THROMBOPENIES GENETIQUES

DE LA CLINIQUE AUX ACTUALITÉS GÉNÉTIQUES

H Boutroux, MD Tabone, H Lapillonne, R Favier, G LevergerServices d’hématologie clinique et biologique

PLAN

Généralités sur les thrombopénies de l’enfant

Orientation devant une thrombopénie

Classification des thrombopénies génétiques

Cas clinique

GENERALITES

Définition: plaquettes

PROBLEMATIQUEQuand remettre en cause le diagnostic de PTI chronique?

Eliminer une myélodysplasie, une hypoplasie médullaire ou une thrombopénie génétique+++

ATYPIE CLINIQUE ATYPIE BIOLOGIQUE

- ATCD familiaux onco-hématologiques- Dysmorphie, malformation/dysfonction

d’organes- Contexte de déficit immunitaire- Terrain auto-immun- Atteinte cutanée, des phanères- Sd hémorragique sévère++ évoquant une

thrombopathie associée- Absence / faible réponse au traitement

de PTI

NFS et frottis sanguin+++

- Atteinte d’une autre lignée- Anomalie du volume plaquettaire

(VPM=10 fl)- Anomalie de la morphologie des

plaquettes ou des autres cellules sanguines (inclusions intra-leucocytaires)

- Cellules anormales, schizocytes

PROBLEMATIQUE (2)PTI « atypique » = évoquer une thrombopénie constitutionnelle génétique

Diagnostic difficile car:

- Rare +++

- Spectre diagnostique large

Pronostic évolutif hétérogène

Question du conseil génétique

Balduini et al. Platelets 2016

ORIENTATION CLINICO-BIOLOGIQUE Caractère isolé ou syndromique de la thrombopénie

Profil évolutif de la numération plaquettaire

Examens de 2ème intention: Fonctions plaquettaires, cytométrie de flux, durée de vie plaquettaire (Indium), dosage TPO, recherches génétiques (gènes ciblés / CGH array/ NGS)

BILAN INITIAL THROMBOPENIE ATYPIQUE

- NFS et frottis de l’enfant ET des parents+++

- Bilan d’hémostase (TP, TCA, Fib et PDF) et F Willebrand Ag

et activité CIV? Maladie de Willebrand 2B

- Test MAIPA : auto Ac anti-plaquette sériques ou fixés

- Discuter un myélogramme+++

Frottis sanguin normal

Thrombopénie ISOLEE Thrombopénie SYNDROMIQUE

Micro-plaquettes -Thrombopénie liée à l’X (WAS)

- Sd de Wiskott-Aldrich (WAS)

Normo-plaquettes

-Amégacaryocytose congénitale (cMPL)-Thrombopénie familiale autosomique dominante liée au chr 10 (MASTL, ACBD5)-Thrombopénie familiale avec prédisposition aux leucémie (AML1) *-Thrombopénie ANKRD26

- Thrombopénie avec absence de radius (RBM8A)

- Sd oculo-oto-radial (SALL4)- Amégacaryocytose avec synostose

radio-ulnaire (HOXA11)

Macro-plaquettes -Sd de Bernard-Soulier (GP Ib/IX)*-Sd des plaquettes grises* (NBEAL2)-Pseudo Willebrand plaquettaire (GPIb)-Thrombopénie avec dysérythropoïèse (GATA1)- Thrombopénie TUBB1- Thrombopénie ACTN1

- Sd MYH9- Di George (del 22q11)- Sd Paris Trousseau (Fli1)- Sistostérolémie- Filaminopathie

* = Thrombopathie associée

Thrombopénie microcytaire

Sd de Wiskott-Aldrich (WAS)

- Garçon (lié à l’X)

- Eczéma

- Déficit immunitaire

- Thrombopénie centrale +/- PTI

Thrombopénie liée à l’X (WAS)

Thrombopénie normocytaire

Syndromique= malformations osseuses++

- Thrombopénie avec absence de radius

- Sd oculo-oto-radial

- Amégacaryocytose avec synostose radio-ulnaire

Isolée

- Amégacaryocytose congénitale

- Avec risque de leucémie:

Mutation ANKRD26

Mutation AML1

-1ere année de vie+++-Anomalie du R de la TPO-Absence de lignée plaquettaire-Aplasie médullaire-Allogreffe de MO+++

Thrombopénie macrocytaire

Syndromique

- Sd MYH9+++

- Sd de Di GeorgeThrombopénie chronique dans 10 à 25% des cas

- Sd Paris Trousseau

Isolée- Sd des plaquettes grises- Sd de Bernard Soulier- Dysérythopoiese GATA1 - Thrombopénie ACTN1- Thrombopénie TUBB1

-Ex Sd de May-Heglin, Fetchner, Ebstein, Sebastian-Anomalie de la myosine plaquettaire MYH9-Inclusions intra GB: pseudo-corps de Döhle-Atteintes extra-hématologiques synchrones ou métachrones : rénales et ophtalmologiques

La liste des anomalies génétiques s’allonge, avec les avancées des techniques de diagnostic génétique…

CAS CLINIQUE

Louise, née le 19/04/94ATCD personnels:

-Née à terme (40SA) PN=3300g

-Croissance staturo-pondérale normale

-Développement psycho-moteur normal

-Pas d’ATCD notable

ATCD familiaux:

-Parents non consanguins, origine caucasienne

-2 frères en bonne santé

-Thrombopénie chronique paternelle non étiquetée

Histoire de la maladieA l’âge de 7 ans:

-Apparition d’un syndrome hémorragique à type d’ecchymoses

-Examen clinique normal par ailleurs

-NFS: Hb=13,9g/dl GB=7700/mm3 plq=80000/mm3 VPM=9,9 fl

Diagnostic de PTI

Une cure d’Ig IV (1g/kg/j à J1) : remontée des plaquettes à 140 000/mm3 à J3

Evolution vers PTI chronique:

Plaquettes= 90000 à 100000/mm3

Arguments contre le PTI

ATCD paternel de thrombopénie

Sd hémorragique clinique modéré, non justifié par le nombre de plaquettes

Efficacité partielle et transitoire des Ig IV

Evoquer une thrombopénie constitutionnelle+++++

Evolution clinique

Suivi régulier en hématologie : pas de récidive hémorragique, plaquettes 80000 à 100000/mm3

A l’âge de 12 ans:

-Episode abdominal aigu adénolymphite mésentérique

-Normalisation de la numération plaquettaire (167000/mm3)

A l’âge de 17 ans:

-Thrombopénie persistante 70000 à 85000/mm3

-Hyperménorrhée contraception OP

Explorations hématologiquesThrombopénie paternelle à 70000/mm3, VPM=10fl

Fonctions plaquettaires normales

Myélogramme non réalisé

CMF : Diminution de l’expression GPIa

MAIPA: négatif

TPO : 8N

Explorations génétiques:

- AML1 : absence de mutation

- MYH 9 : absence de mutation

- Ankyrine 26 : mutation hétérozygote de la région 5’UTR (118 C>A)

Thrombopénie ANKRD26Description récente (2011)

Thrombopénie modérée à VPM normal

Transmission autosomique dominante

Potentiel hémorragique modéré

Absence d’atteinte extra-hématologique

Elévation majeure du taux de TPO

Correction au cours d’une infection

Faible expression de GPIa

Probable augmentation du risque d’hémopathie maligne

Diagnostic moléculaire réalisé à Trousseau

TAKE HOME MESSAGES

Toute thrombopénie de l’enfant n’est pas un PTI

Rechercher les ATYPIES+++ remettre en cause le diagnostic

S’orienter au sein des thrombopénies constitutionnelles avec volume plaquettaire et caractère isolé/syndromique

Spectre diagnostic en évolution constante

Description récente de nouvelles anomalies génétiques

Encore 40% des cas non étiquetés recherche d’avenir