcool

195 (30 mg, 0.12 mmol). La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en

éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:7), a conduit à l’isolation du produit

d’estérification (36 mg, 84%) sous forme d’une huile sensible à la chaleur et à l’air.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.87 (d, 2H, J = 15.5 Hz), 5.60-5.54 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.26

(q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.73 (dq, 2H, J = 11.0 et 3.5 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.00 (AB q, 2H), 1.32 (t, 3H, J =

7.0 Hz), 1.33-1.19 (m, 2H), 0.09 (s, 9H). IR (film, cm-1): 2950, 2305, 1725, 1646, 1295, 1159, 1051.

SMBR (m/z, intensité relative) : 384 (MH+,1), 355 (M+ - C2H5, 5), 201 (80), 127 (80), 74 (100). SMHR

calculée pour C18H28O7Si : 384.1604, observée : 384.1599.

(±) 5-tert-Butyldiméthylsilanoxyméthyl-6-méthoxyméthoxyméthyl-3-méthyl-1-

triméthylsilanylhexa-3,4-dién-2-ol (207)

C

OH

OMOM

Me3Si

OTBS

126

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’éther silylé 154 avec l’allène 196 (130 mg,

0.47 mmol). La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec

un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (2:5), a conduit à l’isolation de l’éther silylé désiré (152 mg,

83%) comme mélange de 2 diastéréoisomères. Ce produit s’est avéré instable à la chaleur et l’air.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.66 (dd, 2H, J = 15.5 et 6.5 Hz), 4.24-4.06 (m, 5H), 3.37 (s,

3H), 1.71 (s, 3H), 1.01-0.85 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H), 0.05 (s, 9H). IR (film, cm-1): 3432,

2953, 1972, 1625, 1464, 1253, 1075. SMBR (m/z, intensité relative) : 371 ((M+ - H2O)H+, 1), 342 (30),

341 (100).

(±) Ester silylé 208

C

O

OMOM

Me3Si

OTBS

O

CO2Et

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’ester fumarique 162 (première partie) avec

l’allène 207 (55 mg, 0.14 mmol). La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de

silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:9), a conduit à l’isolation de l’allène

désiré (57 mg, 79%) comme mélange de 2 diastéréoisomères. Ce produit s’est avéré instable à l’air et la

chaleur.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.81 (s, 2H), 5.49-5.43 (m, 1H), 4.63 (s, 2H, diast A), 4.61 (s,

2H, diast B), 4.26 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.19 (s, 2H, diast B), 4.15 (s, 2H, diast A), 4.11 (s, 2H, diast A),

4.06 (s, 2H, diast B), 3.36 (s, 3H, diast A), 3.34 (s, 3H, diast B), 1.71 (s, 3H, diast A), 1.70 (s, 3H, diast

B), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.28-1.04 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.03 (s, 9H). IR

(film, cm-1): 2951, 1966, 1724, 1642, 1295, 1256, 1153, 1046. SMBR (m/z, intensité relative) : 499 (M+

- CH3, 1), 457 (M+ - C4H9, 5), 269 (80), 209 (80), 195 (100). SMHR calculée pour C21H37O7Si2 (M+ -

C4H9) : 457.2078, observée : 457.2072.

127

(±) 2-Méthoxyméthoxyméthyl-4-méthylhexa-2,3,5-trién-1-ol (209)

C

OMOM

HO

Méthode A:



mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), a conduit à l’isolation de l’allénol 209 (13 mg, 33%).

Méthode B:

À l’éther silylé 208 (35 mg, 0.07 mmol) dissous dans l’éthanol (0.5 mL) a été ajouté une quantité

d’acide p-toluènesulfonique. La solution a été agitée à température ambiante durant une journée, puis

neutralisée par l’ajout de saumure. Le mélange a été extrait avec du dichlorométhane et les fractions

organiques ont été combinées, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous

pression réduite. La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant

avec un mélange d'éther éthylique et d'hexanes (1:5), a conduit à l’isolation de l’allène 209 (24 mg,

89%).


5.07 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.66 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). IR (film,

cm-1): 3433, 2936, 2886, 1948, 1608, 1447, 1358, 1215, 1143, 1058. SMBR (m/z, intensité relative) :

202 (MNH4+, 100), 170 (10), 152 (25), 123 (43). SMHR calculée pour C10H20NO3 (MNH4

+) :

202.1443, observée : 202.1436.

(±) 5-tert-Butyldiméthylsilanoxy-1-chloro-2-méthylpent-3-yn-2-ol (228)

HO

TBSO

Cl

L’éther (tert-butyldiméthylsilanoxy)propargylique 126i (300 mg, 1.76 mmol) a été dissous dans 10 mL

de THF à -78 °C et une solution de n-butyllithium (1.92 M dans hexanes, 1.10 mL, 2.11 mmol) a été

lentement ajoutée. Le mélange réactionnel a alors été agité durant 1 h avant l’addition de la

128

chloroacétone (170 µL, 2.11 mmol). Après sa complétion, la réaction a été neutralisée avec une solution

aqueuse saturée en chlorure d’ammonium et la solution résultante a été extraite avec de l’éther

éthylique. Les fractions organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du

sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. La purification du produit brut par

chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange d'éther éthylique et d'hexanes (1:5),

a conduit à l’isolation de la chlorohydrine désirée (438 mg, 95%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.34 (s, 2H), 3.67 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 11.0

Hz), 2.55 (s, 1H), 1.56 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). IR (film, cm-1) : 3415, 2950, 1462, 1365,

1254, 1093. SMBR (m/z, intensité relative) : 247 (M+ - CH3, 5), 245 (M+ - OH, 4), 213 (M+ - CH2Cl,

23), 95 (90), 74 (100). SMHR calculée pour C12H22OSiCl (M+ - OH) : 245.1128, observée : 245.1130.

(±) 1-Chloro-5-méthoxyméthoxy-2-méthylpent-3-yn-2-ol (229)

HO

MOMO

Cl

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir la chlorohydrine 228 avec l’alcyne 126c

(1.25 g, 12.5 mmol). La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en

éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), a conduit à l’isolation de l’alcool désiré

(2.06 g, 73%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.70 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.68 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.58 (d,

1H, J = 11.0 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 1.58 (s, 3H). IR (film, cm-1) : 3413, 2951, 1445, 1358,

1156, 1060. SMBR (m/z, intensité relative) : 210 (MNH4+, 100), 111 (28). SMHR calculée pour

C8H17O3NCl (MNH4+) : 210.0897, observée : 210.0893.

(±) 5-tert-Butyldiméthylsilanoxy-1,2-époxy-2-méthylpent-3-yne (230)

TBSO

O

La chlorohydrine 228 (280 mg, 0.93 mmol) a été dissoute dans 5 mL d’éther éthylique à 0 °C et du

méthoxyde de sodium (103 mg, 1.91 mmol) a été ajouté par petites portions. Le mélange réactionnel a

129

alors été ammené à la température ambiante et a été agité durant 1 h, puis la solution a été directement

filtrée sur du gel de silice. La concentration du filtrat brut a procuré l’époxyde désiré (86 mg, 100%) ne

nécessitant pas de purification.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.31 (s, 2H), 2.99 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 2.74 (d, 1H, J = 5.5 Hz),

1.54 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). IR (film, cm-1) : 2934, 2314, 1261, 1098. SMBR (m/z, intensité

relative) : 211 (M+ - CH3, 5), 169 (M+ - C4H9, 90), 95 (80), 75 (100). SMHR calculée pour C11H19O2Si

(M+ - CH3) : 211.1154, observée : 211.1151.

(±) 1,2-Époxy-5-méthoxyméthoxy-2-méthylpent-3-yne (231)

MOMO

O

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’époxyde 230 avec la chlorohydrine 229

(110 mg, 0.57 mmol). La réaction a été directement filtrée sur du gel de silice et la concentration du

filtrat brut a procuré l’époxyde désiré (88 mg, 99%) ne nécessitant pas de purification.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.68 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 5.5 Hz),

2.75 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 1.55 (s, 3H). IR (film, cm-1) : 2942, 1449, 1336, 1272, 1153, 1055. SMBR

(m/z, intensité relative) : 156 (M+, 2), 66 (100), 45 (100). SMHR calculée pour C8H12O3: 156.0786,


Procédure pour la préparation du bromure de 1-propénylmagnésium

Des granules de magnésium (267mg, 11 mmol) ont été introduites dans un ballon muni d’un réfrigérant

et le montage a été séché avec une flamme de propane sous le vide d’une pompe mécanique. Après

avoir refroidi le montage à la température ambiante, du THF (2 mL) a été additionné, suivi du 1,2-

dibromoéthane (43 µL, 0.5 mmol). Le mélange a été porté à reflux durant 10 min, puis refroidi à la

température ambiante et du 1-bromopropène (860 µL, 10 mmol) dissous dans 8 mL de THF a été

ajouté. Le mélange a été chauffé à reflux du solvant durant 3 h et refroidi à la température ambiante

pour son usage immédiat. Note: le bromure de Z-1-propénylmagnésium est obtenu peu importe si

le bromure de départ est E, Z ou un mélange équimolaire du 1-bromopropène.171

130

(±) (5Z)-4-tert-Butyldiméthylsiloxyméthyl-2-méthylhepta-2,3,5-trién-1-ol (232)

C

OH

OTBS

La réaction a été effectuée sous les mêmes conditions que pour l’obtention du diol 196 avec l’époxyde

230 (2.00 g, 8.85 mmol) et le bromure de 1-propénylmagnésium sous agitation magnétique à -10 °C. Le

produit brut (2.35 g, 99%) n’a pas été purifié pour des raisons d’instabilité.


Hz), 4.18 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.12 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.03 (s, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (dd, 3H, J =

7.0 et 1.5 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). IR (film, cm-1) : 3395, 2937, 1948, 1467, 1252, 1073. SMBR

(m/z, intensité relative) : 268 (M+, 3), 239 (30), 211 (30), 74 (100). SMHR calculée pour C15H28O2Si :

268.1858, observée : 268.1867.

(±) (5Z)-4-Méthoxyméthoxyméthyl-2-méthylhepta-2,3,5-trién-1-ol (233)

C

OH

OMOM

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’allène 232 avec l’époxyde 231 (370 mg,

2.36 mmol). Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en éluant avec un mélange

d’acétate d’éthyle et d’hexane (1:2) pour procurer l’allène désiré (340 mg, 80%) sous forme d’huile

jaune. Ce produit s’est avéré instable à l’air et à la chaleur.


Hz), 4.73 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 11.5

Hz), 4.04 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.77 (dd, 3H, J = 7.0 et 1.5 Hz), 1.75 (s, 3H).

131

(Z)-6-tert-Butyldiphénylsiloxy-3-méthylhex-2-én-4-yn-1-ol (235a)

OTBDPS

OH

La solution constituée de l’éther silylé 126a (2.07 g, 7.06 mmol), de l’iodure vinylique 234175 (700 mg,

3.53 mmol) dans la pyrrolidine (884 µL, 37.5 mmol) et le THF (14 mL) à -10 oC a été purgée à trois

reprises avec de l’argon. De la triphénylarsine (43 mg, 0.14 mmol) et du CuI (20 mg, 0.14 mmol) ont

ensuite été ajoutés au mélange et la solution a été purgée de nouveau. Du PdCl2(PPh3)2 (49 mg, 0.07

mmol) a été additionné et la réaction a été agitée à la température ambiante après avoir été purgée à

trois reprises. Après sa complétion, la réaction a été neutralisée par l’ajout d’une solution aqueuse

saturée de chlorure d’ammonium, celle-ci a été extraite avec de l’éther éthylique et les fractions


anhydre. L’évaporation sous pression réduite et la purification du produit brut par chromatographie

éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:2), a conduit à

l’isolation d’une huile légèrement jaune (1.15 g, 90%). Ce produit s’est avéré instable à l’air et à la

chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.72 (dd, 4H, J = 7.0 et 1.5 Hz), 7.46-7.36 (m, 6H), 5.83 (t, 1H,

J = 6.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.21 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 1.81 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). IR (film, cm-1) : 3336,


(85). SMHR calculée pour C19H19O2Si (M+ - C4H9) : 307.1154, observée : 307.1149.

(Z)-6-(4’-Méthoxy)benzyloxy-3-méthylhex-2-én-4-yn-1-ol (235b)

OPMB

OH

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’éther silylé 235a avec l’éther 4-

méthoxybenzylpropargylique (126b, 178 mg, 1.01 mmol) et l’iodure vinylique 234 (100 mg, 0.50

132

mmol). L’adduit de Sonogashira désiré (110 mg, 89%) a été obtenu. Ce produit s’est avéré instable à

l’air et à la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.28 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.89 (t, 1H, J

= 6.5 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.32 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). IR (film, cm-

1) : 3428, 2856, 2223, 1604, 1246, 1078. SMBR (m/z, intensité relative) : 246 (M+, 5), 137 (45), 121

(100). SMHR calculée pour C15H18O3 246.1256, observée : 246.1250.

(Z)-6-Méthoxyméthoxy-3-méthylhex-2-én-4-yn-1-ol (235c)

OMOM

OH

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’éther silylé 235a avec l’éther

propargylique 126c (151 mg, 1.51 mmol) et l’iodure vinylique 234 (150 mg, 0.76 mmol). L’adduit de

Sonogashira désiré (118 mg, 92%) a été obtenu. Ce produit s’est avéré instable à l’air et à la chaleur et

n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.88 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.72 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.30 (d, 2H,

J = 7.0 Hz), 3.39 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). IR (film, cm-1) : 3411, 2935, 1590, 1440, 1368, 1150, 1100,

1046. SMBR (m/z, intensité relative) : 188 (MNH4+, 90), 170 ((M - H2O)NH4

+, 100), 123 (80). SMHR

calculée pour C9H18NO3 : 188.1287, observée : 188.1279.

(Z)-3-Méthyl-6-(2’-triméthylsilyl)éthoxyméthoxyhex-2-én-4-yn-1-ol (235d)

OSEM

OH


propargylique 126d (422 mg, 2.27 mmol) et l’iodure vinylique 234 (300 mg, 1.51 mmol). L’adduit de



133


J = 6.5 Hz), 3.64 (dd, 2H, J = 8.5 et 8.0 Hz), 1.88 (s, 3H), 0.95 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 0.02 (s, 9H). IR

(film, cm-1) : 3411, 2953, 2220, 1443, 1361, 1250, 1111. SMBR (m/z, intensité relative) : 274 (MNH4+,

90), 198 (70), 181 (100). SMHR calculée pour C13H28NO3Si (MNH4+) : 274.1838, observée : 274.1843.

(Z)-6-Benzyloxy-3-méthylhex-2-én-4-yn-1-ol (235e)

OBn

OH

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’éther silylé 235a avec l’éther benzylique

126e (2.20 g, 15.1 mmol) et l’iodure vinylique 234 (1.50 g, 7.53 mmol). L’adduit de Sonogashira désiré

(1.42 g, 88%) a été obtenu. Ce produit s’est avéré instable à l’air et à la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.36 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.37-7.29 (m, 3H), 5.89 (t, 1H, J = 6.5

Hz), 4.61 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 1.90 (s, 3H). IR (film, cm-1) : 3400, 2860, 2216,

1590, 1439, 1354, 1075. SMBR (m/z, intensité relative) : 198 (M+ -H2O, 5), 108 (18), 91 (100). SMHR

calculée pour C14H14O (M+ - H2O) : 198.1045, observée : 198.1048.

(Z)-6-Acétoxy-3-méthylhex-2-én-4-yn-1-ol (235f)

OAc

OH

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’éther silylé 235a avec l’acétate

propargylique 126f (617 mg, 6.30 mmol) et l’iodure vinylique 234 (500 mg, 2.52 mmol). L’adduit de



RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.91 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.81 (s, 2H), 4.30 (d, 2H, J = 6.5 Hz),

2.11 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 170.3 (s), 137.0 (d), 119.5 (s), 87.7 (s),

84.5 (s), 61.0 (t), 52.6 (t), 22.7 (q), 20.7 (q). IR (film, cm-1) : 3366, 2928, 2226, 1756, 1586, 1437,

134

1235, 1016. SMBR (m/z, intensité relative) : 186 (MNH4+, 40), 168 ((M - H2O)NH4

+, 10), 151 (100).

SMHR calculée pour C9H16NO3 (MNH4+) : 186.1130, observée : 186.1128.

(Z)-5-([1’,3’]Dioxolan-2’-yl)-3-méthylpent-2-én-4-yn-1-ol (235h)

OH

O

O

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’éther silylé 235a avec le dioxolane

propargylique 126h178 (6.61 g, 67.5 mmol) et l’iodure vinylique 234 (7.64 g, 27.0 mmol). L’adduit de

Sonogashira désiré (2.44 g, 54%, 80% basé sur la récupération de l’iodure de départ) a été obtenu (un

rendement purifié de 80% a été obtenu à partir de 4.00 g d’iodure 234). Ce produit s’est avéré instable à


RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.92 (dt, 1H, J = 1.0 et 6.5 Hz), 5.78 (s, 1H), 4.29 (d, 2H, J =

6.5 Hz), 4.09-3.92 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.70 (s, 1H). IR (film, cm-1) : 3418, 2888, 2219, 1593, 1346,

1107, 1024. SMBR (m/z, intensité relative) : 168 (M+, 5), 167 (M+ - H, 75), 95 (100). SMHR calculée

pour C9H12O3 : 168.0786, observée : 168.0789.

(Z)-1-Bromo-6-tert-butyldiphénylsiloxy-3-méthylhex-2-én-4-yne (236a)

OTBDPS

Br

L’alcool 235a (850 mg, 2.33 mmol) et de la triphénylphosphine (914 g, 3.50 mmol) ont été dissous

dans le dichlorométhane (12 mL) et la solution a été refroidie à -78 oC. Du tétrabromure de carbone

(1.54 g, 4.06 mmol) a ensuite été ajouté par petites portions et la solution a été agitée en laissant

lentement réchauffer jusqu’à la température ambiante. Suite à la complétion de la réaction, le mélange a

été concentré et le résidu purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange

d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:9). Le bromure désiré (973 mg, 100%) a été obtenu. Ce produit s’est

avéré instable à l’air et à la chaleur et n’a pu être entreposé.

135

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.72 (dd, 4H, J = 7.5 et 2.0 Hz), 7.46-7.36 (m, 6H), 5.87 (t, 1H,

J = 6.5 Hz), 4.50 (s, 2H), 4.06 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 1.84 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). IR (film, cm-1) : 2935,


(100). SMHR calculée pour C19H18OBrSi (M+ - C4H9) : 369.0310, observée : 369.0303.

(Z)-1-Bromo-6-(4’-méthoxy)benzyloxy-3-méthylhex-2-én-4-yne (236b)

OPMB

Br

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’éther silylé 236a avec l’éther 4-

méthoxybenzylpropargylique (235b, 200 mg, 0.81 mmol). Le bromure désiré (281 mg, 100%) a été

obtenu. Ce produit s’est avéré instable à l’air et la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.94 (t, 1H, J

= 8.0 Hz), 4.57 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.17 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.81 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). IR (film, cm-

1) : 2845, 2223, 1611, 1443, 1350, 1250, 1078. SMBR (m/z, intensité relative) : 308 (M+, 3), 229 (55),

199 (100), 121 (100), 91 (98), 77 (100). SMHR calculée pour C15H17O2Br 308.0412, observée :

308.0405.

(Z)-1-Bromo-6-méthoxyméthoxy-3-méthylhex-2-én-4-yne (236c)

OMOM

Br


propargylique 235c (100 mg, 0.58 mmol). Le bromure désiré (68 mg, 50%) a été obtenu. Ce produit

s’est avéré instable à l’air et la chaleur et n’a pu être entreposé.


J = 8.0 Hz), 3.40 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). IR (film, cm-1) : 2953, 1447, 1350, 1207, 1150, 1104, 1050.

136

SMBR (m/z, intensité relative) : 252 (MNH4+, 20), 250 (MNH4

+, 20), 123 (100). SMHR calculée pour

C9H17NO2Br 250.0443, observée : 250.0439.

(Z)-1-Bromo-3-méthyl-6-(2’-triméthylsilyl)éthoxyméthoxyhex-2-én-4-yne (236d)

OSEM

Br


propargylique 235d (440 mg, 1.72 mmol). Le bromure désiré (545 mg, 100%) a été obtenu. Ce produit



J = 8.0 Hz), 3.65 (dd, 2H, J = 8.5 et 8.0 Hz), 1.91 (s, 3H), 0.96 (dd, 2H, J = 8.5 et 8.0 Hz), 0.02 (s, 9H).

IR (film, cm-1) : 2953, 1376, 1243, 1197, 1100, 1057. SMBR (m/z, intensité relative) : 338 (MNH4+,

20), 336 (MNH4+, 20), 90 (100). SMHR calculée pour C13H27NO2SiBr (MHN4

+) 336.0994, observée :

336.0998.

(Z)-6-Benzyloxy-1-bromo-3-méthylhex-2-én-4-yne (236e)

OBn

Br


235e (310 mg, 1.43 mmol). Le bromure désiré (387 mg, 100%) a été obtenu. Ce produit s’est avéré

instable à l’air et la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.40-7.29 (m, 5H), 5.95 (dt, 1H, J = 8.0 et 1.0 Hz), 4.64 (s, 2H),

4.36 (s, 2H), 4.17 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 1.93 (s, 3H). IR (film, cm-1) : 3032, 2857, 2216, 1583, 1079.

SMBR (m/z, intensité relative) : 277 (M+ - H, 1), 169 (100), 154 (65), 91 (95), 77 (95). SMHR calculée

pour C14H14OBr (M+ - H) : 277.0228, observée : 277.0220.

137

(Z)-6-Acétoxy-1-bromo-3-méthylhex-2-én-4-yne (236f)

OAc

Br

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’éther silylé 236a avec l’acétate

propargylique 235f (700 mg, 4.16 mmol). Le bromure désiré (744 mg, 81%) a été obtenu. Ce produit


RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.96 (dt, 1H, J = 8.0 et 1.0 Hz), 4.85 (s, 2H), 4.14 (d, 2H, J =

8.0 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 170.1 (s), 132.9 (d), 122.6 (s),

89.8 (s), 83.4 (s), 52.6 (t), 29.7 (t), 22.7 (q), 20.7 (q). IR (film, cm-1) : 2957, 1752, 1595, 1438, 1351,

1231, 1041. SMBR (m/z, intensité relative) : 250 (MNH4+, 95), 248 (MNH4

+, 100), 151 (55). SMHR

calculée pour C9H15NO2Br (MNH4+) : 248.0286, observée : 248.0280.

(Z)-2-(5’-Bromo-3-méthylpent-3-én-1-yn-1-yl)-[1,3]dioxolane (236h)

Br

O

O


propargylique 235h (2.44 g, 14.5 mmol). Le bromure désiré (2.74 g, 83%) a été obtenu. Ce produit s’est

avéré instable à l’air et la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.98 (dt, 1H, J = 8.0 et 1.0 Hz), 5.84 (s, 1H), 4.15-3.95 (m, 4H),

4.13 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 1.91 (s, 3H). IR (film, cm-1) : 2892, 2216, 1618, 1436, 1346, 1203, 1100,

1021. SMBR (m/z, intensité relative) : 230 (M+, 1), 151 (M+ - Br, 100), 79 (75). SMHR calculée pour

C9H11O2Br : 229.9942, observée : 229.9940.

138

(±) (Z)-1-Bromo-6-tert-butyldiphénylsiloxy-2,3-époxy-3-méthylhex-4-yne (237a)

OTBDPS

Br

O

Au bromure 236a (815 mg, 1.95 mmol) dissous dans le dichlorométhane (10 mL) à la température

ambiante a été ajouté du m-CPBA (840 mg, 2.92 mmol) par petites portions. Suite à sa complétion, la

réaction a été neutralisée par l’ajout d’une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium contenant

10% de thiosulfate de sodium. Le mélange a été extrait au dichlorométhane, les fractions ont été

combinées, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite.

L’époxyde désiré (846 mg, 100%) n’a nécessité aucune purification. Ce produit s’est avéré instable à


RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.69 (dd, 4H, J = 7.0 et 2.0 Hz), 7.46-7.36 (m, 6H), 4.36 (s,

2H), 3.44 (dd, 1H, J = 11.0 et 6.0 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.5 et 6.0 Hz), 3.17 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 1.50

(s, 3H), 1.05 (s, 9H). IR (film, cm-1) : 3071, 2928, 1587, 1422, 1372, 1308, 1107. SMBR (m/z, intensité

relative) : 385 (M+ - C4H9, 20), 263 (45), 261 (45), 169 (100). SMHR calculée pour C19H18O2BrSi (M+

- C4H9) : 385.0259, observée : 385.0269.

(±) (Z)-1-Bromo-2,3-époxy-6-(4’-méthoxy)benzyloxy-3-méthylhex-4-yne (237b)

OPMB

Br

O


propargylique 236b (270 mg, 0.81 mmol). L’époxyde désiré (236 mg, 92%) n’a nécessité aucune

purification. Ce produit s’est avéré instable à l’air et à la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.27 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.52 (s, 2H),

4.17 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H, J = 10.5 et 6.0 Hz), 3.46 (dd, 1H, J = 10.5 et 6.5 Hz), 3.23 (t,

1H, J = 6.0 Hz), 1.60 (s, 3H). IR (film, cm-1) : 2942, 1604, 1300, 1246, 1078. SMBR (m/z, intensité

139

relative) : 326 (M+, 2), 324 (M+, 2), 172 (55), 121 (100). SMHR calculée pour C15H17O3Br : 324.0361,


(±) (Z)-1-Bromo-2,3-époxy-6-méthoxyméthoxy-3-méthylhex-4-yne (237c)

OMOM

Br

O


propargylique 236c (65 mg, 0.28 mmol). L’époxyde désiré (67 mg, 97%) n’a nécessité aucune


RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.69 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.55 (dd, 1H, J = 10.5 et 6.0 Hz),

3.44 (dd, 1H, J = 10.5 et 6.5 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.31 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 1.91 (s, 3H). IR (film, cm-1) :

2942, 1440, 1311, 1250, 1150, 1100, 1046. SMBR (m/z, intensité relative) : 268 (MNH4+, 65), 266

(MNH4+, 65), 251 (MH+, 8), 249 (MH+, 8), 221 (95), 219 (100). SMHR calculée pour

C9H14O3Br : 249.0126, observée : 249.0131.

(±) (Z)-1-Bromo-2,3-époxy-3-méthyl-6-(2’-triméthylsilyl)éthoxyméthoxyhex-4-yne (237d)

OSEM

Br

O


propargylique 236d (545 mg, 1.72 mmol). L’époxyde désiré (556 mg, 97%) n’a nécessité aucune

purification. Ce produit s’est avéré instable à l’air et la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.73 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.62 (dd, 2H, J = 8.5 et 8.0 Hz), 3.55

(dd, 1H, J = 10.5 et 6.0 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 10.5 et 6.5 Hz), 3.21 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 1.58 (s, 3H),

0.94 (dd, 2H, J = 8.5 et 8.0 Hz), 0.02 (s, 9H). IR (film, cm-1) : 2953, 1590, 1436, 1247, 1104, 1057.

SMBR (m/z, intensité relative) : 354 (MNH4+, 5), 352 (MNH4

+, 5), 90 (65), 73 (100). SMHR calculée

pour C13H27NO3SiBr (MHN4+) : 352.0943, observée : 352.0946.

140

(±) (Z)-6-Benzyloxy-1-bromo-2,3-époxy-3-méthylhex-4-yne (237e)

OBn

Br

O


236e (4.95 g, 18.3 mmol). L’époxyde désiré (5.24 g, 100%) n’a nécessité aucune purification. Ce

produit s’est avéré instable à l’air et à la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.48-7.30 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.57 (dd, 1H, J =

10.5 et 5.5 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 10.5 et 7.0 Hz), 3.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 1.60 (s, 3H). IR (film, cm-

1) : 2860, 2231, 1588, 1257, 1075. SMBR (m/z, intensité relative) : 295 (MH+, 1), 293 (1), 215 (M+ -

Br, 30), 141 (100). SMHR calculée pour C14H15O2 (M+ - Br) : 215.1072, observée : 215.1077.

(±) (Z)-6-Acétoxy-1-bromo-2,3-époxy-3-méthylhex-4-yne (237f)

OAc

Br

O


propargylique 236f (105 mg, 0.47 mmol). L’époxyde désiré (116 mg, 100%) n’a nécessité aucune


RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.69 (s, 2H), 3.54 (dd, 1H, J = 10.5 et 6.0 Hz), 3.44 (dd, 1H, J =

10.5 et 6.5 Hz), 3.22 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.58 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ

(ppm): 170.0 (s), 82.6 (s), 79.1 (s), 62.7 (d), 54.2 (s), 51.8 (t), 29.8 (t), 22.6 (q), 20.6 (q). IR (film, cm-

1) : 2989, 2345, 1755, 1583, 1440, 1372, 1225, 1032. SMBR (m/z, intensité relative) : 266 (MNH4+, 3),

264 (MNH4+, 3), 249 (MH+, 100), 247 (MH+, 100). SMHR calculée pour C9H12O3Br (MH+): 246.9970,


141

(±) (Z)-2-(5’-Bromo-3,4-époxy-3-méthylpent-1-yn-1-yl)-[1,3]dioxolane (237h)

Br

O

O

O


propargylique 236h (3.00 g, 13.0 mmol). L’époxyde désiré (3.21 g, 100%) n’a nécessité aucune


RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.69 (s, 1H), 4.08-3.92 (m, 4H), 3.53 (dd, 1H, J = 10.5 et 5.5

Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 10.5 et 6.5 Hz), 3.22 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 1.58 (s, 3H). IR (film, cm-1) : 2985,

2248, 1590, 1300, 1240, 1118. SMBR (m/z, intensité relative) : 264 (MNH4+, 5), 249 (MH+, 20), 247

(MH+, 20), 167 (80), 95 (100). SMHR calculée pour C9H12O3Br : 246.9970 (MH+), observée :

246.9978.

(±) 1-Bromo-5-tert-butyldiphénylsilanoxyméthyl-3-méthylocta-3,4,6-trién-2-ol (239a)

C

OHBr

OTBDPS

Au E-bromopropène (1.09 mL, 12.6 mmol) dissous dans le THF (10 mL) à -78 °C a été ajouté

lentement du n-butyllithium (0.83 M dans hexanes, 14.9 mL, 12.4 mmol). Après 30 min, cette solution

a été transférée par canule à la suspension de cyanure de cuivre(I) (1.13 g, 12.6 mmol) dans 15 mL de

THF à -78 °C. Le mélange a été agité durant 30 min (jusqu’à la persistance d’un coloration jaune),

ensuite refroidi à -95 °C et l’époxyde 237a (1.37 g, 3.16 mmol) dissous dans 10 mL de THF a été

additionné. Suite à sa complétion (entre 10 et 30 min), la réaction a été neutralisée par l’ajout (à -95 °C)

d’une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium contenant 10% d’hydroxyde d’ammonium et

la solution résultante a été agitée à température ambiante jusqu’à la persistance d’une coloration bleue.

À ce point, la réaction a été extraite à l’éther éthylique et les fractions organiques ont été combinées,

lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre. L’évaporation sous pression

réduite a conduit à l’isolation d’une huile légèrement jaune dont l’instabilité a empêché toute

142

purification. L’allène brut a été immédiatement utilisé pour la cycloaddition de Diels-Alder. Note :

l’agitation mécanique est fortement conseillée dès que le volume total de THF excède 100 mL.

(±) 5-Benzyloxyméthyl-1-bromo-3-méthylocta-3,4,6-trién-2-ol (239e)

C

OH

OBn

Br

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’allène silylé 239a avec l’époxyde

propargylique 237e (3.32 g, 11.6 mmol). L’huile jaune obtenue s’est avérée très instable a été

immédiatement utilisée pour la cycloaddition de Diels-Alder.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.30 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.25-7.04 (m, 3H), 5.98 (dd, 1H, J =

16.0 et 1.5 Hz), 5.78 (dq, 1H, J = 16.0 et 6.5 Hz), 4.39 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.90 (q, 1H, J = 6.5 Hz),

3.24 (dd, 1H, J = 10.5 et 4.0 Hz), 3.11 (dd, 1H, J = 10.5 et 6.5 Hz), 1.98 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 1.59 (dd,

3H, J = 6.5 et 1.5 Hz), 1.51 (s, 3H). IR (film, cm-1): 3420, 2923, 1957, 1592, 1066. SMBR (m/z,

intensité relative) : 354 (MNH4+, 5), 291 (40), 91 (100). SMHR calculée pour C17H25O2NBr (MNH4

+) :

354.1069, observée : 354.1076.

(±) 5-Acétoxyméthyl-1-bromo-3-méthylocta-3,4,6-trién-2-ol (239f)

C

OHBr

OAc


propargylique 237f (86 mg, 0.36 mmol). L’huile jaune obtenue s’est avérée très instable a été


143

(±) 1-Bromo-5-([1’,3’]dioxolan-2’-yl)-3-méthylocta-3,4,6-trién-2-ol (239h)

C

OHBr

OO


propargylique 237h (2.71 g, 9.41 mmol). L’huile jaune obtenue s’est avérée très instable a été



Hz), 5.52 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 4H), 3.59 (dd, 1H, J = 10.5 et 4.0 Hz), 3.48 (dd, 1H,

J = 10.5 et 6.5 Hz), 2.35 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 1.81 (s, 3H), 1.78 (dd, 3H, J = 6.0 et 1.0 Hz).

(±) Dihydrofuranne-TBDPS éther 240a

O

CO2Me

OTBDPS

Br

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 124 avec l’allène 239a (1.08 g, 2.23 mmol).


d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:2), a conduit à l’isolation du dihydrofuranne désiré (491 mg, 39% pour

deux étapes). Ce produit s’est avéré très instable à l’air et à la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.68-7.63 (m, 4H), 7.45-7.34 (m, 6H), 5.59 (d, 1H, J = 5.0 Hz),

4.98-4.95 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.52 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.66

(dd, 1H, J = 11.5 et 2.0 Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 11.5 et 2.0 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 11.5 et 6.5 Hz), 2.74-

2.67 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.88 (d, 3H, J = 7.0 Hz). IR (film, cm-1): 2953, 1733, 1436,

1322, 1186, 1114. SMBR (m/z, intensité relative) : 570 (M+, 2), 568 (M+, 2), 513 (M+ - C4H9, 100), 511

(100). SMHR calculée pour C30H37O4SiBr : 568.1644, observée : 568.1633.

144

(±) Dihydrofuranne-benzyl éther 240e

O

CO2Me

OBn

Br

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 124 avec l’allène 239e (3.46 g, 10.3 mmol).


d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:2), a conduit à l’isolation du dihydrofuranne désiré (2.55 g, 59% pour


RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.59-7.27 (m, 5H), 5.79 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.03-4.97 (m, 2H),

4.52 (s, 2H), 4.42 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.12 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H, J = 11.5

et 2.5 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 11.5 et 2.5 Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 11.0 et 6.0 Hz), 2.83-2.76 (m, 1H), 1.83

(s, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 7.5 Hz). IR (film, cm-1): 2928, 1722, 1629, 1443, 1210, 1107. SMBR (m/z,

intensité relative) : 420 (M+, 2), 389 ((M+ - OCH3), 2), 314 (40), 91 (100). SMHR calculée pour

C21H25O4Br : 420.0936, observée : 420.0942.

(±) Dihydrofuranne-acétate 240f

O

CO2Me

OAc

Br

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 124 avec l’allène 239f (86 mg, 0.36 mmol).


d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:2), a conduit à l’isolation du dihydrofuranne désiré (39 mg, 29% pour


RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.85 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.04-4.98 (m, 2H), 4.88 (d, 1H, J =

12.5 Hz), 4.74 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H, J = 11.5 et 3.0 Hz), 3.54 (dd, 1H, J =

11.5 et 2.0 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 11.5 et 6.5 Hz), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 0.98 (d,

145

3H, J = 7.5 Hz). IR (film, cm-1): 2967, 1723, 1594, 1443, 1232, 1025. SMBR (m/z, intensité relative) :

392 (MNH4+, 15), 390 (MNH4

+, 15), 315 (90), 313 (85), 233 (100). SMHR calculée pour C16H22O5Br

(MH+) : 373.0650, observée : 373.0638.

(±) Dihydrofuranne-dioxolane 240h

O

CO2Me

Br

O O

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 124 avec l’allène 239h (2.71 g, 9.41 mmol).


d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:2), a conduit à l’isolation du dihydrofuranne désiré (1.90 g, 54% pour


RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.15 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.66 (s, 1H), 5.04-5.00 (m, 2H), 4.10-

3.95 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H, J = 11.5 et 3.0 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 11.5 et 2.0 Hz), 3.01

(dd, 1H, J = 11.5 et 7.0 Hz), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 7.5 Hz). IR (film, cm-1):

2882, 1726, 1626, 1440, 1286. SMBR (m/z, intensité relative) : 374 (M+, 15), 372 (M+, 15), 289 (60),

231 (60), 84 (100). SMHR calculée pour C16H21O5Br : 372.0572, observée : 372.0577.

(±) Benzofuranne 243

O

CO2Me

OBn

Br

La purification du dihydrofuranne 240e (45 mg) entreposé durant deux jours dans le benzène dégazé et

gelé a conduit à l’isolation de son produit d’oxydation (14 mg) accompagné de plusieurs produits de

dégradation complexes.

146

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.35-7.28 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.98

(s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). IR (film, cm-1): 3032, 2857, 1719, 1447, 1265, 1089.

SMBR (m/z, intensité relative) : 418 (M+, 2), 416 (M+, 2), 338 (70), 230 (80), 91 (100). SMHR

calculée pour C21H21O4Br : 416.0623, observée : 416.0619.

(±) Triène 244

CO2Me

OBn

HO

Au dihydrofuranne 240e (1.75 g, 4.16 mmol) dissous dans l’éthanol 95% (20 mL) a été ajouté du

NH4Cl(s) (150 mg) et de la poussière de zinc (1.36 g, 20.8 mmol). Le mélange a été chauffé à reflux de

l’éthanol durant 7 h, puis refroidi à la température ambiante et filtré sur fritté. Le filtrat a été concentré

sous pression réduite et le résidu brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant

avec un mélange d'éther éthylique et d'hexanes (2:5). Le triène désiré a été obtenu (1.09 g, 77%). Ce

produit s’est avéré très instable à l’air et la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.37-7.27 (m, 5H), 7.03 (dd, 1H, J = 17.0 et 11.0 Hz), 6.17 (d,

1H, J = 5.0 Hz), 5.38 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.51 (s,

2H), 4.25 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.62 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.89 (s, 3H),

1.04 (d, 3H, J = 7.0 Hz). IR (film, cm-1): 3394, 2954, 1727, 1444, 1286, 1165. SMBR (m/z, intensité

relative) : 342 (M+, 10), 159 (90), 91 (100). SMHR calculée pour C21H26O4 : 342.1831, observée :

342.1836.

147

(±) Acide-benzyl éther 245

O

CO2H

OBn

Br

Au magnésium activé (63 mg, voir la première partie de la procédure pour la préparation du

bromure de 1-propénylmagnésium) dans 10 mL de THF a été ajouté le dihydrofuranne 240e (220 mg,

0.52 mmol). Le mélange a été chauffé à reflux du THF durant 11 h, puis refroidi à température

ambiante et neutralisé par l’ajout d’une solution aqueuse saturée en chlorure d’ammonium. La solution

résultante a été extraite avec de l’éther éthylique, les fractions organiques ont été combinées, lavées

avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression

réduite. La purification du produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un

mélange d'éther éthylique et d'hexanes (2:5), a conduit à l’isolation de deux produits : le dihydrofuranne

de départ (107 mg, 49% de récupération) et l’acide 245 (16 mg, 10%, 20% corrigé).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.38-7.27 (m, 5H), 5.83 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.00-4.96 (m, 2H),

4.52 (s, 2H), 4.41 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 11.5 et 3.0 Hz),

3.56 (dd, 1H, J = 12.0 et 1.5 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 11.0 et 6.0 Hz), 2.90-2.83 (m, 1H), 1.83 (s, 3H),

1.08 (d, 3H, J = 7.5 Hz). IR (film, cm-1): 3851, 3747, 3021, 2864, 1712, 1554, 1082. SMBR (m/z,

intensité relative) : 426 (MNH4+, 100), 424 (MNH4

+, 100), 327 (40), 300 (45).

(±) Triène silylé 246

CO2Me

OBn

TIPSO

Au triène 244 (540 mg, 1.58 mmol) dissous dans le dichlorométhane (8 mL) à 0 °C a été ajouté de la

2,6-lutidine (275 µL, 2.36) et du TIPSOTf (450 µL, 1.65 mmol). La solution a été agitée à la

température ambiante durant 4 h, puis concentrée sous pression réduite et le résidu brut a été purifié par

148

chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange d'éther éthylique et d'hexanes (1:9).

L’éther silylé désiré a été obtenu (650 mg, 83%). Ce produit s’est avéré instable à l’air et la chaleur et


RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.31-7.23 (m, 5H), 6.84 (dd, 1H, J = 17.0 et 11.0 Hz), 5.94 (s,

1H), 5.40 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.53 (d, 1H, J =

12.0 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.22 (AB q, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 2H), 1.83 (s, 3H),

1.19 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.09-0.99 (m, 21H). IR (film, cm-1): 2950, 2864, 1744, 1462, 1154. SMBR

(m/z, intensité relative) : 455 (M+ - C3H7, 15), 203 (40), 157 (90), 91 (100). SMHR calculée pour

C27H39O4Si (M+ - C3H7) : 455.2617, observée : 455.2622.

(±) Aldéhydes 247 et 248

CO2Me

O

TIPSO

CO2Me

O

TIPSO

247 248

Au triène 246 (140 mg, 0.258 mmol) dissous dans du dichlorométhane (8 mL) et de la pyridine (250

µL) à été ajouté du SeO2 (156 mg, 1.40 mmol). La solution a été portée à reflux du solvant durant 3.5 h,

puis neutralisée par l’ajout d’une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Le mélange a été

extrait avec du dichlorométhane, les fractions organiques ont été combinées, séchées avec du sulfate de

magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut a été purifié par

chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange d'éther éthylique et d'hexanes (1:12)

pour procurer 34 mg d’un mélange inséparable des produits 247 et 248 (ratio de 2.5:1 dans le RMN 1H

du brut). Ces produits se sont avérés très instables à l’air et la chaleur et n’ont pu être entreposé ou

purifié d’avantage.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.48 (s, 1H, 247), 9.45 (s, 1H, 248), 6.81 (dd, 1H, J = 16.5 et

11.0 Hz, 247), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H, J = 16.5 et 10.5 Hz, 248), 5.42-5.35 (m, 2H), 5.32-5.27

(m, 1H, B), 5.20-5.14 (m, 1H), 3.53 (s, 3H, 248), 3.47 (s, 3H, 247), 3.14-3.06 (m, 2H), 1.89 (s, 3H,

248), 1.68 (s, 3H, 247), 1.34 (d, 3H, J = 6.5 Hz, 247), 1.32 (d, 3H, J = 7.0 Hz, 248), 1.07-0.97 (m,

21H). IR (film, cm-1): 2864, 1744, 1687, 1458, 1172, 1104. SMBR (m/z, intensité relative) : 363 (M+ -

149

C3H7, 90), 173 (70), 145 (100). SMHR calculée pour C20H31O4Si (M+ - C3H7) : 363.1991, observée :

363.1991.

(±) Aldéhyde 251

O

CO2Me

Br

O

Le dihydrofuranne 240h (560 mg, 1.50 mmol) a été dissous dans de l’acétone mouillée (7 mL) et

refroidi à 0 °C. Le HCl concentré (100 µL) a été additionné et la réaction a été agitée durant 20 min,

puis neutralisée par l’ajout d’une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Le mélange a été

extrait avec du dichlorométhane, les fractions ont été combinées, séchées avec du sulfate de magnésium

anhydre et concentrées sous pression réduite. L’aldéhyde brut (493 mg, 100%) n’a pas nécessité de

purification, mais il s’est avéré instable à l’air et la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.53 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.10 (br s, 1H), 5.02 (br

d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H, J = 11.5 et 3.0 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 11.5 et 2.0 Hz),

3.20-3.08 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (d, 3H, J = 7.0 Hz). IR (CHCl3, cm-1): 2978, 1729, 1704, 1321,

1139, 906. SMBR (m/z, intensité relative) : 328 (M+, 10), 250 (40), 105 (100). SMHR calculée pour

C14H17O4Br : 328.0310, observée : 328.0303.

(±) Éther d’énol 252

O

CO2Me

Br

O OEt

H

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir 166 avec l’aldéhyde 251 (1.59 g, 4.54


150

mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), a conduit à l’isolation du dihydrofuranne désiré (1.47 g,

76%). Ce produit s’est avéré très instable à l’air et la chaleur et n’a pu être entreposé.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.72 (s, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 2H), 3.96 (dq,

1H, J = 7.5 et 7.0 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H, J = 9.0 et 6.5 Hz), 2.65-2.55 (m,

1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz),

0.91 (d, 3H, J = 7.0 Hz). IR (film, cm-1): 2978, 1722, 1629, 1439, 1227. SMBR (m/z, intensité

relative) : 402 (M+, 25), 400 (M+, 25), 271 (100), 244 (90). SMHR calculée pour C18H25O5Br 400.0885,


(±) Triène 253

CO2Me

O OEt

H

HO

Au dihydrofuranne 252 (1.57 g, 3.92 mmol) dissous dans le méthanol (20 mL) a été ajouté de la

poussière de zinc (770 mg, 11.8 mmol). Le mélange a été chauffé à 40 °C durant deux jours, puis

refroidi à la température ambiante et filtré sur fritté. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et le

résidu brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange d'éther

éthylique et d'hexanes (2:5). Le triène désiré a été obtenu (825 mg, 65%). Ce produit s’est avéré très

instable à l’air et la chaleur et n’a pu être entreposé.


5.30 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 5.14 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 4.96 (dd, 1H, J = 9.5 et

2.0 Hz), 3.97 (dq, 1H, J = 9.0 et 7.0 Hz), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.86 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 2.67-

2.59 (m, 1H), 2.24 (ddd, 1H, J = 13.0, 6.5 et 1.5 Hz), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.75 (d, 1H, J =

6.0 Hz), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 7.0 Hz). IR (film, cm-1): 3493,

2971, 1729, 1622, 1128, 1024. SMBR (m/z, intensité relative) : 322 (M+, 5), 304 (M+ - H2O, 8), 173

(80), 145 (100). SMHR calculée pour C18H26O5 322.1780, observée : 322.1783.

151

(±) Triène 254

CO2Me

O OEt

H

TIPSO

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir le triène silylé 246 avec l’alcool brut 253

(1.47 g, 3.67 mmol du dihydrofuranne 252). La purification du produit brut par chromatographie éclair

sur gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:3), a conduit à l’isolation

du dihydrofuranne désiré (1.25 g, 77% pour 2 étapes). Ce produit s’est avéré instable à l’air et la

chaleur, mais a pu être conservé dans l’acétate d’éthyle dégazé dans le congélateur.


5.30 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.21 (dd, 1H, J = 17.0 et 1.0 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.91 (dd, 1H, J =

9.5 et 1.5 Hz), 3.98 (dq, 1H, J = 9.5 et 7.0 Hz), 3.60 (dq, 1H, J = 16.5 et 7.0 Hz), 3.50 (s, 3H), 2.79 (t,

1H, J = 4.0 Hz), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H, J = 6.0 et 1.5 Hz), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.88 (s, 3H),

1.50-1.39 (m, 1H), 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.06-0.97 (m, 24H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm):

171.3 (s), 140.6 (d), 135.2 (s), 134.0 (d), 129.2 (s), 114.6 (t), 113.1 (s), 100.0 (d), 67.7 (d), 64.5 (t), 55.1

(d), 50.9 (t), 36.0 (q), 35.2 (d), 33.1 (d), 17.8 (q), 16.3 (q), 15.7 (q), 15.1 (q), 13.3 (s), 12.1 (d), 11.9 (q),

11.7 (d). IR (film, cm-1): 2949, 1740, 1640, 1464, 1132, 1057. SMBR (m/z, intensité relative) : 478

(M+, 5), 389 (50), 287 (100). SMHR calculée pour C27H46O5Si : 478.3114, observée : 478.3124.

(±) Alcool 261

CO2Me

O OEt

H

TIPSO

HO

Le triène 254 (478 mg, 1.00 mmol) a été dissous dans le THF (8 mL) et la solution a été placée à 0 °C.

Une solution de dicyclohexylborane213 (5.9 mL, 2.00 mmol) fraîchement préparée a alors été ajoutée.

Suite à la complétion de la réaction, de l’eau (6 mL), du perborate de sodium (984 mg, 6.40 mmol) et

152

du n-Bu4NHSO4 (51 mg, 0.15 mmol) ont été ajoutés et la solution a été agitée vigoureusement à la

température ambiante durant 12 h. La réaction a alors été neutralisée par l’ajout d’une solution aqueuse

saturée en bicarbonate de sodium contenant 10% de bisulfite de sodium et a été extraite avec de l’éther

éthylique. Les fractions ont été combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de

magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le produit brut (755 mg), contaminé

seulement de cyclohexanol, a été directement utilisé pour la réaction suivante.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 6.09 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 4.98 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 4.89 (dd, 1H,

J = 9.5 et 1.5 Hz), 3.99 (dq, 1H, J = 9.5 et 7.0 Hz), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.62 (s, 3H),

2.83 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.51-

1.40 (m, 1H), 1.26 (t, 3H, J = 5.5 Hz), 1.03-0.95 (m, 24H). IR (film, cm-1): 2867, 1740, 1461, 1128,

1057. SMBR (m/z, intensité relative) : 496 (M+, 25), 453 (70), 407 (75), 75 (100). SMHR calculée

pour C27H48O6Si : 496.3220, observée : 496.3209.

(±) Diol 262

CO2Me

O OEt

H

HO

HO



mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle (1:20), a conduit à l’isolation du diol désiré (1.47 g, 76% sur

2 étapes).


(d, 1H, J = 4.5 Hz), 3.96 (dq, 1H, J = 9.5 et 7.0 Hz), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.65 (s,

3H), 2.81 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 2.55-2.34 (m, 4H), 2.18 (ddd, 1H, J = 13.0, 6.5 et 1.5 Hz), 2.10-1.97 (m,

1H), 1.88 (s, 3H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7.0 Hz). IR (film, cm-1):

3386, 2960, 1733, 1633, 1375, 1125, 1036. SMBR (m/z, intensité relative) : 340 (M+, 70), 294 (60),

191 (70), 173 (100), 161 (90). SMHR calculée pour C18H28O6 : 340.1886, observée : 340.1881.

153

(±) Tricycles 263 et 264

CO2Me

O OEt

H

HO

HO

NC

NCNC CN

H

CO2Me

O OEt

H

HO

HO

NC

NCNC CN

H263 264

Au diol 262 (5 mg, 0.01 mmol) dissous dans le toluène (100 µL) a été ajouté une quantité catalytique

d’hydroquinone et du tétracyanoéthylène (5 mg, 0.04). La réaction a été purgée avec de l’argon et

placée à 120 °C durant 4 h. La solution a alors été concentrée et le résidu brut a été purifié par

chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle

(1:4).

Tricycle 263 (1.5 mg, 25%)

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5.20 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 4.96 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 4.35 (dt, 1H, J

= 9.0 et 2.0 Hz), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.95 (dq, 1H, J = 10.0 et 6.5 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.65 (dq, 1H, J =

9.5 et 6.5 Hz), 2.62 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.85 (q, 1H, J = 7.0 Hz),

1.68 (s, 3H), 1.42 (dq, 1H, J = 14.5 et 7.5 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 7.0 Hz). IR

(film, cm-1): 3371, 2946, 1729, 1594, 1440, 1375, 1171, 1046. SMBR (m/z, intensité relative) : 468 ((M

- H2O)NH4+, 100), 416 (45), 391 (40), 323 (80). SMHR calculée pour C22H26O5N4 (M+ - H2O) :

450.1903, observée : 450.1898.

Tricycle 264 (1.0 mg, 17%, contaminé avec 263)

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.73 (dd, 1H, J = 9.5 et 1.5 Hz), 4.51 (s, 1H), 4.34-4.32 (m,

1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (dq, 1H, J = 9.5 et 7.0 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 5.5 et 4.0 Hz),

2.40-2.05 (m, 4H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.37-1.23 (m, 1H), 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.06 (d,

3H, J = 6.5 Hz). IR (film, cm-1): 3368, 2951, 1728, 1590, 1437, 1375, 1170. SMBR (m/z, intensité

relative) : 468 ((M - H2O)NH4+, 100), 414 (30), 323 (40), 276 (25). SMHR calculée pour

C22H30O5N5 ((M - H2O)NH4+) : 468.2247, observée : 468.2253.

154

(±) Alcool secondaire 267

CO2Me

O OEt

H

HO

TBSO

La réaction a été effectuée sous les conditions pour obtenir l’éther silylé 154 avec le diol 262 (25 mg,

0.07 mmol). Le produit brut (33 mg, 100%) a été utilisé tel quel pour l’étape suivante.


(dd, 1H, J = 5.0 et 2.0 Hz), 3.97 (dq, 1H, J = 9.5 et 7.0 Hz), 3.73-3.56 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.83-2.75

(m, 1H), 2.75 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 2.60 (s large, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.04-1.93

(m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.88 (s,

9H), 0.05 (s, 6H). IR (film, cm-1): 3589, 1736, 1640, 1464, 1253, 1135. SMBR (m/z, intensité

relative) : 454 (M+, 10), 436 (M+ - H2O, 2), 74 (100). SMHR calculée pour C24H42O6Si : 454.2750,


155

RÉFÉRENCES ET NOTES

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H. A.; Heck, R. F. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259-63. 131 Stephens, R. D.; Castro, C. E. J. Org. Chem. 1963, 28, 3313-15. 132 Hills, I. D.; Netherton, M. R.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5749-52. 133 Yamashita, M.; Cuevas Vicario, J. V.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 16347-60. 134 Eckhardt, M.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13642-43. 135 Tolman, C. A. Chem. Rev. 1977, 77, 313-48. 136 Farina, V.; Krishnan, B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9585-95. 137 Wang, Z.; Zhang, Z.; Lu, X. Organometallics 2000, 19, 775-80. 138 (a) Katsuki, T.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-76. (b) Gao, Y.; Klunder, J.

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164

139 Pour une revue de réactions dirigées par le substrat, voir : Hoveyda, A. H.; Evans, D. A.; Fu, G.

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7063. Pour une revue sur l’époxydation d’oléfines non-activées, voir a) Jacobsen, E. N.;

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X.; Tu, Y.; Shi, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4425-28. 144 (a) Tu, Y.; Wang, Z.-X.; Frohn, M.; He, M.; Yu, H.; Tang, Y.; Shi, Y. J. Org. Chem. 1998, 63,

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58. 145 Baker, R. H.; Tinsley, S. W.; Butler Jr., B.; Riegel, B. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 393-95. 146 Smith III, A. B.; Levenberg, P. A.; Jerris, P. J.; Scarborough, R. M.; Wovkulich Jr., P. M. J. Am.

Chem. Soc. 1981, 103, 1501-13. 147 Pour une revue, voir Loupy, A. Microwaves in Organic Synthesis; Wiley-VCH : Weinheim, 2002. 148 Li, K.; Du, W.; Que, N. L. S.; Liu, H.-W. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8763-64. 149 Dang, H. P.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1978, 2, 191-94. 150 Carpita, A.; Rossi, R. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4351-54. 151 (a) Johnson, C. R.; Herr, R. W.; Wieland, D. M. J. Org. Chem. 1973, 38, 4263-68. Pour une

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Pour la structure de l’espèce en solution, voir (c) Krause, N. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 79. 153 Einhorn, J.; Einhorn, C.; Ratajczak, F.; Pierre, J.-L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7452-54. 154 Griffith, W. P.; Ley, S. V. Aldrichim. Acta 1990, 23, 13.

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1517-28. 173 Linstrumelle, G.; Krieger, J. K.; Whitesides, G. M. Org. Synth. 1976, 55, 103-13. 174 (a) Barbier, C. R. Acad. Sci. 1899, 128, 110. (b) Lai, Y. H. Synthesis 1981, 585-604. 175 Une séquence réactionnelle similaire a déjà été utilisée par deux groupes : (a) Odedra, A.; Wu, C.-

J.; Madhushaw, R. J.; Wang, S.-L.; Liu, R.-S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9610-11. (b)

Marshall, J. A.; DuBay, W. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 1685-87. 176 Corey, E. J.; Katzenellenbogen, J. A.; Posner, G. H. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4245-47. 177 (a) Wagner, A.; Mioskowski, C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 557-58. Pour une revue de ce type de

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169

ANNEXE 1 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES PROTONS

170

(±) Sulfonate 116

OS

OP

MB

OO

171

(±) Aldéhyde 118

OS

O

OO

172

(±) (E)-2-(4’-Méthoxybenzyloxyméthyl)-4-méthyl-2-propényl-2,5-dihydrofuranne (122)

OO

PMB

173


OPM

B

OC

O2M

e

174

(±) Dihydrofuranne - alcool allylique 125

OH

OC

O2M

e

175

(±) (E)-7-tert-Butyldiméthylsilanoxyhept-2-èn-5-yn-4-ol (127)

OH

TBSO

176

(E)-7-tert-Butyldiméthylsilanoxyhept-2-én-5-yn-4-one (128)

O

TBSO

177

(±) (E)-4-Acétoxy-1-tert-butyldiméthylsilanoxy-4-([1’,3’]dithian-2’-yl)-hept-5-én-2-yne (129)

AcO

TBSO

SS

178

(±) 4-([1’,3’]Dithian-2’-yl)-2-méthylhepta-2,3,5-trién-1-ol (131)

OH

SS

C

179


OC

O2M

e

SS

180

(±) Aldéhyde 133

O

OC

O2M

e

181

(±) (E)-4-Acétoxy-4-([1’,3’]dithian-2’-yl)-hept-5-én-2-yn-1-al (150)

AcO

O

SS

182

(±) (E)-5-Acétoxy-1-triméthylsilanyl-5-([1’,3’]dithian-2’-yl)-oct-6-én-3-yn-2-ol (151)

AcO

SS

OH

Me 3

Si

183

(±) 1,4-Bis(triméthylsilanyl)-but-1-yn-3-ol (153)

OH

Me 3

Si

SiM

e 3

184

(±) 3-tert-Butyldiméthylsilanoxy-1,4-bis-triméthylsilanylbut-1-yne (154)

OTB

SM

e 3Si

SiM

e 3

185

(±) 3-tert-Butyldiméthylsilanoxy-4-triméthylsilanylbut-1-yne (155)

OTB

SM

e 3Si

186

(±) (E)-7-tert-Butyldiméthylsilanoxy-8-triméthylsilanyloct-2-én-5-yn-4-ol (156)

OTB

SM

e 3Si

OH

187

(±) (E)-7-tert-Butyldiméthylsilanoxy-8-triméthylsilanyloct-2-én-5-yn-4-one (157)

OTB

SM

e 3Si

O

188

(±) (E)-7-tert-Butyldiméthylsilanoxy-8-triméthylsilanyl-4-([1’,3’]dithian-2’-yl)-oct-2-én-5-yn-4-ol

(158)

HO

SS

OTB

SM

e 3Si

189

(±) (E)-4-Acétoxy-7-tert-butyldiméthylsilanoxy-8-triméthylsilanyl-4-([1’,3’]dithian-2’-yl)-oct-2-én-

5-yne (159)

AcO

SS

OTB

SM

e 3Si

190

(±) 5-([1’,3’]Dithian-2’-yl)-3-méthyl-1-triméthylsilanylocta-3,4,6-trién-2-ol (160)

C

OH

SS

Me 3

Si

191

(±) Lactone 162

CO

2Et

SS

O

O

Me 3

Si

192

(±) Diester 164

CO

2Et

SS

MeO

2C

193

(±) Aldéhyde 165

CO

2Et

O

O

O

Me 3

Si

194

(±) Adduit tricyclique 166

CO

2Et

O

O

O

Me 3

SiH

OEt

195


OC

O2M

e

SS

Me 3

Si

196

(±) Aldéhyde 170

O

OC

O2M

eM

e 3Si

197

(±) Acétal d’énol 171

O

OC

O2M

eM

e 3Si

OE t

H

198

2-Bromo-1,1-diéthoxyprop-2-ène (186)

C(O

Et) 2

Br

199

(±) Acétal 188

OEt

Me 3

SiO

EtO

TBS

200

(±) 5-tert-Butyldiméthylsilanoxy-2-méthylène-6-triméthylsilanylhex-3-yn-1-ol (190)

Me 3

SiO

HO

TBS

201

2-Bromo-1-méthoxyméthoxy-prop-2-ène (193)

OM

OM

Br

202

(±) 5-tert-butyldiméthylsilanoxy-2-méthoxyméthoxyméthyl-6-triméthylsilanylhex-1-én-3-yne (194)

Me 3

SiO

MO

MO

TBS

203

(±) 5,6-Époxy-5-méthoxyméthoxy-1-triméthylsilanylhex-3-yn-2-ol (195)

Me 3

SiO

MO

MO

H

O

204

(±) 2-Méthoxyméthoxyméthyl-4-méthyl-6-triméthylsilanylhexa-2,3-diène-1,5-diol (196)

C

OH

OM

OM

Me 3

SiO

H

205

(±) Alcool tertiaire 197

OH

TMS

OM

OM

OH

206

(±) 5-Hydroxy-2-méthoxyméthoxyméthyl-4-méthyl-6-triméthylsilanylhexa-2,3-diénal (198)

C

OH

OM

OM

Me 3

SiO

207

(±) 2-Méthoxyméthoxyméthyl-4-méthyl-5-oxo-6-triméthylsilanylhexa-2,3-diénal (199)

C

O

OM

OM

Me 3

SiO

208

(±) Allène-ester 204

C

OH

OM

OM

Me 3

SiCO

2Me

209

(±) Ester fumarique 205

Me 3

SiO

MO

MO

O

O

CO2E

t

210

(±) 5-tert-Butyldiméthylsilanoxyméthyl-6-méthoxyméthoxyméthyl-3-méthyl-1-

triméthylsilanylhexa-3,4-dién-2-ol (207)

C

OH

OM

OM

Me 3

SiO

TBS

211

(±) Ester silylé 208

C

O

OM

OM

Me 3

SiO

TBS

O

CO

2Et

212

(±) 2-Méthoxyméthoxyméthyl-4-méthylhexa-2,3,5-trién-1-ol (209)

CO

MO

M

HO

213

(±) 5-tert-Butyldiméthylsilanoxy-1-chloro-2-méthylpent-3-yn-2-ol (228)

HO

TBSO

Cl

214

(±) 1-Chloro-5-méthoxyméthoxy-2-méthylpent-3-yn-2-ol (229)

HO

MO

MO

Cl

215

(±) 5-tert-Butyldiméthylsilanoxy-1,2-époxy-2-méthylpent-3-yne (230)

TBSO

O

216

(±) 1,2-Époxy-5-méthoxyméthoxy-2-méthylpent-3-yne (231)

MO

MO

O

217

(±) (5Z)-4-tert-Butyldiméthylsiloxyméthyl-2-méthylhepta-2,3,5-trién-1-ol (232)

C

OH

OTB

S

218

(±) (5Z)-4-Méthoxyméthoxyméthyl-2-méthylhepta-2,3,5-trién-1-ol (233)

C

OH

OM

OM

219

(Z)-6-tert-Butyldiphénylsiloxy-3-méthylhex-2-én-4-yn-1-ol (235a)

OTB

DPS

OH

220

(Z)-6-(4’-Méthoxy)benzyloxy-3-méthylhex-2-én-4-yn-1-ol (235b)

OPM

BO

H

221

(Z)-6-Méthoxyméthoxy-3-méthylhex-2-én-4-yn-1-ol (235c)

OM

OM

OH

222

(Z)-3-Méthyl-6-(2’-triméthylsilyl)éthoxyméthoxyhex-2-én-4-yn-1-ol (235d)

OSE

MO

H

223

(Z)-6-Benzyloxy-3-méthylhex-2-én-4-yn-1-ol (235e)

OB

nO

H

224

(Z)-6-Acétoxy-3-méthylhex-2-én-4-yn-1-ol (235f)

OA

cO

H

225

(Z)-5-([1’,3’]Dioxolan-2’-yl)-3-méthylpent-2-én-4-yn-1-ol (235h)

OH

O

O

226

(Z)-1-Bromo-6-tert-butyldiphénylsiloxy-3-méthylhex-2-én-4-yne (236a)

OTB

DPS

Br

227

(Z)-1-Bromo-6-(4’-méthoxy)benzyloxy-3-méthylhex-2-én-4-yne (236b)

OPM

BB

r

228

(Z)-1-Bromo-6-méthoxyméthoxy-3-méthylhex-2-én-4-yne (236c)

OM

OM

Br

229

(Z)-1-Bromo-3-méthyl-6-(2’-triméthylsilyl)éthoxyméthoxyhex-2-én-4-yne (236d)

OSE

MB

r

230

(Z)-6-Benzyloxy-1-bromo-3-méthylhex-2-én-4-yne (236e)

OB

nB

r

231

(Z)-6-Acétoxy-1-bromo-3-méthylhex-2-én-4-yne (236f)

OA

cBr

232

(Z)-2-(5’-Bromo-3-méthylpent-3-én-1-yn-1-yl)-[1,3]dioxolane (236h)

Br

O

O

233

(±) (Z)-1-Bromo-6-tert-butyldiphénylsiloxy-2,3-époxy-3-méthylhex-4-yne (237a)

OTB

DPS

Br

O

234

(±) (Z)-1-Bromo-2,3-époxy-6-(4’-méthoxy)benzyloxy-3-méthylhex-4-yne (237b)

OPM

BB

r

O

235

(±) (Z)-1-Bromo-2,3-époxy-6-méthoxyméthoxy-3-méthylhex-4-yne (237c)

OM

OM

Br

O

236

(±) (Z)-1-Bromo-2,3-époxy-3-méthyl-6-(2’-triméthylsilyl)éthoxyméthoxyhex-4-yne (237d)

OSE

MB

r

O

237

(±) (Z)-6-Benzyloxy-1-bromo-2,3-époxy-3-méthylhex-4-yne (237e)

OB

nBr

O

238

(±) (Z)-6-Acétoxy-1-bromo-2,3-époxy-3-méthylhex-4-yne (237f)

OA

cB

r

O

239

(±) (Z)-2-(5’-Bromo-3,4-époxy-3-méthylpent-1-yn-1-yl)-[1,3]dioxolane (237h)

Br

O

O

O

240

(±) 5-Benzyloxyméthyl-1-bromo-3-méthylocta-3,4,6-trién-2-ol (239e)

C

OH

OB

n

Br

241

(±) 1-Bromo-5-([1’,3’]dioxolan-2’-yl)-3-méthylocta-3,4,6-trién-2-ol (239h)

C

OH

Br

OO

242

(±) Dihydrofuranne-TBDPS éther 240a

OCO

2Me

OTB

DPS

Br

243

(±) Dihydrofuranne-benzyl éther 240e

OC

O2M

e

OB

n

Br

244

(±) Dihydrofuranne-acétate 240f

OC

O2M

e

OA

c

Br

245

(±) Dihydrofuranne-dioxolane 240h

OC

O2M

eB

r

OO

246

(±) Benzofuranne 243

OC

O2M

e

OB

n

Br

247

(±) Triène 244

CO

2Me

OB

n

HO

248

(±) Acide-benzyl éther 245

OC

O2H OB

n

Br

249

(±) Triène silylé 246

CO

2Me

OB

n

TIPS

O

250

(±) Aldéhydes 247 et 248

CO2M

e

O

TIPS

OC

O2M

e

O

TIPS

O

247

248

251

(±) Aldéhyde 251

OC

O2M

eB

r

O

252

(±) Éther d’énol 252

OCO

2Me

Br

OO

E t

H

253

(±) Triène 253

CO

2Me

OO

Et

HH

O

254

(±) Triène 254

CO

2Me

OO

Et

HTI

PSO

255

(±) Alcool 261

CO

2Me

OO

Et

HTI

PSO

HO

256

(±) Diol 262

CO

2Me

OO

Et

HH

O

HO

257

(±) Tricycle 263

CO2M

e

OO

Et

HH

O

HO

NC NC N

CC

NH

258

(±) Tricycle 264

CO

2Me

OO

Et

HH

O

HO

NC NC N

CC

NH

259

(±) Alcool secondaire 267

CO

2Me

OO

Et

HH

O

TBSO

260

ANNEXE 2 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES CARBONES

261

(±) Sulfonate 116

OS

OP

MB

OO

262


OC

O2M

e

SS

Me 3

Si

263

(±) Triène 254

CO

2Me

OO

Et

HTI

PSO

264

Documents

SÉQUENCE METTANT EN VEDETTE LA CYCLOADDITION DE … · DÉVELOPPEMENT D’UNE VOIE SYNTHÉTIQUE VERS LE SQUELETTE PICRASANE PAR UNE SÉQUENCE METTANT EN VEDETTE LA CYCLOADDITION