Cours n°11 : Bilan du potassium diurétiques · 2019. 12. 3. · Ce cours est long et complexe accrochez-vous ... Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique b) Diurétiques osmotiques

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UE4 Urologie – néphrologie

Pr. Martin Flamant

Mercredi 27/11/2019 de 15h30-17h30

Ronéotypeurs/ficheurs : AYOUBI Walid et REY-BELHACHEMI Baya

Cours n°11 : Bilan du potassium –

diurétiques

Nous avons envoyé la ronéo au professeur et nous vous la transmettrons corrigée au plus vite.

Ce cours est long et complexe accrochez-vous…


Sommaire :

Part 1 : Bilan du potassium

1) Distribution du potassium

2) Présentation générale

3) Rôle du rein : élimination rénale du potassium

4) Facteurs modulateurs de l'excrétion rénale du potassium

Part 2 : Désordres du potassium

I) Hypokaliémie

II) Hyperkaliémie

Part 3 : Les diurétiques

I. Pharmacologie des diurétiques

II. Principaux diurétiques

a) Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

b) Diurétiques osmotiques

c) Diurétiques de l'anse

d) Diurétiques thiazidiques

e) Diurétiques épargneurs du potassium

III. Indications des diurétiques


PARTIE 1 : BILAN DU K+

1) Distribution du potassium

• 99% du K+ est intra-cellulaire : il est assez ubiquitaire, notamment pour l’établissement du potentiel de membrane.

➢ Entrée active par l’échangeur Na/K ATPase (à l’origine d’une force de maintien): elle fait

rentrer K+ dans les cellules et sortir Na+ créant un gros déséquilibre de ces ions entre

l’intérieur et l’extérieur de ces cellules avec la concentration de K+ intra cellulaire entre 120

et 150 mmol/L et l’extra cellulaire de l’ordre de 3,5 à 4,5 mmol/L)

➢ La paroi des cellules présente des canaux de fuite potassiques et donc cette différence de

concentration de K+ favorise la sortie de potassium des cellules par ces canaux de fuite et

ainsi cette sortie de K+ crée une dépolarisation locale de part et d’autre de la membrane

plasmique : négative à l’intérieur et positive à l’extérieur.

• 1% du K+ est extra-cellulaire

• (


• Après l’absorption du

K+, on a un shift intra-

cellulaire du K+, une sorte de

dérivation vers le secteur IC.

Puis ce K+ est rendu au

secteur EC de façon

progressive c’est-à-dire à la

même vitesse que

l’élimination par le rein.

• Le rein assure

l’homéostasie potassique

c’est-à-dire éliminer

quotidiennement la même

quantité de K+ que lors de

l’absorption mais avec un

système de dérivation

immédiate post prandial du

K+ vers le secteur IC puis un retour vers le secteur EC de façon continue, lente et équivalente à

l’excrétion urinaire de potassium.

• L’alimentation et l’absorption digestive du K+ et des protons se fait de manière discontinue et

massive alors que l’élimination rénale est lente et continue.

Le Bilan du potassium passe par 2 étapes :

✓ A court terme, le transfert intra cellulaire du K+ alimentaire ✓ A moyen terme, l’élimination rénale de la charge de K+ délivrée par les cellules

a) Transfert IC du K+ - Mécanismes (moins important que comportement rénal et excrétion)

Cette première étape étape à court terme post prandiale du transfert IC de K+ est influencée par 2

types de facteurs :

➢ Hormones

➢ Etat acido-basique

Les hormones favorisant l’entrée du K+ dans les cellules sont essentiellement :

• L’insuline par un mécanisme qui dépend des NHE : c’est-à-dire que l’insuline stimulée par

l’hyperkaliémie post prandial va elle-même stimuler de façon périphérique des antiports Na+/

H+. Ainsi l’entrée de Na+ dans les cellules par ce système va activer la Na/K ATPase pour faire

sortir le sodium ce qui va faire rentrer le K+ dans les cellules. Finalement le mécanisme par le

biais de l’insuline est indirect.

• Les Beta2 mimétiques dans le muscle, le tissu adipeux et le foie par plusieurs voies :

➢ Ils augmentent la production d’AMPc dans ces tissus et activent secondairement la Na/K

ATPase.

➢ Effet sur la glycogénolyse car en l’augmentant on augmente indirectement la production

d’insuline suivi du mécanisme précédemment décrit.

➢ Effet sur la synthèse de rénine qui augmente l’aldostérone (pas forcement d’effet sur le

transfert IC mais mécanisme expliqué par la suite).

Mais l’état acido- basique peut également modifier le transfert du potassium :

• Dans un état d’alcalose métabolique, la sortie de H+ des cellules est favorisée ce qui est à

l’origine de l’entrée de K+ ; par ailleurs, HCO3- active la Na/K ATPase le tout à l’origine d’une

hypokaliémie de transfert.

Apports alimentaires

(100mEq/j) Viande

Banane

Agrumes

Fruits secs

Chocolat

noir

PROCESSUS RAPIDE

Absorption

(90mEq/j)

Excrétion digestive (10mEq/j)

PROCESSUS

LENT 50%

en 4 H

Excrétion urinaire

(90mEq/j)

1

3500 mmol 70

mmol EC

IC

2


• Dans un état d’acidose métabolique hyperchlorémique, effet miroir donc cela favorise la sortie

de K+.

b) Réponse physiologique à un apport potassique important

L’alimentation apporte une certaine quantité de K+ absorbé de manière proximale dans le tube

digestif puisque qu’une grande partie du K+ est absorbée dans l’estomac par la cellule pariétale

gastrique.

• En apical cette absorption se

fait par l’intermédiaire de transporteurs

apicaux : l’échangeur K+/H+ (déjà vu

dans les types de vomissement).

La production acide chlorhydrique

se fait pas l’intermédiaire de 2

transporteurs : un canal Cl- et un

antiport H+ /K+ qui permet

l’acidification intra luminale gastrique

et l’entrée de K+ dans la cellule

pariétale.

• Au niveau basolatéral, on retrouve une sortie de HCO3- (qui accompagne la sécrétion de H+)

contre un Cl-. En ce qui concerne le K+, on retrouve un canal potassique permettant l’entrée du

K+ dans le milieu intérieur.

Ainsi cette absorption transépithéliale de K+ s’accompagne de 2 choses :

✓ Une tendance à l’hyperkaliémie ✓ Une charge alcaline obligatoire par échange contre le chlore

Finalement l’acidification gastrique s’accompagne en basolatéral d’une réabsorption du K+

et donc une tendance à l’hyperkaliémie et d’une réabsorption du HCO3-. Cette tendance à

l’hyperkaliémie stimule les Beta2 et l’insuline et par ces 2 effets, le transfert IC du K+ est favorisé.

Il y a une sorte de couplage/ d’automaticité entre l’apport alimentaire/ absorption du K+ et

le transfert IC sans quoi après chaque repas on serait en hyperkaliémie. La kaliémie étant très

finement régulée entre 3,5 et 5 mmol/L sachant qu’au-delà de 6-7 mmol/L le risque cardiaque est

déjà majeur.

3) Rôle du rein : élimination rénale du potassium

On va étudier le comportement du K+ le long du tubule depuis la filtration jusqu’au canal collecteur.

• Tout d’abord le K+ est librement filtré (il n’est pas lié à

l’albumine comme le Ca2+) c’est-à-dire dans les mêmes

proportions que le plasma donc 20% de la quantité totale de K+. La

charge filtrée est faible environ 720mmol/j (4 mmol/L x 180 L/j).

• Il faut comparer ce chiffre avec l’apport quotidien de K+ qui

est de 90mmol ce qui signifie que le rein doit éliminer 90 mmol /j.

• Globalement, le K+ est réabsorbé : entre 85 à 90 % (630

mmol)

• L’EF (excrétion fractionnelle du K+) est donc de 10 à 15%.

5% 65%

25%


• Mais à la différence avec le sodium, certains segments réabsorbent, d’autres secrètent.

• La réabsorption se fait majoritairement au niveau du TCP dans les mêmes proportions que le

sodium : 2/3 réabsorbés mais c’est tout à fait logique car le transport du K+ est directement lié à

celui du Na+.

• Ensuite 25% dans l’anse de Henlé.

• Et enfin 5% dans le TCD.

Cela fait un total de 95% ce qui est trop ! Au-delà des besoins de réabsorption puisqu’il ne resterait

que 30 mmol au niveau du canal collecteur alors qu’il faudrait en éliminer 90 … Il y aura donc une

sécrétion au niveau du canal collecteur pour compenser le trop de réabsorption afin de maintenir

l’homéostasie potassique.

a) TCP portion initiale

• On retrouve ici la réabsobtion de Na+ en

grande partie trans cellulaire, soit couplée

(Glucose, AA, phosphates, sulfates), soit échangée

contre H+.

• Cette réabsorption de Na+ est

isoosmotique, avec la réabsoption de H2O qui

facilitée par aquaporines. Le TCP à un épithélium

lâche et très perméable à l’eau.

• Cette réabsoption de H2O et Na+ en grande

quantité et de manière isoosmotique concentre le

K+ en grande quantité, ce qui va aboutir à une

diffusion para cellulaire du K+ prédominante le

long du gradient chimique.

• Le gradient électrique est quant à lui non

favorable à cette diffusion (absence de

réabsorption de Cl- et réabsorption de HCO3- non électrogénique).

Donc la réabsorption de K+ dans le TCP se fait de façon :

✓ Paracellulaire ✓ Suivant un gradient chimique et non électrique

De plus, il y a un lien entre réabsorption de Na+ et de K+

b) BAL : Anse de Henlé (pas dans la branche grêle descendante car que absorption d’eau pas de K+)

Cette cellule réabsorbe une grande quantité de Na+ ainsi qu’une réabsorption de K+ paracellulaire.

• La BAL est imperméable à

l’eau car pas d’aquaporines.

• La diffusion est paracellulaire

contrôlée comme les cations mono et di

valent. Cette fois ci selon un gradient

électrique favorable puisqu’il y a une

différence de potentiel lumière

tubulaire positive.

• Transport actif par le

cotransport Na/K2Cl rendu possible

par la Na/K ATPase basolatérale à

l’origine de la déplétion IC en Na+.

• Diffusion du K+ par canal


luminal de type ROMK rendu à la lumière tubulaire après son passage par le cotransport Na/K2Cl. Rendement transport Na+ > Transport K+.

• Le K+ est donc transporté par voie transcellulaire de façon minoritaire. C’est par le

fonctionnement couplé de Na/K2Cl et de ROMK qu’est créée une différence de potentiel

lumière positive qui favorise le passage paracellulaire des cations mono et di valent donc du K+.

• Transport actif de potassium dans la BAL important qualitativement mais non quantitativement

physiologiquement

Finalement, la réabsorption de K+ dans la BAL de Henlé est essentiellement paracellulaire suivant

un gradient électrique favorable. Les mécanismes du tube contourné distal ne sont pas très différents en de petites quantités mais la réabsorption

a lieu surtout au niveau du TCP et BAL de l’anse de Henlé.

c) Canal collecteur cortical On voit selon ce schéma qu’il n’arrive que 30 à 40 mmol

de K+ au niveau du CCC ce qui est inférieur à la quantité

qui doit être excrétée pour assurer l’homéostasie

potassique si alimentation occidentale.

• 90 à 95% du K+ filtré a été réabsorbé quel que

soit l’apport potassique (si régime occidental).

• Il va donc y avoir une sécrétion nette de K+ dans

le CCC et le CCMedullaire soumise à une régulation /

contrôle hormonal pour ajuster l’excrétion finale aux

entrées de K+. Mécanisme proche de celui du Na+ avec une réabsorption automatique en

grande quantités initialement puis, des boucles de régulation et un contrôle hormonal pour

moduler la réabsorption de Na+ pour le Na+ et ici on régule la sécrétion de K+ pour ajuster

l’excrétion finale aux entrées alimentaires.

✓ L’homéostasie sodée passe par des phénomènes de réabsorption ✓ L’homéostasie potassique passe par des phénomènes distaux (CCC) de sécrétion

d) L’excrétion potassique

L’excrétion du K+ dans l’urine dépend de

2 facteurs :

• La capacité du CCC et de

la cellule principale à sécréter du K+ et à

le concentrer dans le flux tubulaire

(mécanisme cellulaire).

• Le débit du flux

tubulaire : plus il augmente, plus la

quantité de K+ excrétée va être élévée.

Cet effet conjugué des deux facteurs est

expliqué avec l’analogie au tapis de supermarché : imaginez qu’on rempli un tapi avec des boites qui

est donc saturé. Ce tapi roule et les boîtes sont emmenées avec un certain débit. Si on augmente la

vitesse du tapis tout en saturant de boîtes, le nombre de boîtes sortant de l’autre côté va augmenter.

Mais attention si on augmente trop le débit on n’arrive pas

à saturer le flux tubulaire en K+(voir apres).

Les facteurs favorisant la sécrétion/concentration de

K+ dans le fluide tubulaire dans la cellule principale :


1) Effet électrique : la capacité de ce segment à créer une différence de potentiel lumière

négative est directement liée à la réabsorption électrogénique de Na+.

En haut, la cellule principale réabsorbe le Na+ et sécrète le K+ énergisé par Na/KATPase

et une déplétion en [Na] IC donc et une [K] IC élevée. (En bas une cellule intercalaire de type A qui

secrete les H+ soit par échange contre le K+ soit par ATPase K+/H+).

En effet, cette diminution de la concentration IC en Na+ favorise l’entrée de Na+ par un

canal sodique à 3 sous unités (ENaC) qui est sensible à l’amiloride (inhibé) et dont l’expression et

la conductance sont régulées par l’aldostérone (et autres minéralocorticoïdes). Cette réabsorption de

Na+ se fait sans réabsorption de Cl- (à la différence d’autres segments du tube) ce qui crée une

différence de potentiel lumière négative : c’est bien un transport électrogénique. Ce qui est très

important que cela soit dans la sécrétion de K+ ou celle de H+.

La sécrétion de K+ se fait donc suivant un gradient à la fois chimique (car concentration IC

>concentration tubulaire) et électrique (ddp lumière négative).

2) La sécrétion de K+ se fait par des canaux potassiques, comme les ROMK, qui sont très

nombreux et sélectifs avec une haute probabilité d’ouverture, et dont la conductance est régulée en

particulier par l’aldostérone ou l’hyperkaliémie. (Augmente HyperK / Aldostérone /ADH - Baisse pH

IC)

Il y a un lien direct entre l’activité des minéralocorticoïdes et la sécrétion du K+ à la fois

par l’effet sur le Na+ et la ddp lumière négative (vu précédemment) et également par un effet direct

de l’aldostérone sur la conductance potassique. Il y a également des canaux potassiques basaux

latéraux mais à très faible conductance.

Physiologiquement, selon les conductances des canaux on retrouve un mouvement du K+ trans

épithélial c’est-à-dire entrée dans la cellule par le versant basolatéral par la NaK ATPase et

sécrétion apicale par les canaux ROMK.

Sécrétion transépithéliale favorisée en situation d’hyperminéralocorticisme.

4) Facteurs modulateurs de l'excrétion rénale du potassium a) Le débit

C’est le premier facteur modulateur de l’excrétion de K+, si on augmente le débit du fluide

tubulaire, on augmente l’excrétion potassique. Mais cet effet est saturable, si l’augmentation du

débit est trop importante, l’excrétion n’augmente plus (comme le tapis roulant dont on augmente la

vitesse mais arrivé à une certaine vitesse on arrive plus à remplir correctement le tapis même si la

vitesse est de plus en plus élevée la sortie des boîtes

de l’autre côté va rester constante)

Ici on augmente l’excrétion potassique de

façon linéaire tant qu’on arrive à saturer le fluide

tubulaire grâce la cellule principale mais au-delà

d’un certain débit, son augmentation est compensée

de façon inversement proportionnelle par le défaut

de concentration (même si la capacité de sécrétion

n’est pas affectée). Ces deux effets conjugués

inverses aboutissent à une saturation de la sécrétion

potassique qui devient constante avec

l’augmentation du débit.

b) La kaliémie elle-même :


• Effet direct de la kaliémie sur la sécrétion de K+ indépendamment de l’aldostérone. (Cette

dernière a aussi un effet indirect sur la sécrétion d’aldostérone).

C’est démontré expérimentalement en surrénalectomisant un animal, on remplace par une pompe

avec des minéralocorticoïdes délivrés de façon constante, fixe, sans possibilité d’activer ou d’inhiber

la sécrétion d’aldostérone par la kaliémie, ces animaux ont donc une aldostérone stable. Chez ces

animaux on va faire varier la kaliémie et on se rend compte que l’excrétion urinaire du K+ varie avec

la kaliémie montrant cet effet direct de la kaliémie sur la sécrétion de K+.

• Il a été montré que la kaliémie agissait sur la NaK ATPase, notamment l’hyperkaliémie qui

stimule la NaK ATPase du Canal collecteur et a un effet direct sur les conductances apicales

au K+. Par ailleurs, l’adaptation à l’hyperK plus efficace qu’à l’hypoK.

Hyperkaliémie :

1) Augmentation du nombre et de l’activité de

la Na/K ATPase du CC

2) Augmentation secondaire de la conductance

apicales des ROMK

3) Indirectement en stimulant la synthèse de l'aldostérone ayant un effet direct sur les

canaux de sodium et de potassium de la cellule

principale du CC : stimulation de la

réabsorption de Na et de la conductance

potassique

c) Effet indirect par l’intermédiaire de l’aldostérone.

L’aldostérone est un facteur modulateur et régulateur de l’excrétion de K+. Elle est synthétisée par

la cortico surrénale et sa sécrétion est stimulée par 2

facteurs : l’hyperkaliémie et l’angiotensine II.

Mécanisme d’action de l’aldostérone :

1)Augmentation du nombre de Na/K ATPase.

2)Augmentation du nombre et de la conductance des

canaux ENaC.

3)Augmentation du nombre et de la conductance des

canaux K+ apicaux (canaux potassiques de fuite).

1. L’hyperK+ (ou ratio IC/EC)

• On s’est rendu compte que ce qui était déterminant dans la sécrétion d’aldostérone c’était la

différence de concentration de K+ entre IC et EC donc finalement la polarisation de la cellule

que cela soit par une hyperpolarisation ou une dépolarisation.

• Si hyperkaliémie, le ratio de concentration va être modifié entre IC et EC, et comme c’est cette

différence de concentration qui est le moteur du passage du K+ par les canaux de fuite, la

polarisation de la cellule est modifiée, et donc le potentiel de membrane aussi. La cellule

dépolarisée va entrainer des mouvements de Ca2+ qui vont entrainer une augmentation de la

synthèse d’aldostérone.

2. Effet par l’intermédiaire de l’angiotensine


• Le mécanisme est similaire mais un peu plus indirect, c’est-à-dire que l’on a sur la membrane

cellulaire de la corticosurrénale des récepteurs à l’angiotensine II. Ce sont des récepteurs à 7

domaines transmembranaires couplés aux protéines G et la simulation de ces RCPG aboutit à

l’inhibition des canaux de fuite potassique ; et donc cette diminution des sorties de potassium

entraîne une dépolarisation, c’est-à-dire une diminution du potentiel de membrane. Il passe de -

70 mV à une valeur proche de 0. Cette dépolarisation provoque la synthèse d’aldostérone.

Dans la 3ème cellule, on

décrit un patient muté

pour les canaux

favorisant l’entrée du

sodium dans la cellule, et

donc une dépolarisation.

C’est le mutant KCNJ5.

Ce sont des mutations que l’on a trouvées dans les adénomes de Cohn, dans les tumeurs

surrénaliennes avec hyperaldostéronisme. Ce sont des mutations somatiques qui surviennent au cours

de la vie sur le canal sodique, entraînant une dépolarisation cellulaire permanente de ces cellules, et

donc une sécrétion dérégulée d’aldostérone

On voit bien ici que le mécanisme commun est la dépolarisation intracellulaire de la cellule de la

corticosurrénale qui aboutit à la synthèse d’aldostérone ; et cette dépolarisation peut être soit liée

à l’hyperkaliémie qui modifie directement le ratio IC/EC, soit par l’angiotensine II qui inhibe les

canaux de fuite.

d) Quantité de sodium délivré au distal + Balance Sodium / Aldostérone dans l’excrétion

potassique

L'augmentation de la sécrétion de potassium est

aussi favorisée par :

1) Augmentation de l’entrée passive de Na+ par

ENaC.

2) Augmentation du débit du fluide tubulaire.

Quand la quantité de Na+ qui arrive dans le canal

collecteur est augmentée, on augmente la

réabsorption de Na+ ce qui va augmenter la ddp.

Plus la quantité de Na+ distribuée au CC est

augmentée, plus la ddp lumière négative est importante, plus on secrète du K+.

Physiologiquement, on peut se demander s’il y a un lien entre des apports sodés très élevés et la

sécrétion de Na+, ce n’est pas vraiment le cas. Tout d’abord parce que la quantité de Na+ délivrée au

début du CC n’est pas encore finement ajustée par rapport aux apports, elle est relativement

constante puis elle s’affine le long du CC, mais aussi parce que si on mange beaucoup de Na+ cela

jouer sur l’expansion volémique ce qui va être à l’origine d’une baisse d’aldostérone. Il y a un effet

sens inverse entre la quantité de Na+ délivrée qui augmente et devrait augmenter la sécrétion de K+

et inhibition de l’aldostérone à cause de l’hypervolémie.

MAIS la quantité de Na+ délivrée modifie l’excrétion de K+ si :

• La sécrétion d’aldostérone n’est plus sensible aux variations de volémie dans l’adénome de

Conn où l’excrétion de K+ est sensible au NaCl.


• Si la perte de Na+ est d’origine rénale par exemple avec un diurétique de l’anse, cela

augmente la quantité de Na+ délivrée au distal car non réabsorbé par anse et cela favorise

la sécrétion de K+. Mais comme il y a une perte de Na+ c’est à l’origine d’une hypovolémie

ce qui va stimuler la sécrétion d’aldostérone, les deux effets sont donc conjugués avec pour

résultat une hypoK+ importante.

• Hyperaldostéronémie à volémie normale (SAR…).

e) HC03- urinaire ou Anion différent du Cl-

La présence de fortes concentrations de HCO3- dans le CCC favorise de façon importante l’excrétion

urinaire de K+ quel que soit le pH plasmatique.

On sait que l’électrogénicité dans le CC est due au fait qu’il y a une réabsorption éléctrogénique du

Na+ qui est réabsorbé sans Cl- (en réalité il y en a un peu de résorption de Cl-). La réabsorption du

NaCl est électrogénique car la réabsorption de Na+ est bien supérieure à celle de Cl- même s’il y a

une petite réabsorption de Cl-. En revanche, lorsque que l’anion qui accompagne le Na+ est le

HCO3-, l’electrogénicité est encore plus importante car le HCO3- est encore moins réabsorbable

que le Cl-.

La bicarbonaturie (HCO3Na dans les urines) a tendance à + excréter le K+ car l’electrogénicité

est plus importante, le HCO3- étant un anion moins réabsorbable que le Cl-.

PARTIE 2 : DESORDRES DE LA KALIEMIE

I. Hypokaliémie

a) Définition

✓ L’hypokaliémie est définie par [K+] plasma < 3,5mmol/L ✓ Celle-ci est dite sévère si [K+] plasma< 3mmol/L

• Souvent lors d’une hypoK chronique l’hypoK s’accompagne d’une déplétion du stock IC de K+. Pour une perte de 1mmol/L de K+ EC on a une perte de 100 à 200mmol du stock total de K+.

• Ce qui fait que les hypoK chronique sont souvent moins symptomatiques que les aigues car ces symptômes sont essentiellement électriques. S’il y a une diminution proportionnelle du K+ intra et

extra cellulaire il n’y a pas de modification du ratio K+ intra/ K+ extra, et c’est ce ratio qui définit le

potentiel de membrane. En cas d’hypoK aigue le ratio est modifié car le corps n’a pas le temps de

s’adapter et de modifier le contenu IC en K+, ce qui aboutit à une modification du potentiel de

membrane ce qui créé des troubles électriques.

b) Signes cliniques et électriques

Ces signes sont en rapport avec une hyperexcitabilité cellulaire


1) Cardiaques On retrouve à l’ECG des signes de trouble de la repolarisation (visible au niveau du segment ST) :

➢ Aplatissement de l’onde T ➢ Apparition de l’onde U (cette onde est présente

physiologiquement mais elle est masquée par l’onde T. La

disparition de l’onde T aboutit au démasquage de l’onde U).

➢ Disparition de l’onde T dans les formes sévères

Cette hyperexcitabilité entraine donc comme conséquences des

troubles du rythme.

- Soit supra ventriculaire : ➢ Tachycardie SV ➢ Extrasystole SV

- Soit dépolarisation circulaire dans le ventricule : ➢ Torsade de pointes

2) Neuromusculaires ➢ Diminution de la force musculaire (effet sur la plaque

motrice)

➢ Paralysies avec diminution voire abolition ROT ➢ Rhabdomyolyse (effet cytotoxique)

3) Digestif Effets sur le péristaltisme intestinal :

➢ Ralentissement du transit ➢ Syndrome pseudo occlusif (hypo K+ et hyperCa2+ entrainent un ralentissement du transit →

ionogramme devant tout syndrome occlusif aux urgences car la cause peut être fonctionnelle

et non organique☺)

4) Rénaux ➢ Défaut de concentration des urines (hypo K+ et hyperCa2+ entrainent une modification de

l’expression d’AQP2 donc de la perméabilité du CC à l’eau → sorte de « diabète insipide

néphrogènique » par défaut d’effet de l’ADH sur le rein)

➢ IR organique (dans le cas de l’hypoK chronique prolongée elle peut même aboutir à une nécessitée d’hémodialyse car elle est toxique pour les cellules tubulaires et entraine une

fibrose interstitielle du rein)

c) Les causes d’hypokaliémie

Il y a 3 grands types de cause d’hypoK : les formes extra rénales pures, les formes mixtes

rénales et extra rénales et les formes rénales. Afin de définir la cause, il faut vérifier si l’excrétion

rénale est adaptée ou inadaptée.

Ici, la réponse rénale attendue est de retenir le potassium et de diminuer l’excrétion urinaire de K+. Si

la kaliurèse est :

✓ 25mmol/j : la réponse rénale est inadaptée : perte rénale (cause primitive ou secondaire).

1) Extra rénales

• Carences d’apport : elles sont rares car l’alimentation occidentale fait qu’on a un apport suffisant en potassium.

Nécessité de restriction très importante pour aboutir à une hypoK par exemple dans le cas des

anorexies mentales ou d’un régime pauvre en K+.

• transfert du K+ du LEC vers les cellules


Se produit en cas :

➢ d’alcalose aigue ➢ de traitement par insuline ➢ de traitement par aérosol β2 mimétique ➢ de Paralysie périodique hypoK (maladie génétique : épisode de paralysie motrice pouvant

être déclenchés par le froid : transfert IC de K+ du a des anomalies des transporteurs de Na+)

➢ d’intoxication de sels de barium

2) Rénales et extra rénales Ce sont les pertes digestives, elles entrainent des mécanismes mixtes.

Pertes digestives hautes → vomissement

Pertes digestives basses → diarrhées

La perte initiale de K+ est relativement faible, l’hypo K+ est liée à une perte secondaire par le rein :

La perte de Na+ (accompagnant la perte de Cl- dans les vomissements ou directe dans les diarrhées)

entraine une hypovolémie donc stimulation SRAA → hyperAldostéronisme secondaire → perte de

K+ rénales.

Vomissements → alcalose métabolique → transfert du K+ EC vers IC

3) Rénales Ce sont les pertes urinaires de K+ avec une kaliurèse élevée inadaptée (>25mmol/j)

Elles sont souvent la conséquence d’une anomalie du transport du sodium : soit une perte rénale

du Na+ en amont du CC soit une augmentation de la réabsorption de Na+ dans le CC.

• Perte rénale de Na+ en amont du CC

Causée par un défaut de réabsorption du sodium (TCP, BAL, TCD) ce qui entraine une

augmentation de l’afflux de Na+ dans le distal (=CC) donc une augmentation de la réabsorption

de Na+ dans le CC. Cela créer une augmentation de la ddp lumière négative ce qui favorise la

sécrétion de K+ (et de H+) → Alcalose HypoK (sauf si anomalie dans le TCP dans ce cas acidose

hypoK)

Ce défaut de réabsorption de Na+ entraine aussi une DEC donc hyperaldostéronisme secondaire qui

favorise la sécrétion de potassium.

• Origine de la perte rénale de Na+

➢ En amont du rein : Vomissements : perte de Cl- dans le liquide gastrique, génération de HCO3- qui est filtré dans le rein et

s’associe avec du sodium → perte de HCO3NA (car la perte de sodium suit la perte de Cl-) et

bicarbonaturie (HCO3- est moins réabsorbable que le Cl- cela favorise aussi la sécrétion K+)

En résumé dans les vomissements il y a 5 facteur favorisant la perte de K+ : perte digestive de K+,

alcalose favorisant le transfert IC de K+(3), perte Na+ qui accompagne bicarbonate (2,3), afflux Na+

distal(1,2), hypovolémie provoquant un hyperaldostéronisme 2nd aire(4), la bicarbonaturie(5).

(Les numéros entre parenthèses se réfèrent à ceux de l’encadré juste au-dessus☺)

➢ Dans le Tubule Proximal

On décrit 5 facteurs favorisants l’excrétion rénale de potassium : (1)Le débit de Na+ distal (2)La réabsorption de Na+

(3)L’électronégativité luminale (4)L’Hyperaldostéronémie (5)La présence d’un anion non réabsorbable ou moins réabsorbable que le Cl-


Tubulopathie proximale (syndrome de Fanconi : anomalie de la réabsorption du Na+)

s’accompagnant d’une acidose hypoK (pour ceux qui se posaient la question comme moi dans

Fanconi pas d’hypoNa ni de DEC car TCD et CC arrivent à compenser en réabsorbant le Na+

cependant cela entraine une perte de K+)

➢ Dans la BAL de l’Anse de Henlé Prise de diurétique de l’anse (furosémide) ; syndrome de Bartter (maladie génétique du co

transporteur Na/K/2Cl) → défaut de réabsorption de Na+ ET défaut de réabsorption para cellulaire du

K+ (pas trans cellulaire car le K+ qui rentre via NaK2Cl re sort ensuite par ROMK)

➢ Dans le TCD Prise de diurétique thiazidique ; syndrome de Gitelman (maladie génétique du co transporteur

Na/Cl)

• Augmentation primitive de la réabsorption du Na+ par le CC L’augmentation primitive de la réabsorption de Na+ entraine une augmentation de la ddp lumière

négative et provoque donc la sécrétion de K+. Elle s’accompagne d’une hyper volémie et donc d’une

HTA.

Origine de la réabsorption de Na+

➢ Hyperaldostéronisme primaire → Adénome de Conn : Réabsorption primitive de Na+, Hypervolémie et HTA, alcalose hypokaliémique (toute réabsorption de Na+ dans la cellule

principale s’accompagne d’une sécrétion de K+) avec rénine basse aldostérone élevée.

➢ Pseudohyperaldostéronisme par hyperactivité du récepteur des minéralocorticoides : hypercorticisme dans le syndrome de Cushing ou traitement par des corticoides, ceux-ci se

fixent au récépteur et miment l’action de l’aldostérone ; ou hyperactivité du canal ENaC

(forme génétique). On retrouve une HTA et une alcalose hypoK mais cependant la rénine et

l’aldostérone sont basses.

• Augmentation de la sécrétion de K+ dans le CC par mécanisme au moins partiellement indépendant du Na+

✓ En général lié à un excès d’anion non réabsorbable (anion autre que le Cl-) dans le CC (ceci provoque une augmentation de la ddp lumière négative donc favorise la

sécrétion de K-)

Comme dans le cas des vomissements il peut

avoir plusieurs facteurs qui se cumulent et qui

entrainent la sécrétion de K+.

Par ex : Dans le cas de l’acidocétose

diabétique, excès de βoh butyrate (corps

cétonique) dans l’urine. Celui-ci est très peu

réabsorbable donc il entraine la sécrétion de K+.

De plus on va donner de l’insuline au patient en

acidocétose ce qui provoque la aussi une hypoK.

L’hippurate est lui aussi un anion non réabsorbable, dans le cas des intoxications au toluène on

retrouvera des hypoK profondes.

Ces excès d’anion entrainent des alcaloses hypoK.

✓ Ou à un defaut primitif de sécrétion d’H+ dans la cellule intercalaire qui entraine un excès de sécrétion de K+

Acidose tubulaire distale de type 1 : acidose très hypoK

II. Hyperkaliémie

a) Définition


✓ L’hyperkaliémie est définie par [K+]plasma >5mmol/L ✓ Elle est dite sévère si [K+]plasma >6mmol/L et il y a un risque vital important si [K+]>7mmol/L

Du fait de la forte concentration de K+ dans les cellules, on peut être confronté à des « pseudo

hyperK » dues à l’hémolyse dans les tubes de prélèvement qui augmente fortement la quantité de K+

dans le tube alors que le patient n’est pas en hyperK.

b) Signes cliniques et électriques Les principaux signes d’une hyperK sont électriques et sont en particulier des troubles de

conduction dus à une hypo excitabilité cellulaire.

1) Cardiaque A l’ECG on retrouve des signes de trouble de conduction

➢ ondes T pointues et devenant symétrique (intéressant dans le cadre des pseudos hyperK : si pas d’onde T pointue il n’y a

pas d’hyperK car toute augmentation de la kaliémie est

accompagnée d’une modification de l’onde T et plus l’hyperK

est importante plus l’onde T sera grande : relation linéaire)

➢ élargissement de l’espace PR (trouble de conduction auriculo ventriculaire)

➢ élargissement des QRS (trouble de conduction intra ventriculaire)

Ces troubles de conduction peuvent entrainer des tachycardies

ventriculaires voire des arrêts cardiaques.

2) Neuromusculaires Les hyperK peuvent, comme les hypoK, donner des troubles

neuromusculaires et des troubles de la contraction musculaire :

paralysies/parésies.

c) Les causes d’hyperkaliémie

Il existe 2 types de cause pour les hyperkaliémies : les causes rénales et les causes extra rénales.

Comme dans le cas de l’hypokaliémie, il faut vérifier si l’excrétion rénale est adaptée ou inadaptée

afin de déterminer la cause.

Ici, la réponse rénale attendue est d’éliminer le K+ et d’augmenter l’excrétion urinaire de K+.

Si la kaliurèse est :

✓ >25mmol/j : la réponse rénale est adaptée : origine extra rénale ✓


Génétique : maladie de Garmstorp (anomalie des transporteurs de Na+ entrainant une sortie du K+

des cellules, c’est l’inverse de la paralysie périodique hypoK vue plus haut)

Destruction cellulaire (in vivo et non dans les tubes de prélèvement comme dans le cas des pseudos

hyperK): hémolyse, rhabdomyolyse, syndrome de lyse tumoral (après une chimiothérapie par

exemple), brulures, trauma.

2) Rénales : défaut d’excrétion

• Insuffisance rénale : 90% des hyperK vraies sont liées à une IR ✓ Insuffisance rénale aigue (surtout si acidose associée car entraine en plus une

hyperK de transfert).

✓ Insuffisance rénale chronique : l’hyperK est une complication habituelle des IRC surtout dans les MRC stade 4 et 5 et les patients hémodialysés.

• Anomalie de la sécrétion distale du K+ (donne des acidose hyperK) Dans le cas de l’hyperK la situation est plus simple car les anomalies sont seulement au niveau du

CC.

✓ Insuffisance surrénalienne (« hypoaldostéronisme primaire ») : défaut de réabsorption de Na+ provoquant une hypoTA, une hypovolémie avec rénine élevée et

aldostérone basse.

✓ Hyporéninisme (« hypoaldostéronisme secondaire ») : rare, la rénine est basse et l’aldostérone est basse aussi. C’est une baisse primitive de la rénine, vue dans

diabète, le VIH ou la prise de certains médicaments.

✓ Pseudohypoaldostéronisme : formes génétique touchant le récepteur aux minéralocorticoides. Provoque une hypovolémie, hypoTA et hyperK avec rénine et

aldostérone élevées.

PARTIE 3 : DIURETIQUES

I. Pharmacologie des diurétiques

• Le rôle des diurétiques est de réduire le volume EC. Ce sont en réalité des natriurétiques et la perte d’eau est due à la perte de Na+.

• Les principales indications des diurétiques sont le traitement de l’HTA et de l’œdème

pulmonaire. Certains diurétiques sont utilisés

dans d’autres indications bien précises grâces a

certains effets qui leurs sont propres.

• Le principe général d’action est de générer un bilan négatif de sodium : les sorties de NaCl

seront transitoirement supérieures aux

entrées. Ce bilan négatif va induire une

diminution du VEC (perte de 140mmol de

sodium → perte de 1L d’eau extra cellulaire).

Cette perte de sodium est transitoire car au bout

de quelques jours on active les systèmes

antinatriurétiques et on retourne à un nouvel

état d’équilibre (un déséquilibre contrôlé),

cependant le patient est en permanence

déshydraté (le bilan sodique est de nouveau nul mais le patient a perdu de façon nette x L d’eau).

Dès qu’on arrête de traitement diurétique : bilan sodé transitoirement positif puis retour à l’état

d’équilibre (et d’hydratation) de base.


• Tous les diurétiques sauf les spironolactones exercent leurs effets dans la lumière du néphron, en effet le Mannitol est filtré par le glomérule et les autres diurétiques vont être sécrétés au

niveau du TCP, ils se retrouvent donc dans la lumière tubulaire. De plus toute diminution du

DFG (IR) diminue l’effet des diurétiques.

On différencie les principaux diurétiques en fonction de leur site d’action.

✓ Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique agissent

au niveau du TCP.

✓ Diurétiques de l’anse : BAL de l’anse de Henlé.

✓ Diurétiques thiazidiques : TCD.

✓ Les diurétiques épargneurs potassium

(spironolactone et amiloride) :

CC. Ils sont dit « épargneurs de

K+ » car ils ne font pas excréter

de K+, ils sont même plutôt

hyperkaliémiants.

✓ Les diurétiques osmotiques (Mannitol) ont un effet tout le long du tubule car ils permettent d’éliminer l’eau

sans un effet sur un transporteur en particulier.

II. Les principaux diurétiques

a) Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique ( ex : Acétalozamide)

Ils agissent dans le TCP.

L’anhydrase carbonique (AC) est une enzyme

présente dans la lumière du tubule et dans la cellule

tubulaire.

Dans la lumière tubulaire : les HCO3- librement filtrés se

couplent au H+ rejetés dans la lumière pour former de

l’hydrogénocarbonate (H2CO3). Puis l’AC déshydrate

cet H2CO3 en CO2 + H2O. Le CO2 diffuse alors à

l’intérieur de la cellule tubulaire.

Dans la cellule tubulaire : Le CO2 se couple à un H2O

(grâce à l’AC) formant du H2CO3 qui lui-même aboutit

à la formation de HCO3- + H+. Le bicarbonate est

ensuite réabsorbé dans le sang et le proton excrété

dans la lumière.

L’inhibition de l’AC entraine donc une inhibition de

la formation de CO2 et donc une diminution de la

réabsorption des HCO3- mais aussi de l’excrétion des protons.

Conséquences : ils entrainent une acidose métabolique hyperCl- avec bicarbonaturie paradoxale

(car diminution de la réabsorption alors qu’acidose)

Augmentation de la natriurèse → Natriurétiques (car baisse de la formation de proton IC donc moins

de H+ à échanger avec le sodium via NHE3)

Augmentation de la kaliurèse (par augmentation de l’afflux distal de Na+) → hypoK

Diminution de l’acidité titrable (phosphates et sulfates) et des NH4+.


Ce sont de mauvais diurétiques car ils entrainent un phénotype de tubulopathie proximale avec

acidose métabolique hyperCl- ,hypoK et bicarbonaturie. Ne sont jamais donné pour traiter une HTA

ou un œdème pulmonaire mais sont quand même rangés dans la classe des natriurétiques.

Les indications sont principalement extra rénales :

-glaucome (ils baissent la pression intra oculaire)

-dans le but d’alcaliniser les urines (grâce à la bicarbonaturie)

c) Les diurétiques osmotiques (ex : Mannitol)

Pas de site d’action précis, effet global sur l’ensemble du néphron.

• Mécanismes : Ils augmentent la volémie donc le débit sanguin rénal et le DFG. Ils diminuent la réabsorption

d’eau et de Na+ dans le TCP par un effet osmotique (retiens l’eau dans la lumière du tubule).

L’augmentation du débit sanguin rénal entraine une augmentation du débit de sang dans les vasa

recta donc une diminution du gradient cortico papillaire → augmentation de la diurèse par

diminution de la capacité à concentrer les urines.

Donc 2 effets : un propre à la molécule qui retient l’eau et le Na+ dans la lumière et un autre par

diminution du gradient cortico papillaire.

• Indications : Ils ne sont pas donnés de manière chronique pour baisser la PA.

Utilisés assez rarement, surtout en situation réanimatoire.

➢ Insuffisance rénale aigue (de moins en moins utilisé) : augmentation du DFG, du débit de fluide tubulaire et du débit dans les vasa recta médullaire interne

➢ œdème cérébral (seul réel cas où il est encore utilisé) : effet osmotique plasmatique pour tenter de faire sortir l’eau des cellules.

• Effet secondaire : augmentation de l’osmolalité plasmatique qui entraine une hyponatrémie hyper osmolaire et donc une DIC.

Comme les inhibiteur de l’AC, médicament classé dans la catégorie des diurétique mais indications

autres (ici effet osmotique plasmatique).

d) Les diurétiques de l’anse (ex :

Furosémide) Ils agissent au niveau de la BAL de l’anse de Henlé. Ce

sont les diurétiques les plus utilisés.

• Mécanisme d’action : Effets direct par inhibition du NaK2Cl :

Ils diminuent la réabsorption de Na+ donc augmentent

la natriurèse.

Ceci provoque une diminution de la ddp

transépithéliale qui entraine une diminution de la

réabsorption transcellulaire du K+ du Ca2+ et du

Mg2+ (donc hypoK, hypoCa2+ et hypercalciurie)

De plus la NaK2Cl est à l’origine de la génération du

gradient cortico papillaire donc son blocage entraine

la disparition du gradient et la perte de la capacité à

concentrer les urines.

• Effets indirects en aval ➢ Augmentation de la quantité de sodium délivré

au distal → augmentation de la sécrétion de K+

par la cellule principale (CC)


Hyperaldostéronisme dû à la diminution de la volémie → alcalose métabolique hypoK.

➢ Diminution de la réabsorption d’eau libre dans le CC médullaire par inhibition du gradient cortico papillaire (trouble de concentration)

• En résumé les diurétiques de l’anse provoquent une augmentation de : ➢ la natriurèse ➢ la diurèse ➢ la calciurie ➢ la kaliurèse

• Effets secondaires ➢ DEC (effet recherché) ➢ HypoK (direct BAL indirect CC) ➢ Alcalose métabolique de contraction (alcalose par hypovolémie et

hyperaldostéronisme 2ndaire)

➢ Déplétion en Ca2+ et Mg2+

• Indications : ➢ HEC : Insuffisance cardiaque congestive (ICG), cirrhose, syndrome néphrotique,

rétention hydrosodée de l’IRC ou oligoanurie de l’IRA

➢ HTA (les diurétiques indiqués en première intention dans l’HTA sont les thiazidiques mais ceux de l’anse sont utilisés dans l’HTA avec insuffisance rénale avancée : on ne

peut pas donner de thiazidiques dans une MRC stade 4 ou 5 avec HTA)

➢ HyperCa2+ ➢ Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (lorsque pouvoir de dilution >300mOsM) ➢ HyperK

e) Les diurétique thiazidiques (ex : hydrochlorothiazide) Utilisés essentiellement dans l’HTA

Ils agissent au niveau du TCD

• Mécanisme d’action : Effet direct par Inhibition du co transporteur Na-Cl dans la partie

initiale du TCD

→ Inhibition de la réabsorption du NaCl (effet natriurétique) et

altération du pouvoir de dilution maximal des urines.

• Effets indirects : ➢ Augmentation de la sécrétion de K+ par la cellule

principale du CC due à l’augmentation du débit de Na+

dans le distal et a l’hyperaldostéronisme provoquée par

l’hypovolémie.

➢ Augmentation de la réabsorption proximale de Ca2+

• Les conséquences d’un traitement par diurétiques thiazidiques sont donc : ➢ augmentation de la natriurèse ➢ augmentation de la kaliurèse ➢ diminution de la calciurie ➢ augmentation de la magnésurie

• Effets secondaires ➢ DEC ➢ HypoK (due uniquement au CC) ➢ Alcalose métabolique de contraction ➢ HyperCa2+

➢ Hyponatrémie (due au trouble de dilution)


• Indications ➢ HTA : LE traitement diurétique de première intention dans l’HTA ➢ Trouble du métabolisme calcique : Hypercalciurie et lithiases rénales calciques

f) Les diurétiques épargneurs du potassium (ex : spironolactone et amiloride) Ils agissent au niveau du CC médullaire.

Contrairement aux autres diurétiques, ceux-ci provoquent des hyperK : dans la cellule principale du

canal collecteur, Na+ et K+ circulent en sens inverse : inhiber la réabsorption de Na+ inhibe la

sécrétion de K+.

Il existe de type de molécules :

Les antagonistes spécifiques de l’aldostérone (se

fixent sur le récepteur aux minéralocorticoides) :

spironolactone.

Les substances amiloride-like qui inhibent

directement le canal sodique ENaC.

• Mécanismes d’action : Ils inhibent l’entrée luminale du Na+ par

diminution de la conductance des canaux ENaC

au pôle apical et diminuent l’activité de la Na/K

ATPase basolatérale.

Ceci provoque une baisse de la ddp lumière

négative → baisse de la sécrétion de K+ (à travers

ROMK) et d’H+ et donc une acidose hyperK.

• Indications : ➢ Hyperaldostéronisme primaire (adénome de Conn) ou secondaire ➢ association avec des diurétiques qui s’accompagnent d’une hypokaliémie (lorsqu’on donne des

diurétiques qui agissent en amont du CC, celui-ci va réagir en réabsorbant plus de sodium, il

s’oppose à l’effet des diurétiques. On donne donc en plus des diurétiques épargneurs du K+ ce

qui va potentialiser l’effet diurétique. Par exemple chez certains patients atteints de cirrhose le

CC s’hypertrophie et cela abouti à un échappement à l’effet des diurétiques de l’anse, on donne

donc en plus des diurétiques épargneurs de potassium et l’association des 2 classes de diurétiques

donne un effet bénéfique sur la déplétion hydrique)

III. Indications des diurétiques

1) Insuffisance cardiaque Donne des œdèmes pulmonaires et des œdèmes des membres inférieurs.

→Diurétiques de l’anse +/- épargneurs de K+ + inhibiteur de l’ECA

2) HTA →Diurétiques thiazidiques ou diurétiques de l’anse (MRC 4 ou 5) +/- épargneurs de K+. Si HTA de l’adénome de Conn → Chirurgie ou Spironolactone en première intention.

3) Cirrhose →Diurétiques de l’anse +/- spironolactone.

4) HyperK+ →Diurétiques de l’anse +/- thiazidiques.

5) Indications spécifiques ➢ HyperCa2+ → diurétiques de l’anse car augmentent l’excrétion de Ca2+ ➢ Glaucome → inhibiteur de l’anhydrase carbonique ➢ Oedeme cérébral → diurétiques osmotiques ➢ Adénome de Conn (hyperaldostéronisme primaire) → spironolactone ➢ Hypercalciurie → Diurétiques thiazidique

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Cours n°11 : Bilan du potassium diurétiques · 2019. 12. 3. · Ce cours est long et complexe accrochez-vous ... Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique b) Diurétiques osmotiques