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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VI - no 1 - janvier-février-mars 2015 31

Traitement par dichlorure de radium-223 : aspects pratiques Practical aspects of treatment with radium-223 dichlorideO. Aupée*, A.C. Cuquel*, É. Gontier**, D. Métivier**, M. Basely**, C. Hélissey***, S. Le Moulec***

*Pharmacie à usage intérieur, hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, Paris.**Service de médecine nucléaire, hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, Paris.***Service d’oncologie médicale, hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, Paris.

E n 2013, l’arsenal thérapeutique pour la prise en charge des métastases osseuses du cancer de la prostate s’est enrichi d’un nouveau médica-

ment radiopharmaceutique à visée thérapeutique, avec obtention de l’Autorisation de mise sur le marché : le dichlorure de radium-223 (Xofi go®). Si les praticiens disposaient déjà de tels médicaments à visée thérapeutique avec le chlorure de strontium-89 (Métastron®) et le samarium-153 lexidronam penta-sodium (Quadramet®), le dichlorure de radium-223 est le premier émetteur alpha (α) disponible en clinique, ce qui fait de ce médicament le véritable chef de fi le d’une nouvelle classe pharmacologique.

Mécanisme d’action

Tout comme le strontium-89, le radium-223 (223Ra) est un analogue du calcium, ce qui explique sa diff usion dans les zones à fort remaniement osseux et son tropisme pour les métastases ostéoblastiques (fi gure 1, p. 32). Le stron-

tium-89 et le samarium-153 émettent une particule bêta moins (β–) qui dépose son énergie sur un parcours de quelques millimètres dans les tissus. Cette action sur l’environnement cellulaire tumoral explique leur effi cacité dans les douleurs osseuses, et justifi e que leur utilisation soit restreinte à cette indication. À l’inverse, le 223Ra agit au niveau cellulaire, la particule α déposant une énergie environ 50 fois plus importante que les particules β– sur un parcours de quelques micromètres. Cette action ciblée sur les cellules métastatiques osseuses explique les eff ets antitumoraux du 223Ra, ainsi que le faible impact sur les cellules hématopoïétiques environnantes et donc sa bonne tolérance (fi gure 2, p. 32).

Approche épidémiologique et clinique

Les métastases osseuses sont fréquentes au cours de l’évolution d’un cancer de la prostate, leur incidence allant de 80 à 90 % en cas de maladie avancée. Elles sont responsables d’une morbidité importante incluant

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» Le dichlorure de radium-223 est le premier médicament radio-pharmaceutique émetteur alpha.

» Il présente une action antitumorale ciblée sur les métastases osseuses.

» Un bénéfi ce en survie globale a été rapporté dans une étude de phase III (ALSYMPCA).

» Le dichlorure de radium-223 a obtenu l’Autorisation de mise sur le marché européen en novembre 2013.

» L’utilisation d’émetteurs alpha nécessite des mesures de radio-protection spécifi ques en médecine nucléaire.

» Les modalités de traitement sont simples et réalisées en ambulatoire.

Mots-clés : Cancer de la prostate − Métastases osseuses − Médi-cament radiopharmaceutique − Radium-223 − Radioprotection.

Radium-223 dichloride is the fi rst radiopharmaceutical drug alpha emitting.

It presents an antitumoral eff ect on bone metastasis.

Overall survival benefi t has been reported in a phase III study (ALSYMPCA).

It has obtained European approval in November 2013.

The use of alpha emitters requires specifi c radiation protection in nuclear medicine departments.

Treatment modalities are simple and performed as an out-patient.

Keywords: Prostate cancer − Bone metastasis − Radio-pharma ceutical drug − Radium-223 − Radiation protection.

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PRISE EN CHARGE DES MÉTASTASES OSSEUSES

DU CANCER DE LA PROSTATE : critères d’évaluation

et traitements

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VI - no 1 - janvier-février-mars 201532

Figure 1. Analogie physico-chimique du radium et du calcium.

Figure 2. Tropisme du dichlorure de 223RA pour les métastases ostéoblastiques objectivées par la TEP au FNa ou scintigraphie osseuse.

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Figure 3. Étude ALSYMPCA : survie globale.

100

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80

363330963 15 1812 21 24 270 390

Mois depuis la randomisation

Nombre de patients à risque223RA 614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 0 0Placebo 307 288 228 157 103 67 39 24 14 7 4 2 1 0

(%)

HR = 0,70 (IC95 : 0,58-0,83)p < 0,001

223RA(SG médiane : 14,9 mois)

Placebo(SG médiane : 11,3 mois)

Traitement par dichlorure de radium-223 : aspects pratiques

des complications squelettiques à type de douleurs, fractures pathologiques, compressions neurologiques ou métaboliques. L’évolution thérapeutique récente − de nouvelles thérapies ayant montré leur bénéfi ce dans des essais de phase III − va permettre d’améliorer la survie de ces patients. Parmi ces nouveaux traite-ments, certains ciblent spécifiquement l’os et leur positionnement dans les séquences thérapeutiques va bouleverser le traitement du cancer de la prostate métastatique. L’objectif est une prise en charge précoce et spécifi que de ces métastases afi n de prévenir et de réduire les événements osseux, d’allonger la survie des patients mais également de maintenir la qualité de vie. Outre les bisphosphonates associés, en l’absence de contre-indication, à la poursuite d’une castration effi cace, le traitement par 223Ra est apparu comme un traitement majeur de la maladie osseuse à travers les résultats d’une étude de phase III bien conduite. Le 223Ra est le premier agent ciblant l’os qui ait montré un bénéfi ce sur la survie globale (SG) et un accroissement du temps avant l’apparition d’un événement osseux. Le bénéfi ce a été observé chez des patients atteints d’un cancer de la prostate qui ne présentaient que des lésions osseuses symptomatiques après un traitement par docé-taxel ou chez des patients ne pouvant pas recevoir de chimiothérapie. Le profi l de tolérance est excellent, notamment sur le plan hématologique. Il n’existe donc pas de vraie contre-indication à cette thérapeutique, la seule contrainte étant de disposer d’un bilan bio-logique récent. Le patient doit rester bien évidemment éligible à une thérapeutique antitumorale : état général conservé et absence de menaces osseuses pouvant être aggravées par l’administration du 223Ra (compression médullaire et épidurite). Dans l’étude ALSYMPCA, le 223Ra (50 kBq/kg/4 semaines, 6 cycles) était comparé à un placebo. Le délai avant le premier événement osseux a été respectivement de 13,6 versus 8,4 mois, avec une augmentation de plus de 3,6 mois de la SG et de plus de 5,8 mois du délai avant le premier événement osseux dans le bras expérimental (fi gure 3).

Implications pratiques pour les professionnels de santé

En raison de sa composante radioactive, le 223Ra doit être administré dans un service de médecine nucléaire et la dose à administrer doit être préparée dans une unité de radiopharmacie. Si les professionnels de santé qui y travaillent (médecins nucléaires, radiopharma-ciens, manipulateurs en électroradiologie et prépara-teurs en pharmacie) mettent en œuvre au quotidien

les mesures de radioprotection nécessaires − notam-ment pour la protection contre l’irradiation externe des radioéléments utilisés en diagnostic (technétium-99m pour les scintigraphies, fl uor-18 pour la tomographie par émission de positons [TEP]) −, les caractéristiques physiques des émetteurs α imposent des mesures de protection particulières pour assurer la protection des personnels. En eff et, étant donné le très faible parcours des particules α, le risque lié au 223Ra n’est pas l’irradiation externe, mais bien la contamination interne (par ingestion, voire inhalation), en raison de l’action cytotoxique de la particule α lorsque le 223Ra est en contact direct avec les cellules. Les mesures de radioprotection ont également pour objectif de se prémunir de toute contamination de l’environnement (locaux et matériels) afi n de prévenir tout transfert de contamination. La mise en œuvre de ces mesures conditionne l’autorisation délivrée par l’autorité de sûreté nucléaire au service de médecine nucléaire pour la manipulation et la détention du 223Ra.Le personnel assurant la préparation et l’administra-tion de la dose revêt ainsi un habillage spécifi que comprenant une surblouse, des surchaussures, des gants, une charlotte, des lunettes de protection et un masque de type “canard”. Pour éviter toute contami-nation de l’environ nement, l’ensemble des surfaces de travail (plan de préparation, accoudoir du fauteuil d’injection) est recouvert de champs absorbants avec une face absorbante et une face imperméable.

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Figure 4. Injection du dichlorure de 223RA en i.v. lente (1 minute).

Les dispositifs médicaux stériles utilisés présentent également des connectiques verrouillables Luer-Lock ; des valisettes de transport sont utilisées pour le transfert de la seringue du laboratoire de prépa-ration de la radiopharmacie à la salle d’injection du service de médecine nucléaire. Si la particule α émise par le 223Ra n’expose pas les personnels à un risque d’irradiation, ce radioélément émet néanmoins des rayonnements X et γ en très faible proportion (1,1 % de l’émission radioactive). Cela nécessite cependant l’utilisation de protections blindées (protège-seringue et valisette de transport blindés) et la préparation de la dose à administrer dans une enceinte blindée ventilée en dépression, comme c’est le cas pour les médicaments radiopharmaceutiques utilisés pour les scintigraphies ou les TEP.En fi n de manipulation, un contrôle de non-contamina-tion des personnels et de l’environnement est eff ectué au moyen d’une sonde de détection adaptée au rayon-nement α. Il est en eff et impératif de s’assurer non seu-lement de la non-contamination des matériels et des locaux, mais également de n’éliminer comme déchet radioactif que les équipements qui seraient contaminés (champs de protection, surblouses, masques, etc.). En eff et, les déchets radioactifs (seringue, tubulure, fl acon de dichlorure de 223Ra) doivent être conservés et mis en décroissance pendant 4 mois afi n que la radio activité résiduelle soit négligeable au regard de la radio activité naturelle ambiante, et qu’ils puissent ainsi être éliminés selon la fi lière adaptée en fonction de leur nature (déchets d’activité de soins à risque infectieux ou déchets “ménagers”). Cette durée de

stockage de plusieurs mois impose de limiter au maximum le volume de déchets radioactifs à mettre en décroissance.Par ailleurs, la mise en œuvre de ces mesures de radio-protection spécifi ques, notamment le port de la tenue de protection et son impact ergonomique négatif, nécessite d’optimiser les modalités de préparation et d’administration, et de réaliser des entraînements “à blanc” afin d’assurer une protection efficace des personnels tout en garantissant la qualité pharma-ceutique du médicament préparé et le respect des bonnes pratiques.

Implications pratiques pour les patients

Le traitement par dichlorure de 223Ra consiste en une simple injection de quelques millilitres par voie intra-veineuse lente. Il s’agit donc d’une procédure simple et rapide comparativement aux examens diagnostiques ou même à l’administration des chimio thérapies cytotoxiques, le patient ne restant ainsi au sein du service de médecine nucléaire que 30 à 45 minutes (fi gure 4). Néanmoins, l’administration d’un médica-ment radiopharmaceutique émetteur α présente des implications pour le patient, non seulement en termes de consignes de radioprotection, mais également en ce qui concerne son information préalable au sujet des modalités du traitement. En eff et, si les patients pris en charge pour leur pathologie cancéreuse bénéfi cient régulièrement d’examens scintigraphiques (scinti-graphies osseuses, TEP au fl uoro déoxy glucose [FDG] ou à la fl uoro choline), la composante radioactive d’un médicament thérapeutique peut être génératrice d’une certaine inquiétude. Celle-ci peut être accentuée par la tenue de protection des manipulateurs lors de l’admi-nistration, associée à un sentiment de dangerosité du traitement. Il apparaît ainsi essentiel d’expliquer au patient le déroulement et les modalités pratiques du traitement, lors de sa consultation avec l’oncologue ou l’urologue, et lors de celle avec le médecin nucléaire préalablement à l’injection.Les consignes de radioprotection pour le patient restent très simples. Là encore, elles ont pour objectif d’éviter les contaminations. Le dichlorure de 223Ra est éliminé principalement par voie digestive − 13 % de la dose administrée sont éliminés dans les selles 2 jours après l’injection −, alors que l’élimination urinaire est très faible − 2 % de la dose administrée sont éliminés dans les urines à J2. Les consignes données aux patients sont donc de tirer 2 fois la chasse d’eau et de se laver soigneusement les mains après être allé aux toilettes.

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Traitement par dichlorure de radium-223 : aspects pratiques

Les recommandations préconisent également de laver le linge du patient à part, et d’utiliser une contracep-tion effi cace en cas de rapports sexuels jusqu’à 6 mois après la fi n du traitement. Pour le personnel soignant (à l’hôpital ou à domicile), le port de gants est préconisé en cas de contact avec les fl uides corporels. Aucune contrainte spécifi que n’est à mettre en œuvre lors de l’inhumation ou de l’incinération en cas de décès du patient.L’exposition de l’entourage (liée à la proportion d’émis-sion X et γ du 223Ra) est par ailleurs négligeable. En eff et, une personne qui resterait jour et nuit à 1 mètre d’un patient pendant les 6 mois de traitement recevrait une dose équivalente à 15 % de l’irradiation naturelle annuelle moyenne en France.

Conclusion

L’utilisation du dichlorure de 223Ra implique la mise en place de mesures de radioprotection spécifi ques au sein des services de médecine nucléaire et des unités de radio-pharmacie. Cela reste cependant un traitement simple, réalisé en ambulatoire, et bien toléré. Sa mise en œuvre nécessite néanmoins une coordination de tous les acteurs (oncologue, urologue, médecin nucléaire, radiopharma-cien), afi n de garantir la qualité du parcours de soins du patient au sein de l’établissement. Si le dichlorure de 223Ra est le premier médicament radiopharmaceutique émetteur α, d’autres sont en développement (astate-211, plomb-212) et pourraient venir enrichir cette nouvelle classe pharmacologique dans les prochaines années. ■

• Nilsson S, Larsen RH, Fossa SD et al. First cli-nical experience with alpha-emitting radium-223 in the treatment of skeletal metastases. Clin Cancer Res 2005;11(12):4451-9.

• Nilsson S, Franzen L, Parker C et al. Bone-targeted radium-223 in symptomatic,

hormone refractory prostate cancer: a ran-domised, multicentre, placebo-controlled p h a s e I I s t u d y. L a n ce t O n co l 2 0 0 7 ;8(7):587-94.

• Nilsson S, Strang P, Aksnes AK et al. A ran-domized, dose-response, multicenter phase II

study of radium-223 chloride for the pallia-tion of painful bone metastases in patients with castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2012;48(5):678-86.

• Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metas-

tatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213-23.

• Jadvar H, Quinn DI. Targeted α-particle therapy of bone metastases in prostate cancer. Clin Nucl Med 2013;38(12):966-71.

P o u r e n s avo i r p l u s . . .

Philippe Abastado est cardiologue, clinicien et directeur de recherche à l’Université Paris VII en épistémologie appliquée à la médecine. À côté des publications scientifiques, d’un ouvrage de vulgarisation (Maladies cardio-vasculaires pour les Nuls, First Edition 2010), il a déjà publié deux ouvrages d’épistémologie (Cholestérol, maladie réelle et malade imaginaire, collection Les Empêcheurs de penser en rond, 1998 et Le Savoir impossible,

Médecine/Science, 2007).

L’ histoire du corps humain est récente. Elle s’intéresse aux

mœurs, aux maladies, à des données démographiques, mais elle peine à explorer la matière vivante de ces corps. L’outil le plus immédiat serait de suivre sa représentation picturale. Le portrait, art fécond de l’Europe occidentale, se révèle un instrument médiocre. Le peintre d’hier ne partageait pas nos préoccupations. Ses intérêts se portaient sur la beauté, sur la puissance, sur la personnalité du sujet. Ils racontaient une histoire. En revanche, l’autoportrait exploité non comme œuvre mais comme avatar du peintre se révèle un outil efficace.L’auteur est médecin, il lui faut un patient pour soutenir ses propos : Rembrandt sera l’illustration ultime de la richesse de cette approche.

Naissance de l’humain en peinturePhilippe AbastadoÉditions l’Âge d’Homme

S. Le Moulec déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.