Embed Size (px)
Citation preview
Toxicite pulmonaire des traitements en oncologie
L. Taillade1, G. Deplanque2
1 Service d’oncologie, hopital de La Pitie-Salpetriere, 47-83, boulevard de l’Hopital, F-75013 Paris, France2 Service d’oncologie du groupe hospitalier Paris-Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand,
F-75674 Paris cedex 14, France
Correspondance : [email protected]
Resume : De nombreux agents
incluant les substances cytotoxi-
ques et non cytotoxiques peuvent
entraıner une toxicite pulmonaire,
qui concerne essentiellement le
parenchyme et moins frequem-
ment les voies aeriennes, la plevre
et la circulation sanguine pulmo-
naire. Les symptomes induits par
la toxicite de ces traitements sont
peu specifiques et peuvent etre
difficiles a distinguer de ceux pro-
voques par plusieurs pathologies
survenant dans ce contexte de
cancer en cours de traitement.
Ainsi, le diagnostic est essentielle-
ment realise apres exclusion de
toutes les autres causes possibles
de pathologie pulmonaire, et
repose aussi sur la relation tempo-
relle entre l’exposition du medica-
ment et le debut des symptomes
respiratoires. Les signes cliniques
et radiologiques de ces traite-
ments refletent en general le pro-
cessus histopathologique sous-
jacent et incluent la pneumopathie
interstitielle non specifique, les
dommages alveolaires diffus, la
bronchiolite obliterante avec orga-
nisation pneumonique (BOOP),
l’œdeme et l’hemorragie alveo-
laire. De plus, plusieurs de ces
traitements alterent les tests fonc-
tionnels respiratoires des patients.
La connaissance de l’ensemble de
ces signes et des traitements les
plus frequemment incrimines peut
faciliter le diagnostic et l’initiation
d’un traitement approprie. Pneu-
motox® (www.pneumotox.com)
apporte une information regulie-
rement mise a jour sur les patho-
logies respiratoires iatrogenes.
Mots cles : Agents anticancereux –
Dyspnee – Pneumopathie intersti-
tielle – Toxicite pulmonaire – Chi-
miotherapie
Cancer treatments and
pulmonary toxicity
Abstract: Numerous agents, inclu-
ding cytotoxic and non-cytotoxic
drugs, may cause pulmonary toxi-
city, which involves mainly the
lung parenchyma, and, less fre-
quently, the airways, pleura and
pulmonary circulation. Symptoms
of drug-associated pulmonary
toxicity are non-specific and can
be difficult to distinguish from a
number of disorders that com-
monly occur in cancer patients
under treatment. Thus, diagnosis
is mostly determined by excluding
all other possible causes; it
depends on the temporal associa-
tion between the administration
of the drug and the development
of pulmonary toxicity. Clinical and
radiological manifestations result-
ing from the use of these drugs
generally reflect the underlying
histopathological processes and
include non-specific interstitial
pneumonia, diffuse alveolar
damage, bronchiolitis obliterans
organizing pneumonia (BOOP),
oedema and alveolar haemor-
rhage. Furthermore, a subset of
these agents impairs pulmonary
function. Knowledge of these
manifestations and of the drugs
most frequently involved can faci-
litate diagnosis and the determina-
tion of the most appropriate
treatment. Pneumotox® (www.
pneumotox.com) provides upda-
ted information on drug-induced
respiratory disease.
Keywords: Antineoplastic agents –
Dyspnea – Interstitial pneumonia –
Pulmonary toxicity – Chemotherapy
Introduction
L’administration d’une chimiothera-
pie cytotoxique ou d’une therapie
« ciblee » peut etre compliquee
d’une toxicite pulmonaire. Le paren-
chyme (interstitium, alveoles) et
moins frequemment les voies
aeriennes, la plevre ou la circulation
sanguine pulmonaire peuvent etre
le siege de cette toxicite. Celle-ci
peut se traduire aussi bien par des
signes cliniques discrets et non
specifiques que par des manifesta-
tions bruyantes, parfois graves,
voire fatales, meme lorsque le diag-
nostic est evoque precocement.
Une des particularites du systeme
respiratoire reside en la multitude
d’affections (aussi bien infectieuses
que cardiovasculaires, thromboem-
boliques, tumorales ou iatrogenes)
pouvant etre a l’origine de son
dysfonctionnement.
L’interrogatoire du patient et
l’examen clinique prennent, dans
ce contexte, une importance capi-
tale. Ils seront completes en fonc-
tion du tableau clinique de certains
examens complementaires. Tout
d’abord, la radiographie et le scanner
thoraciques permettent d’appor-
ter des elements morphologiques
Oncologie (2007) 9: HS16–HS20© Springer 2007DOI 10.1007/s10269-007-0743-9
ON
CO
LO
GIE
HS16
precis, concernant a la fois le diag-
nostic etiologique (atteinte alveo-
laire, interstitielle, pleurale ou
vasculaire) et de gravite. Les explo-
rations fonctionnelles respiratoires
(EFR) representent une methode
diagnostiquepeu invasive et parfois
tres sensible. Ainsi, une toxicite
medicamenteuse concernant l’in-
terstitium peut etre detectee preco-
cement par une diminution de la
DLCO (capacite de diffusion du
monoxyde de carbone a travers
la membrane alveolocapillaire).
L’endoscopie bronchique avec
realisation d’un lavage broncho-
alveolaire (LBA), de biopsies bron-
chiques, voire transbronchiques
peut egalement apporter des infor-
mations importantes sur l’imputa-
bilite d’une substance et l’exclusion
d’autres etiologies.
Il s’agit donc d’un faisceau
d’arguments a la fois cliniques et
paracliniques qui permettra dans
un premier temps d’eliminer les
etiologies les plus frequentes, puis
dans un second temps de retenir la
cause medicamenteuse et de pro-
poser une therapeutique adaptee.
Criteres diagnostiques
Plusieurs criteres diagnostiques
doivent etre reunis afin de retenir
le diagnostic d’atteinte pulmonaire
d’origine medicamenteuse [2].
Identification correcte
d’un medicament responsable
Cette etape capitale est facilitee
lorsqu’un seul traitement a ante-
rieurement ete administre. Un inter-
rogatoire tres precis et exhaustif est
indispensable, afin d’eliminer les
autres causes (autre medicament,
drogue, toxique, agents environne-
mentaux, radiotherapie...).
Relation temporelle plausible
entre l’exposition du medicament
et le debut des symptomes
Cet intervalle peut varier de facon
interindividuelle et en fonction du
traitement administre. Il faut egale-
ment tenir compte d’une eventuelle
toxicite cumulee.
Tableau clinique compatible avec
des complications specifiques
du medicament.
Les donnees des examens comple-
mentaires (imagerie, EFR, anatomo-
pathologie...) s’integrent dans ce
tableau afin d’en preciser la nature.
Notons qu’un meme traitement
peut etre a l’origine de tableaux
cliniques differents qui sont rappor-
tes sur le site Pneumotox® [15].
Exclusion exhaustive des autres
causes d’atteinte pulmonaire :
– infectieuses ;
– cardiovasculaires (œdeme
pulmonaire cardiogenique) ;
– thromboemboliques ;
– tumorales (progression pul-
monaire de la neoplasie traitee) ;
– autres medicaments que la
chimiotherapie, transfusion...
Amelioration ou disparition
complete des symptomes apres
l’arret du traitement
Il peut tout de meme persister des
sequelles, lorsque l’atteinte pulmo-
naire est constituee par une partie
de lesions irreversibles (fibrose pul-
monaire par exemple).
Recidive lors de la reintroduc-
tion du traitement qui correspond
d’ailleurs au meilleur test diagnos-
tique, mais, qui en pratique, n’est
jamais realise intentionnellement
compte tenu du risque parfois fatal
d’un tel test.
Tableaux cliniqueset examens complementaires
Reactions d’hypersensibilite
Elles surviennent classiquement
pendant l’administration du trai-
tement et peuvent associer un
prurit, un rash cutane, des flushs,
de la fievre, une dyspnee, voire
un bronchospasme et parfois une
reaction anaphylactique [13]. Le
diagnostic est clinique, et le test
de reintroduction classiquement
proscrit, car potentiellement tres
dangereux.
Infiltrats pulmonaires transitoires
Le diagnostic est evoque devant la
survenue d’une dyspnee moderee
associee a des opacites radiologi-
ques. Les symptomes s’ameliorent
lors de l’arret du traitement causal.
Ce tableau pourrait etre precur-
seur d’atteintes pulmonaires plus
severes.
Œdeme pulmonaire
non cardiogenique
Le diagnostic est evoque devant
l’association d’une dyspnee, d’une
toux, d’une hypoxemie parfois
associee a une prise de poids. Le
scanner retrouve classiquement un
epaississement interlobulaire, des
opacites alveolaires confluentes et
des epanchements pleuraux.
L’echographie cardiaque objective
une fonction ventriculaire gauche
normale. Le traitement associe
l’arret total et definitif du traitement
responsable, et eventuellement une
corticotherapie. Les diuretiques
sont rarement indiques dans ce
contexte.
Dommages alveolaires diffus
Sur le plan physiopathologique, ils
correspondent a la necrose de
pneumocytes de type II et de cellu-
les endotheliales alveolaires [11]. Ils
sont suspectes cliniquement devant
la survenue d’une toux, d’une dys-
pnee et d’une hypoxemie, associee
a des zones de verre depoli et de
syndrome alveolaire avec broncho-
gramme aerien. Le LBA retrouve
une formule lymphocytaire ou
mixte. Les prelevements histologi-
ques mettent en evidence des
depots de membrane hyaline, une
inflammation et un œdeme asso-
cies a des lesions precoces de
fibrose.
Pneumopathie interstitielle
non specifique
L’interstitium pulmonaire est le
siege d’un recrutement en cellules
inflammatoires mononucleees,
aboutissant par la suite a un debut
de fibrose pulmonaire. Clinique-
ment, peuvent s’installer une dys-
pnee et une toux seche. La
OR
IG
IN
AL
HS17
diminution de la DLCO survient
precocement sur les EFR et traduit
une perturbation des echanges
gazeux a travers la membrane
alveolocapillaire. L’imagerie (en
particulier le scanner) objective
des signes d’atteinte interstitielle,
laissant progressivement place a
des lesions de fibrose (bronchiecta-
sies par traction par exemple).
BOOP (bronchiolite obliterante
avec organisation pneumonique)
Sur le plan histologique, les lesions
de BOOP sont caracterisees par des
moulages fibroblastiques immatu-
res (corps de Masson) au niveau
bronchiolaire et alveolaire [11]. Cli-
niquement, les patients peuvent
presenter une dyspnee, une toux
seche et de la fievre. Les opacites
sont en general bilaterales, periphe-
riques et migratrices avec le temps.
Hemorragie alveolaire
Il s’agit d’une atteinte pulmonaire
rarement en rapport avec un traite-
ment par chimiotherapie. Elle peut
se traduire par une dyspnee
d’installation parfois rapide et une
anemie associees a des opacites
pulmonaires bilaterales parfois en
verre depoli.
Principaux traitementsresponsables de toxicitepulmonaire
Comme l’illustre le Tableau I, un
traitement donne peut induire diffe-
rents types de toxicites pulmonai-
res. Parmi les traitements se
compliquant de toxicite pulmonaire
frequente, la bleomycine, le metho-
trexate et le cyclophosphamide font
partie des plus cites.
Antimetabolites (gemcitabine)
La toxicite pulmonaire de la gemci-
tabine est estimee a environ 1,4 %
des patients [1]. Il s’agit en particu-
lier de cas de bronchoconstriction.
Une diminution significative et
reversible de la DLCO a egalement
ete rapportee chez des patients
traites par l’association cisplatine-
gemcitabine dans le cadre d’un
cancer bronchique [5,7].
Taxanes
– Paclitaxel : au cours des pre-
miers essais, plus de 30 % des
patients ont presente une reaction
d’hypersensibilitede type Iassociant
dyspnee, bronchospasme, urticaire
et hypotension arterielle [12]. Une
premedication systematique par
corticotherapie a permis de reduire
ce taux a environ 1 % [5].
Par ailleurs, le taux de pneumopa-
thie interstitielle au paclitaxel est de
l’ordre de 1 %, mais celui-ci semble
nettement majore (jusqu’a 47 %) en
cas d’association a la radiotherapie
[10] ou de l’ordre de 33 % en cas
d’association a la gemcitabine [14].
– Docetaxel : son administra-
tion peut conduire a un syndrome
de fuite capillaire resultant de
l’atteinte des cellules endotheliales
entraınant une hyperpermeabilite
capillaire. Celle-ci peut se traduire
par un œdeme pulmonaire non
Tableau I. Traitements responsables de toxicite pulmonaire avec aspectclinicopathologique potentiellement observe [3,15]. Le chiffre indique corresponda la frequence observee de l’evenement indesirable : de un (rare) a quatre(frequents)
PINS IPE BOOP FP NP IT OP SDRA HA
BCG therapie(vesical)
3 1
Bleomycin 3 2 3 3 3 3Busulfan 1 3
Camptothecine 1 1 2Carmustine (BCNU) 2 3 3
Chlorambucil 1 2 1Cyclophosphamide 2 1 2 1 2
Cytosine arabinoside 2 2 1Docetaxel 1 1 1 1 1
Etoposide 1 1Fludarabine 1 1 1
5-Fluorouracil 1 1Fotemustine 1 2
GM-CSF 1 2 2Gemcitabine 1 2
Hydroxyuree 1Ifosfamide 1 1 1 1
Interferon-a 1 1Interleukine 2 1 3 2
Irinotecan 1 2 2
Lomustine (CCNU) 1 2 2Melphalan 1 2
Methotrexate 4 1 1 2 2 1Mitomycine C 1 2 2 2 2
Mitoxantrone 1Paclitaxel 1 1 1
Radiotherapie 2 2 4 2Raltitrexed 1
Tamoxifene 1 1Thalidomide 1
Topotecan 1 2 2Vinblastine 1 1 1
Vindesine 1 1Vinorelbine 1
PINS : pneumopathie interstitielle non specifique ; IPE : infiltrats pulmonaires a eosino-philes ; BOOP : bronchiolite obliterante avec organisation pneumonique ; FP : fibrose
pulmonaire ; NP : nodules pulmonaires ; IT : infiltrats transitoires ; OP : œdeme pulmo-naire ; SDRA : syndrome de detresse respiratoire aigue ; HA : hemorragie alveolaire.
ON
CO
LO
GIE
HS18
cardiogenique, des œdemes peri-
pheriques, des epanchements
pleuraux, une prise de poids.
L’incidence de cet effet indesirable
est de l’ordre de 3 % en mono-
therapie et de l’ordre de 23 % en
association avec la gemcitabine [2].
La corticotherapie est administree
afin de prevenir ou de reduire cette
toxicite.
Il faut egalement noter la sur-
venue frequente de reactions
d’hypersensibilite qui sont preve-
nues par l’administration d’une
corticotherapie.
Bleomycine
Il survient une toxicite pulmonaire
chez environ 10 % des patients qui
se manifeste par l’installation sou-
vent progressive d’une dyspnee et
d’une toux seche. Ces signes doi-
vent faire redouter une fibrose
pulmonaire irreversible. Les princi-
paux facteurs de risque sont une
dose cumulee de bleomycine supe-
rieure a 300 mg, un age superieur
a 70 ans, l’association a une radio-
therapie et une insuffisance respi-
ratoire ou renale associee. L’atteinte
interstitielle devra etre depistee par
la realisation pretherapeutique et
reguliere d’EFR avec quantification
de la DLCO.
Inhibiteurs de topo-isomerase I
L’administration d’irinotecan est
associee a un faible taux de pneu-
mopathie interstitielle (1,8 %), mais
ce taux peut atteindre 12,5 %, voire
56 % en cas d’association avec
respectivement le paclitaxel ou la
radiotherapie [16].
Sels de platine
Il s’agit en particulier de l’oxali-
platine qui est associee a des mani-
festations de l’arbre respiratoire
superieur a type de dysesthesies,
qui correspondent a une forme de
toxicite neurologique. La toxicite
pulmonaire des sels de platine
(hormis les reactions d’hypersensi-
bilite) est rare [9].
Inhibiteurs de tyrosine
kinase de l’EGF-R
Alors que la toxicite pulmonaire du
gefitinib, a type de pneumopathie
interstitielle ou d’hemorragie alveo-
laire, etait estimee a environ 1 % de
la population, seulement un cas de
pneumopathie interstitielle a ete
rapporte lors de l’administration
d’erlotinib [4,5].
Anticorps monoclonaux
Leur administration est rarement
compliquee de reactions d’hyper-
sensibilite (trastuzumab, cetuxi-
mab...). En ce qui concerne la
prescription de bevacizumab dans
le cadre du cancer bronchiquenon a
petites cellules localement avance
ou metastatique, elle semble asso-
ciee a un taux significativement
superieur d’hemoptysies (en parti-
culier en cas de carcinomes epider-
moıdes et de tumeurs proches des
gros vaisseaux) parfois fatales [6].
Prise en charge therapeutique
Il est, dans un premier temps bien
sur, indispensable d’arreter le trai-
tement responsable de la pneumo-
pathie. Sa reintroduction, quel que
soit le tableau clinique presente, est
proscrite compte tenu du risque
potentiel encouru. Dans certaines
reactions d’hypersensibilite, surtout
en cas d’efficacite du traitement, il
est possible de reintroduire l’agent
toxique en y associant une preme-
dication par corticotherapie et anti-
histaminiques sous surveillance
medicale etroite.
Malgre l’arret du traitement,
l’evolution clinique peut etre defa-
vorable (evolution vers un SDRA
[syndrome de detresse respiratoire
aigue] par exemple) et parfois
fatale. En cas de detresse respira-
toire dans un contexte de pneumo-
pathie medicamenteuse, il est
classiquement administre de fortes
doses de corticotherapie en bolus
(jusqu’a un gramme par jour de
methylprednisolone pendant plu-
sieurs jours) relayee par un traite-
ment d’entretien, dont la dose peut
etre adaptee a l’evolution clinique
[8].
Dans le cadre du syndrome de
fuite capillaire induit par l’adminis-
tration de docetaxel, la premedica-
tion par corticotherapie permet
de prevenir ou de reduire cette
toxicite [8].
Conclusion
Les manifestations pulmonaires
des traitements administres en
oncologie sont frequentes et proba-
blement sous-estimees, compte
tenu en particulier de la difficulte
a realiser le diagnostic. Celui-ci est
complique par lamultituded’agents
potentiellement responsables
d’une atteinte respiratoire et la
diversite des tableaux cliniques
observes pour unemememolecule.
La demarche diagnostique doit
s’appuyer sur un interrogatoire
tres precis et sur quelques examens
complementaires qui permettront
d’eliminer d’autres pathologies res-
piratoires et de confirmer l’etiologie
medicamenteuse. Les progres de
l’imagerie (en particulier du scan-
ner) permettent de mieux faire pre-
ciser la nature de l’atteinte
parenchymateuse pulmonaire.
Cependant, malgre l’arret definitif
du traitement et l’administration
eventuelle d’une corticotherapie, le
pronostic peut etre defavorable et
l’evolution fatale. Une meilleure
connaissance du mecanisme de la
toxicite pulmonaire des traitements
et de ses facteurs favorisants per-
mettrait une prise en charge thera-
peutique plus precoce et mieux
adaptee.
References
1. Aapro MS, Martin C, Hatty S (1998)
Gemcitabine: a safety review. Antican-
cer Drugs 9(3): 191-201
2. Bonniaud P (2006) Complications pulmo-
naires des traitements du cancer bron-
chique. Rev Mal Respir 23: 15S134-6
3. Camus P, Fanton A, Bonniaud P, et al.
(2004) Interstitial lung disease induced
by drugs and radiation. Respiration 71(4):
301-26
OR
IG
IN
AL
HS19
4. Cohen MH, Williams GA, Sridhara R,
et al. (2003) FDA drug approval summary:
gefitinib (ZD1839) (Iressa) tablets. Onco-
logist 8(4): 303-6
5. Dimopoulou I, Bamias A, Lyberopoulos P,
Dimopoulos MA (2005) Pulmonary toxicity
from novel antineoplastic agents. Ann
Oncol 17(3): 372-9. Epub 2005 Nov 16
6. Johnson DH, Fehrenbacher L, NovotnyWF,
et al. (2004) Randomized phase II trial
comparing bevacizumab plus carboplatin
and paclitaxel with carboplatin and pacli-
taxel alone in previously untreated locally
advanced or metastatic non-small-cell
lung cancer. J Clin Oncol 22(11): 2184-91
7. Maas KW, van der Lee I, Bolt K, et al.
(2003) Lung function changes and
pulmonary complications in patients
with stage III non-small cell lung cancer
treated with gemcitabine-cisplatin as
part of combined modality treatment.
Lung Cancer 41(3): 345-51
8. Muller NL, White DA, Jiang H, Gemma A
(2004) Diagnosis and management of
drug-associated interstitial lung disease.
Br J Cancer 91 Suppl 2: S24-30
9. Raymond E, Chaney SG, Taamma A,
Cvitkovic E (1998) Oxaliplatin: a review of
preclinical and clinical studies. Ann
Oncol 9(10): 1053-71
10. Reckzeh B, Merte H, Pfluger KH, et al.
(1996) Severe lymphocytopenia and inters-
titial pneumonia in patients treated with
paclitaxel and simultaneous radiotherapy
for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
14(4): 1071-6
11. Rossi SE, Erasmus JJ, McAdams HP,
et al. (2000) Pulmonary drug toxicity:
radiologic and pathologic manifesta-
tions. Radiographics 20(5): 1245-59
12. Rowinsky EK, Donehower RC (1995) Pacli-
taxel (taxol). N Engl J Med 332(15): 1004-14
13. Shepherd GM (2003) Hypersensitivity reac-
tions to chemotherapeutic drugs. Clin Rev
Allergy Immunol 24(3): 253-62
14. Thomas AL, Cox G, Sharma RA, et al. (2000)
Gemcitabine and paclitaxel associated
pneumonitis in non-small cell lung cancer:
report of a phase I-II dose-escalating study.
Eur J Cancer 36(18): 2329-34
15. www.pneumotox.com. The drug-induced
lung diseases. In: Foucher P, Camus P,
and the GEPPI Producers
16. Yamada M, Kudoh S, Hirata K, et al.
(1998) Risk factors of pneumonitis fol-
lowing chemoradiotherapy for lung can-
cer. Eur J Cancer 34(1): 71-5
ON
CO
LO
GIE
HS20
