49 Journ6es de biologie clinique

SYNDROMES MYF LODYSPLASIQU ES

Frangois Dreyfus a.,

1. Introduction

L es syndromes myelodysplasiques (SDM) representent un groupe het6rogene de pathologie medullaire qui va evoluer soit vers I'insuf-

fisance medullaire soit vers une leucemie secondaire. Dans la grande majorite des cas, ce sent des pathologies primitives mais dans cer- tains cas une etiologie est retrouvee.

Les SMD sont classes suivant I'aspect morphologique (classification WHO) associe & une classification cytogenetique, qui reste un des meilleurs elements pronostiques (classification IPPS). Le traitement des SMD de faible risque reste base sur la transfusion et I'utilisation des facteurs de croissances. Les SMD de haut risque sont traites par chimiotherapie et greffe de moelle allogenique, qui reste le seul trai- tement curateur.

2. Incidence et etiologie

II s'agit d'une pathologie hematologique extr6mement frequente & par- tir de 60 ans.

La frequence des SMD est de 70 cas par an pour 100 000 habitants dans la tranche d'&ge de 70 & 80 ans. En revanche, c'est une mala- die rare chez le sujet jeune de moins de 50 ans.

Des etudes epidemiologiques permettent de retrouver des facteurs etiologiques dans 10 % des cas de SMD.

2.1. Les anti-mitotiques

II s'agit surtout des alkylants. Le risque depend de la dose et de la fie- quence d'utilisation.

Les SMD secondaires aux alkylants ont une frequence elevee entre 5 et 8 ans, et faible apres 10 ans. En cas de SMD, I'evolution est rapide vers la forme leucemique et ces formes s'accompagnent souvent d'anomalies des chromosomes 5 ou 7.

- Les inhibiteurs de topoisomerases II : epipodophiline, anthracycline, cisplatine sont responsables de SMD surtout Iors de leurs utilisations repetees et sequentielles.

- L'hydroxyuree et le pipobroman qui, dans certain cas, peuvent induire 3 0/o de SMD et de leucemies secondaires. Le risque augmente si ces traitements sont associes dans le temps.

L'utilisation d'azathioprime accroTt le risque de leucemie secondaire.

a Service d'hematologie H6pital Cochin 27, rue du Faubourg Saint Jacques 75679 Paris cedex 14

* Correspondance francois.dreyfus@cch.aphp.fr

c, 2006 - Elsevier Masson SAS - Tous droits reserves.

- Les analogues des purines : fludarabine et 2 chlorodeoxyadenosine peuvent induire des anomalies medullaires de type SMD surtout Iors de leur utilisation avec des alkylants.

2.2. Les toxiques

Le benzene et ses derives entraTnent un risque accru de SMD. Les anomalies hematologiques surviennent entre 8 et 10 ans et s'ac- compagnent de pertes de materiels sur les chromosomes 5 et 7.

Les enqu6tes cas temoins soulignent I' importance d'autres facteurs comme les hydrocarbures, les solvants et les pesticides.

2.3. Les irradiations

II existe un risque accru apres chimioradiotherapie pour maladie de Hodgkin par rapport aux patients traites par chimiotherapie seule. L'incidence varie entre 3 et 10 % a 10 ans. La radiotherapie est aussi responsable de I'incidence plus elevee de SMD au cours des lym- phomes non hodgkiniens, des spondylarthrites irradiees et du can- cer du col traite par curitherapie.

2.4. Maladies constitutionnelles

Trisomie du chromosome 8 ou 21, syndrome de Fanconi, agranulo- cytose congenitale, neurofibromatose de type 1, syndrome de Noonan, cytopathies mitochondriales, formes familiales de SMD.

3. Circonstances de decouverte

Dans la grande majorite des cas de SMD, les signes revelateurs sont ceux d'une anemie retrouvee dans plus de 90 o/0 des SMD. Dans 10 O/o des cas, il peut s'agir soit d'une thrombopenie profonde (inferieure a_ 20 x 109/L), soit d'un probleme infectieux lid & une neutropenie

Associe aux SMD, il existe des associations non fortuites comme des polyarthrites seronegatives, des vascularites cutanees des membres inferieurs, des maladies systemiques de type polychondrite atrophiante.

3.1. La numeration sanguine

L'anemie est normocytaire ou macrocytaire. Le chiffre des reticulocytes est bas. Sur le frottis, il existe souvent des anomalies morphologiques d'hematies (anisocytose, pd&ilocytose) et des erythroblastes circulants.

Dans 10 o/0 des cas, il peut s'agir d'une thrombopenie moderee, supe- rieure & 50 x 109/h

On peut retrouver sur le frottis des plaquettes geantes, des micro- megacaryocytes, des microplaquettes circulantes et des plaquettes degranulees.

Dans 20 % & 30 % des cas, il existe une neutropenie, en general mode- ree. On peut retrouver sur le frottis des signes de dysgranulopoiese : degranulation, defaut de segmentation entrafnant des aspects pseudo-Pelger (polynucleaires non segmentes). Des myeloblastes et des blastes peuvent 6tre presents sur le frottis.

20 Supplement au N ° 389, Revue Francophone des Laboratoires, fevrier 200?

3.2 . Le m y e l o g r a m m e

Le diagnostic de SMD est morphologique en montrant :

- une moelle de cellularite normale ou augmentee,

- des anomalies morphologiques qui atteignent une ou plusieurs lignees (dyserythropoi"ese, dysgranulopoiese, dysmegacaryopoi'ese),

- associee & un pourcentage de blastes variable.

Le pourcentage de blastes (hemoblastes + myeloblastes) est un ele- ment fondamental dans la classification de la myelodysplasie et un fac- teur pronostique essentiel.

On parle de SMD Iorsque le pourcentage de blastes medullaires est inferieur & 20 % et de leucemie aigu~ secondaire pour un pourcen- tage de blastes superieur a 20 %.

Le diagnostic de SMD sera pose sur la presence au myelogramme des anomalies morphologiques d'une ou plusieurs lignees myeloides et c'est I'association de cette dystrophie cellulaire et du pourcentage de blastes dans la moelle qui permettra de classer cette myelodysplasie selon la classification WHO.

Enfin, la ponction permettra de faire une coloration de Perls mettant en evidence des sideroblastes en couronne.

3 .3 . B i o p s i e m e d u l l a i r e ( B M )

La biopsie medullaire n'est pas indispensable en dehors des cas de fibrose medullaire, et en cas d'hypoplasie medullaire.

4. Classification des SMD

Une classification des SMD a ete proposee reposant sur des criteres cytologiques et des criteres de cytogenetique. Uinteret de cette clas- sification est de preciser, au mieux des connaissances actuelles, le pro- nostic des differents sous-groupes de SMD.

On distingue dans la classification WHO :

- anemies refractaires

- anemie refractaires avec sideroblastes en couronnes (ARS) :

- ARS avec dysplasie de la seule lignee 6rythrdl'de

- ARS avec dysplasie de plusieurs lignees

- cytopenie refractaire avec dysplasie de plusieurs lignees

- anemie refractaire avec exces de blastes :

- AREB-1 < 10 % de blastes medullaires

- AREB-2 entre 10 et 20 % de blastes

- SMD inclassable

- SMD associe & une anomalie isolee de type 5q-.

5. Autres anomalies biologiques

5.1 . C u l t u r e d e p r o g e n i t e u r s h e m a t o p o i " e t i q u e s

Dans la grande majorite des cas de myelodysplasie, il existe une ano- malie de comportement in vitro des progeniteurs hematopdletiques d'origine erythrdfde ou granuleuse, meme en presence du facteur de croissance specifique de la lignee. Pour certains, ces anomalies ont une valeur predictive du risque de transformation leucemique.

5.2. Le c a r y o t y p e

II est, dans 80 % des cas, anormat dans les SMD secondaires. II temoigne d'une anomalie clonale de I'hematopdl'ese Dans la grande majorite des cas, les anomalies observees sont des pertes de mate- riel chromosomique (tableau I).

6. Facteurs pronostiques

Les progres therapeutiques recents en matiere de SMD necessitent une meilleure connaissance des elements pronostiques au moment du diagnostic.

La blastose medullaire est un facteur important, et d'un point de vue pronostique, on distingue les patients ayant moins de 5 % de blastes medullaires, ceux ayant de 5 % & 10 % et ceux ayant plus de 10 %.

La cytogenetique est un facteur de pronostic independant en terme de survie et de transformations leucemiques.

Une seule anomalie est associee b. un pronostic favorable : la dei 5q (en I'absence d'un exces de blastes medullaire).

La combinaison de ces facteurs pronostiques (cytopenies, blastose medullaire, caryotype) a abouti a. des scores pronostiques dont les plus recents et les plus utilises sont le score international (IPSS) (tableau II).

Supplement au N ° 389, Revue Francophone des Laboratoires, fevrier 2007 21

49 Journ6es de bioJogie cJinique

I | :1

C y t o p e n i e s 0 /1 2/3 ' ' ' '

* bon : del(5q), del(20q), -Y, normal. * pauvre : complexe (= 3 anomalies) ou anomalie du chromosome Z * intermediaire : autres anomalies.

7. Tra i tement

Dans le cadre des SMD avec un faible pourcentage de blastes, le trai- tement est celui de la cytopenie. Dans un pourcentage de blastes plus eleve, le traitement est celui de I'evolution vers la leucemie aigu~.

7.1. S y m p t o m a t i q u e

7.1.1. L'an~mie

Quand I'anemie devient symptomatique ou Iorsqu'elle devient inferieure 10 g/dl, les transfusions s'imposent. II s'agira de globules rouges

phenotypes, filtres pour diminuer le risque d'allo immunisation. La vac- cination contre I'hepatite B est justifiee. II devra s'accompagner de la recherche reguliere d'une allo-immunisation et d'une prevention de la surcharge martiale par le Desferal" ou plus recemment par Exjade '~", que I'on debute des le chiffre de 20 culots globulaire depasse.

7.1.2. La thrombopenie

Les transfusions s'averent rapidement inefficaces de par I'apparition d'allo- anticorps. Elles doivent etre reservees aux patients qui saignent ou pour encadrer un geste chirurgical. Le Danatrol:": A la dose de 600 mg/jour entrafne une augmentation significative du nombre des plaquettes. Cette amelioration est essentiellement observee dans les AR et dans les ARS.

7.1.3. La neutropenie

Les complications infectieuses apparaissent habituellement pour un chiffre de polynucleaires inferieur & 5 x 109/I. Mais, chez un certain nombre de patients, les complications infectieuses & repetition peu- vent survenir pour des chiffres plus eleves en rapport avec des ano- malies de la phagocytose ou du chemotactisme des polynucleaires.

7.2. T r a i t e m e n t s & v i see cu ra t r i ce

De nombreuses autres therapeutiques ont ete instituees dans les syn- dromes myelodysplasiques quelles que soient leurs sous-categories.

• Aracytine A faibles doses

Base sur le rele differenciant de I'aracytine sur les lignees leucemiques A la dose de 10 ou 20 mg/m 2, deux fois par jour, ou A dose moindre : 3 mg 2 fois par jour pendant 14 jours.

Elle peut entrafner entre 16 et 25 % des remissions completes. Cette efficacite est obtenue au prix d'une cytopenie importante et avec un certain nombre de complications. Cette remission complete est gene- ralement de courte duree (8 A 9 mois).

L'association de I'aracytine A des facteurs de croissance granuleux : G-CSF ou le GM-CSE Aucune de ces etudes n'a pour le moment mon- tre de diminution des complications infectieuses et de la mortalite:

7.3. Les f a c t e u r s d e c r o i s s a n c e G - C S F et G M - C S F

De nombreuses etudes ont montre que le G-CSF et le GM-CSF sont capables de corriger la neutropenie des SMD dans 60 % des cas, Iors- qu'ils sont utitises A dose conventionnelle.

Z3.1. Erythropoi~tine

Quetle que soit la dose, m~me & des doses elevees, de I'ordre de 150 & 300 unites par kg par voie sous-cutanee trois fois par semaine, seu- lement 15 % environ des patients repondent. Les etudes effectuees ont permis de degager deux facteurs pronostiques principaux de reponse A I'EPO : le rythme transfusionnel (inferieur & 2 culots par mois) et le taux serique d'EPO (inferieur A 500 unites).

Z3.2. E P O et G-CSF ou G M - C S F

Des taux de reponse de I'ordre de 40 a. 50 0/o sont rapportes avec I'as- sociation G-CSF + EPO ou GM-CSF + EPO. De plus, la reponse se maintient si le traitement est poursuivi, avec un recul en moyenne de 24 mois. Le rythme transfusionnel avant traitement et le taux serique d'erythropo'ietine sont des facteurs pronostiques.

Z3.3. Correction de la thrombop~nie

Recemment, des traitements utilisant d'lL11 & faible dose ont donne des resultats tres interessants en termes de correction de la throm- bopenie. Mais les effets secondaires sont importants. Les derives de la thrombopoietine donnent en moyenne 50 0/o de reponse.

7.4. C h i m i o t h e r a p i e i n tens i ve

Lorsque I'&ge et I'etat general des patients le permettent, les SMD & risque eleve ou les teucemies aigues secondaires & un SMD sont de plus en plus souvent traites par chimiotherapie intensive. Ces traite- ments font appel aux associations anthracyclines-aracytine (dose stan- dard ou haute dose) utilisees dans le traitement d'induction des leu- cemies aigu~s de novo.

Le taux de remission complete (RC) retrouve apres une chimiothera- pie d'induction est de 40 % & 60 °/o, les durees medianes de RC sont de 10 & 15 mois et seu110 % des patients environ obtiennent une remission prolongee. Ces resultats sont inferieurs & ceux obtenus au cours des LAM de novo.

7.5. A u t o g r e f f e

Des etudes ont permis d'evaluer la faisabilite, la DFS, la survie et le taux de rechute des patients presentant un SMD et traites par autogreffe. ,&, 2 ans, la mediane de survie se situe autour de 33 O/o a 39 % ; la DFS autour de 29 % A 34 % et le taux de rechute varie entre 38 % et 64 %.

7.6. A I Iog re f fe d e m o e l l e

La greffe de moelle allogenique est le seul traitement des SMD veritablement curatif A c e jour. Mais ce traitement est limite a une minorite de patients jeunes (< 55 ans), ayant un donneur HLA com- patible. Ainsi, moins de 10 0/o des patients en beneficient.

Environ 40 % des patients allogreffes avec un donneur familial HLA identique ont une remission prolongee (EFS). Les taux de rechute varient de 17 % a 23 0/o selon les series et le taux de mortalite ,, toxique ,,, dQ a la greffe, de 38 % a 42 %

7.7. G r e f f e s a c o n d i t i o n n e m e n t a t t e n u e s ou non m y e l o a b l a t i v e s

Differents groupes ont rapporte leurs experiences dans ce type d'indication. Le taux de GVH reste eleve et est responsable d'un pour- centage important de mortalite. Dans la plupart des etudes, le type de SMD greffe appartient a la categorie des ,, haut risque ,,, multitraite et la rechute reste un des problemes majeurs.

22 Supplement au N ° 389, Revue Francophone des Laboratoires, fevrier 2007