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TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER
COLO-RECTAL
Thierry AndréServie d’Oncologie Médicale
Faculté Paris VI, Pierre et Marie CurieHôpital Saint Antoine
et GERCOR
Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on
Cancer 6ème édition
La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)
Stade (AJCC 6ème édition) Survie à 5 ans
I = T1 or T2, N0 93,2%
IIa = T3, N0 84,7%
IIb = T4, N0 72,2%
IIIa = T1 or T2, N1 83,4%
IIIb = T3 or T4, N1 64,1%
IIIc = Tx, N2 44,3%
Stage T N M % 5-year Observed Survival
% 5-year Relative Survival
IIA T3 N0 M0 66.7 87.5
IIB T4a N0 M0 60.6 79.6
IIC T4b N0 M0 45.7 58.4
IIIA T1-T2 N1/N1c M0 67.2-73.7 83.0-90.7
IIIA T1 N2a M0 64.7 79.0
IIIB T3-T4a N1/N1c M0 65.3-74.2 67.6-74.2
IIIB T2-T3 N2a M0 42.8-64.7 53.4-79.0
IIIB T1-T2 N2b M0 51.8 62.4
IIIC T4a N2a M0 32.5 40.9
IIIC T3-T4a N2b M0 17.5-30.4- 23.3-37.3
IIIC T4b N1-N2 M0 12.9-30.6- 15.7-38.5
Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer
7ème édition
American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 7th edition, 2010. ISBN: 978-0-387-88440-0
Colon cancer recurrence rate by time from randomisation (ACCENT)
Colon cancer recurrence rate by time from randomisation (ACCENT)
Sargent D J et al. JCO 2007;25:4569-4574Sargent D J et al. JCO 2007;25:4569-4574Risk of recurrence in each 6-month interval at the start of each interval, by time and stage. Risk of recurrence in each 6-month interval at the start of each interval, by time and stage.
83% of recurrences occur within the first 3 years83% of recurrences occur within the first 3 years
DÉFINITION
• Cancer du côlon et du haut rectum (pôle inférieur de la tumeur sus-péritonéale)– risque de rechute locale faible
– pas d’indication à faire une radiothérapie
• Cancer du rectum (pôle inférieur de la tumeur sous-péritonéale)– risque de rechute locale
– radiothérapie
DFS à 3 an (stade III)
5FU was discovered by C Heidelberger in 1957
Etude Traitement 3-y DFS
Moertel 1 Observation 52%
IMPACT 2 Observation 44%
Moertel 1 5FU/Lev 64%
IMPACT 2 5FU/LV 62%
MOSAIC 3 LV5FU2 65%
X-Act 4 FUFOL 61%
XELOXA 5 FUFOL 66%
Pas de traitement
FU
+ L
V o
u L
ev
1 Moertel CG, N Engl J Med 1990 2 IMPACT investigators, Lancet 19953 André T, J Clin Oncol 20094 Twelves C, N Engl J Med 2005 5 Haller D, J Clin Oncol 2011
1 Moertel CG, N Engl J Med 1990 2 IMPACT investigators, Lancet 19953 André T, J Clin Oncol 20094 Twelves C, N Engl J Med 2005 5 Haller D, J Clin Oncol 2011
5FU+lev
Meilleure tolérance
DFS
5FU bolus + LV
Francini 1994IMPACT 1995 NCCTG 1997NCCTG-NCIC 1998INT 0089 1998NSABP C04 1999QUASAR 2000
Moertel
Traitement Adjuvant stade III
6 mois = 12 moisPatients agés
5FU a été découvert par Charles Heidelberger en 1957Acide Folinique a démontré augmentation des l’activité du 5FU(D Machover) dans les années 1995
5FU+lev
Meilleur tolérance
DFS
5FU bolus + LV
Traitement Adjuvant stade III
LV5FU2/5FU protracted
UK 2000-2004INTERGROUP 0153 2000GERCOR 2003PETTACC 2
Capecitabine
NSABPC06 Lambersky 2006
UFT+LV
X-Act Twelves 2005
Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances de survie et guérrit: evidence sur
20,898 patients avec Cancer du ColonStage II CC Stage III CC
Sargent, et al. JCO 2009
OS
est
imat
e
p=0.026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
années
Chirurgie seul8-year OS rate (95% CI): 66.8%(63.7% to 70.0%)
chirurgie + FU-based chimiotherapie8-year OS rate (95% CI): 72.2%(69.3% to 75.2%)
p<0.0001
Chirurgie seul8-year OS rate (95% CI): 42.7%(39.9% to 45.7%)
chirurgie + FU-based chimiotherapie8-year OS rate (95% CI): 53.0%(50.2% to 55.9%)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
années
CC=colon cancerOS=overall survival
OS
est
imat
e
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
5.4%
10.3%
Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III
Moertel CG, N Engl J Med 1990 IMPACT investigators, Lancet 1995André T, J Clin Oncol. 2009Yothers G, J Clin Oncol 2011Haller D, J Clin Oncol 2011
100 % exposé à la toxicité
DFS (3 ans) vs OS (5 ans) : Objectif principal des Etudes Adjuvantes dans le Cancer du
Colon :
Meta-analyse d’études randomisées • DFS à 3 ans est prédictif de
la survie globale à 5 ans
• Ces données valident la DFS comme objectif principal des études colon adjuvant
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1.1
1.2
1.3
0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3
Disease Free Survival Hazard Ratio
Ov
era
ll S
urv
iva
l H
aza
rd R
ati
o R2=0.87
r =0.91
HR: 3 ans DFS vs 5 ans OS
Sargent D, et al. Proc Am Clin Oncol 2004; 24: (abstr. 3502)
Fluoropyrimidines ± Oxaliplatin Stade III Evidence Based Medecine
HR for DFS
P value DFS Delta (%)
HR for OS P value OS Delta (%)
MOSAIC (1)
0.78CI, 0.65-0.93
At 5 year
0.005 7.5%58.9% vs 66.4%
At 5 year
0.80CI, 0.65-0.97
At 6 year
0.023 4.2%68.7% vs 72.9%
At 6 year
NSABP C-07(2)
0.78CI, 0.68-0.90
At 5 year
0.0007 6.6 %
57.8% vs 64.4%At 5 year
0.85CI, 0.72-1.00
At 5 year
0.052 2.7%73.8% vs 76.5%
At 5 year
XELOXA(3)
0.80CI, 0.69-0.93
At 3 year
0.0045 4.4%66.5% vs 70.9%
At 3 year
0.87CI, 0.72-1.05
At 5 year
0.1486 3.4%ND
(57 months FU)
1 André T, J Clin Oncol. 20092 Yothers G, J Clin Oncol 20113 Haller D, J Clin Oncol 2011
1 André T, J Clin Oncol. 20092 Yothers G, J Clin Oncol 20113 Haller D, J Clin Oncol 2011
MOSAIC
R
LV5FU2
FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m²
Primaire : – Survie sans Maladie (DFS)
Secondaire :– Toxicité– Survie Globale (OS)
Objectifs
André et al. NEJM 2004, 350; 2343-2351.
Toxicité par PatientNCI-CTC grade 3 (%) FOLFOX4 LV5FU2
Neutropenia 41.0 (Gr 4, 12.2) 4.7
Neutropenia with fever or infection 1.8 0.2
Diarrhea 10.8 6.7
Stomatitis 2.7 2.2
Vomiting 5.9 1.4
Allergy 3.0 0.2
Alopecia (grade 2) 5.0 5.0
Neuropathy (grade 3) 12.4 0.0
All cause mortality 0.5 0.5
Second cancer (%) 5.3 5.7
Tolérance à Long terme
André, et al. JCO 2009
MOSAIC
DFS: Résultats à 5 ans
Data cut-off: June 2006
HR [95% CI] p-value
Stage II 0.84 [0.62–1.14] 0.258
Stage III 0.80 [0.65–0.93] 0.005
FOLFOX4 stage II
LV5FU2 stage II
FOLFOX4 stage III
LV5FU2 stage III
mois
Pro
bab
ilit
y
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
0 6 12 18 24 6030 36 42 48 54 66 72
3.8%
7.5%
p=0.258
p=0.005
André, et al. JCO 2009
MOSAIC
Stade II
Stade III
Survie Globale : ITT
Data cut-off: January 2007 Overall survival (mois)
FOLFOX4
LV5FU2
Pro
bab
ilit
y
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
0 6 12 18 24 6030 36 42 48 54 66 9672 78 84 90
Evenements
FOLFOX4 245/1123 (21.8%)
LV5FU2 283/1123 (25.2%)
HR [95% CI]: 0.84 [0.71–1]
2.5%
p=0.046
André, et al. JCO 2009
MOSAIC
Survie Globale : ITT par stade
Data cut-off: January 2007
FOLFOX4 stage II
LV5FU2 stage II
FOLFOX4 stage III
LV5FU2 stage III
Overall survival (months)
Pro
bab
ilit
y
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
0 6 12 18 24 6030 36 42 48 54 66 9672 78 84 90
HR [95% CI]
Stage II 1.00 [0.70–1.41]
Stage III 0.80 [0.65–0.97]
0.1%
4.2%
p=0.996
p=0.029
André, et al. JCO 2009
MOSAIC
Stade II
Stade III
Combinations in Adjuvant ChemoEvidence based medecine
1André T, J Clin Oncol 2009; 2Wolmark N, et al. ASCO 20083 Haller D, J Clin Oncol 20114Saltz L, J Clin Oncol 2007; 5Van Cutsem E, J Clin Oncol 2007 6Ychou M, Ann Oncol 2009
HR = hazard ratioNR = not reported
DFS (HR) p value
Combinations avec oxaliplatine MOSAIC1
NSABP C-072
XELOXA3
0.78 0.780.80
<0.003<0.0020.0045
Irinotecan combinations CALGB 898034
PETACC-35
ACCORD26
> 10.9
1.11
0.850.1060.42
Chemoregimen Trial3-year DFS
(%)N1 rate
(%)N2 rate
(%)
FOLFOX4
MOSAIC 1 72 66 34
AVANT 2 (control arm) 76 61 39
PETACC8 3 (control arm) 78 64 37
XELOX NO1698 4 71 65 35
FOLFOX6m
NSABP08 5(control arm) 72 61 39
NCCTG 6 (control arm) 75 56 44
Est ce que mFOLFOX6 Regimen Peut Remplacer FOLFOX4 ?
Est ce que mFOLFOX6 Regimen Peut Remplacer FOLFOX4 ?
1 André T, J Clin Oncol. 2009; 2 de Gramont et al, lancet Oncol 2013 3 Taieb J et al, ESMO 20124 Haller D, J Clin Oncol 20115 Allegra CJ, J Clin Oncol 20116 Alberts SR et al, JAMA 2012
1 André T, J Clin Oncol. 2009; 2 de Gramont et al, lancet Oncol 2013 3 Taieb J et al, ESMO 20124 Haller D, J Clin Oncol 20115 Allegra CJ, J Clin Oncol 20116 Alberts SR et al, JAMA 2012
THÉRAPIES CIBLÉES
Agent/Classe MetastatiqueResponse Δ
MetastatiquePFS Δ
MetastaticOS Δ
AdjuvantDFS Δ
Fluoropyrimidine 15-20% 4-6 mois 4-6 mois 15%
Oxaliplatine 20-25% 2-3 mois 2-3 mois 5%
Irinotecan 20-25% 2-3 mois 2-3 mois 0
Bevacizumab 0-10% 1-4 mois 0-4 mois 0
Cetuximab (KRAS wt)
8% 2 mois 0-4 mois 0
Résultats en situation métastatique et adjuvante dans cancer du côlonRésultats en situation métastatique et adjuvante dans cancer du côlon
Combinaisons en adjuvant Les échecs
1Saltz, et al, JCO 2007; 2Van Cutsem E et al, JCO 2009 3Ychou M et al, Ann Oncol 2009; 4Allegra CJ et al JCO 2010;5de Gramont et al, lancet Oncol 2013 6 Alberts SR et al, JAMA 2012; 7Taieb J et al, ESMO 2012HR = hazard ratio
DFS (HR) p value
5FU/LV ± irinotecan CALGB 89803 1
PETACC-32
ACCORD23
NR0.901.11
0.800.1060.42
Oxaliplatin and fluoroP ± Beva NSABP C084
AVANT (FOLFOX beva)5
AVANT (XELOX beva) 5
Oxaliplatin and fluoroP± cetuximab (Kras WT) US Intergroup 01476
PETACC 8
0.931.171.07
1.211.092
0.340.080.44
0.080.5583
DFS in AVANT: Cumulative Hazard Ratio (ITT Stage III)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1
Time from randomization (years)
1.5 2 2.5 3
0.63 0.61
1.001.02
1.121.15
1.11 1.13 1.131.08
FOLFOX4 + Bev
XELOX + Bev
Hazard ratio
André Th et al, ASCO 2011
Les cellules métastatatiques indédectablesLes cellules métastatatiques indédectables
Résection Chirurgicalde la tumeur
Sensitivité des agents anti-angiogenic
Une Cellule Petit agrégatDe cellules
Micro-métastasesNon vascularisés
(Micro) métastasesvascularisés
Quelques cellules Sup à 1-2mm3
~ 106 cells2mm3 < sensitivité and specificité Limites des techniquesd’imagerie
Cellule Quiescente Cellule tumorale Circulatante
1
Evaluation radiologique
Traitement Adjuvant
Ciblé la maladie indétectable
3
2
3
Pourquoi Bevacizumab actif à la phase métastatatique et non efficace en situation adjuvantedans le cancer du côlon?
L’ induction de la “tumour cell dormancy” est elle possible?
Il est propable que bevacizumab en inhibant l’ angiogéneses tumorale induit la “tumour cell dormancy”1 plus que la mort cellulaire
Une conséquence de la “tumour cell dormancy”1 peut être la resistance à la chimiothérapie: des modèles expérimentaux ont montré que la dormancy pouvait protéger les cellules tumorales de la chimiotherapie3
1. Goss PE. Nat Rev Cancer 2010 2. Almog N. Cancer Lett 2010
3. Naumov GN. Clin Exp Metastasis 2009
1. Goss PE. Nat Rev Cancer 2010 2. Almog N. Cancer Lett 2010
3. Naumov GN. Clin Exp Metastasis 2009
Est ce que EGFR est une cible appropriée quand les cellules subissent transition epithélio-
mésenchymateuse EMT?
Epithelial EMT
EGFR pAKT
E-Cadherin PI3K
Vimentin IGF1R
Tumeur primitive
Cellules métastatiques
Metastases
EGFR
EGFR
E-Cadherin
Vimentin
Cibles pour des médicaments
Cibles pour des médicaments
- Meta-Analysis d’études prospectives
- Comparant 12 vs 6 cycles de mFOLFOX 6- l’étude Italienne TOSCA trial (A Sobrero)- l’étude SCOT (J Cassidy)
- l’étude GERCOR-PRODIGE (T André, J Taieb)- une US Intergroupe CALGB/SWOG trial (R Schilsky, C Blanke)- une participation du Japon (T Yoshino, K Yamazaki)
- Etude de non-inferiorité comparant 3 à 6 mois
-10,500 patients ( puissance de 90%)/ 9000 patients inclus à ce jour
- Avec un suivi de 3.5 ans et un suivi de 3 an minimum
The IDEA
(International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy)
Colon Cancer ProspectiveA Grottey and D Sargent
CONCLUSIONS stade III
TT Adjuvant du cancer du colon Challenge pour le FUTUR
TOXICITE
- Diminuer la Neurotoxicité
Calcuim and magnesuim-Racourcir la durée du tt
3 Mois ?)
FOLFOX4FOLFOX6m
XELOX
Immunothérapie ?Chimio néo-àadj ?
BevacizumabCetuximab
-Facteurs prono et prédictifs pour mieux sélectionner- Selectionner thérapies de façon plus rationnelles Marquers Moleculaires
(Micoy Arrays)
SELECTIONEFFICACITE
Conclusion : traitement adjuvant Cancer Colon Stade III en 2012 Quel Standard ?
Standard pour patients de moins de 70 ans
- 12 cycles de mFOLFOX61 avec oxaliplatin stop en cas de neuropathie de grade 2 – 3 (en continuant avec sLV5FU2)
- ou 8 cycles de XELOX2 (oxaliplatin 130 mg/m2 J1and capecitabine bid
1000 mg/m² x 2; J1-14/21)
Standard pour les patients ≥ 70 ans
- 5FU/LV (12 cycles de LV5FU2 simplified) ou 8 cycles de capecitabine (capecitabine 1000 à 1250 mg/m² x 2 14/jours)
Option pour les patients ≥ 70 ans
- mFOLFOX6 ou XELOX ? 1 André T, N Engl J Med 20042 Allegra CA, J Clin Oncol 20103 Haller D, J Clin Oncol 20114 Twelves,C et al. N. Engl. J. 2005
Colon Cancer Stage II
Sargent, et al. JCO 2009
Gray R et al, Lancet 2007;370:2020−9
Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances de survie et guérrit: evidence sur
20,898 patients avec Cancer du ColonStage II CC
Sargent, et al. JCO 2009
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
OS
est
imat
e
p=0.026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
années
Chirurgie seul8-year OS rate (95% CI): 66.8%(63.7% to 70.0%)
chirurgie + FU-based chimiotherapie8-year OS rate (95% CI): 72.2%(69.3% to 75.2%)
CC=colon cancerOS=overall survival
5.4%
Gray R et al, Lancet 2007;370:2020−9
QUASAR Study
Chimiotherapy Observation
OS at 5 ans 80,3 % 77,4 % Risk Relatif : 0,83 (IC95 : 0,71-0,97)
100
80
60
40
20
00 2 4 8
Years
OS stade II (Dukes B)
p = 0,04
6 10
ChimiothérapieObservation
5-FU + AF (Mayo or Roswell Park 6 mois) ± lévamisole (n = 1 622)
Observation (n = 1 617)R
Caractéristiques des patients
Chimo Observation
Stade II (Dukes B2) 92 % 92 %
Colon 71 % 71 %
Rectum 29 % 29 %
FUFOL hebdo
49 % 49 %
Médian FU 4,6 Y 4,6 Y
MSI pour stade II
• Facteur pronostic indépendant
• Facteur prédictif de non efficacité d’une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines
• Indispensable pour déterminer l’indication d’une chimiothérapie par fluoropyrimidines quelques soit les autres facteurs pronostics pour les stades II
• Techniques de détermination (pas de standard)- immuno-histochimie - PCR
Comment améliorer la sélection des patients?
Facteurs influençant le pronostic des stades II
InvasionInvasionLymphatique ?Lymphatique ?
VeineuseVeineusePerineural ?Perineural ?
Tumeur peuTumeur peuDifférenciée ?Différenciée ?
Invasion Tumorale (T4)Invasion Tumorale (T4)
No. de GG No. de GG examinésexaminés
< 10-12< 10-12
PerforationPerforation Occlusion ?Occlusion ?
MSSMSSMSIMSI
T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou T3-T4N0 MSI : pronostic ≈ des stades I
T3-T4 N0 MSS avec facteur(s) de mauvais pronostic : pronostic ≈ des stades III
Signature génomique:
Score ?
RESULTATS de QUASAR selon facteurs pronostics Score de Recurrence, Stade T, et statut MSI sont des facteurs prédictifs Independent
de Recurrence pour les Cancers du Colon de stade II
Multivariate Analysis
D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000
Conclusion sur Traitement Adjuvant Stade II en 2013: Quel
Standard ?• Il faut le statut MSI en immunohistochimie ou en biologie moléculaire
pour prendre une décision
• T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou si tumeur est MSI: pas d’indication à un traitement adjuvant
• T4 N0 ou T3 N0 avec facteur(s) de mauvais pronostic* MSS: indication à un traitement adjuvant (fluoropyrimidines orales ou FOLFOX4)
• Le rapport bénéfice risque pour les stades II est essentiel
*T4 ou perforation ou nombre de GG examinés <10Discutable: embols lymphatiques ou engainements peri-nerveux, obstruction, tumeur peu différencié
CANCER DU RECTUM
CHIMIOTHERAPIE
ADJUVANTE
Pascal PIEDBOIS
CT adjuvante et K du rectum (1)
Pas de preuve irréfutable de l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante,
- plus par l’absence ou le petit nombre d’études évaluant correctement cette question
- que par l’existence de résultats négatifs
- car grande majorité des essais : objectif fondé sur le rôle de la radiothérapie ou de l’AR-CT
CT adjuvante et K du rectum (2)
• Les « essais historiques » publiés avant 1990, les méta-analyses et l’étude QUASAR suggèrent qu’une chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines (intraveineuse ou orale), en l’absence de traitement préopératoire, permet de diminuer le risque de récidive métastatique après chirurgie à visée curative d’un cancer du rectum de stade II ou III.
• Ce bénéfice semble similaire à ce qui est observé dans le cancer du côlon.
Conclusions CT adj et K du rectum
• Thésaurus national : discuter une CT adjuvante par fluoropyrimidines en cas de stade III à l’analyse anatomopath (pièce opératoire) et recommande une surveillance pour les stades II
• Malgré l’absence d’essai ayant évalué une CT adjuvante combinant fluoropyrimidines et oxaliplatine et par analogie au cancer du côlon, les protocoles FOLFOX4, FOLFOX6 modifié ou XELOX sont des options (avis d’experts) pour les stades III.
MRC : marge de résection circonférentielle RT : radiothérapie
ECM : exérèse complète du mésorectum RCT : radio-chimiothérapie avec 5FU ou capécitabine
pT1-2N0ypT0-2N0
pT3N0ypT3-4N0
pT1-2N1
Surveillance Surveillance : MSI, T3 sans facteur de risque
et 5FU ou capécitabine +/-oxaliplatine : T4, engainement péri-nerveux, emboles vasculaires ou lymphatiques, N+ très probable sur bilan initial, tumeur peu différenciée
Oxaliplatine +5FU ou capécitabine
Avis d’expert
5FU ou capécitabine
pT3-4N1pTx-N2ypTx-N1/N2
Chirurgie avec ECM – résection R0
Evaluation du stade pré-opératoire :Toucher rectal, IRM, TDM, +/- Echoendoscopie
T1-2N0 T3N0 et MRC > 1 mm T1-4 N+T3T4N0 et MRC < 1 mm
Option: RT 25 Gy ou RCT (5FU ou capécitabine)
ou chirurgie directeRCT (5FU ou capécitabine)
NosRecommandations
Bachet JB et al , Bull Cancer. 2009
Merci de votre attention
