NOUVEAUX TRAITEMENTS MEDICAUX DU CANCER DE LA PROSTATE Roanne 21 mars 2013

Aline Guillot Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth

Traitements  du  CPRC  avancé  � Hormonothérapie  

�  Analogues  LH  RH  �  An5  androgènes:  bicalutamide    �  Antagoniste  de  la  LH  RH:  Degarelix  (FIRMAGON®)  

� Chimiothérapie  �  Docetaxel  (TAXOTERE®)  � Mitoxantrone  (NOVANTRONE®)  �  Cabazitaxel  (JEVTANA®)  

� Radiothérapie  externe  � Radiothérapie  métabolique  

�  Stron5um,  samarium  

� Bisphosphonates    

Mise  à  jour  des  traitements  médicaux  du  cancer  de  prostate  en  2013  

� Hormonothérapie  ◦  Enzatulamide  ◦  Acétate  d’abiraterone    

� Chimiothérapie:  ◦  cabazitaxel  

� Prise  en  charge  des  métastases  osseuses  ◦  Alpharadin  ◦  denosumab  

 

Mise  à  jour  des  traitements  médicaux  du  cancer  de  prostate  en  2013  

� Point  sur  les  autres  thérapies  ◦  Les  échecs….  �  Suni5nib,  dasa5nib  bevacizumab  

◦  Promesses…  �  Cabozan5nib  �  Sipuleucel  T  (PROVENGE®)  �  Tasquinimod  �  Ipilimumab  (YERVOY®)  �  OGX  011  

HORMONOTHÉRAPIE  

Mécanisme  d’acEon  du  MDV3100  (enzalutamide)  

DHT  

T

RA  1   X  

X  RA  

X  

2  

3  

Inhibi5on  de  la  liaison  des    androgènes  au  RA  

Inhibi5on  de  la  transloca5on    nucléaire/RA  

Inhibi5on  de  l’associa5on  du  RA  avec  l’ADN  

Cytoplasme  cellule  

Noyau  Apoptose  

MDV3100  

ASCO®  2012  -­‐  D’après  De  Bono  JS  et  al.,  abstr.  4519  actualisé    

l  Cancer de prostate, Résistant à la castration l  Après échec de docetaxel l  Corticoïdes autorisés mais non obligatoires (30% des patients)

Population de patients

l  n= 1199 patients progressifs mCRPC

Enzalutamide 160 mg /j (n = 800)

* En échec de docetaxel

2:1

Placebo (n = 399)

Objectif principal: Survie globale

l  Age médian 69 ans l  Statut ECOG 0-1 (8%

de PS 2) l  92% de métastases

osseuses l  8-11% de M+ hépatiques l  15% de M+ pulmonaires l  70% de M+ non

osseuses

Toxicité    Grade  ≥  3  

Enza  (%)   Placebo  (%)  

FaEgue   7,3   6,3  Tr  cardiaques     0,9   2  Bio  HépaEque     0,4   0,8  Epilepsie     0,6   0  (effet  neuroprotecteur  de  certains  androgènes?)  

Scher  et  al.  N  Engl  J  Med.  2012  Sep  27;  367(13):1187-­‐97  

AFFIRM  :  étude  de  Phase  III  randomisée    Enzalutamide    (MDV  3100)  vs  Placebo  

l  En  survie  globale:    18.4  vs  13.6  mois  l  Moindre  bénéfice  si  corticoïdes  *    

l  En  survie  sans  progression    l  En  qualité  de  vie  l  Profil  de  toxicité  très  favorable...  

Confirmation de l’efficacité du MDV 3100 chez les patients résistants à la castration post-docetaxel

100  90  80  70  60  50  40  30  20  10  0  0   3   6   9   12   15   18   21   24  

Durée  en  mois  

HR  =  0,631  (0,529;0,752)  P<0.0001  37%  reduction  in  risk  of  death  

Enzalutamide:  18,4  months  95%  CI:  17,3;  NYR  

Placebo:  13,6  months  95%  CI:  11,3;  15,8  Su

rvie  G

loba

le  

60  

50  

40  

30  

20  

10  

0  Total  score  

43   18  

Physical  WB  

31   17  

Social/Family  WB  

25   16  

Emotional  WB  

42   22  

Functional  WB  

42   20  

FACT-­‐G  

45   21  

PCS  

54   26  

TOI  

35   17  Patient

s  with  im

prov

emen

t  (%

)  

*  

*   ℗ ̂  

*   *  *  

*  

*  

*p<0.001   ˆp=0.006  

MDV3100  (n=651)  Placebo  (n=257)  

De  Bono  et  al.  ASCO  2012.  Abstract  4519  

Bénéfices  de  l’Enzalutamide  Qualité  de  Vie  

Scher  et  al.  N  Engl  J  Med.  2012  Sep  27;  367(13):1187-­‐97  Scher  et  al.ASCO  GU  2013.Abstract  6  PREVAIL:  MDV  3100  pré  chimio  

Acétate  d’abiraterone:  ZYTIGA®  

COU-­‐AA  301:  abiraterone  post  chimiothérapie

De Bono and al.NEnglJMed.2011 May 26;364(21):1995-2005 Fizazi and al. Lancet Oncol 2012 Oct;13(10):983-92*

N=1195 post docetaxel

R = 2:1 (797 patients/ (398 patients) prednisone 5 mg X2 +1000 mg d’ abiraterone acetate) ou placebo

SG actualisée 15.8 vs 11.2 MOIS*

CPRCM  pré  chimiothérapie  :  Etude  COU-­‐AA  302    Abiraterone  

�  Étude de phase III multicentrique, randomisée, double-aveugle versus placebo conduite dans 151 sites de 12 pays ; États-Unis, Europe, Australie, Canada

�  Stratification par performance status ECOG 0 versus 1

Abiratérone 1 000 mg/j +

prednisone 5 mg x 2/j (n = 546)

Critères de jugement Co-principaux •  SSP par revue

centralisée •  SG

Secondaires •  Temps à utilisation

opiacés (douleur) •  Temps à instauration

de chimiothérapie •  Temps à détérioration

PS (ECOG) •  Temps à progression

du PSAs

 Placebo journalier + prednisone 5 mg x 2

(n = 542)  

•  CPRCm  chimio-­‐naïf    en  progression  (n  planifié  =  1  088)  

•  Asymptomatique    ou  faiblement  symptomatique  

R  

Schéma de l’étude

ASCO® 2012 - D’après Ryan CJ et al., LBA4518 actualisé

Forte tendance à à l’amélioration de la SG

100

80

60

40

20

0 0

Su

rvie

san

s p

rog

ress

ion

(%

)

3 6 9 15 18 12

546 542

489 400

340 204

164 90

12 3

0 0

AA Placebo

46 30

Temps jusqu’à progression ou décès (mois)

AA + P PL + P

AA  +  P  (médiane,  mois)  :  NON  ATTEINTE  Placebo  +  P  (médiane,  mois)  :  8,3mois    HR  =  0,43  ;  IC95  :  0,35-­‐0,52  (p  <  0,0001)  

ASCO 2012 - D’après Ryan CJ et al., LBA4518 actualisé

Patients à risque (n)

CPRCM  pré  chimiothérapie  :Etude  COU-­‐AA  302  Acétate  d’abiraterone  

Amélioration statistiquement significative de tous les critères de jugement secondaires

ASCO 2012 - D’après Ryan CJ et al., LBA4518 actualisé

Abiratérone  +  prednisone  

Placebo    +  prednisone  

Médiane  (mois)   Médiane  (mois)   HR  (IC95)   p    

Temps  à  opiacés  (douleur  cancéreuse)  

NR   23,7  0,69    

(0,57-­‐0,83)  0,0001  

Temps  à  instaura5on  chimiothérapie     25,2   16,8  

0,58    (0,49-­‐0,69)  

<  0,0001  

Temps  à  détériora5on  PS  (ECOG)  

12,3   10,9  0,82    

(0,71-­‐0,94)  0,0053  

Temps  à  progression  du  PSA   11,1   5,6  

0,49    (0,42-­‐0,57)  

<  0,0001  

CPRCM  pré  chimiothérapie  :  Etude  COU-­‐AA  302  Abiraterone  

AdministraEon  et  surveillance  

�  4  comprimés  en  une  prise  à  distance  des  repas  

�  Associa5on  obligatoire  avec  des  cor5coïdes  �  Pas  de  Spironolactone  (  ac5va5on  RA)  �  Surveillance  TA,  kaliémie,  réten5on  hydrique  une  fois  par  mois  

�  Biologie  hépa5que    ◦  1er  trimestre:  deux  fois  par  mois  ◦  2ème    trimestre:  une  fois  par  mois  ◦  Immédiate  si  suspicion  d’hépatotoxicité    

Autres  �  TAK  700:  orteronel  ◦  Inhibi5on  du  CYP  17  

�  ARN  509  ◦  inhibiteur  du  RA    

PerspecEves  � Associa5ons?  �  Séquences  ?  � Essais  dans  la  récidive  biologique,  avec  RT  …  

CHIMIOTHÉRAPIE  

Cabazitaxel 25 mg/m²/3 sem. + prednisone 10 mg/j pour 10 cycles

(n = 378)

Mitoxantrone 12 mg/m²/3 sem. + prednisone 10 mg/j pour 10 cycles

(n = 377)

Patients avec CPRCm ayant progressé

durant ou après docétaxel 146 sites, 26 pays (n = 755)

Étude TROPIC (1) : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration en échec du docétaxel Étude d’enregistrement de phase III du cabazitaxel versus mitoxantrone

Chimiothérapie: cabazitaxel

§  Objectif principal : survie globale §  Objectifs secondaires : survie sans

progression, taux de réponse et tolérance

§  Inclusion : les patients avec maladie mesurable doivent avoir progressé (RECIST), avoir de nouvelles lésions ou être en progression PSA

Facteurs de stratification ECOG PS (0-1 versus 2) maladie mesurable versus non mesurable

 De Bono JS et al., Lancet.2010 Oct 2;376(9747)

Chimiothérapie:  cabazitaxel  Étude  TROPIC  (2)  :  survie  globale  (analyse  en  intenEon  de  traiter)  

PaEents  à  risque  (n)  

Survie  (%

)  

80  

60  

40  

20  

0  

100  

0   6   12   18   24   30  Mois  

377  378  

300  321  

188  231  

67  90  

11  28  

1  4  

MP  CBZP  

CBZP  

MP  

MP   CBZP  

Médiane  survie  globale   12,7   15,1  

HR   0,7  

IC95   0,59-­‐0,83  

p   <  0,00001  

 De Bono JS et al., Lancet.2010 Oct 2;376(9747)

CBZP  :  cabazitaxel  +  prednisone  ;  MP  :  mitoxantrone  

Administra5on  et  surveillance  �  Chimiothérapie  IV  �  Associa5on  avec  des  cor5coïdes  �  Effets  secondaires  ◦  Neutropénie  ◦  Diarrhée  ◦  Toxicité  hépa5que  

�  Surveillance  NFP  et  bilan  hépa5que  avant  traitement    

� NFP  en  cas  de  fièvre  �  Facteurs  de  croissance  associés  (58%gr  ≥3)  

MÉTASTASES  OSSEUSES  

Métastases osseuses: Alpharadin

Brady et al.CancerJ 2013 Jan;19(1):71-8.

Range  of  alpha-­‐particle  

Radium-­‐223   Bone  surface  

Etude « ALSYMPCA » l  921 Patients l  Critères d’Inclusion:

è  CRPC symptomatique è > 2 lésions osseuses è  Pas d’atteinte viscérale è  Post Docetaxel ou CI ou refus

chimio)    

Alpharadin  (n=615)    50kBq/kg  /4  semaines  x  6  

Placebo  (n=307)  1  inj./4  semaines  x  6    

2:1  

l  Objectif principal : survie globale

l  Radium-223: l  mimétique du Ca2+ l  Excrétion dans le tube digestif l  Cible les métastases osseuses l  Faible pénétration dans les tissus

adjacents

“Nouveau  standard  pour  le  traitement  du  Cancer  de  prostate  avec  métastases    osseuses”  (C.  Parker)  

Événements osseux: l  Objectif  secondaire  l  Temps  jusqu’au  1er  événement    osseux:  Radium-­‐223,n=541  

Médiane  SG:  14,9  mois  

27  

HR  0,695;  95%  Cl,  0,581-­‐0,832  

100  90  80  70  60  50  40  30  20  10  0  

Month  0   3   6   9   12   15   18   21   24  

Placebo,  n=268  Médiane  SG:  11,3  mois  

%  

p=0.00007  

SURVIE  GLOBALE  

è Alpha  Radin  :  12.2  mois    è Placebo  :  6.7  mois  è HR  :  0;658    95%  CI  [0.522-­‐0.830]  è   p  =  0.00037  

Métastases  osseuses  :  Alpharadin  

Brady et al.CancerJ 2013 Jan;19(1):71-8.

PDGF,  BMPs  TGF-­‐β,  IGFs  FGFs,  Ca2+  

Denosumab:  anEcorps  anE  RANK  Ligand      

Osteoblasts  

RANKL  

RANK  

Denosumab  Tumor    Cell  

FormaEon  Inhibited  

ApoptoEc    Osteoclast  

PTHrP,  BMP,  TGF-­‐β,  IGF,  FGF,  VEGF,  ET1,  WNT  

 Essai  de  phase  III  Denosumab  vs  Acide  zolédronique  

l ATCD  d’au  moins  1  lésion  osseuse  visible  radiologiquement  

l Pas  d’uElisaEon  antérieure  d’un  biphosphonate  par  voie  IV  

Denosumab  120  mg  SC  +  Placebo  IV    

Sur  15  minutes  /  4  semaines  

Placebo  SC  +  Acide  Zoledronic  4  mg  IV  

Sur  15  minutes  /  4  semaines  

n  =  1901  

l ObjecEf  ateint:  Denosumab  retarde  l’appariEon  des  evnts  osseux  è  Durée  du  traitement    ?  è  Effet  rebond  à  l’arrêt  ?  è  Effet  pour  tous  les  paEents  ?    è  Impact  sur  la  QdV  ?  

l  QuesEons  :  

Fizazi et al. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22

ObjecEf  principal:      temps  jusqu’au  premier  évènement  osseux  (  non  infériorié)  

ObjecEfs  secondaires    temps  jusqu’au  1er  evnt  osseux  (supériorité)    temps  jusqu’au  1er  evnt  osseux  suivant    toxicité  

Métastates  osseuses  :  denosumab  

Le Denosumab prolonge le temps sans métastase osseuse chez les patients à haut risque

l  Objectif principal : Survie sans progression osseuse

Denosumab  en  prévenEon    des  métastases  osseuses  paEents  avec  cinéEque  agressive  de  PSA.    

Population N Survie

sans M+ osseuse

Différence entre les 2 bras

Hazard ratio 95% CI P value

Tous Patients D: 716 P: 716

D: 29.5 P: 25.2 4.2 8.5 0.73-0.9

8 0.028

PSADT <6 mois

D: 419 P: 427

D:25.9 P: 18.7 7.2 0.77 0.64-0.9

3 0.0064

D= denosumab; P= placebo

Placebo

Denosumab 120mg SC: mois n  =  1432  

PSA ≥8 ng/ml et/ou

PSA DT ≤ 6 mois

ASCO® 2012 - D’après Saad F et al., abstr. 4510 actualisé

Denosumab:  XGEVA®  �  Risque  d’ONM  <  2%  �  Contrôle  et  mise  en  état  dentaire  avant  traitement    

�  Contrôle  phosphocalcique  avant  première  administra5on  

�  Contrôle  calcémie    �   avant    administra5ons  suivantes      �  Prise  obligatoire  de  calcium  et  vitamine  D3  � Une  injec5on  sous  cutanée  par  mois    �  Pas  d’adapta5on  à  la  fonc5on  rénale  

THÉRAPIES  CIBLEES  ET    IMMUNOTHERAPIE  

Autres  thérapies:    ciblées,  immunothérapie,  autres  �  Les échecs ◦  Sunitinib, sorafenib, temsirolimus,

bevacizumab (1) ◦  ASCO GU 2013: Aflibercept, dasatinib…

� A venir ◦  Cabozantinib (2)

◦  Immunothérapie: �  Sipuleucel T ( PROVENGE®) (3) �  tasquinimod �  ipilimumab (YERVOY®)

◦ OGX 011(Custirsen) (1)  Fizazi  K  et  al.  Lancet.  2011;377:813–22.  (2)  Smith  et  al.  Jclin  Oncol  2013;31(4):412.  (3)N  Engl  J  Med.2010  Jul  29;363(5):411-­‐22  

 

Cancer  de  la  prostate  métastaEque  

D’après Hussain M et al., abstr. 4516 actualisé

Inhibiteur de MET et VEGFR2

cabozantinib

Smith and al..J Clin Oncol2013 Feb 1;31(4):412-9

SSP 23.9 mois vs 5.9 A venir essais COMET 1 et 2

tasquinimod  �  Immunomodulateur �  Anti angiogénique �  Etude de phase III en première ligne

métastatique

ipilimumab  �  Ac monoclonal anti CTL4 �  CTL4:récepteur inhibant l’action des

cellules T �  Etudes de phase III en première ligne

métastatique pré ou post TXT en attente

immunothérapie  

�  Sipuleucel  T:  PROVENGE®  ◦  Essai  de  phase  III  :  IMPACT  ◦  Cellules  CD  54  +  exposant  le  PAP  ◦  N=512  ◦  Résultats:  SG  25.8  vs  21.7  mois  en  faveur  du  sipuleucel  T  ◦  Approba5on  FDA  

Kantoff PW et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castrate-resistant prostate cancer. N Engl J Med.2010;363(5):411-422.

Immunothérapie:  sipuleucel  T  

Kantoff PW et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castrate-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422.

Approuvé  par  la  FDA  en  2010  Essais  en  Europe  mis  en  place  

Conclusions    � Progrès  thérapeu5ques  MAJEURS  �   dans  le  CPRC  avancé  � Choix  thérapeu5que  qui  fait  discuter  de  la  stratégie  en  séquence  et  pour  les  HT  en  associa5on  

� Etudes  dans  les  phases  plus  précoces  � Coûts  et  toxicités  à  gérer….  � bénéfice  à  évaluer  pour  les  nouvelles  thérapeu5ques  

BACK  UP  

MDV  3100  Les  effets  du  MDV3100  sur  le  récepteur  aux  androgènes    ≠  de  ceux  du  bicalutamide  

1.   Affinité  de  fixaEon    aux  récepteurs  aux  androgènes  (RA)  •  DHT            ~5nM  •  Bicalutamide                                          ~160  nM  •  MDV3100    ~35  nM  

2.   TranslocaEon  nucléaire  du  RA  •  DHT          ++++  •  Bicalutamide                                                  ++++  •  MDV3100            ++  

3.   FixaEon  à  l’ADN  •  DHT          ++++  •  Bicalutamide                                                      ++  •  MDV3100                -­‐  

4.   Recrutement  des  coacEvateurs  •  DHT          ++++  •  Bicalutamide                                                      ++  •  MDV3100                -­‐  

Ligand  HD  

DBD  

NTD  

HSP9

0  

LBD  

POLII  

2  

3  

4  

1  

ADN  

1  

ASCO  2009  -­‐  D’après  Scher  X  et  al.,  abstract  5011  actualisé  

96  

RANK  Ligand  Is  a  Key  Mediator  in  the    “Vicious  Cycle”  of  Bone  Metastases  

Adapted  from  Roodman  D.  N  Engl  J  Med.  2004;350:1655.  

PTHrP,  BMP,  TGF-­‐β,  IGF,  FGF,  VEGF,  ET1,  WNT  

Osteoblasts  

AcEvated    Osteoclast  

PDGF,  BMPs  TGF-­‐β,  IGFs  FGFs   Ca+2  

RANKL  

RANK  

OPG  

RANK-­‐Expressing  Tumor  Cell