Thérapeutiques ciblées en cancérologie

Véronique Trillet-LenoirService d’Oncologie Médicale,

Centre Hospitalier Lyon SudHospices Civils de Lyon

EA 3738 Université Claude Bernard Lyon IUFR Lyon Sud

54 ème Congrès de la SNFMILyon, 8 Décembre 2006

chimiothérapie

CONTRÔLE GENETIQUE DE LA DIVISION CELLULAIRE (1)

ono f f

Anti-oncogènesInhibition de la

division cellulaire

Oncogènes

stimulation de la division cellulaire

La division cellulaire est régulée, positivement et négativement, par l’expression de nombreux gènes.

Tout gène pouvant devenir transformant par mutation ou par surexpression est un oncogène

CONTRÔLE GENETIQUE DE LA DIVISION CELLULAIRE (2)

Le CANCER est dû à des ALTERATIONS GENETIQUES qui perturbent l’équilibre entre stimulation et

inhibition de la prolifération cellulaire

on

of f

Thérapeutiques ciblées en cancérologie

Les cibles• voies de signalisation de la multiplication

cellulaire • altérées (mutations) dans certains

processus tumoraux (altération rarement causale)

Les agents médicamenteux• anticorps monoclonaux (suffixe - mab)• protéines inhibitrices (suffixe - inib)

Thérapeutiques ciblées en cancérologie

Les conséquences• blocage du signal de prolifération

• à différents niveaux de sa transduction

• efficacité ciblée

• limitation des effets secondaires

Thérapeutiques ciblées en cancérologie

Quelques exemples

• le modèle de la mutation c-kit

• facteurs de croissance épithéliaux

• voies de l’angiogénèse

MAPK

MEK

Transcription géniqueProgression du cycle cellulaire

PI3-K

RAS RAF

SOS

GRB2

PTEN AKTSTAT

R

K

R

K

Proliferation/ maturation

Survie/ apoptose Angiogénèse Metastasis

P

DNAMyc

Myc

Cycline D1Cycline

D1

Jun Fos

PP

voies de signalisation de la multiplication cellulaire :

transduction du signal

pY

pY

pY

Thérapeutiques ciblées en cancérologie

Quelques exemples

• le modèle de la mutation c-kit

• facteurs de croissance épithéliaux

• voies de l’angiogénèse

Thérapeutiques ciblées en cancérologiele modèle de la mutation c-kit

• GIST : tumeurs stromales gastro-intestinales chimiorésistantes

• caractérisées par des mutations activatrices (« causales ») de c-kit ou CD 117, PDGF-Rα– surexpression de c-kit dans 98 % des cas– mutation de c-kit ou de PDGF-Rα 90 % des cas

• STI 571 (imatinib) inhibe le récepteur c-kit

V560G, K558NP sensible à Imatinib

D816V, F,Y résistante à Imatinib

K642E sensible à Imatinib

NH2

12

3

4

5

COOH

SCF

Exon 9

Exon 11

Exon 13

Mutations de la poche enzymatique

Mutations régulatrices

Mutations Mutations activatricesactivatrices de c-kit dans les GIST de c-kit dans les GIST

First GIST Patient : After 4-Week Treatment With ImatinibJoensuu et al. New Engl J Med. 2001;344:1052-1056

27 June 2000

4 October 2000

3 March 2000 5 April 2000

Thérapeutiques ciblées en cancérologie

Quelques exemples

• le modèle de la mutation c-kit

• facteurs de croissance épithéliaux

• voies de l’angiogénèse

Signalisation cellulaire via les récepteurs à activité tyrosine kinase

Extracellulaire

Membrane cellulaire

Domaineintracellulaire

PDGF A/Bv sis, CSF1

EGF, TGF,Amphiréguline,

HB-EGF, NDF,héréguline

FGF1, FGF2, FGF3, (int2),

FGF4, (hst),FGF5, FGF8,

KGF

Insuline IGF1Hgf

C-erbB1 (EGFR)C-erbB2C-erbB3C-erbB4

FGF-R1

FGF-R2

FGF-R3

FGF-R4

Insuline récepteurIGF1R

HGFR(c met)

HepatocyteGrowth factor

Fibroblast growth factor

Epidermal growth factor

Platelet-derived growth factor Récepteur

Ligand

Gène

Facteurs de croissance épithéliaux et signalisation

EGF - TGF - HBEGF Ligands

Membrane

Phosphorylation

Activation

DimérisationPortionextramembranaire

Portion cytoplasmique :zone activitécatalytique

Portion membranaire

Prolifération

32

Résistance à l’apoptose

1

Mécanismes de ciblage de la

transduction du signal Anticorps anti-récepteur

Blocage de la transduction du signal

Induction de l’apoptose

CouplageLigand-Toxine

Petites molécules inhibitrices de l’activité

tyrosine kinase du récepteur

LigandLigand Ligand

Thérapeutiques ciblées en cancérologie

• Cible HER 1– Oncogène c-erb B1– Epidermal growth factor receptor (EGF-R)– Ciblage

• Anticorps monoclonal (cetuximab, Erbitux)• Inhibiteur de TK (erlotinib, Tarceva)

• Cible HER 2

Thérapeutiques ciblées en cancérologie

facteurs de croissance épithéliaux

% d

e p

atie

nte

s sa

ns

pro

gre

ssio

n

Semaines

100

80

60

40

20

0

0 10 20 30 40 6050

Étude internationale de phase III randomisée, ouverte, comparant la capecitabine seule

à l’association capecitabine-lapatinib EGF 100151

Temps jusqu’à progression (TTP), en intention de traiter (ITT)Temps jusqu’à progression (TTP), en intention de traiter (ITT)

ASCO 2006 - D’après C.E. Geyer et al., abstract non référencé

CapecitabineCapecitabine

lapatinib lapatinib + capecitabine+ capecitabine

36,9 vs 19,7 mois36,9 vs 19,7 moisp = 0,113p = 0,113

Thérapeutiques ciblées en cancérologie

• Cible HER 1

• Cible HER 2– Oncogène c-erb B2– Ligand inconnu– Ciblage

• Anticorps monoclonal (trastuzumab, Herceptine)

Thérapeutiques ciblées en cancérologie

facteurs de croissance épithéliaux

HER2

Surexpression protéique

Amplification génique

Disease-specific survival and HER2 expression

Pro

ba

bil

ity

of

su

rviv

al

Time (days)

Group 1

Group 2

Group 3

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 1,000 2,000 3,000 4,000

HER2 expression

> normal but< amplification levels (62%)

Gene amplificationlevels (23%)

< normal (15%)

Herceptin® (trastuzumab) –humanised anti-HER2 antibody

Targets HER2 oncoprotein

High affinity (Kd=0.1 nM) and specificity

95% human, 5%murine

– decrease potential forimmunogenicity

– increase potential for recruiting immune-effector mechanisms

Herceptin® (trastuzumab) –humanised anti-HER2 antibody

Targets HER2 oncoprotein

High affinity (Kd=0.1 nM) and specificity

95% human, 5%murine

– decrease potential forimmunogenicity

– increase potential for recruiting immune-effector mechanisms

1.0

0

0.2

0.4

0.6

0.8

0 5 10 15 20 25Mois

Temps jusqu’à progressionBras PaclitaxelBras AC

1.0

0

0.2

0.4

0.6

0.8

0 5 10 15 20 25Mois

p = .0003

H + AC (n = 143)med. = 8.1

AC (n = 138)med. = 6.1

p = .0001

H + P (n = 92)med. = 6.9

P (n = 96)med. = 3.0

Pro

babi

lité

Cancer du sein métastatique HER 2 +++Etude comparative H0648g

Cancer du sein opéré HER 2 +++ Résultats de l’étude HERA à 2 ans

Trastuzumab 1 an

Observation

100

0 6 12 18 24 30 36

Mois après randomisation

2,7%

ASCO 2006 - D’après I.E. Smith et al., abstract non référencé

Trastuzumab 1 an

Observation

Pat

ient

es (

%)

100

50

00 6 12 18 24 30 36

Mois après randomisation

Survie sans récidive Survie globale

50

6,3%

0

Thérapeutiques ciblées en cancérologie

Quelques exemples

• le modèle de la mutation c-kit

• facteurs de croissance épithéliaux

• voies de l’angiogénèse

Angiogenèse tumorale

la tumeur produit un signal qui stimule

la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants

Le switch angiogénique

INHIBITEURSSTIMULI

TrombospondineEndostatineAngiostatineVasostatineInterférons TIMPIL10, IL12

Platelet factor 4

VEGF +++FGFPPGFPDEGGFEGFHGF

TGF-IGFAngiopoïetin-1AngiogénineIL8

G-CSF, GM-CSF

Inhibition de la voie VEGF

Anticorps anti-VEGF

VEGF Anticorps anti-VEGFR2

Oligo antisensRibozymes

Inhibition de la fonction tyrosine kinase de VEGFR2

Récepteurssolubles au VEGF

ARNm de VEGFR2

Avastin® (bevacizumab)

• Anti-corps monoclonal recombinant anti-VEGF développé à partir de l’anti-VEGF murin mAb A4.6.1

– 93 % humain, 7 % murin

– reconnaît tous les isoformes de VEGF, Kd = 8 x 10–10 M

– demi-vie terminale : 17–21 jours

– pas de DLT en monothérapie

– n’induit pas de réponse immunitaire chez l’homme

– se lie à tous les isoformes de VEGF

Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9

Avastin (bevacizumab)Cancers colo-rectaux métastatiques

12 months24 months1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

PC

PCB

0 6 12 18 24 30 36

Months

Pro

bab

ilit

y

Mediane: 10.2, 12.5

Cancers bronchiques non à petites cellule : Survie globale

43.7% 16.9%

51.9% 22.1%

p=0.007

HR=0,51 (0,43–0,62)

Log-rank test p < 0,0001

mois

Pro

port

ion d

e s

urv

ie s

ans

réci

div

e

0 10 20 30

Avastin + paclitaxel : 11,4 mois

Paclitaxel : 6,11 mois

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

06,11 10,97

484 évènements reportés

Avastin en 1ère ligne CSM: Survie sans progression

Miller KD, et al. ASCO 2005, ECCO 2005, Abst 275

Associations : principes généraux• Quelles associations ?

– mêmes cibles ou mêmes voies de signalisation

• ligands et récepteurs• HER2 ; trastuzumab +

lapatinib• EGFR : erlotinib + mTOR

inhibiteurs

– voies de signalisation croisées

• trastuzumab + bevacizumab• antiestrogènes + anti-HER2

RRRR

RasRas

RafRaf

MEKMEK

ERKERK