1ère Journée régionale en préservation de la fertilité25 janvier 2014

Dr A Papaxanthos

Stratégie de préservation de la fertilité

chez la femme

Eléments de la stratégie de préservation de la

fertilité

Evaluation du niveau de risque d’atteinte de la fer tilité:Traitement envisagé

Maladie et ses risques spécifiquesAge - Réserve ovarienne

Possibilités techniquesMaitrise technique

Délai disponible avant le traitement de la maladie

Décision de la patiente dument informéeSon statut marital

Les traitements gonadotoxiques

Toxicité difficile à établir

Évolution très rapide des protocoles thérapeutiques et insuffisance de recul

Multiplicité des molécules, des posologies, des associations à d’autres traitements

Susceptibilité individuelle pour l’atteinte et la récupération

La pathologie peut entrainer une atteinte de la fertilité (localisation, AEG )

Evaluation de la fonction gonadique: aménorrhée, infécondité..

Atteinte transitoire ou définitive, pouvant aussi se manifester à distance (IOP)

Facteurs influençant la gonadotoxicité

L’âge++, doses cumulée, mode d’administration, association thérapeutiquesCyclophosphamide et LED: bolus IV mensuels moins gonadotoxiques que la voie orale quotidienne

Bases de données: bibliographie +++ (18000 références pour chemotherapy and infertility sur pubmed),pharmacologie, CRAT, FERTILHOPE..

La radiothérapie

Risque fonction du site , dose totale, dose par fraction, dose diffusée et de l’âge au moment du traitement

Lésions utérines au delà de 20 Gy: Volume, endomètre, myomètre, vascularisation, sténose col, trouble de la contractilité utérine Lésions irréversibles ne répondant pas aux traitements hormonauxLésions d’autant plus importantes que la patiente est jeune lors de l’irradiation Conséquences obstétricales: FCS, RCIU, MFIU, prématurité, petit poids de naissance, rupture utérine

La chimiothérapie

Haut risque de dysfonction gonadique: alkylantscyclophosphamide, busulfan, melphalan, carmustine (BCNU), lomustine (CCNU),

chlorambucil, dacarbazine, procarbazine, ifosfamide, thiotepa, nitrosourée, moutarde azotée

(Warme 1973, Koyama 1977, Fisher 1979, Viviani 1985, Mackie 1996, Teinturier 1998, Legault and Bonny 1999, Meirow 1999, Blumenfeld 2000, Kenney 2001, Tauchmanova 2002, Green 2009)

Conditionnements avant greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) autologues ou allogéniques

Risque intermédiaireDoxorubicine, cisplatine, carboplatine(Hortobagyri 1986, Wallace 1989, Maneshi 1994, Tangir 2003)

Faible risquemethotrexate, bleomycine, 5-fluorouracil, actinomycine-D, mercaptopurine, vincristine(Van Thiel 1970, Shamberger 1981, Stillman 1981, Sudman 1992, Bines 1996, Bower 1998, Sonmezer and Oktay

2004, Wallace 2005

InconnuTaxanes, Oxaliplatine, Irinotécan, Ac monoclonaux trastuzumab, bevacizumab,

cetuximab, (lee 2006)

Effet des traitements anticancéreux sur la fertilité Levine J. et al. JCO 2010

Conditionnement avant allo ou auto greffe

70%

Schmidt KT , BJOG 2009

0.6% à 11% de taux de conception chez les patientes traitées par greffe de CSH Sanders JE 1996, Salooja N 2001, Luchtman Singh 2005, Carter A 2006, Jadoul P 2011,

La maladie: en canc érologie

Faible risque < 20% Risque intermédiaire Haut risque > 80%

Leucémie aigüe lymphoblastiqueTumeur de WilmsSarcome des tissus mous stade ITumeur germinale (avec préservation gonadiquesans radiothérapie)RétinoblastomeTumeur cérébrale: chirurgieseule, radiothérapiecrânienne < 24 Gy

Leucémie aigüe myéloblastique(difficile à quantifier)HépatoblastomeOstéosarcomeSarcome d’Ewing non-métastatiqueSarcome des tissus mous de stadeII ou IIINeuroblastomeLymphome non-Hodgkinien Lymphome d’HodgkinTumeur cérébrale: radiothérapie craniospinale, radiothérapie crânienne de 24 Gy

Irradiation corporelle totaleRadiothérapie pelvienne, gonadiqueChimiothérapie de conditionnementpour greffe de moelleLymphome d’Hodgkin : traitementavec alkylant, radiothérapiepelvienneSarcome des tissus mous de stadeIV (métastatique)Sarcome d’Ewing métastatique

D’après Wallace 2005Limite de cette classification:

La maladie d’Hodgkin Le cancer du sein: délai pour l’autorisation de grossesse

20% des patientes changent de niveau de risque: faible/intermédiaire à haut en cours de suivi (Jadoul P, FS 2011)

La maladie: hors canc érologie

Cyclophosphamide

Amputation ovarienne

Insuffisance ovarienne prématurée

FERTIL HOPE Risk calculator: Cancer du sein

CMF x 6 cycles in women ages 30-39(cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil)CEF x 6 cycles in women ages 30-39(cyclophosphamide, epirubicin, 5-FU)CAF x 6 cycles in women ages 30-39(cyclophosphamide, doxorubicin, 5-FU)AC x 4 cycles in women ages 40 and older(doxorubicin, cyclophosphamide)

CAF x 6 cycles in women ages 40 and older(cyclophosphamide, doxorubicin, 5-FU) CEF x 6 cycles in women ages 40 and older(cyclophosphamide, epirubicin, 5-FU) CMF x 6 cycles in women ages 40 and older(cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil)

There has been limited research on this treatment. Trastuzamab (Herceptin)Paclitaxel(Taxanes used in AC protocols)Docetaxel(Taxanes used in AC protocols)

Degree of RiskTreatment Protocol High Risk

More than 80% of women developamenorrhea post-treatment.

Intermediate Risk

Approximately 30-70% of women developamenorrhea post-treatment.

Low Risk

Very Low/No Risk: No effects on menses MF (methotrexate, 5-FU)

Unknown Risk

Less than 20% of women develop amenorrhea post-treatment. AC x 4 cycles in women ages 30-39(doxorubicin, cyclophosphamide)CAF x 6 cycles in women under 30(cyclophosphamide, doxorubicin, 5-FU) CEF x 6 cycles in women under 30(cyclophosphamide, epirubicin, 5-FU)CMF x 6 cycles in women under 30 (cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil)

Eléments de la stratégie de préservation de la

fertilité

Evaluation du risque d’atteinte de la fertilité:Traitement envisagé

Age - Réserve ovarienne

Possibilités techniquesMaitrise technique

Maladie et ses risques spécifiquesDélai disponible avant le traitement de la maladie

Décision de la patiente dument informéeSon statut marital

AGE: relation entre âge et nombre de follicules primordiaux

95% de la variation des follicules primordiaux (la vraie réserve ovarienne) est due àl’âge seul jusqu’à 25 ans

Déclin de la fertilité féminine avec l’âge

18 à 22 Semaines après la conception

ménopauseNGF: non growing follicles

95% des femmes de 30 ans n’ont plus que 12% de leurs follicules primordiaux présents à leur naissance et à 40 ans seulement 3%. Wallace et Kelsey 2010

Aucun moyen technique pour accéder à cette réserve en dehors de l’étude histologique

Evaluation de la réserve ovarienneSes marqueurs?

Aucun marqueur direct de l’ovocyte

Compte des follicules antraux

Réserve ovarienne= NGF

Adapté de La Marca ESHRE HR 2009

≥ 2 mm

< 8mm

Evolution de l’AMH en fonction de l’âge

à partir de 3260 dosages Kelsey 2011

Utilité clinique de l’AMH ?

Entre 1.0 et 3.5 ng/ml

FS

Valeur prédictive de l’AMH et de l’âge?

Etude prospective sur 59 patientes de 42.6 ans en moyenne [23.3-52.5]

Protocoles avec Cyclophosphamide

M= cycles menstruels

A= aménorrhée 2 ans après l’arrêt de tout traitement

Pas de valeur prédictive de la FSH et inhibine B

Sensibilité de 98.2%, spécificité de 80.0% 3.8 pmol/L = 0.53 ng/mL 20.3 pmol/L = 2.83 ng/mL

Evaluation de la réserve ovarienneSes marqueurs?

Aucun marqueur direct de l’ovocyte

Compte des follicules antraux

Réserve ovarienne= NGF

Adapté de La Marca ESHRE HR 2009

≥ 2 mm

< 8mm

Le compte des follicules antraux (CFA) de 2-5; 6-10 mm

Manque de standardisation de l’étude échographique avec importantes variations intra et inter opérateurs

Compte automatique en trois dimensions

Follicules de 2 à 6 mm: commun avec l’AMH

Prédiction de la réponse ovarienne à la stimulation

Prédication du nombre d’ovocytes immatures potentiellement disponibles pour une maturation in vitro terminale

A la recherche du bon marqueur de réserve

ovarienne

Fertility Sterility 2010

K Jayaprakasan et al, Fertil Steril, 2012, 98, 657-63

Un CFA

Am J Obstet Gynecol. 2002 Apr;186(4):684-9.

In vitro maturation and fertilization of oocytes fromunstimulated ovaries: predicting the number of immature oocytes retrieved by early follicular phase ultrasonography.Tan SL, Child TJ, Gulekli B.

189 treatment cycles. The clinical pregnancy rate increase dsignificantly with the number of oocytes retrieved (P = .02) and was 26.8% (15/56) in those with >10 immature oocytes . The AFC, ovarian volume, and ovarian stromal Vmax were all predictive of the number of oocytes retrieved, but wh en the other factors were controlled by multiple regression ana lysisthe AFC was the only significant predictor (P

Eléments de la stratégie de préservation de la

fertilité

Evaluation du risque d’atteinte de la fertilité:Traitement envisagé

Age - Réserve ovarienne

Possibilités techniquesMaitrise technique

Maladie et ses risques spécifiquesDélai disponible avant le traitement de la maladie

Décision de la patiente dument inform éeSon statut marital

Les options

Traitement médical (aGnRH…

Transposition ovarienne

Prélèvement d’ovocytes immatures

Maturation in vitro terminale

Prélèvement d’ovocytes matures après stimulation

Vitrification ovocytaire

Congélation d’embryons

Chirurgie conservatrice

Cryoconservation de tissu ovarien

Recueil des ovocytes immatures, maturation in vitro terminale

Greffe

Fonction spontanée ou stimulée avec ou sans FIV

Isolement des follicules primordiaux

Maturation in vitro

Ovaire artificiel

Don d’ovocytes Don d’embryons Gestation pour autrui Greffe d’utérus Adoption

FIV/ICSI

FIV/ICSI

Radiothérapie pelvienne

Dose reçue par ovaire > 6 Gy chez l’adulte et

< 40 ans

Transposition ovarienne dans une zone recevant moins de 2

Gy (gouttières pariéto-coliques)

Alternative: Transposition d’un ovaire + cryoconservation

ovaire controlatéral

Martin et al., 2007

� La transposition ovarienne permet à la fois de préserver une fonction endocrine et de protéger une partie des follicules contre les rayons (mais protection que partielle)→ grossesses spontanées ou obtenues par FIV avec ou sans repositionnement.

Risque carcinogène si métastase ovarienne (Morice et al. 2001)� Kystes ovaires : # 25 % (Morice et al. 2000)

Référentiels inter régionaux en soins oncologiques de support 2011

La transposition ovarienne

Cryoconservation de tissu ovarien

Avantages:Seule technique possible chez les enfantsTissu obtenu sans délai par coelioscopiePas de nécessité de traitement inducteur de l’ovulation, pas d’hyperoestrogénie induitePeut être réalisée en complément d’une conservation d’ovocytes/embryons

Inconvénients« Experimental » (ASCO 2013) ou « en cours d’évaluation », « établie » (ISFP 2012)Greffe de tissu ovarien devant être réalisée que dans le cadre de protocole de rechercheRisque théorique de réintroduire des cellules malignes résiduellesPari (peu risqué) sur l’avenir grâce aux avancées de la science

AFSOS GRECOT 2011 ASCO 2013

Dans une série de 60 cas: 23 % de naissances vivantes dont 16 filles, 14 garçons, 17 grossesses spontanées, 13 par FIV Ovaire controlatéral ou la fenêtre péritonéale

FertiPROTEKT Network 2011 (exclusion quand risque de métastases ovariennes: leucémies, k sein métastatique, K ovaire…)

14 patientes stimulées, 10 ovocytes recueillis: K sein, LH, LNH, carcinome col, mésotholium, leiomyosarcome, LAM Aucun traitement préalable

72% des 57 femmes désirant concevoir ont présenté au moins une grossesse (68 grossesses, 50 naissances, 15 FCS, 1 GEU et 2 IVG)

Parmi les 86 ne désirant pas de grossesse: 5 IVG

22% d’IOP

Cryoconservation d’embryons

AFSOS GRECOT 2011, ISFP 2012 ASCO 2013 – ASRM dès 2005 (+ son comité d’éthique) FertiPROTEKT Network 2011: k sein, LH, T border line ovaire

Avantages:Congélation embryonnaire bien maîtrisée : technique offrant probablement le plus de chances de grossesse ( 30 %)

Conditions à respecter: Patiente pubère en couple, envisageant un projet parental Nécessité d’un intervalle libre de 2 à 3 semaines pour pouvoir induire l’ovulationet réaliser la FIV « L’ICSI recommandée sauf exceptions justifiables »

Inconvénients:Risque de retarder le début du traitementRéponse parfois médiocre à l’induction si antécédents de chimiothérapiePeu de données et de suivi à long terme sur les résultats de FIV réalisées dans ce contexte

Questions éthiques: préservation de la fertilité du couple Stabilité du couple, réalité du désir partagé, sort des embryons en cas de

séparation. D’où l’intérêt d’associer une congélation ovocytaireFIV proposée « en urgence » avec projection dans un projet parental parfois jusque là non

envisagé par le couple

Cryoconservation d ’ovocytes matures

Recommandations AFSOS GRECOT 2011

Avantages:Possible si célibataireTechnique laissant espérer de bons résultats avec la vitrification

Inconvénients:Post puberté voire péri puberté

Reichman DE, 2012: 13 ans, Tanner sein 3, pubien 1, 18 ovocytes après stimulation et pour certains ovocytes de la MIV

Les pathologies hormono-dépendantes Délai de la stimulationRéponse parfois trop faible aux traitements inducteurs même en l’absence d’antécédents de chimiothérapieNon applicable après initiation de la chimiothérapie

ASCO 2013: « Ovarian stimulation protocols using the aromatase inhibitor letrozole have been developped and may ameliorate this concern. Studies do not indicate increased cancer recurrence risk as a result of subsequent pregnancy »

FertiPROTEKT Network 2011: cancer du sein RH- (antaGnRH, létrozole), LH, T border line ovaire

Oktay JCO 2005: cancer du sein RH+ ou – (Tamoxifène ou létrozole)

Recommandations AFSOS GRECOT 2011ASRM 2013: n’est plus une procédure expérimentaleISFP 2012

Délai entre la Cs d’oncofertilité et le début de la stimulation: 9.4±12.5j

Durée moyenne de la stimulation: 9.5±5.9j

Cancer du sein 67%, LH 11%, LNH 5%,

T gastro-intestinales 3.5%

FS

Prélèvement d’ovocytes immatures et leur cryoconservation après MIV terminale

Avantages:Patiente pubère et pré pubère (mais info sur la nécessité de ponction ovarienne transvaginale) Pas de traitement inducteur de l’ovulation, pas d’hyperoestrogénie induite, possible à n’importe quelle phase du cyclePas de risque de réintroduction de maladie résiduellePeut se faire en association à la cryoconservation des ovaires avec extraction ex vivo des ovocytesFasano 2011: 3 à 4 ovocytes immatures /♀ dont 31% maturent in vitro pour 50% des ♀ (n=57)

Inconvénients: Technique nécessitant une maturation ovocytaire in vitro (MIV), encore peu pratiquée en FranceAbsence de recul concernant les chances de grossesse après MIV puis congélation de l’ovocyte mature ainsi obtenuNon applicable après initiation de la chimiothérapie

AFSOS GRECOT 2011

ISFP 2012

ASRM 2013

Haut risque d ’insuffisance ovarienne >80%

Prélever un maximum de « matériel biologique » avant son altération défini tive

ISFP Practice Committee 2012

Cryoconservation de tissu ovarien

35 ans (35 en Belgique, 37 ans pour ISFP, 35-37 ans en Allemagne, Autriche, Suisse)

Réserve quand risque de localisation ovarienne concernant l’utilisation du tissuLa quantité de tissu prélevé peut être proportionnel au risque d’IOP: Un ovaire entier: si volonté de greffe et fonction de l’expérience (Danemark, …)

Cryoconservation des ovocytes après leur extraction ex vivo et leur MIVPas de chimiothérapie préalable

Fonction :- Réserve ovarienne : « suffisante »

[CFA>10, AMH>1 ng/ml]- du délai disponible (3 semaines), - de l’absence de chimiothérapie préalable

Avant Après

Cryoconservation d’ovocytes et/ou d’embryons

±

±

Risque interm édiaire d ’IOP entre 20 et 80%

Préserver mais sans être délétère sur la fonction de reproduction: bénéfice/risque

Cryoconservation d’ovocytes et/ou d’embryons

Cryoconservation de fragments ovariensRisque proche de 70-80% avant 35 ans

Délai de 3 semaines

Prélèvement d’ovocytes immatures

Maturation in vitro terminale

Congélation d’embryons

Prélèvement d’ovocytes matures après stimulation

Vitrification ovocytaire

FIV/ICSI

Patientes pubères – avant 40 ans - – RO suffisante

Risque faible d ’IOP

Etablir une stratégie de préservation de fertilité

Privilégier les protocoles les moins gonadotoxiques, une chirurgie plus conservatrice, à efficacité égalePrimum non nocereRésoudre une équation à plusieurs inconnues

…Indépendant du pronostic…

Coopération multidisciplinaire Information la plus objective possible des patientes voire des couples

Merci pour votre attention