Thérapeutiques en oncologie - ecole-rockefeller.com · - Taux de mutation « naturel » dans les cellules ... • Radiothérapie externe ... ( Ex. métastases osseuses)

Unité d’enseignement 2.11.S5

« Pharmacologie et th érapeutiques »

IFSI Rockefeller – 2013/2014

Dr. M. Adenot, Pharmacien

Thérapeutiques en oncologie

Thérapeutiques en oncologie

1- Eléments de pathologie oncologique

2- Principes généraux des traitements des cancers

3- Mécanismes d’action des antinéoplasiques

4- Effets indésirables des antinéoplasiques

5- Manipulation des cytotoxiques

6- Les traitements associés en oncologie



Tumeur (N éoplasme)

Ensemble de cellules se multipliant de façon anarchique et rapide (cellules « malignes »), sans tenir compte du « plan de développement / renouvellement de l’organisme »

� Prolifération cellulaire aboutissant à une masse (tumeur)

� Le développement d’une tumeur tumorale témoigne d’une rupture d’équilibre dans le système de surveillance de l’organisme (défaillance ou débordement du système immunitaire)



Les symptômes liés à la tumeur primitive résultent de :

• sa localisation

• son environnement (compression d’organes adjacents)

• des perturbations physiologiques induites

• des déséquilibres métaboliques induits par les cellules cancéreuses: tumeurs secrétantes, hypercalcémie, anémie, cytokines cachexiantes (TNF)…



Tumeurs visibles / tumeurs cachées



Des symptômes parfois longtemps discrets… masse ±palpable, ganglions, symptômes traînants inexpliqués, parfois rien du tout…

Entrée dans la maladie: - insidieuse - installation rapide (leucémie aigüe)

Evolution: -Vers une maladie chronique - évolution fulgurante, cachexie et mort



Des situations cliniques très diverses

Lymphome cutané

Métastase ganglionnaired’un Kc thyroïdien

Mélanome


Extension du tissu tumoral

Le tissu tumoral a tendance à envahir les tissus sains et àdisséminer (métastases) pour envahir d’autres organes:

� formation de tumeurs secondaires

� Le potentiel métastatique dépend de l’organe atteint, du type de cellules atteintes (propriétés de migration), du stade de la tumeur


Extension du tissu tumoral

Evaluation de l’extension d’une tumeur : classification TNM

T : degré d’extension de la tumeur primitive (de 1 à 4)N : atteinte des ganglions lymphatiques (de 0 à 3)M : présence ou absence de métastases (0 ou 1)

• Permet la stadification d’un cancer• Intérêt pronostic• Intérêt dans le choix thérapeutique


Cas particulier des cancers hématologiques

Pas localisés

- Leucémies (aigües / chroniques)

- Maladie de Vaquez

- Lymphomes

- Myélomes


Les causes des cancers

Rarement connues, rarement monofactorielles

Liés à une mutation et une instabilité génomique :

- expression d’un oncogène

- inactivation d’un gène suppresseur de tumeur.

- Taux de mutation « naturel » dans les cellules- Capacité de réparation génomique altérée ou amoindrie (âge)- Mutation présente à la naissance (patrimoine génétique)- Mutation induite par l‘environnement (CRM, cytotoxiques…)- Capacité de réponse immunitaire amoindrie (âge, immuno-suppression)



Facteurs de risque prouvés pour certains Kc :

• Tabac - Alcool

• Mode de vie: sédentarité, obésité, facteurs nutritionnels

• Age

• ATCD familiaux (pour certains Kc à forme familiale ou héréditaire)

• Rayons UV (cancers de la peau)

• Agents infectieux de type viral (HepB/C, papillomavirus) ou bactériens (H. pylori)

• Substances: cytotoxiques, amiante, solvants organiques, pesticides…



Facteurs prédisposants pour certains Kc :

• Génétique (Kc familiaux), certaine maladies héréditaires

• Immunosuppression

• Malposition d’organes (testicules), états inflammatoires chroniques (MICI)


Epidémiologie des cancers : incidence, prévalence

• Problème majeur de santé publique dans le monde

• 11 millions de nouveaux cas/an (statistiques OMS 2009)

• 25 millions de personnes vivant avec un cancer

France :

• En nette augmentation tous Kc confondus

• ≈ 185.000 hommes et 135.000 femmes (statistiques 2006)

• Certains Kc ont nettement diminués (ex: estomac)


Epidémiologie des cancers: mortalité

• 7 millions de décès/an (statistiques OMS 2009)

France :

• 1ère cause de mortalité en France (30%)

• ≈ 80.000 hommes et 60.000 femmes (statistiques 2006)

• 4 Kc responsables de la moitié de ces décès

• Sein

• Prostate

• Poumon

• Colo-rectal

2 - Principes g énéraux des traitements

2- Principes g énéraux des traitements

Options th érapeutiques en oncologie

• Chirurgie

• Radiothérapie

• Chimiothérapie

• Hormonothérapie

• Immunothérapie et allogreffe CSH

• Thérapie ciblée


Choix des stratégies th érapeutiques

• Concertation pluridisciplinaire (RCP) (Plans Cancer)

• La stratégie choisie dépend de la maladie, de l’état actuel du patient (bilan pré-thérapeutique), du pronostic

• Pronostic et objectifs « raisonnablement atteignables » en concertation avec le patient.

• Protocoles et stratégies validés par des référentiels (notamment de réseaux en oncologie)

• Inclusion des patients dans des études cliniques


Définition des objectifs du traitement

Curatif :

Destruction ou élimination des cellules tumorales en vue de GUÉRIR

Palliatif :

Réduction tumorale ou traitements annexes en vue d’augmenter la durée de survie, d’améliorer la qualité de vie et de soulager le patient (sans efficacité curative)


Définition des objectifs du traitement• Destruction (ou élimination) des cellules tumorales

• Respect des cellules saines en développement

• Amélioration de la survie

• Amélioration de la qualité de vie

• Prévention des effets indésirables


Chirurgie oncologique (1)

• Chirurgie à visée diagnostiqueBiopsies, laparotomie exploratrice

• Chirurgie de traitementExérèse plus ou moins complète voire curative

• Chirurgie de réduction tumorale (néo-adjuvante)Réduction significative la taille de la tumeur avant mise en œuvre d’une autre thérapeutique

(chimiothérapie, radiothérapie)


Chirurgie en oncologique (2)

• Chirurgie des récidives et des métastasesExérèse de la tumeur récidivante et métastases

• Chirurgie palliativeSoulager le patient en réduisant les compressions et obstacles mécaniques associés à la tumeur

• Chirurgie à visée hormonaleAblation d’une glande endocrine favorisant le développement tumoral (ex. castration)


Radioth érapie (1): Principe

Exposition à des rayonnements électro-magnétiques pour détruire les cellules tumorales


Radioth érapie (2): modalités

• Radiothérapie externe

• Radiothérapie interne (=curiethérapie)

Insertion d’implants radioactifs dans le tissu tumoral.Avantage: action localisée, forte dose de rayonnement. Applications : Kc prostate, col utérus, sein, peau.

• Radiothérapie métabolique (médicamenteuse)

Administration de médicaments radio-marqués (radio-pharmaceutiques)


Radioth érapie Curieth érapie


Radioth érapie m étabolique


Radioth érapie (3): Objectifs th érapeutiques

• Radiothérapie curative

• Radiothérapie palliative

Ralentir le développement tumoral et la constitution des métastases

• Radiothérapie symptomatique

Soulager un symptôme associé au développement tumoral (Ex. métastases osseuses)


Hormonoth érapie

- Uniquement pour cancers hormono-dépendants

- Modulation de la sécrétion hormonale pour prendre le contrôle du processus de développement tumoral

Exemples :

• Agonistes de la LH-RH (Decapeptyl®) pour le traitement du cancer de la prostate

• Anti-oestrogène Tamoxifène (Nolvadex®) pour le traitement du cancer du sein


Chimioth érapie (1): Principe

� Utilisation d’agents chimiques toxiques vis-à-vis des cellules tumorales en vue de limiter ou stopper leur développement.

� Action cytostatique (ralentissement ou arrêt du cycle mitotique)

� Action cytotoxique (destruction cellulaire par induction de mécanismes d’apoptose)


Chimioth érapie (2)

• Les médicaments agissent sur le cycle cellulaire des cellules en multiplication (tumorales mais aussi saines)

• Mais les cellules tumorales à forte multiplication sont plus sensibles que les cellules saines àl’action de drogues cytotoxiques


Chimioth érapie (3)

� Stratégie anti-angiogénique

Chimiothérapie Classique Stratégie anti-

angiogénique


Chimioth érapie : objectifs th érapeutiques

Chimiothérapies curatives=> obtenir une guérison et une survie élevée (60 à 100 %)

Chimiothérapies adjuvantes (post), néo-adjuvantes (pré) => complément de la chirurgie et/ou la radiothérapie

Chimiothérapies palliatives

=> prolonger la survie et/ou l’amélioration de la qualité de vie


Réponses objectives aux traitements

Critères d’évaluation (utilisés pour les études cliniques) : 4 catégories

- Survie globale

-Critères basés sur l’évaluation de la tumeur

-Critères basés sur l’évaluation des symptômes ou l’amélioration de la qualité de vie

-Biomarqueurs



.



Ex: tumeurs solides mesurables (critères OMS)

•Réponse complète = disparition de toutes les lésions

•Réponse partielle = diminution d’au moins 30 % de la somme des plus grands diamètres des lésions

•Progression = augmentation d’au moins 20 % de la somme des plus grands diamètres des lésions



.


Chimioth érapie: Modalités

• Protocoles

• Poly-chimiothérapies (associations) pour :

� Une meilleure réduction tumorale par synergie et mécanismes d’action complémentaires

� Une limitation des phénomènes de résistances


Chimioth érapie : Modalités

• selon le stade de la maladie, les modalités thérapeutiques recommandées seront différentes:

• chimio de 1ère ligne,

• 2ème ligne (si échec ou contre-indication de la 1ère)

• Ligne métastatique


Avant la chimioth érapie :

- Bilan pré-thérapeutique

- Mise à jour des vaccinations si besoin

- Patients masculins jeunes (pour certaines chimio) : proposer un congélation de sperme dans un CECOS.


Chimioth érapie : stratégie de traitement

Protocoles de chimiothérapies

• Traitement séquentiel par cures (toutes les 3 à 4 semaines)

--> réparation des cellules saines (récupération)

--> recrutement des cellules tumorales quiescentes lors des cures précédentes

• Prise en compte de la chrono-pharmacologie (moment du traitement, durée de l’inter-cure…)


Chimioth érapie : stratégie de traitement

Mise en œuvre pratique : voies d’abord

Voie IV

Voie veineuse centrale, chambres implantables

Voie orale : les inhibiteurs de tyrosine-kinases (ITK)

VOIE VEINEUSE CENTRALE

(Cathéter)

Veine jugulaire

CHAMBRE IMPLANTABLE

CHAMBRE IMPLANTABLE


Chimioth érapie : risques liés à la voie d’administration

VVC Chambre PAC

- Embolie gazeuse - Pinch-off, migration KT

- Sepsis, endocardites - Risque extravasation et nécrose

- Thrombose sur KT

- Rupture de KT



Extravasation



… et nécrose

3- Mécanismes d ’action desantin éoplasiques (chimioth érapie)

3- Mécanismes d ’action

Classes de cytotoxiques selon leur m écanisme d’action

1°) Action directe sur l’ADN • Alkylants, • Intercalants• Inhibiteurs de topo-isomérase

2°) Blocage synthèse des acides nucléiques et protéines • Antimétabolites

3°) Action directe sur le fuseau mitotique• Poisons du fuseau • Antitubulines


1°) Action directe sur l’ADN• Blocage de la replication / transcription

• Agents alkylants (moutardes azotées)

• Sels de platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine)

• Agents intercalants (anthracyclines: doxorubicine…)

• Rupture des chaînes d’ADN

• Inhibiteurs de la topoisomérase (étoposide, téniposide, topotécan, irinotécan)


2°) Action sur la biosynth èse des acides nucléiques et des protéines (antim étabolites)

• Antagonistes de l’acide folique (méthotrexate)

• Analogues de bases azotées (purines et pyrimidines) (fludarabine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, cytarabine, 5-fluorouracile)

• Analogues nucléosidiques (gemcitabine)

• Inhibiteurs de la synthèse protéique(L-asparaginase)


3°) Action sur le fuseau achromatique : poisons du fuseau et antitubulines





Alcaloïdes de la pervenche et dérivés (vinblastine, vincristine, vindésine , vinorelbine)

Taxanes(paclitaxel , docétaxel)


Classes de cytotoxiques selon leur m écanisme d’action

4°) Les thérapies ciblées:

• Inhibiteurs de tyrosine-kinase

= chimiothérapie orale• Anticorps monoclonaux

• Autres classes


Inhibiteurs de tyrosine kinases (« -tinib »)

• Bloque certaines voies de signalisation et la prolifération cellulaire, favorise l’apoptose

• Tests moléculaires d’éligibilité au traitement: recherche de mutations spécifiques :

• K-ras pour Kc colo-rectal• HER2 pour Kc du sein• EGFR pour Kc poumon• Translocation BCR-ABL dans les LMC et les LAL

• Glivec®, Tarceva®, Iressa®, Nexavar®


Inhibiteurs de tyrosine kinases


Anticorps monoclonaux (« -mab »)• Anti-récepteurs spécifiques de certaines cellules

tumorales (Mabthera®, Herceptin® et Erbitux®)

• anti-VEGF (inhibiteur de la néo-vascularisation) (Avastin®)


Anticorps monoclonaux


Autres classes

• Inhibiteurs de mTOR (Torisel®, Affinitor®)

• Indication Kc du rein avancé

• Inhibitieur du protéasome (Velcade®)

• Myélome multiple en rechute

• Lymphome du manteau


Situations d ’échec th érapeutique par résistance aux antin éoplasiques

� Diminution de la pénétration intracellulaire

� Augmentation de l’excrétion cellulaire

� Diminution d’activation d’une pro-drogue

� Modification du site d’action

� Réparation des lésions induites

�Mauvaise diffusion tissulaire des agents

4- Effets ind ésirables des antin éoplasiques


Effets liés à l’action sur les tissus à forte croissance cellulaire

Moelle osseuse � neutropénie, thrombopénie et anémie

Epithélium digestif � diarrhées, stomatites, mucites, aphtose

Système immunitaire � immunodéficience et infections

Follicules pileux � alopécie

Gonades � infertilité


Effets liés à une action toxique directe

Chémorécepteurs de l’area postrema � nausées et vomissements

Nerfs sensitifs � névrites

Peau: syndrome main-pied (erythrodystesthésie palmo-plantaire)


Sécurisation du circuit des chimioth érapies

• Liste de « ce qui ne devrait jamais arriver » (HAS):

Alcaloïdes de la pervenche / Administration intra-thécale


Effets liés à l’altération de l’ADN des cellules saines

� Effet mutagène

� Effet carcinogène (risque de second cancer)

� Effet tératogène


Effets ind ésirables sp écifiques caractéristiques de certaines classes de cytotoxiques

Anthracyclines = Cardiotoxicité

Bléomycine = Fibrose pulmonaire

Cyclophosphamide= Lésion de l’épithélium vésical Ifosfamide (dûe à un métabolite, l’acroléïne)

Sels de platine = Néphrotoxicité

…


Gestion des effets ind ésirables (1)

Neutropénie: Facteurs de croissance hémapoïétique(Neupogen®, Granocyte®, Neulasta®,...)

Anémie: Transfusion (CGR)EPO (Néorecormon®, Eprex®)

Thrombopénie: Concentrés plaquettaires

Infections: Antibiothérapie - vaccinations

Antiviraux (aciclovir)- Antifongiques



Mucites – Aphtose – Candidose

Soins locaux (bains de bouche, glacons à sucer),

Antifongiques (Triflucan®, Fungizone®)

Antalgiques et anesthésiques locaux …



Alopécie

Casque réfrigérant (?) – Perruques

Syndrome main-pieds

Prévention : éviter sources de chaleur – tremper les mains dans eau froide 1/4h plusieurs fois / jour –éviter les chaussettes serrées, les gants

Crème émolliente



Nephrotoxicité des sels de platine

Hyperhydratation

Nausées et vomissements chimio-induitsAnti-émétiques: sétrons : Zophren®...,

Antiémétiques classiques : Primpéran®, Vogalène®

+ corticoïdes

+ anxiolytiques (benzodiazépines)



Chimioprotecteurs détoxifiants

• Amifostine (Ethyol®) : prévention du risque de neutropénie de l’association cyclophosphamide+cisplatine et de la néphrotoxicité du cisplatine

• Mesna (Uromitexan®) : prévention des lésions vésicales des moutardes azotées

• Dexrazoxane (Cardioxane®) : prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative des anthracyclines



Autres traitements

Rasburicase (Fasturtec®) Traitement et prophylaxie de l’hyperuricémie aiguë liée à la réduction rapide d’une masse tumorale lors de l’initiation d’une chimiothérapie (syndrome de lyse tumorale)

Hyperhydratation : pour la prise en charge de la néphrotoxicité liée aux sels de platine



Exposition des personnels au risque cytotoxique (cf. effets mutagène, carcinogène et tératogène)

Bonnes pratiques des préparations hospitalièresCentralisation des opérations de préparation

Responsabilité pharmaceutique (contrôle)

Formation et évaluation des manipulateurs

Maîtrise du risque d’exposition (hotte à flux laminaire en zone à atmosphère contrôlée et isolateurs)

Manipulation des déchets d’activité de soins et des excrétas


Les moments à risque :

-Transport - Réception – Stockage

-Préparation

-Administration


Les objets à risque :

-Surfaces de travail

-Dispositifs de transfert pour la préparation des médicaments, seringues

-Poches et lignes de perfusion

-Excréta

Risques de contamination externe des flacons

Risques de casse lors des transports de flacons verre

Risques lors des transferts de médicaments



Dispositifs fermés de transferts de médicaments

Embouts luer-slip versus luer-lock

Risques liés au patient

- Contamination air, linges de toilette, draps, coussins- Contamination par les excréta (urines, fèces, vomi…)

Risques lors de la reconstitution

Surveillance des personnels exposés au risque- Recensement des risques (fiche emploi – nuisances (FEN) révisée chaque année)- Si identification d’un risque d’exposition particulier, mise en œuvre d’une surveillance médicale renforcée- Calcul d’un indice d’exposition au risque cytotoxique

Prévention du risque spécifique- Pas de manipulation pour les femmes en âge de procréer (ou absence de contraception)- Précautions standards renforcées (gants, masques, lunettes) + systèmes clos de préparation et d’administration- Classeur de protocoles de conduites à tenir en cas d’accident de manipulation ou d’exposition

Risques lors de l’administration au patient

Pour l’IDE, lors de l’administration au patient

- Pas de manipulation pour les femmes en âge de procréer (si projet de grossesse ou absence de contraception)

- Précautions standards de manipulations (gants au minimum)

Risques lors de l’administration au patient

Particularités de la voie orale : les ITK

Pratique, surtout en ambulatoire MAIS

- Risque de « banalisation » de la chimiothérapie

- Sécurité d’utilisation du produit au domicile ???

- Contrôle de l’observance ???

- Surveillance de l’administration = 0

- Effets secondaires pas anodins

- Se protéger aussi pour toucher les comprimés !



Une prise en charge « globale »... à l’hôpital comme au domicile

Le traitement anti-tumoral doit être complété par :

- le traitement et la prévention des effets indésirables et complications liés au traitement anti-tumoral

- le traitement de la douleur

- la prise en charge nutritionnelle

- l’accompagnement psychologique et social du patient et de l’entourage


Traitement et prévention des complications de la chimioth érapie

Voir § 4 (Effets indésirables des antinéoplasiques)


Traitement et prévention des complications de la radioth érapie

• Signes d’irradiation locale (selon localisation du traitement), atteintes cutanées et muqueuses : traitements locaux émollients, antiseptiques, antifongiques, corticoïdes, anti diarrhéiques, anti-acides type IPP, anti-émétiques ...

• Ostéoradionécrose : oxygénothérapie hyperbare

• Hyposialie: substituts salivaires


Traitement de la douleur

• Stratégie antalgique selon perception douloureuse (EVA)

• Progression thérapeutique par paliers (I, II et III)

• Titration des opiacés (adaptation posologique)

• Difficultés de prise en charge de douleurs par excès de nociception et de douleurs neurogènes(douleurs « mixtes »)


Prise en charge nutritionnelle (1)

• Dénutritrition fréquente à un certain stade de la maladie � cachexie contribuant à la mortalité

• Causes: déperdition énergétique au stade métastatique, atteintes hépatiques, Kc des voies digestives, conséquences des traitements (mucites, stomatites, anorexie ...)

• Signes : • perte de poids importante• IMC < à 22• albuminémie < 36 g / L


Prise en charge nutritionnelle (2)

Assistance nutritionnelle :

- supplémentations orales

- adjuvants de nutrition (Cetornan®)

- nutrition entérale voire parentérale (apports caloriques, oligo-éléments et vitamines)

- traitements oréxigènes (corticoïdes et progestatifs type Megace®)


Accompagnement psychologique et social

• Tous les professionnel de santé sont concernés àtous les stades de la maladie

• Ecoute +++, attitude positive +++

• Réseaux de soins ville – hôpital

• Associations de patients


Autres traitements

• Psychotropes (antidépresseurs, anxiolytiques, hypnotiques, antipsychotiques...)

• Correction des déficits fonctionnels associés au cancer et aux traitements

• Traitements symptomatiques

• Soins esthétiques (cf. perruques…)

• Médecines « douces » et/ou alternatives : oui mais …(mise en garde sur les dérives sectaires + risques d’interactions avec le tt, de non-traitement ou d’abandon du tt)

Documents

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