Une pneumonie nosocomiale..Mme P 48 ans, cirrhose Child AATCD crises convulsives165 cm, 102 KgHospitalisée pour hémorragie digestive

VO sous cardiale difficile d’accèsIntubation et VM pour fibroscopie

250 mg d’erythromycine bolus IV avant la fibroAugmentin 1g X 4 J-1 à J+6

Reste ventilée car agitée et hypoxique (atelectasie basale)

J6: T 39°C, aggravation gazométrique, 22000 GBDoute sur foyer de la base gauche.Sécrétion trachéale jaunâtreTA 9 NA 1 mg/hCréatinine 102 µm/l, Urée 9,8 mMol/l, Bilirubine 250 UIDiurèse 2200 ml/j

Fibroscopie Bronchique BA et LBA

• BA: quelques leucocytes

Petits BGN fins (type pyo)

LBA: 200 000 cellules, 95% PN

direct neg

Vous décidez de traiter…

Germes à évoquer

• Klebsielles sauvages• Enterobactéries de type III• Hemophilus• P aeruginosa• Acinetobacter baumannii• SAMS• SAMR• S maltophilia

VM < 7 jours, antibiotiques

0

10

20

30

40

50

60

70

P. aeruginosa A. baumannii S. maltophilia MRSA MSSA Ebact. S. pneumoniae

Barcelone Montevideo Seville Paris

Rello et al, AJRCCM 1999;160:608

Vous proposez une antibiothérapie par?

1. C3G + gentamicine

2. C3G + ciprofloxacine + Vancomycine

3. Piperacilline + Tazobactam + Tobramycine

4. Penem+ Amikacin+ Vancomycine

5. Penem + vancomycine

6. Autres choix

Vous choisissez un Penems lequel?

1. Ertapenem 1 g X 2

2. Imipenem 1g en 60min X 3

3. Meropenem 1g en 60 min X 3

4. Doripenem 500mg en 4 heures X 3

Données de l’EUCAST (Wild type)

O. Pajot et al. / Réanimation 15 (2006) 188

O Pajot et al. / Réanimation 15 (2006) 188

Imipénème: 500 mg (en 30 min) x 4 ou 1 g (en 60 min) x 3vsDoripénème: 500 mg en 4 heures x 3

Mais CMI > 8 mg/L à l’inclusion ou sous traitementImipénème: 16/25: 64%, doripénème: 5/28: 18%,

p< 0,001

Vous choisissez d’y adjoindre un autre antibiotique anti-pyo

1. Parce que la bi –thérapie a prouvé son efficacité dans cette indication?

2. Avec de la tobramycine car rapidement bactéricide et moindre toxicité rénale que les autres aminosides

3. Avec de la levofloxacine car meilleure diffusion et pas de toxicité rénale

4. pour d’autres raisons

Comparaison des études avec même béta-lactamine

Echecs cliniques (20, n=1870)

Mortalité (12, n=1381)

0,1 0,2 0,5 1 2 10

Risque relatif

5

monothérapie association

1.02 [0.76 - 1.38]

1.09 [0.94 – 1.27]

Echecs microbiol.(14, n=751) 1.08 [0.71 – 1.64]

Toxicité rénale(n=5213) 0.36 [0.28 – 0.47]

M. Paul & al, BMJ 2004

Monothérapie Association P

Gravité (Pitt)

0 - 3

≥4

8 / 86 (9%)

16 / 32 (50%)

13 / 90 (14%)

7 / 22 (32%)

Choc

Normotension

Hypotension

11 / 92 (12%)

13 / 26 (50%)

13 / 83 (16%)

7 / 29 (24%)

0.056

Immuno-Dépression

Absent

Present

16 / 87 (18%)

8 / 31 (26%)

11/ 70 (16%)

9 / 41 (22%)

Ensemble pts

(n= 230)24 / 118 (20%) 20 / 112 (18%) NS

Bactériémies à Klebsiella

Prospective Observational Study of Kiebsiella Bacteremia in 230 Patients: Outcome for Antibiotic Combinations versus Monotherapy. Korvick & al, AAC 1992; 36: 2639-44.

Prospective Observational Study of Klebsiella Bacteremia in 230 Patients: Outcome of Antibiotic Combination vs. Monotherapy

P=0.03

n=29

n=26

Pts who experienced hypotension within 72 h, n=55

Korvick & al, AAC 1992; 36: 2639-44.

Altération PK en réanimation

Distribution tissulaire de l’Imipenemchez des patients de réanimation

Tegeder et al Clin. Pharmacol. Ther2002, 71, 325-333

Antibiotique temps dépendant A l’exception des septicémies et endocardites, les concentrations tissulaires sont les plus intéressantes Etude 5 volontaires sains versus 6 patientsavec au moins une défaillance d’organeTiénam : 500 mg x 1 chez VS en 20 min

500 mg x 3 ou x 4 chez les malades Microdialyse muscle et tissu sous cutané

S=Sujets sains

Clinical scoring system for the prediction of target site penetration of antimicrobials in patients with sepsis.

Zeitlinger BS et al Clin Pharmacokinet. 2007;46(1):75-83.

Tissue penetration is correlated to

SAPS 3 r=-0.33, p=0.006APACHE III r=-0.27, p=0.03SOFA r=-0.32, p=0.01

TPP score(lactate/ norepinephrine dose/SpO2)

r=-0.52, p<0.0001

Monothérapies “à risque”

Fink et al, Fink et al, AAC 1994AAC 1994; 38: 547-57.; 38: 547-57.

Pathogènes, %

[Taux d’éradication]CIP (n=152) IMP (n=155)

P. aeruginosa 22 [33%] 17 [41%]

H. influenzae 16 [100%] 12 [100%]

SAMS 13 [65%] 11 [65%]

Enterobacter sp. 6.5 [100%] 13.5 [62%]

All, except P. aeruginosa [88%] [73%]

Facteurs associés à l’échec thérapeutique: VM (OR 8.5 [2.3-25]; Apache II (OR 1.05); Inf. à P.aeruginosa (OR 2.4 [1.2-4.6]

Paramètres pharmacodynamiques

ASCASC

C C maxmax

Cmin

CMICMI

T > CMI (h)T > CMI (h)

temps

concentrations

QI = Cmax/CMIQI = Cmax/CMI

ASC 24h/CMIASC 24h/CMI

temps de contact à C>CMI [T temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI](%24h) >CMI]

Concentration (mg/L)

CMI

Temps (H)

Dose de charge

T>CMI = 100%Perfusion continue

Cplateau

CMP

DOSE de charge +++

Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219

Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli.

Continuous (n=42)

Intermittent (n=47)

P value

Age 57.2 56.5 0.8

APACHE II 15.3 15.2 0.88

Cl Creat 101 102 0.81

SOFA (VAP) 8.64 8.52 0.88

MICs 0.54 0.48 0.48

Cure rate 90.5% 59.6% <0.0001

Cure rate (P. aeruginosa)

84.6% 40% <0.0001

Cure rate if MIC> 0.5

81% 29.4% <0.001

But retrospective, treatment too long, mortality not reported, dosage not performed

1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups)

Imipénème: 500 mg (en 30 min) x 4 ou 1 g (en 60 min) x 3vsDoripénème: 500 mg en 4 heures x 3

Mais CMI > 8 mg/L à l’inclusion ou sous traitementImipénème: 16/25: 64%, doripénème: 5/28: 18%,

p< 0,001

Tps dependance?

Conclusion: Pseudomonas

«  En cas de suspicion d’infection bactériémique à P. aeruginosa , nous suggérons de débuter l’antibiothérapie par deux molécules anti-pyocyaniques.

Si la bactériémie à P. aeruginosa est confirmée, l’antibiothérapie peut néanmoins être rapidement limitée à une monothérapie selon le profil de sensibilité de la souche initialement isolée.

Cette approche devrait permettre de limiter le risque d’antibiothérapies initialement inappropriées, tout en réduisant le risque de sélection de souches résistantes, et de toxicité. »

Chamot et al, AAC 2003; 47: 2756

Vous choisissez d’y adjoindre un autre antibiotique anti-pyo

1. Parce que la bi –thérapie a prouvé son efficacité dans cette indication?

2. Avec de la tobramycine car rapidement bactéricide et moindre toxicité rénale que les autres aminosides

3. Avec de la levofloxacine car meilleure diffusion et pas de toxicité rénale

4. pour d’autres raisons

Neuhauser et al – JAMA 2003

Vous n’avez pas vu de SARM depuis plus d’un mois, le dépistage nasal de la patient à l’entrée était négatif – vous choisissez une bi-therapie par

Penems + aminosides: lequel? Comment?

1. Gentamicine 150mg en 45 min X 2

2. Tobramycine 500 mg en 45 min X 1

3. Amikacine 1,5 ou 2 g en 45 min X 1

4. Amikacine 1g en 45 min X 1

5. Amikacine en aérosols

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 4 6 8 10 12

Relation entre le rapport Pic Max/CMI d’aminosides et le taux de guérison clinique

Taux de guérison clinique (%)

Rapport Pic Max/CMID’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99

quel paramètre de monitoring

pharmacologique ?

Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629

Probability of resolution (%)

First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolution

Probability of temperature resolution by Day 7

Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 7

00

20

40

60

80

100

5 10 25 3015 20First Cmax:MIC

Optimising aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia

OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEÉvolution clinique et 1er pic sérique

0 20 40 60

> 40mg/l

< ou = 40mg/l

Décès causeinfectieuse

Survies

p < 0.05

Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8

n= 46

n= 7

n= 38

n= 0

91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j

Objectif de concentrations sériques * DUJ; fonction rénale normale

DUJ (mg/kg) Pic** Vallée***

Amikacine 15 - 25 40 - 60 < 2.5

Gentamicine 4.5 - 7 15 - 25 < 0.5

Netilmicine 6 - 8 15 - 25 < 1

* mg/l

** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min

*** immédiatement avant l’administration suivante

Monitoring des concentrations sériques

Si traitement court (3 à 5 jours), contrôle de la valeur du 1er ou 2ème pic de la valeur d’une vallée si fonction rénale altérée ou

conditions hémodynamiques instables

Si traitement long (illégitime en dehors de l’endocardite), contrôle régulier de la valeur de la vallée

MONITORING DES POSOLOGIES DUJ; INSUFFISANCE RENALE

Insuffisance rénaleCl. créatinine > 30 ml/mn

conserver dose unique standard, et espacer les administrationssurveiller la vallée; quand < 5 mg/l , nouvelle administration

Cl. créatinine < ou = 30 ml/mnréduire dose unique standard de moitié, et idem pour le resteou une dose unique élevée

ou choisir un autre antibiotique Hémodialyse

dose unique standard 1 à 2 heures avant le début de la séance++

Hémofiltration continue 1ère dose unique standard si possible avant la séancedosage à 18h; si concentrations sériques < 5mg/l, dose suivante

environ 75% de la dose standard

AMINOSIDES EN AEROSOL Essentiellement dans la mucoviscidose

Les problèmesPrésentation des aminosides (TOBI – TSI)Le nébuliseurLe compresseurLa taille des particulesLa distribution de l’aminosideExtrapolation des données du sujet sain (homme ou animal) au sujet

pathologiqueIntérêt dans la pneumonieAugmentation potentielle sous traitement des CMI de P. aeruginosa

(imperméabilité) Sélection de BMR (P. aeruginosa, S. maltophilia)

Aérosols: Distribution hétérogène

Le LBA > 105 cfu/ml de P aeruginosa. L’amikacine…

1. Doit être poursuivie pendant toute la durée du traitement avec une dose plus « classique » dès le 3eme jour

2. Doit être suspendue dès J2 et remplacée par la ciprofloxacine

3. Doit être poursuivie 3 à 5 jours pour maximiser son efficacité et diminuer la toxicité

4. Doit être poursuivie au moins une semaine en évitant des vallées toxiques (monitoring)

Durée de traitement par les Aminosides

- En terme de pharmacodynamie:bactéricidie concentration-dépendanterésistance adaptative

- Un traitement par AG ne devrait nécessiter que 2 ou 3 doses à posologie élevée, en DUJ.

LA RESISTANCE ADAPTATIVE Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991)

1. = effet 1ère dose, 1ère exposition2. Élévation régulière de la CMI de la population bactérienne

sous l’action de l’administration répétée d’AG3. Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la

bactérie aux AG4. Entraîne une diminution de la bactéricidie et de la valeur

de l’EPA5. AG et BGN6. Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo7. Phénomène pH et PO2 dépendant (trans-porteurs)8. Durée: 8 - 24 h (liée à l’espèce bactérienne: P. aeruginosa >

E. coli)

RESISTANCE ADAPTATIVECMI; modèle statique in vitro

0

2

4

6

8

10

12

CMIinitiale

1èredose

2èmedose

3èmedose

24 mg/24 h

8 mg/8 h

tobramycine

P. aeruginosa

D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

CMI

RESISTANCE ADAPTATIVEBactéricidie; modèle statique in vitro

D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

0

1

2

3

4

5

6

1ère dose 2ème dose 3ème dose

24 mg/24 h

8 mg/8 h

tobramycine

P. aeruginosa

log10 CFU/ml

contact = 2h

RESISTANCE ADAPTATIVEEPA; modèle statique in vitro

D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

0

50

100

150

200

250

300

350

1èredose

2èmedose

3èmedose

24 mg/24 h

8 mg/8 h

tobramycine

P. aeruginosa

minutes

RESISTANCE ADAPTATIVEMucoviscidose

D’après Barclay et al, JAC, 1996, 37, 1155-64

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 h 1 h 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h

Patient n° 1

Patient n° 2

Patient n° 3

BACTERICIDIE (log10 CFU/ml)

P. aeruginosa tobramycine

1 dose = 80 mg

p < 0.05

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGToxicité rénale et auditive

- En terme de toxicité rénale et auditive:Bertino et al. JID, 1993, 167, 173-9

Maller et al. JAC, 1993, 31, 939-48

Prins et al. JAC, 1994, 33, 823-35

- Un traitement par AG ne devrait pas dépasser une durée de 6 à 7 jours, au grand maximum.

CMI

Pharmacocinétique/pharmacodynamie

β-Lactamines

Craig, Diagn Microbiol Infect Dis 1996

La Bactéricidie dépend du temps à C > CMI

Souris neutropéniques infectées à K. pneumoniae après 24h de Céfotaxime

○ penicillines▲ céphalosporines

Effet Post-ATB

• Définition : Maintien de l’inhibition de la croissance bactérienne alors que C<CMI

• Mécanisme– Temps de dissociation ATB-Cible– Temps nécessaire à la bactérie pour réparer sa cible

• ATB :– β-lactamines => Cocci Gram +– Aminosides, FQ, Ceftazidime, Imipeneme => BGN

• pH acide, inoculum élevé ⇒ ↓ EPA

ATB Temps-dépendant

• ATB : β-Lactamines, Glycopeptides, macrolides

• Caractéristiques de le bactéricidie:– Lente– Dépend

• du temps de contact • d’une concentration seuil

– EPA faible

• La bactéricidie dépend du T> CMICraig, Scand Infect Dis 1991

Log

10 C

FU

/mL

ATB Concentration-Dépendant

• ATB : Aminosides, Fluoroquinolones

• Caractéristiques de la bactéricidie– Rapide et intense– Augmente avec la concentration– EPA

• Bactéricidie dépend– Aminosides : Cmax/CMI– FQ : ASC/CMI

Craig, Scand Infect Dis 1991

Forrest et al, AAC, 1993

Relation ASC de ciprofloxacine/CMI et activité microbiologique et clinique

Simulation de PK/ PD pour laciprofloxacinechez l’homme

Dose/ voie ASC CMI ASC/ CMI Posopourpar dose ASC/ CMI>100

500 mgperos # 10 0.1 100 500 mg/ j

200 mg IV # 10 0.1 100 200 mg/ j

500 mgperos # 10 0.25 40 500 x 3

200 mg IV # 10 0.25 40 200 x 3

500peros # 10 1 10 impossible

200 mg IV # 10 1 10 800 x 3

Pharmacodynamie des fluoroquinolones: Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusionsconclusions

• Concentration et dose-dépendance• Pic/CMI et ASC/CMI• Valeurs seuils prédicitives de l’activité in

vivo:- 10-12 pour pic/CMI- 100 pour ASC/CMI

• efficacité • émergence de la résistance

• Impact majeur de la CMI sur l’activité

Sensibilité aux ATBDéfinie à partir des concentrations critiques supérieures et

inférieures

C = Concentration critique supérieure : + grande quantité d’ATB actif dans le serum

c = Concentration critique inférieure : Quantité d’ATB actif dans le serum après injection d’une dose normale d’ATB

c C

Catégorie Sensible Catégorie intermédiaire Catégorie Résistante

CMICMI CMI

Sensibilité aux ATB

Exemple d’ Enterobacter sp

Antibiogramme et CMI :– Bactérie 1 : CMI pour le Céfotaxime 0,01 mg/L => S– Bactérie 2 : CMI pour le Céfotaxime 3 mg/L => S

En Pratique pour une concentration d’ATB actif = 5μg/mL – Bactérie 1 : 500 fois la CMI– Bactérie 2 : 1,66 fois la CMI

Distribution de la sensibilité d’une population bactérienne

S I R CMI g/mL

Nb de CFU

Emergence de Résistance

• Acquisition de résistances :– Par mutation : taux habituel entre 10-8 à 10-7

– Extra-chromosomiques : transmission grâce à un plasmide ou transposon

• Facteurs prédictifs de l’émergence de résistances:– ASC/CMI– Bactéries à risque :

• Pseudomonas aeruginosa• Bactéries sécrétrices de beta-lactamases

– ATB à risque : Imipenem et FQ sur Pseudomonas aeruginosa

Emergence de Résistance

Thomas ACC 1998

•107 patients ayant une pneumonie nosocomiale•128 bactéries identifiées•4 Essais /5 ATB

Monothérapie vs. association dans les épisodes fébriles des neutropéniques: Méta-analyse

Paul & al, BMJ 2003; 326: 1111

Pip-taz +/- AknCaz +/- AknCaz +/- GenCaz +/- AknCpz +/- Akn

Mortalité

Aucun avantage des associations sur l’efficacité thérapeutique dans les sous-groupes testés, sauf celui “neutropénie sévère”

(RR monothérapie 1.5 [1.13-1.97])

Les Associations béta-lactamines-aminosides préviennent-elles l’émergence de résistance (Gram -) ?

Monothérapie associée à moins de surinfections (OR, 0.62; 95% CI, 0.42–0.93) et moins d’échecs (OR, 0.62; 95% CI, 0.38–1.01).

IA. Bliziotis & al, CID 2005; 41: 149-58.

(Rubinstein, 95) Caz / Cro-Tob

(Cometta, 94) Imp / Imp-Net

(Croce 93) Cep (Caz) / Cep (Caz)-Gen

(GA study, 92) Imp / Ctx-Gen

(Gerercht, 89) Mez / Amp-Gen

(Mandell, 87) Caz / Cfz (Tic)-Tob

(Cone, 85) Caz / Tic-Tob

(Gribble, 83) Pip / Tic-Tob

N / N

197 / 188

98 / 101

39 / 70

94 / 68

24 / 22

37 / 38

21 / 19

21 / 17

Beta-lactam monotherapy vs. b-lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients:

systematic review and meta-analysis of randomised trials.

Risque de mortalité (toutes causes), même béta-lactamine

Paul & al, BMJ 2003; 326: 1111

Antibiothérapie initiale aHR IC P

Association adéquate 1 - _

Monothérapie adéquate 3.7 1.0 - 14.1 0.05

Inadéquate 5.0 1.2 - 20.4 0.02

Antibiothérapie finale aHR IC P

Association adéquate 1 - _

Monothérapie adéquate 0.7 0.3 - 1.7 0.42

Inadéquate 2.6 1.1 - 6.7 0.04

Chamot et al, AAC 2003; 47: 2756

Relation entre Traitement Empirique et ‘définitif’ et survie dans les bactériémies à P. aeruginosa

Surgical ICU Non Oui

1.0 3.2

1.2 - 8.9

0.02

Urinary or vascular source

No Yes

1.0 0.21 0.05 -0.94 0.04

Analyse multivariée du risque de décès

Intérêt de la bithérapie dans le traitement des PAVM

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 50 60 70

Days of follow up

Su

rviv

al

0 adequate AB

1 adequate AB

2 Adequate AB

F. Vargas, ... D. Gruson, SRLF 2007

Nb d’ATB empiriques efficaces aOR

0 (15%)1 (46%)2 (39%)

11.0 (0.56-1.75)0.5 (0.24-0.86)

176 pneumopathies à P. aeruginosa; 54% décès en réa

EUCAST: http://217.70.33.99/Eucast2/SearchController/regShowAll.jsp?Title=Pseudomonas%20aeruginosa

G. Potel et al. / Réanimation 15 (2006) 188 187–192

VD élevé, mauvaise diffusion tissulaire Augmentation de posologie, dose de charge

Elimination perturbée intervalle d’administration

Distribution de la pipéracillineau cours d’un choc septique

pipéracilline 4 g en 10 min . APACHE [36-66]

microdialyse : muscle - tissu adipeux SC Volontaire

sain Choc

septique Plasma Cmax (µg/mL) Clt (mL/min) Vd (L) T1/2 (min)

695 132 131 15 9,6 1,8

63 5

265 54 136 33

40,7 8,6 246 75

Muscle Cmax Tmax (min) T1/2 AUC interst/AUC plasma libre

216 20 32 3

106 22 0,55 0,09

27 5 63 8

232 65 0,19 0,03

Joukhadar et al - Crit Care Med 2001; 29:385–391

Diffusion pulmonaire de la ceftazidime(2g IV puis 4 g PSE)(2g IV puis 4 g PSE) Boselli et al – Intens care med 2004; 30:989

CAZ (serum) CAZ (ELF)

Breakpoint=8µg/ml

x=observed, y=predicted (based on SC and Fup)

Perf continue

• Antibiotiques temps dépendants

• ½ vie courte

• Effet post-antibiotique faible

• (CPM basse)

• Concentration libre tissulaire / CMI faible• CMI élevée ou limite

• Site difficile d’accès

Continuous infusion b-lactams for intensive care unit pulmonary infections

C. R. Frei and D. S. Burgess - Clin Microbiol Infect 2005; 11: 418–421

Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219

Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli.

Continuous (n=42)

Intermittent (n=47)

P value

Age 57.2 56.5 0.8

APACHE II 15.3 15.2 0.88

Cl Creat 101 102 0.81

SOFA (VAP) 8.64 8.52 0.88

MICs 0.54 0.48 0.48

Cure rate 90.5% 59.6% <0.0001

Cure rate (P. aeruginosa)

84.6% 40% <0.0001

Cure rate if MIC> 0.5

81% 29.4% <0.001

But retrospective, mortality not reported, dosage not performed

1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups)