Traitement des néphropathies lupiques en 2010

Pr Eric DAUGASHôpital Bichat

Université Paris 7INSERM U699

Types d’atteinte rénale

1. Néphropathies glomérulaires +++

2. Néphropathie interstitielle

3. Néphropathies vasculaires

Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

Prévalence # 40%

> 50% = III ou IV

Néphropathie lupique sévèreavant 1970

Survie à 5 ans = 25%!

Pollak VE et al; The clinical course of lupus nephritis; 1973

Mortalité: Cohorte Eurolupus 1990-2000Importance de l’atteinte rénaleImportance de l’atteinte rénale

Cervera R Medicine 2003; 82; 299

Déterminants du pronostic rénal

• CLINIQUE

Diagnostic tardif => dépistage++++Age début: > 55 ans ou enfance, ↑

créatininémie,Nb critères ARA, Race noireRéponse initiale au tt: rémission Rechutes….

• BIOLOGIE : Anémie, Thrombopénie,↓ C4, anti DNA

Amélioration du pronostic : diagnostic précoce ou traitement?

1980-1989 (group I)

1990-2000 (group II)

p Value

Patients (n) 15 41 Histological classification (WHO)

IV=9, II=2, III=1, V=2, VI=1

IV=32, II=7, V=2

Ns

High chronicy index 5 (33) 4 (10) 0.01 High activiy index 2 (13) 10 (24) 0.03 Crescent 5 (33) 20 (49) 0.04 Interstitial fibrosis 11 (73) 24 (59) 0.03 Tubular atrophy 12 (80) 30 (73) Ns Glomerulosclerosis 10 (67) 17 (41) 0.002

1980-1989(group I)

1990-2000(group II)

pValue

Patients (n) 15 41Cyclophosphamide 8 (53) 25 (61) Ns Oral 2 4 Bolus 6 15 Both 6Corticosteroids 15 (100) 41 (100) Ns Intermediate dose 9 24 Initial bolus 6 17Azathioprine 4 (27) 16 (39) NsCyclosporin A 3 (20) 4 (10) NsHydroxychloroquine 2 (13) 11 (27) NsMycophenolate mofetil - 1 (2)Antihypertensive 12 (80) 21 (51) 0.026ACE inhibitors 3 (20) 11 (27) NsStatins 3 (20) 10 (24) Ns

FIEHN C Ann Rheum Dis 2003; 62 : 435

Traitement des glomérulonéphrites prolifératives actives

ISN/RPS 2003: III ou IV A +/-C+/-V

Mortalité à long terme => toxicité

Lupus 28.9%Infections 28.9%Thromboses 26.7%Cancers 6.7%Autres 26.6%

Cervera et al, Ann Med Interne, 2002

Aménorrhée

Boumpas et al Ann Int Med 1993

Objectifs néphrologiques du traitement

1. Rémission rapide 2. Prévenir les rechutes 3. Limiter la toxicité4. Prévenir l’insuffisance rénale chronique5. Réduire la mortalité

Schéma princeps=

Donadiopuis

« NIH »

CYC PO + Stéroïdes > Stéroïdespour prévention des rechutes

Donadio NEJM 1978

Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance

+Cyc 2mg/kg/j

6 mois

n=24

Différence après 4 ans

Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance

n=26

Pas de différence à 6 mois

CYC IV + Stéroïdes?

Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991

Différence après 6 ans

>= 4 ans

Référence = CYC IV + Stéroïdes

Prednisone PO et

CY-LBolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans

CY-SBolus/mois – 6mois

MPBolus/mois – 6mois

Boumpas Lancet 1992; 340:741

EntretienEntretienRéduction risque de rechute avec CY-L

Prednisone PO et

CY-LBolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans

CY-SBolus/mois – 6mois

Boumpas Lancet 1992; 340:741

Affinement 1

Supprimer le cyclophosphamide en

entretien

EntretienEntretien

Contreras NEJMed 2004; 350: 971

EntretienEntretien

Contreras NEJMed 2004; 350: 971

MAINTAINF Houssiau; ACR octobre 2009

Supériorité du mycophénolate mofétil sur l’azathioprine pour le maintien de la rémission des néphropathies lupiques prolifératives?

Etude randomisée, ouverte.

105 patients la plupart caucasiens. Tous avaient une néphropathie proliférative de classe III, IV ou Vc ou d traitée selon le schéma Euro-Lupus.

Les patients étaient ensuite randomisés pour recevoir soit l’azathioprine à la dose de 2 mg/kg ou le MMF à la dose de 2 g/j à la semaine 12 pour une période totale de 60 mois.

L’objectif principal était le temps écoulé jusqu’à la 1ère rechute rénale.

Vingt-quatre patients sont sortis d’étude essentiellement pour un souhait de grossesse (n = 10, 2 du groupe AZA et 8 du groupe MMF) ou pour toxicité (5 du groupe AZA et 2 du groupe MMF).

Une poussée rénale a été observée chez 13 patients du groupe AZA et 9 du groupe MMF.

Affinement 2

Réduire le cyclophosphamide

EUROLUPUSEUROLUPUS

Entretien = AZA – 2 ans

Houssiau FA Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934

CYC = 500 mg – 750 mg/m2

CYC/mois – 6moisCYC/3mois 6 mois

=8.5 g

500 mg CYC/2s 3mois= 3 g

85% caucasiens

EUROLUPUSEUROLUPUS

EUROLUPUSEUROLUPUS

Affinement 3

Supprimer le cyclophosphamide:

L’azathioprine?

Azathioprine en induction?

Stéroïdes IV et PO faible AZA (2mg/kg/j) 4 ansAZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans

Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

CY-L relaisStéroïdes PO seulementAZA (2mg/kg/j) – 2 ansAZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans

Azathioprine en induction?

Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

CYC IV + Stéroïdes > AZA+Stéroides

Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

Affinement 4

Supprimer le cyclophosphamide:

Le MMF?

MMF en inductionGINZLER et al. NEJM 2005;353:2219-

NR = 34% NR = 50%

SteroidsW0: 48 mg/dW12: 24 mg/dW24: 13 mg/d

SteroidsW0: 49 mg/dW12: 23 mg/dW24: 14 mg/d

56% AfricansAmericans

MMF en inductionGINZLER et al. NEJM 2005;353:2219-

0

10

20

30

40

50

60

RC RP RC+RP

MMF IVC

16/71

4/69

21/7117/69

37/71

21/69

p = NSp = 0.005

p = 0.009

%

Analyse en intention de traiter

Aspreva Lupus Management Study

Response?

MMF

CYCRandomise

INDUCTION6 months

R1

370 patients

MMF CYC

Réponse 56.2% 53%

Arrêt pour intolérance 24 13

Arrêt pour infection 12 4

Décès 9 5

Appel G JASN 2009, 20: 1103-

Aspreva Lupus Management Study

MMF

AZA

Response?

MMF

CYCRandomise

Exit study

Re-randomise

MAINTENANCEUp to 3 years

INDUCTION6 months

Yes

No

R1 R2

Maintain

Utilisation duRituximab

au cours du Lupus

Systémique

LUNAR (Genentech) Essai phase II/III randomisés, double aveugle, contre placebo

• 144 patients avec Classes III or IV (U.S., Canada, Mexico, Argentine et Brésil)

• traitement en première intention d’une 1ère poussée ou d’une rechute

• Stéroïdes++MMF+(placebo ou RITUXIMAB)• Rituximab en 2 perfusions à 15 jours d’intervalle

répétées à 6 mois

• Objectif principal = %RC ou RP à 1 an

Mars 2009LUNAR trial did not meet its primary endpoint of

significantly reducing disease activity at 52 weeks. The primary endpoint evaluated improvements in kidney response.

A preliminary analysis of the safety data did not reveal any new or unexpected safety signals in patients receiving Rituxan.

leukopenia (12.3 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm), neutropenia (5.5 percent in the Rituxan arm versus 1.4 percent in the placebo arm) and hypotension (11.0 percent in

the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm).

Propositions pour le traitement des GN III et IV avec activité

• En plus des stéroïdes

• « Eurolupus » + entretien• Si facteur de gravité « NIH » + entretien• Si CYC non souhaité: alternative = MMF +

stéroïdes en attaque• 3e intention Rituximab en attaque, en

entretien?• ++++ traitements associés dont HCQ

MERCI