L’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien

Pr Sophie Christin-Maitre

Service d ’Endocrinologie

Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI

Paris

Hypothalamus

Hypophyse

Ovaire

La présence d’un cycle menstruel

régulier est le reflet d’un fonctionnement

normal de l’axe gonadotrope

• Cycle menstruel :

Intervalle

entre 2 épisodes de règles

Durée normale 26 à 32 jours

• Cycle menstruel :

J1 = 1er jour des règles

1ère phase = folliculaire

2ème phase = lutéale (durée 14 jours)

GnRH

FSH LH

Cellules de la granulosa Cellules de la thèque

HYPOTHALAMUS

HYPOPHYSE

GONADE

R FSH R LH

GnRH Gonadotrophin Releasing Hormone :

10 acides aminés

Pro Gly Glu His

Trp Ser Tyr Gly Leu Arg NH2 Pyro

GnRH Gonadotrophin Releasing Hormone :

Sécrétion pulsatile ++

Pro Gly Glu His

Trp Ser Tyr Gly Leu Arg NH2 Pyro

0

1

2

3

4

5

0

5

10

15

0

3

6

9

0

1

2

3

4

0

5

10

-9 -6 -3 0 3 6 90

5

10

15

20

25

Time (h) relative to insertion of progesterone implant

GnRH (Pg/ml)

Progesterone (ng/ml)

LH (ng/ml)

Dépolarisation neurones GnRH et sécrétion de LH

Pulsatilité

De la GnRH : 90 60 240 minutes

Progrès importants dans la connaissance de l’axe HH

grâce à l’identification de patient(e)s avec un

hypogonadisme hypogonadotrophique

Pitteloud N et al JCEM 2002; 87: 152

Syndrome de Kallmann de Morsier

Hypogonadisme avec anosmie ou hyposmie

Migration des neurones à GnRH

Schwanzel-Fukuda & Pfaff, Nature 1989

Cerveau de souris

gène KAL1

=

anosmine

Syndrome de Kallmann lié à l’X

Le gène Kal 1 code pour une protéine = l’anosmine

JP Hardelin 1999

Syndrome de Kallmann : KAL2 (FGFR1)

Vermeulen S et al. 2002

Bras court du

chromosome 8

Autres facteurs impliqués dans la migration des neurones à GnRH

• Anosmine (KAL 1) / FGFR1 (KAL 2)

L’anosmine-1 serait un cofacteur du récepteur FGFR1. C. Dodé

Le ligand de FGFR1 ou FGF8 (KAL6) est impliqué dans certains cas de syndrome de Kallmann

+ anosmine ?

Hypogonadisme hypogonadotrophique avec olfaction normale

GnRH

FSH LH

Cellules de la granulosa Cellules de la thèque

HYPOTHALAMUS

HYPOPHYSE

GONADE

R FSH R LH

J Bouligand NEJM 2009 N de Roux NEJM 1997

GnRH Récepteur de la GnRH

GPR54 : un nouvel acteur impliqué dans la physiologie

de l’axe gonadotrope

Seminara et al. NEJM 2003 De Roux et al PNAS 2003

1 54

Métastine = Kiss

Protéine Kiss-1

1 145 acides aminés

Récepteur GPR54

Région extracellulaire

Région intracellulaire

Expression de Kiss et GPR54

au niveau hypothalamique

Dungan Endocrinology 2006

ER alpha

AR

ER alpha

AR

Un nouvel acteur de l’axe gonadotrope

Décembre 2008

TAC3 (codant pour neurokinine B)

et récepteur de TAC3

Topaloglu 2009; Nature genetics

Neurones KNDY dans le noyau arqué de l’hypothalamus

Kiss/neurokinine B/dynorphine

Dungan Endocrinology 2006

Récepteur GPR54

& PRL

LH

Luteinizing Hormone

FSH

Follicle Stimulating

Hormone

Glycoprotein hormone family

J1

Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111

LH

Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111

Le pic de LH possède trois fonctions :

l ’ovulation du follicule

la reprise de la méiose ovocytaire

l’arrêt de la division des cellules de la

granulosa et la formation du corps

jaune

GnRH

FSH LH

Cellules de la granulosa Cellules de la thèque

HYPOPHYSE

GONADE

R FSH R LH

• Le cycle menstruel nécessite 1.Axe hypothalamo-hypophysaire 2.Follicules ovariens 3.Utérus

Cellules de la thèque

Cellules de la granulosa

Ovocyte

Follicule primordial et primaire

• A: follicule

primordial: ovocyte (1)+cellules épithéliales (2)‏

• B: follicule primaire:

ovocyte(1)+granulosa 1couche de cellules(2)‏

51 ans 37 5ème mois

intra-utero

6 M

1 M 300 000

NOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUX

PUBERTE

Le modèle de Wallace

Plos 2010 5: 772

Follicule secondaire

• 1 : ovocyte • 2 : ZP • 3 : granulosa

(>2couches )‏ • Membrane basale • 4 : thèque en

formation

Follicule antral

• Ovocyte+ZP+cumulus • Cavité antrale • Granulosa • Membrane basale • Thèque (I+E)‏

Primordiaux

Primaires

Secondaires

Préantraux

Antraux

Préovulatoire 20

2-5

0,15

0,03

Diamètre des follicules en mm

LA FOLLICULOGENESE JUSQU’AU STADE PREOVULATOIRE EST UN PROCESSUS

RARE :

400 follicules / 6 millions

A Gougeon

UN FOLLICULE MATURE POSSEDE

DES RECEPTEURS DE LA FSH

ET

DES RECEPTEURS DE LA LH

UN FOLLICULE MATURE POSSEDE

DES RECEPTEURS DE LA FSH

ET

DES RECEPTEURS DE LA LH =

THEORIE BICELLULAIRE

Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111

FSH

- Mutations FSHβ (11p13)

- Mutation du récepteur FSH (2p)

Follicular growth occur up to the stage of secondary recruitment

Mutation du récepteur de la FSH

• Familles d’aménorrhée primaire

• Nord de la Finlande

• Effet fondateur

• Etudes de liaison :

chromosome 2p

Aittomaki K, Cell 1995; 82: 959

Doherty, J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1151

Biopsie ovarienne des patientes avec RFSH muté

Aittomäki K 1996 J Clin Endocrinol Metab 81: 3722

Primordiaux

Primaires

Secondaires

Préantraux

Antraux

Préovulatoire

Atrésie

14 jours 71 > 120 ??

FSH dépendant

FSH indépendant

Seuil de FSH

Valeur seuil de FSH au delà de laquelle le 1er follicule émerge de la

cohorte folliculaire

EN PRATIQUE :

• Pour un follicule donné : une augmentation de 10 à 30% de la dose de FSH au dessus de la valeur seuil suffit à un développement folliculaire

• D'un follicule à l'autre, seuils différents: Asynchronie

DEFINITION : J.B. BROWN (1978)

Fenêtre de FSH

• Période durant laquelle la sécrétion de FSH demeure au

dessus du seuil de développement folliculaire

• La diminution physiologique de la FSH en milieu de

phase folliculaire ferme la fenêtre et conduit à l'atrésie

des follicules les moins sensibles

• Plus la fenêtre est large, plus le nombre de follicules

recrutés est grand.

DEFINITION : D. BAIRD (1990)

Fenêtre de FSH

Rôles de la FSH +++

• Multiplication des cellules de la Granulosa

• Aromatisation des androgènes en E2

• Induction des récepteurs de la FSH et de la LH

En l’absence de LH, pas d’élévation de l’estradiol

Schoot J Clin Endocrinol Metab 1996

Le rétrocontrôle de l’ovaire :

les stéroïdes : estradiol et progestérone

les peptides : les inhibines

Rétrocontrôle de l’estradiol

• Rétrocontrôle négatif de l’estradiol sur la pulsatilité de la GnRH dans la majorité du cycle menstruel

• SAUF avant le pic préovulatoire de LH où le rétroncontrôle est positif

= inversion du rétrocontrôle

Pulsatilité : 90 60 240 minutes

Mécanismes du pic de LH: Le pic de LH, indispensable à la lutéinisation du follicule et à l’ovulation, résulte du feed back positif de l’Estradiol au niveau hypothalamique & au niveau hypophysaire

Rétrocontrôle de la progestérone

Progestérone synthétisée par le corps jaune

• Transformation des celules des follicules après l’ovulation

• Durée de vie du corps jaune est déterminée (14j), elle est LH dépendante

• La lutéolyse fait intervenir l’apoptose

Pulsatilité : 90 60 240 minutes

Corps jaune

• En cas de grossesse ce sont les taux d’hCG EXPONENTIELS qui permettent la survie du Corps Jaune

SI PAS DE GROSSESSE

• REGRESSION DU CORPS JAUNE = LUTEOLYSE

Par un phénomène d’apoptose

Le rétrocontrôle de l’ovaire :

les stéroïdes : progestérone et estradiol +++

les peptides : les inhibines

Origines des Inhibines

• Inhibine B: Follicules immatures

• Inhibine A: Follicule dominant & Corps Jaune

• Activines et inhibine A sécrétées par le corps jaune

• L’inhibine A rétrocontrôle la FSH et inhibe ainsi la croissance des autres follicules

Un autre peptide ovarien : l’AMH

hormone antimüllérienne

AMH Hormone anti-mullérienne

Produite par les cellules de la granulosa

L’AMH

L’AMH diminue avec l’âge chez la femme

2.6 years

P<0.001

• Le cycle menstruel nécessite

1.Axe hypothalamo-hypophysaire

2.Follicules ovariens

3.Utérus

• 1ere partie du cycle :

sous‏l’endomètre‏de‏Prolifération‏=

l’effet‏de E2

• 2ème partie du cycle :

l’endomètre‏de‏différenciation‏=

sous‏l’effet‏de‏la‏P4

• La‏fenêtre‏d’implantation :

J22-J24 du cycle

• Les Règles :

Sont la conséquence de la chute conjointe

de l’estradiol et de la progestérone

Durée normale 3 à 5 jours

La quantification des règles

• Changement de serviette

toutes les heures

• Ou test de Higham

Score pathologique Si > 100