Traitement de l’hépatite VHCINF-free: résultats préliminaires

N. Afredj

XXVII èmes Journées Nationales d’Hépato-gastroentérologie et d’Endoscopie

digestive

Introduction

SOF-RBV, SOF-LED, SOF-DCVRVS 90-100%

Objectifs

• Résultats préliminaires des combinaisons INF-free dans le traitement de l’hépatite VHC

– SOF-RBV

– SOF-LED

• Efficacité

• Tolérance

Patients et méthodes (1)

• Travail prospectif, patients VHC traités dans le service

• Régimes thérapeutiques – SOFOSBUVIR-RBV: SOFOS® 400mg/J, RBV 800-1200 mg/J

– SOFOSBUVIR ± RBV: SOFOSLED ® 400/90 mg/J, RBV 1000-1200mg/J 12-24 sem

• Critères d’inclusion: tous les patients VHC– G1

– G2, G3 faible charge virale

– Patients naïfs

– Patients non répondeurs PR

– Patients non répondeurs PR-BOC/TVR

– Patients transplantés

Patients et méthodes (2)

• Bilan pré-thérapeutique: – Bilan biologique

– Bilan virologique

– FS ± Fibrotest ± PBH

– Écho-doppler hépatique + FOGD + dépistage CHC (F4)

– ECG (calcul du QTc < 450ms), échographie cardiaque

– Téléthorax

– Listing exhaustif des médicaments (http://www.hep-druginteractions.org/• Amiodarone +++

• Statine++++

• Carbamazepine +++++

Patients et méthodes (3)

• Suivi du traitement

– Rythme: S1, S2, S4, S8, S12, S24,

– Tolérance: clinique, biologique

– Réponse biochimique et virologique: • ALAT et PCR S4, S12, S24, S36

– Dépistage CHC / F4 • Échographie ± AFP / 6 mois

Résultats (1)

N= 132

Age moyen 52 ans [16-82]Sex-ratio: 38/94=0,4

profil N %

Naifs 77 58

Echec PR 30 23

Echec IP-PR 5 4

Echec SOF-PR 2 1,5

Intolérant (INF/RBV) 12 9

TH / TR (5/1) 4,5

Total 132 100

Résultats (2)

• Sources de contamination

5% 2%

27%

17%

5%2%

12%

24%

3%

3%

Dialyse

Portage familial

Nosocomiale

Transfusion

Toxico IV/nasale

Piercing

Soins dentaires

Inconnue

Prof exposée

Scarif

Résultats (3)

• Répartition selon les génotypes

95; 76%

17; 14%

7; 6%5; 4%

G1 G2 G3 G4

Résultats (4)

• Répartition selon les degrés de fibrose:

39

14 12

49

8 10

0

10

20

30

40

50

60

F0-F1 F2 F3 F4 Cirrhosedécomp

En cours

F0-F1 F2 F3 F4 Cirrhose décomp En cours

29%

11%9%

37%

Résultats (5)

Patients VHCN= 132

Traités: N=22

En cours N=110

Résultats (6)

Caractéristiques des patients traités (N=22)

• Sex-ratio (H/F): 1.4 (13/9)

• Age moyen: 45 ans [17-72]

• Comorbidités

– Greffe rénale: N=1

– Greffe hépatique: N=3

– Autres: • Diabète, hémophilie,

• asthme, HTA, dysthyroïdie

• HAI, sclérodermie, cardiopathie

Résultats (6)

• ALAT:

– 2,2 N [1-6]

• Charge virale:

– G1: 5,8 LOG [3,7-7,3]

– G2: 6,34 LOG [5,3-7]

– G3: 4,3 LOG [3,1-6]

• Génotype:

– G1: 45%

G1 a 9%

G1b 36%

G2 41%

G3 14%

Résultat (7)

• Évaluation de la fibrose:

– Méthode d’évaluation:

• FS: 77%

• FS + FT: 14%

• PBH ± FS: N= 9%

– Résultats: • Cirrhose décompensée (-)

9

1

4

8

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

F1 F2 F3 F4

F1 F2 F3 F4

Résultats (8)

• Profil antérieur de réponse au traitement:

– Naïfs: N= 17

– Non répondeurs PR: N=3

– Intolérance PR: N=2

0

2

4

6

8

10

G1 G2 G3

68

3

2

1

0

2

Naifs NR PR intolérance

Résultats (9)

• Répartition des patients selon le type de TRT:– SOFOSLED:

• G1: N=9 (TH N=3, TR N=1)Durée TRT: 12 sem / 24 sem TH

– SOFOS-DCV-RBV (12 sem)• G3: N=1Durée de TRT 12 sem

– SOFOS-RBV: (12-24 sem)• G2: N=9 • G3: N=2 (refus PegINF, CI PegINF)• G1: N=1 (CI PegINF)

SOSOSLED; 9; 41%

SOFOS-RBV; 12; 55%

SOF-DCV-RBV; 1; 4%

Résultats (10)

• Réponse au traitement

– SOFOSLED: N=9 RV 100%

89

3

10

6

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

RVR RV RVS

ARN indetectable ARN detectable non évalués

G1a, F4Echec PR

Résultats (11)

• Réponse au traitement – SOFOS-RBV: N=12 RVR 83% RVS 91%

– SOFOS-DCV-RBV: N=1 RVS

1011

10

0

2

4

6

8

10

12

RVR RV RVS

ARN indetect ARN + en cours

Résultats (12)

• Tolérance– Troubles hématologiques: (SOFOS-RBV)

• Anémie: N=1

• Thrombopénie: N=1

• Neutropénie: N=1

– irritabilité/anorexie:• N= 3

– Céphalées: (SOFOSLED)• N=1

– Pas de modification du DFG durant le TRT chez les transplantés ++

Sofosbuvir/ledipasvir

Afdhal et al. N Engl J Med 2014; 370: 1889–98.

Afdhal et al. N Engl J Med 2014; 370: 1483–93.

Kowdley et al. N Engl J Med 2014; 370: 1879–88.

0

20

40

60

80

100

ION-1GT 1 treatment-naïve

including cirrhotics

ION-3GT 1 treatment-naïve

non-cirrhotic

ION-2 GT 1 treatment-experienced

including cirrhotics and PI failures

99 97 98 99 94 93 96 94 96 99 99

LDV/SOF LDV/SOF+RBV

12 Weeks 24 Weeks 12 Weeks 24 Weeks12 Weeks

SV

R12

(%

)

8 Weeks

107/

111

102/109

108/109

110/111

211/

217

210/213*

212/217

215/217

202/

215

201/216

208/216

G1 naïfs sans cirrhose : 8 ou 12 semaines de sofosbuvir/ledipasvir dans la vraie vie

Backus LI, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 93 ; Terrault N, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 94 ; Curry MP, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1046, actualisés

La durée du traitement par sofosbuvir/ledipasvir des malades naïfs non cirrhotiques infectés par un virus de G1 peut être réduite à 8 semaines sans aucune perte d’efficacité, avec des RVS12 proches de 100 % condition CV < 6.000.000 UI/ml

%

939796 95

0

20

40

60

80

100

Vétérans (Abs. 93) TARGET (Abs. 94) TRIO (Abs. 1108)

8 semaines

12 semaines

97 96

9381 014

778808

150154

607627

251263

604632

RVS12

22

Réponse similaire LDV/SOF+RBV 12 sem et LDV/SOF 24 sem

96 97

0

20

40

60

80

100

SVR

12

, %

75/7774/77

LDV/SOF 24 sem

LDV/SOF+RBV12 sem

Retraitement des patients cirrhotiques en échec de traitement par PegIFN-RBV et IP-PegIFN-RBV

Bourliere, AASLD, 2014, Oral #LB-6

SOF + RBV ou SOF + PEG + RBV pour les patients G2/G3 (1)

• Etude multicentrique, ouverte, randomisée

• G2 : patients prétraités avec cirrhose

• G3 : patients naïfs ou prétraités avec ou sans cirrhose

SOF + RBV

S12 S24J0 S16 S28

n = 196

SOF + RBVn = 199

SOF + PEG + RBVn = 197

S36

RVS12

RVS12

RVS12

Foster G, Royaume-Uni, EASL 2015, Abs. L05 actualisé

Schéma de l’étude

SOF + RBV 16 sem. SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG + RBV 12 sem.

87

71

100

84

94 93

0

20

40

60

80

100

13/15

RV

S12

(%)

17/17 128/181

Génotype 2

15/16 153/182 168/181

Génotype 3

Foster G, Royaume-Uni, EASL 2015, Abs. L05 actualisé

RVS12 en fonction du génotype

SOF + RBV ou SOF + PEG + RBV pour les patients G2/G3 (2)

Foster G, Royaume-Uni, EASL 2015, Abs. L05 actualisé

SOF + RBV ou SOF + PEG + RBV pour les patients G2/G3 (3)

RVS12 en fonction de la cirrhose et du statut chez les patients G3

SOF + RBV 16 sem. SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG + RBV 12 sem.

94/112 83/100 10/11

83

57

76

47

90 82 82

77

9691 94

86

0

20

40

60

80

100

TN no cirrhosis TN cirrhosis TE no cirrhosis TE cirrhosis

5870

6572

6871

1221

1822

2123

2634

1736

3035

4454

4952

4154

RV

S2 (

%)

Patients naïfs Patients prétraités

Pas de cirrhose Cirrhose Pas de cirrhose Cirrhose

Les génériques : la solution pour éradiquer le VHC dans le monde (1)

• Patients recrutés sur site internet, TRT/ les génériques SOF/LDV et SOF + DCV 12 sem.

• Les patients du monde entier ont été recrutés pour participer aux études “REDEMPTION”, ils sont suivis avant, pendant et après le TTT sur la plateforme de télémédecine https://gp2u.com.au

Freeman J, Australie, EASL 2016, Abs. LBO3 actualisé

Répartition des génotypes et des traitements

n 448

SOF + RBV 0,9 % (4/448)

SOF + LDV 45,8 % (205/448)

SOF + LDV + RBV 4,7 % (21/448)

SOF + DCV 42,6 % (191/448)

SOF + DCV + RBV 6,0 % (27/448)

Naïf 51,6 %

Cirrhose 31,3 %

Homme 54,2 %

Age moyen 54,4 ans

ARN VHC moyen6,46 log UI/ml

2 878 793 UI/ml

64 %

28 %

5 %

2 % 1%

G1

G3

G2

G4

G5/6

Les génériques : la solution pour éradiquer le VHC dans le monde (2)

Freeman J, Australie, EASL 2016, Abs. LBO3 actualisé

Réponse virale REDEMPTION-1 - Données de la littérature

SOF + LDV

SOF + DCV

400 mg SOF + LDV

400 mg SOF + DCV

200 mg SOF + PEG + RBV G1

400 mg SOF + PEG + RBV G1

400 mg SOF + PEG + RBV G2/3

0 10 20 30 40 50 60 70 80

0

1

2

3

4

5

6

7

Ré

po

nse

vir

ale

(Lo

g)

Jours

Réponse virologique

Freeman J, Australie, EASL 2016, Abs. LBO3 actualisé

Les génériques : la solution pour éradiquer le VHC dans le monde (3)

Résultats très intéressants mais prix encore trop élevé pour les plus pauvres

99,6 %(235/236)

100

Fin TTTglobal

AR

N V

HC

< L

LOQ

(2

5 U

/ml) 80

60

40

20

0

99,2 %(127/128)

100,0 %(105/105) 94,4 %

(136/144)93,7 %(59/63)

97,4 %(37/38)

Fin de TTTSOF + LDV

FIN de TTTSOF + DCV

RVS4 G1-6global

RVS4 G1SOF + LDV

RVS G1SOF + DCV

Recommandations EASL 2016 G1

TRT Durée Population cible

Option 1SOF 400mgLDV 90mg

SOF/LDV

SOF/LDV + RBV

12 sem8 sem24 sem12 sem

Naïfs ± cirrhose compensée Naïfs, sans cirrhose, ARN<6,8 logG1a prétraités / NS5 RAS + avec Intolérance / CI RBVG1a prétraités / NS5 RAS +

Option 2SOF 400mgVEL 100mg

SOF/VEL 12 sem Tous les patients

Option 3 PTVr/OBV/DSV

+ RBV

8 sem12 sem12 sem24 sem

G1b naïfs sans cirrhose G1b ± cirrhoseG1a sans cirrhoseG1a cirrhotique

Option 4GZR 100mgEBR 50 mg

GZR/EBR+ RBV

12 sem16 sem

G1a/b ± cirrhose compensée G1a ARN > 6 log / NS5A RAS

Option 5SOF 400 mgDCV 60 mg

SOF/DCV SOF/DCV+RBVSOF/DCV

12 sem12 sem24 sem

Naifs ± cirrhose compensée G1a prétraités ± cirrhose compensée

NS5 RAS + avec Intolérance / CI RBV

INSTRUCTION MINISTERIELLE RELATIVE A LA PRISE EN CHARGE DE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE «C»

-PROTOCOLE THERAPEUTIQUE-

Sofosbuvir/Ledipasvir

Patients de génotype 2 • Absence de cirrhose: 12 sem

• F4 : Cirrhose compensée : 16 / 24 sem.

• Cirrhose décompensée: le traitement n’est envisagé que dans un service spécialisé.

Patients de génotype 3

• Absence de cirrhose/ cirrhose

compensée: 24 sem

• Cirrhose décompensée: traitement dans un service spécialisé.

Sofosbuvir - Ribavirine

Patients de génotype 1 , 4 , 5 , 6 ; • F0 , F1 , F2 , F3 : 12 sem• F 4 : Cirrhose compensée : 24 sem/12

sem +RBV • IRC: DFG > 30 ml /min, (-)modifications

de posol ;• HVC aigue: 6 sem, 12 sem si co-

infection VIHLe traitement n’est envisagé que dans un service spécialisé pour les indications suivantes : - Cirrhose décompensée ;- Patients transplantés hépatiques ;- Patients transplantés rénaux- Co-infection VIH-VHC sans cirrhose

Conclusions

• Résultats préliminaires

• Semblables à la littérature

• Traitement accessible,

• PEC populations spéciales dans des centres spécialisés