Université des Antilles et de la Guyane Faculté de « Médecine

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Université des Antilles et de la Guyane Faculté de « Médecine »

École doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé

École doctorale pluridisciplinaire : Santé, Environnement et Sociétés dans les Amériques

Thèse pour le Doctorat en

Epidémiologie et Santé Publique

CABRE Philippe

EPIDEMIOLOGIE, PHENOTYPE ET TRAITEMENT DES AFFECTIONS

INFLAMMATOIRES DEMYELINISANTES PRIMITIVES

DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL AUX ANTILLES FRANCAISES

Sous la direction du Professeur Didier SMADJA

Soutenue le 04 Juin 2012 à « Fort de France»

N°2012AGUY0511

JURY :

Pr Christian CONFAVREUX : Rapporteur Externe

Pr Gilles EDAN : Rapporteur Externe

Pr Didier SMADJA : Directeur de Thèse

Dr Maryvonne DUEYMES : Examinateur interne

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RESUME

Introduction

Les pathologies inflammatoires démyélinisantes primitives du système nerveux central

(SNC) sont dominées par deux entités : la sclérose en plaques (SEP) et la neuromyélite

optique (NMO). Ces deux pathologies se différencient par : 1. leur phénotype, la NMO

se caractérisant par une myélite extensive dans le plan transversal et longitudinal et peu

de lésions encéphaliques initiales ; 2. leur sévérité, le pronostic de la NMO étant moins

bon que celui de la SEP ; 3. leur mécanisme immunologique, puisque l’immunité humorale

domine nettement dans la NMO, cette pathologie répondant peu ou pas aux traitements

habituellement prescrits dans la SEP. Un anticorps sérique (IgG-NMO) a été retrouvé

chez les patients atteints de NMO avec une sensibilité de 50-70% et une spécificité de

90-100%. Cet anticorps a pour cible le principal canal hydrique du SNC, l’aquaporine-4

(AQP4), qui se situe principalement sur les pieds astrocytaires jalonnant la barrière

hémato-encéphalique. La SEP est relativement familière des neurologues car décrite sur

le plan épidémiologique et dans son histoire naturelle depuis plus d’un siècle à travers de

larges séries réalisées parfois en population générale. Son approche thérapeutique

progresse suite à des essais contrôlés qui s’accumulent depuis maintenant près de 20

ans. Toutefois, la majorité des travaux ont été effectués chez les populations

Caucasiennes en raison de sa plus grande fréquence dans ces populations. A l’inverse, la

NMO garde encore un relatif mystère à cause de sa relative rareté, l’établissement très

récent de critères diagnostiques et une physiopathologie très récemment éclaircie par

la découverte de l’IgG-NMO qui a indiscutablement suscité un regain d’intérêt de cette

affection. Ainsi, son incidence est quasiment inconnue de même que sa susceptibilité

génétique. La progression du handicap de la NMO qu’il soit visuel ou moteur à l’évidence

sévère, ne repose toujours pas sur des chiffres précis, la description des lésions

neuroradiologiques reste encore très embryonnaire. Enfin, même s’il existe un consensus

pour traiter énergiquement les poussées de NMO et les espacer, il n’existe quasiment

aucune étude prospective.

3

Questions posées

Aux Antilles Françaises, l’épidémiologie des affections inflammatoires primitives du

SNC s’est récemment élargie à partir du début des années 90 dans une population

insulaire d’ascendance Africaine traditionnellement affectée uniquement par la NMO et

épargnée par la SEP au point d’en nier parfois son existence. Il nous a paru important

d’étudier ces deux affections dans leurs composantes épidémiologique, phénotypique et

thérapeutique. Notre travail s’articule ainsi sur trois thèmes : 1. épidémiologie

descriptive et analytique de ces deux affections afin de cerner notamment les causes

de l’émergence de la SEP, 2. Description phénotypique clinique et neuroradiologique de la

NMO dans une cohorte de taille importante, évaluation de thérapeutiques basées sur la

physiopathologie de la NMO à travers des essais soit ambispectifs, soit prospectifs, 3.

Description phénotypique de la SEP et réponse aux agents pharmacologiques dont les

données dans cette population se limitent uniquement à quelques travaux réalisés dans la

population Afro-Américaine.

Approches utilisées

1. Volet épidémiologique

Les deux îles des Antilles Françaises (Martinique et Guadeloupe) ont été mises sous

veille épidémiologique en population générale depuis le milieu des années 1990 à travers

un registre de tous les cas incidents de NMO et de SEP afin de préciser l’incidence de

ces deux affections ; une banque d’ADN a également été créée afin de préciser leurs

susceptibilités génétiques respectives. Les modifications sociétales récentes de la

population Antillaise (migration en France Métropolitaine, modification vis-à-vis de

l’exposition solaire) ont permis une approche analytique de l’émergence de la SEP.

2. Phénotype et thérapeutique de la NMO

La cohorte incidente de NMO a été suivie longitudinalement afin de préciser la

progression du handicap, les aspects neuroradiologiques, les corrélations clinico-

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biologiques vis-à-vis de l’IgG-NMO, deux essais ambispectifs de traitement des

poussées de NMO par échanges plasmatiques (EP) ont été réalisés de même que deux

essais prospectifs ouverts de traitements de fond à partir de thérapies ciblant

majoritairement l’immunité humorale respectivement la mitoxantrone et le rituximab.

3. Volet phénotypique et thérapeutique de la SEP

La cohorte incidente de SEP a été saisie dans le logiciel EDMUS afin de préciser la

validité des critères diagnostiques dans cette population, les facteurs prédictifs de

progression du handicap à partir d’une analyse statistique par modèle de Cox. La réponse

thérapeutique aux interférons béta-1 a été analysée rétrospectivement et la réponse

thérapeutique au natalizumab prospectivement dans l’étude de phase IV de la cohorte

Antillaise du programme TYSEDMUS.

Résultats

1. Volet épidémiologique

L’incidence moyenne annuelle de la SEP aux Antilles Françaises est de 1.27/100 000 (IC

95% : 1.16-1.38) pour la période 1992-2007 tandis que la NMO présente une incidence

stable de 0.19/100,000 (IC 95% : 0.15–0.23) pour la même période. L’allèle HLA

DRB1*03 est surreprésenté chez les patients atteints de NMO par rapport aux sujets

contrôles (26.2% vs. 13%, OR 2.4, IC 95% 1.31–4.28). Chez les patients atteints de

SEP, l’allèle HLA-DRB1*15 est associé à la maladie (24.8% vs. 13%, OR 2.21, IC 95% :

1.45–3.36) mais pas l’allèle DRB1*03. Chez les Antillais migrants pour la fenêtre

d’incidence 1997-2002, le ratio standardisé d’incidence est de 1.71 (IC 95% : 1.19-2.38 ;

p<0.01). L’augmentation du ratio standardisé d’incidence est également plus marquée en

cas de migration en France Métropolitaine avant l’âge de 15 ans : 4.05 (IC 95% : 2.17-

6.83 ; p<0.0001). Une étude cas témoins vis-à-vis de l’exposition solaire avant l’âge de 15

ans a démontré que les facteurs indépendants relatifs au risque d’acquisition de la SEP

sont le port de pantalons lors de l’exposition solaire (OR 1.9, IC 95% : 1.1-3.2) , une

exposition solaire moyenne de plus d’une heure les jours de semaine (OR 0.90, IC 95% :

5

0.85-0.98), une exposition solaire moyenne de plus d’une heure les jours de week-ends

(0R 0.93, IC 95% : 0.87-0.99) et la pratique de sports nautiques qui est le facteur

protecteur le plus puissant (OR 0.23, IC 95% : 0.13-0.40).

2. Phénotype et thérapeutique de la NMO

La cohorte Caraibéenne de NMO comprend 96 patients (88F/8H) avec un âge médian de

début de 29.5 ans (11-74). Le temps médian pour atteindre les scores 3, 6 et 8 de

l’échelle EDSS sont respectivement de 1, 8 et 22 ans. Une fréquence élevée de poussées

au cours de la première année (p=0.009), une atteinte cécitante (p=0.04) ou

sphinctérienne (p=0.02) lors de la première poussée et l’absence de récupération lors de

la première poussée (p=0.003) sont des facteurs indépendants de survenue de mortalité.

Sur le plan neuroradiologique, l’analyse longitudinale de l’hyper-signal médullaire montre

sa fragmentation progressive dans les mois qui suivent la poussée mais aboutissant à une

atrophie médullaire dans 57% des cas. L’IgG-NMO est détectée dans 31.4% des NMO

par technique d’immunofluorescence indirecte. Les NMO séropositives pour l’IgG-NMO

se caractérisent par rapport aux NMO séronégatives par une fréquence accrue de

poussées 9.3 vs 5.1 (p=0.003), une fréquence accrue de poussées médullaires 5.9 vs 2.5

(p=0.003), un handicap chiffré à l’EDSS plus important 6.6 vs 4.4 (p=0.003) lié à des

séquelles motrices et sensitives plus importante respectivement FSS moteur à 3.6 vs

2.3 (p=0.02) et FSS sensitif 2.9 vs 1.7 (p=0.02). Lors des poussées optiques sévères,

l’acuité visuelle (AV) finale est de 20/400 dans le groupe traité par corticoides IV

comparée à 20/50 dans le groupe traité par traitement mixte : corticoides IV +EP (p

=0.04). Le gain d’AV est de 20/200 dans le groupe corticoides IV alors qu’il est de

20/30 dans le groupe des EP en traitement additionnel (p = 0.01). En ce qui concerne les

poussées médullaires, l’augmentation du score EDSS est de 2.6 +/- 2.3 en cas de

traitement par corticoides tandis qu’il est de 1.2 + /- 1.6 en cas de traitement par EP

additionnel (p<0.01). Sous traitement par mitoxantrone, le taux annualisé des poussées

(TAP) chute de 1.7 à 0.29 (p<10-4), le score EDSS moyen est amélioré de 1.3 points

passant de 5.7 à l’inclusion à 4.3 à un an (p<10-4) et le nombre de patients présentant des

6

lésions médullaires Gad+ à l’inclusion ie 41.5% chute à 7.8 % (réduction de 81.2% ;

p=0.02). Le rituximab permet une réduction du TAP de 1,34 à 0,56 (p=0.0005). Le score

EDSS moyen est significativement amélioré de 1.1 point passant de 5.9 (2-9) à l’inclusion

à 4.8 (0-9) à deux ans (p=0.03). Le taux d’AC anti-AQP4 à l’inclusion est prédictif d’un

échec thérapeutique (p=0.03).

3. Volet phénotypique et thérapeutique de la SEP

Les critères diagnostiques de la SEP sont très peu adaptés à la SEP du sujet Antillais.

La sensibilité du critère de dissémination spatiale IRM 2005 n’est que très peu

améliorée par rapport au critère de 2001 passant de 0.36 (IC 95% :+/- 0.18) à 0.39 (IC

95% :+/- 0.18) tandis que la spécificité de ce critère diminue de 0.68 à 0.66. La SEP

présente aux Antilles Françaises une agressivité plus importante que dans les

populations Caucasiennes essentiellement chez les patients non migrants avec un temps

médian de handicap irréversible EDSS 6 significativement plus court par rapport aux

patients migrants (13 ans vs 20 ans) dans sa forme rémittente. L’absence de migration

en France Métropolitaine avant le début clinique de la SEP est le facteur prédictif le

plus péjoratif d’évolution vers le score EDSS 6 (OR=2.59; p=0.0002), précédant une

évolution rapide vers le score EDSS 3 (p=0.005), un âge de début tardif (p=0.005) et un

mode de début poly-symptomatique (p=0.03). De même, le sore MSSS chez les patients

non migrants est plus élevé que chez les patient migrants (5.6 vs 4.5; p=0.01). Le score

MSSS reste plus élevé chez les patients non migrants après ajustement sur l’âge de

début de la SEP et l’utilisation de thérapies de fond. La réponse aux interférons béta-1

est médiocre dans la SEP Antillaise, avec un TAP de 0.82 et une proportion de patients

indemnes de poussées à 48 semaines de traitement de 46.2%. Par contre, le traitement

par natalizumab s’est démontré très efficace avec une réduction du TAP proche de 90%

et la disparition complète de toute lésion Gad+ à un et deux ans de traitement.

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Conclusion et perspectives

Le spectre des maladies inflammatoires du SNC s’est inversé aux Antilles Françaises à

partir des années 90 pour aboutir à une surreprésentation de la SEP tandis que

l’incidence de la NMO est restée stable. Les deux affections ont une susceptibilité

génétique HLA de type II différente. La migration en France Métropolitaine et une

exposition moindre au soleil des nouvelles générations d’Antillais sont des hypothèses

explicatives à ce phénomène épidémiologique. La veille épidémiologique doit se poursuivre

afin d’évaluer si l’augmentation de l’incidence de la SEP va se poursuivre ou se stabiliser.

D’autres hypothèses doivent être testées notamment l’hypothèse hygiénique avec une

attention particulière à la disparition récente des helminthiases dans cette population.

La cohorte NMO Caraibéenne a confirmé la gravité de cette affection nécessitant une

prise en charge agressive très précoce. Les séquences non conventionnelles de l’IRM de

la moelle épinière permettront probablement de préciser l’aspect qualitatif des lésions

(œdème, démyélinisation, perte neuronale) en phase aigue. L’IgG-NMO influe

probablement sur le pronostic de la NMO de même que sur la réponse aux traitements

de fond. Une action synergique du traitement agressif des poussées par EP et de

traitements de fond ciblant l’immunité humorale modifient l’histoire naturelle de la

NMO dont le handicap est lié à la fréquence et la sévérité des poussées. Une échelle de

handicap spécifique à la NMO doit être créée pour servir d’outil à des études

randomisées dont l’équilibre entre l’évidence scientifique et l’aspect éthique doit être

méticuleusement réfléchi. Les critères diagnostiques actuels de la SEP ne sont pas

satisfaisant dans la population Antillaise en raison d’une faible charge lésionnelle initiale

cérébrale. La SEP chez le sujet Antillais a un pronostic plus sévère qui pourrait être lié

à des facteurs géographiques opérant avant la phase clinique de l’affection. Cette

sévérité est liée soit à un mécanisme immunologique plus agressif et/ou une localisation

préférentielle des lésions dans les sites stratégiques (moelle épinière) et doit faire

l’objet de travaux complémentaires. Enfin, la sévérité évolutive et le relatif échec des

thérapeutiques de première ligne (interférons béta-1) justifient l’indication précoce de

molécules dont l’efficacité a été attestée comme le natalizumab.

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Abstract

Introduction: Aim of the study is to describe épidemiology, phenotype and treatment

of demyelinating inflammatory diseases of the central nervous system (CNS) namely

multiple sclerosis (MS) and neuromyelitis optica (NMO) in French West Indies.

Epidemiology: MS emerged in the French West Indian (FWI) population with an

incidence of 1.27/100 000 (CI 95%: 1.16-1.38) for the period 1992-2007 while incidence

of NMO remained stable at 0.19/100,000 (CI 95%: 0.15–0.23). Both migration in

Metropolitean France (MF) and decrease of sun exposure were risk factors for MS

acquisition in FWI.

Phenotype and treatment of NMO: NMO is a very rapidly disabling disease with

median times to reach DSS 3, 6 and 8 of one year, 8 years and 22 years respectively.

However, treatment by plasma exchanges were shown to reduce sequellae of NMO

attacks ; mitoxantrone and rituximab reduced significantly annualized relapse rate

(ARR) from 1.7 to 0.29 (p<10-4) and from 1,34 to 0,56 (p=0.0005) respectively, improving

dramatically natural course of NMO.

Phenotype and treatment of MS: Absence of Migration in MF in MS patients was

found to be the strongest independent predictive factor of disability progression to

DSS 6 (hazard ratio, 2.59; p=0.0002); beside short time to DSS3 (p=0.005), later age

at onset (p=0.005), and multi-symptomatic onset (p=0.03). Treatment of MS by

interferon beta-1 had a moderate impact in MS while natalizimab proved to be highly

effective by reducing drastically ARR and inflammatory parameters on magnetic

resonance imaging.

Conclusion: Spectrum of demyelinating inflammatory disorders of CNS has reversed in

French West Indies with overrepresentation of MS. Agressive therapy is needed to

improve prognosis of NMO. Rapidly increasing of its incidence makes MS a new public

health problem in French West Indies.

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Liste des articles issus de la thèse

Avant-propos

111... IIINNNTTTRRROOODDDUUUCCCTTTIIIOOONNN EEETTT RRRAAAPPPPPPEEELLLSSS BBBIIIBBBLLLIIIOOOGGGRRRAAAPPPHHHIIIQQQUUUEEESSS

1.1 – Présentation de la SEP et de la NMO

1.2 - Justification de la recherche

1.2.1 - Données épidémiologiques

1.2.1.1 - La répartition mondiale de la NMO et de la SEP

1.2.1.2 - Les données épidémiologiques en France

1.2.1.3 – Les causes de la SEP

1.2.1.4 – Conclusions

1.2.2 – Phénotype et traitement de la NMO

1.2.2.1 – Phénotype de la NMO

1.2.2.2 – Traitement des poussées de NM0

1.2.2.3 - Traitement de fond de la NMO

1.2.3 – Phénotype de la SEP dans les populations noires

1.2.3.1 –Aspects cliniques

1.2.3.2 –Traitements de fond

1.3 – Objectifs

1.3.1 - Epidémiologie descriptive

1.3.2 – Epidémiologie analytique


1.3.4 – Phénotype et traitement de la SEP aux Antilles Françaises

1.4 – Références

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222... LLLAAA CCCOOOHHHOOORRRTTTEEE AAAUUUXXX AAANNNTTTIIILLLLLLEEESSS FFFRRRAAANNNCCCAAAIIISSSEEESSS

2.1 - Présentation générale

2.1.1 – Recrutement des patients

2.1.2 – Organisation

2.1.3 – Gestion des données-Utilisation d’un outil commun :

Le Logiciel EDMUS (European Database of Multiple Sclerosis)

2.2 – Données recueillies

2.3 – Le CERBIM

2.4 – Conclusion

333 ––– DDDOOONNNNNNEEEEEESSS EEEPPPIIIDDDEEEMMMIIIOOOLLLOOOGGGIIIQQQUUUEEESSS AAAUUUXXX AAANNNTTTIIILLLLLLEEESSS FFFRRRAAANNNCCCAAAIIISSSEEESSS

3.1 – Publication : Article N°1




444 ––– PPPHHHEEENNNOOOTTTYYYPPPEEE EEETTT TTTRRRAAAIIITTTEEEMMMEEENNNTTT DDDEEE LLLAAA NNNMMMOOO








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50

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146

169

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555 ––– PPPHHHEEENNNOOOTTTYYYPPPEEE EEETTT TTTRRRAAAIIITTTEEEMMMEEENNNTTT DDDEEE LLLAAA SSSEEEPPP





666 ––– CCCOOONNNCCCLLLUUUSSSIIIOOONNN EEETTT PPPEEERRRSSSPPPEEECCCTTTIIIVVVEEESSS

6.1- Conclusion

6.2- Perspectives de recherche

6.2.1 – Surveillance épidémiologique

6.2.2 – Evaluation socio-économique

6.2.3 – Création d’une échelle NMO

6.2.4- Evaluation des lésions de NMO par IRM non conventionnelle

6.2.5- Réalisation d’études contrôlées au cours de la NMO

6.2.6- Sévérité évolutive de la SEP Antillaise

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LISTE DES ARTICLES ISSUS DE LA THESE:

Epidémiologie descriptive et analytique de la NMO et de la SEP aux Antilles

Françaises

Article N°1: P. Cabre.

Environmental changes and epidemiology of multiple sclerosis in the French West

Indies

J Neurol Sci 2009; 286 (1-2): 58-61.

Article N°2: R. Deschamps, L. Paturel, S. Jeannin, N. Chausson, S. Olindo,

O .Bera, R. Bellance, D. Smadja, R. Cesaire, P. Cabre.

Different HLA classs II (DRB1 and DQB1) alleles determine either susceptibility

or resistance to NMO and Multiple Sclerosis among the French Afro-Caribbean

population.

Mult Scler 2011; 17: 24-31.

Article N°3: P. Cabre, A. Signate, S. Olindo, H. Merle, D. Caparros-

Lefebvre, O. Bera, D. Smadja.

Role of return migration in the emergence of multiple sclerosis in the French

West Indies

Brain 2005; 128: 2899-910.

Article N°4: F. Dalmay, D. Bhalla, A. Nicoletti, J. Cabrera-Gomez,

P. Cabre, F. Ruiz, M. Druet-Cabanac, M. Dumas, P. Preux.

Multiple sclerosis and solar exposure before the age of 15 years: a case-control

study in Cuba, Martinique, and Sicily.

Mult Scler 2010; 16: 899-908.

Analyse phénotypique de la NMO

Progression du handicap

Article N°5 : P. Cabre, A. Gonzales-Quevedo, M. Bonnan, A. Saiz,

S. Olindo, F. Graus, D. Smadja, H. Merle, L. Thomas, J. Cabrera-Gomez.

Relapsing neuromyelitis optica: long term history and clinical predictors of death.

J Neurol Neurosurg Psy 2009; 80 (10) : 1162-4.

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Aspects cliniques et neuroradiologiques

Article N°6: C. Cassinotto, H. Deramond, S. Olindo, M. Aveillan, D. Smadja,

P. Cabre.

MRI of spinal cord in neuromyelitis optica and recurrent longitudinal extensive

myelitis

J Neuroradiol 2009; 36(4): 199-205.

Article N°7: J. Cabrera-Gomez, M. Bonnan, A. Gonzalez-Quevedo, A. Saiz-

Hinarejos, R. Marignier, S. Olindo, F. Graus, D. Smadja, H. Merle,

T. Laurent, G. Gomez-Garcia, P. Cabre.

Neuromyelitis optica antibodies confer a worse course in relapsing neuromyelitis

optica in Cuba and French West Indies.

Mult Scler 2009; 15(7): 828-33.

Traitement de la NMO

Article N°8: M. Bonnan, R. Valentino, S. Olindo, H. Mehdaoui, D. Smadja,

P. Cabre.

Plasma exchange in severe spinal attacks associated with neuromyelitis optica

spectrum disorders.

Mult Scler 2009; 4: 497-92.

Article N°9: H. Merle, S. Olindo, S. Jeannin, R. Valentino, H. Mehdaoui,

F. Cabot, A. Donnio, R. Hage, R. Richer, D. Smadja, P. Cabre.

Treatment of optic neuritis by plasma exchange (add-on) in neuromyelitis optica

Arch of Ophthalmol: Article accepté pour publication.

Article N°10: P. Cabre, S. Olindo, S. Jeannin, R. Marignier, H. Merle,

D. Smadja.

Efficacy of Mitoxantrone in neuromyelitis optica spectrum: clinical and

neuroradiological study.

Article soumis

Article N°11 : P. Cabre, S. Jeannin, R. Marignier, H. Merle, G. Cavaillon,

Y. Plumelle, D. Smadja.

Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: a two-year prospective

multicenter study.

Article soumis

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Analyse phénotypique de la SEP aux Antilles Françaises

Article N°12: N. Chausson, A. Signate, S. Olindo, D. Smadja, P. Cabre.

Evaluation of the 2005 Mc Donald MRI criteria for dissemination in space in Afro-

Caribbean patients with clinically isolated syndromes

Eur J Neurol 2009; 16 (11): 1191-6.

Article N°13: P. Cabre, S. Jeannin, S. Olindo, H. Merle, N. Chausson,

A. Lannuzel, A. Al-Shakkif, S. Avendano, A. Landais, D. Smadja.

Migration modifies disability progression in Afro-Caribbean with multiple

sclerosis.

Article soumis

Traitements de fond de la SEP aux Antilles Françaises

Article N°14 : S. Jeannin, P. Cabre.

Response to interferon-beta treatment in Afro-Caribbean with multiple sclerosis

Mult Scler Int 2011; 1(5): 1-3.

Article N°15: S. Jeannin, M. Medjoubi, P. Cabre.

Response to natalizumab treatment in Afro-Caribbean with multiple sclerosis

Article soumis

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Avant-propos

A l’aube des années 1990, la problématique des affections inflammatoires

démyélinisantes du système nerveux central semblait réglée aux Antilles

Françaises. Ce cadre nosologique était massivement dominé par la paraplégie

associée au virus HTLV-1. Les affections inflammatoires démyélinisantes

primitives étaient reléguées à la portion congrue et quasiment réduites à quelques

cas de neuromyélite optique, pathologie désespérante quant à son pronostic fatal à

court terme et dont la physiopathologie restait totalement mystérieuse. Quant à

la sclérose en plaques, le fait même d’être un sujet Antillais rendait ce diagnostic

quasiment impossible et les neurologues exerçant aux Antilles Françaises étaient

tranquillement figés dans la certitude d’une maladie qui n’émergerait jamais dans

cette population insulaire d’ascendance africaine et vivant en milieu tropical ; ce

qui correspondait d’ailleurs aux dogmes épidémiologiques acquis au cours des

années 60. Les deux décades suivantes consacrées à l’étude de ces deux

affections qui constitue ce travail de thèse nous ont enseigné que les certitudes

sont faites pour s’effondrer ; l’épidémiologie d’un cadre nosologique peut

rapidement être bouleversée avec le supposé parent pauvre en l’occurrence la

sclérose en plaques devenir l’affection prédominante ; une affection considérée

comme fatale telle la neuromyélite optique voir son histoire naturelle transformée.

Ce travail s’inscrit par ailleurs dans le contexte de l’ère thérapeutique des

affections inflammatoires primitives démyélinisantes du système nerveux central

au milieu des années 90 ; ce qui en a été bien sur un élément stimulant.

Je tiens surtout à remercier les acteurs de santé locaux qu’ils soient médecins,

paramédicaux, mais également les acteurs nationaux experts dans ces pathologies

dont les conseils, les relations tissées au fil du temps, le dynamisme, la curiosité

intellectuelle, l’aide logistique ont participé à l’accumulation des données

permettant ce travail de thèse.

18

111... IIINNNTTTRRROOODDDUUUCCCTTTIIIOOONNN---RRREEEFFFEEERRREEENNNCCCEEESSS BBBIIIBBBLLLIIIOOOGGGRRRAAAPPPHHHIIIQQQUUUEEESSS

1.1- Présentation de la neuromyélite optique et de la sclérose en plaques

En 1894, Eugène Devic documenta cliniquement et anatomopathologiquement un cas d’un

patient ayant une névrite optique (NO) bilatérale et une myélite transverse aiguë1 et

confia à son étudiant Fernand Gault de regrouper 16 autres cas publiés2. C’est dans la

thèse de Fernand Gault intitulée De la Neuromyélite Optique aiguë qu’apparait pour la

première fois le terme de neuromyélite optique (NMO). Puis, pendant un siècle, la NMO

a plutôt était considérée comme une affection marginale faisant l’objet de peu de

travaux scientifiques. La description clinique de l’affection s’enrichissait lentement sur

la publication de cas isolés, jamais sur des séries importantes. Cependant, depuis une

vingtaine d’années, des données cliniques, d’imagerie en résonance magnétique (IRM),

immunologiques du liquide céphalo-rachidien (LCR), anatomopathologiques des cas

autopsiés ont mieux délimité les frontières de cette affection et l’élaboration des

critères diagnostiques en 1999 et 2006 a permis de mieux appréhender le pronostic de

la NMO à travers quelques séries reposant sur plusieurs dizaines de cas.

La NMO est une pathologie classiquement sévère, dont le pronostic est lié à la sévérité

des poussées. En effet, les formes d’aggravation progressive sont exceptionnelles et

l’évolution est rémittente dans plus de 90% des cas3. Les poussées sont optiques ou

médullaires, pouvant confiner à la cécité ou la tétraplégie et peuvent être mortelles

dans 3 à 25% des cas, principalement à cause d’une atteinte de centres cardio-

respiratoires du tronc cérébral ou de la moelle épinière cervicale4-7. La première névrite

optique (NO) peut se solder par une cécité définitive ; des troubles de la marche

sévères sont également observés dans plus de la moitié des cas après 5 ans d’évolution7.

A côté de la gravité des poussées, il existe des particularités sémiologiques dans la

NMO correspondant à l’atteinte possible du diencéphale et du tronc cérébral conférant

à la NMO une présentation clinique qui n’est plus strictement optico-médullaire.

19

Plusieurs cas d’endocrinopathie avec aménorrhée, galactorrhée, diabète insipide,

hypothyroidie ou hyperphagie ont été mis en rapport avec une inflammation aiguë

hypothalamo-hypophysaire contemporaine d’une poussée8. D’autres cas reportés font

mention d’un hoquet prolongé ou de nausées/vomissements répétés pouvant être en

rapport avec une inflammation périaqueducale incluant l’area postrema dans le tronc

cérébral et inaugurer la NMO9-11.

Le mécanisme dysimmunitaire dans la NMO est principalement de type humoral ; une

étude histochimique réalisée sur 9 autopsies de patients NMO a montré des dépôts

d’immunoglobulines (Ig) et de complément-9 (C9) néo-antigène dans 100% des cas de

NMO 12,13. La chémokine CCR3 a également été retrouvée dans les lésions. Produite par

les éosinophiles, elle permet l’activation des lymphocytes T helper (Th) 2 qui entrainent

à leur tour une activation de la réponse humorale14. L’ensemble de ces données fait du

lymphocyte B (LB) un élément central de la réponse immunitaire dans cette pathologie.

Dans cette optique, chez 1 à 16% des patients selon les études, est reportée

l’association d’un phénotype NMO avec d’autres maladies dysimmunitaires comprenant le

lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la myasthénie, les

dysthyroidies et les contextes paranéoplasiques15-18. Un autre témoin de l’activation

lymphocytaire B dans la NMO est la découverte d’une Ig très spécifique appelée IgG-

NMO. Cet anticorps (AC) est retrouvé dans les dépôts péri-vasculaires mentionnés

précédemment et est alors d’isotype IgM. Dans le sérum des patients NMO cet AC,

d’isotype IgG1, a été identifié au sein d’une cohorte de 45 patients NMO avec une

sensibilité de 73% et une spécificité de 91%, faisant de sa détection un élément

important du diagnostic. Cet AC a pour cible le principal canal hydrique du SNC,

l’aquaporine-4 (AQP4), qui se situe principalement sur les pieds astrocytaires jalonnant

la barrière hémato-encéphalique (BHE) 19,20.

La sclérose en plaques (SEP) est une affection chronique du SNC se caractérisant par la

survenue de lésions de démyélinisation multifocales, une réaction inflammatoire et une

20

atteinte axonale précoce. La SEP est une maladie qui débute le plus souvent chez des

jeunes adultes. Les différents symptômes et les différentes incapacités qui

s’agglomèrent vont bouleverser la vie quotidienne, professionnelle et familiale du

patient. Les symptômes de la SEP affectent la motricité (paralysies, troubles de

l’équilibre ou de la coordination des mouvements), les fonctions sensorielles (vision,

douleurs, troubles sensitifs paroxystiques), les fonctions sphinctériennes (vésicales et

digestives), la sexualité, les fonctions cognitives (attention, mémoire) et peuvent être

associés à une fatigue importante et des troubles thymiques variés. Elle représente la

pathologie neurologique la plus fréquente source de handicap non traumatique acquis

chez le sujet jeune dans les sociétés développées. Même si cette échelle est critiquée,

l’évaluation de l’incapacité provoquée par la maladie repose encore majoritairement sur

l’expanded disability status scale (EDSS) qui s’échelonne de 0 à 10. Le niveau 4 signe

l’apparition d’une difficulté de marche, le niveau 6 la nécessité d’un recours à une aide

pour la marche (canne) et le niveau 7 le recours à un fauteuil roulant.

Le phénotype de la SEP est hétérogène d’un patient à l’autre même si un profil général

semble se dégager sur les données de suivi longitudinal de grandes populations 21,22. La

SEP se caractérise schématiquement, par deux types d’évolution : des poussées

caractérisées par l’apparition de nouveaux symptômes en quelques jours et pouvant

régresser complètement ou non, spontanément ou après des traitements basés avant

tout sur la corticothérapie, et une évolution continue, insidieuse dénommée phase

progressive. Ces deux types évolutifs s’associent ou se succèdent chez un même patient,

aboutissant aux formes cliniques bien connues des neurologues. Dans la très grande

majorité des cas (85 à 90%), la SEP présente au début une évolution rémittente,

témoignant de l’atteinte inflammatoire, tant clinique (poussées disséminées dans le

temps et dans l’espace) qu’IRM : apparition de nouvelles lésions actives mises en

évidence en séquences pondérées T1 après injection de gadolinium (Gad). Au fil du

temps, l’activité inflammatoire va progressivement s’estomper à la fois cliniquement

(diminution de la fréquence des poussées) et radiologiquement (diminution du nombre de

21

lésions actives en séquences T1 après injection de Gad), signant un passage vers une

forme secondairement progressive. Les histoires naturelles de la forme progressive

d’emblée comme de la phase secondairement progressive des formes rémittentes

semblent identiques faisant évoquer pour les formes primaires progressives une même

affection « amputée de sa phase rémittente » même si les marqueurs d’inflammation

sont exprimés différemment dans la forme primaire progressive (absence de poussées,

pauvreté de l’activité inflammatoire identifiée à l’IRM) que dans la forme

secondairement progressive.

Des travaux anatomo-pathologiques récents ont mis l’accent sur la diversité des

constatations neuropathologiques, faisant évoquer des profils lésionnels particuliers à

l’origine des lésions étudiées. Ces travaux ont notamment montré une grande

hétérogénéité de l’atteinte démyélinisante en distinguant quatre sous-types

physiopathologiques. Ces sous types peuvent varier d’un patient à l’autre alors qu’il

semble exister une homogénéité dans les caractéristiques des lésions chez un même

patient 12,23. De même, si les composantes inflammatoire, démyélinisante et dégénérative

paraissent actuellement bien démontrées, les liens temporels qui pourraient réunir ces

trois facteurs (inflammation, démyélinisation, atteinte axonale) sont toujours débattus.

L’éventualité que l’atteinte axonale puisse être secondaire à l’agression répétée et

entretenue de la myéline par l’inflammation pourrait en partie rendre compte, d’une part

de la constitution d’un handicap progressivement croissant au fur et à mesure du temps

et d’autre part, de l’aggravation progressive de la charge lésionnelle et de l’atrophie

mise en évidence en IRM. Mais, certains auteurs ont émis l’hypothèse selon laquelle deux

mécanismes pathologiques distincts pouvaient coexister : un processus démyélinisant

inflammatoire et un processus neuro-dégénératif indépendant24.

22

1.2... ––– Justification de la recherche

1.2.1 - Données épidémiologiques

1.2.1.1 - La répartition mondiale de la NMO et de la SEP

Compte tenu de la rareté supposée de la NMO et de son démembrement récent, il

n’existe à ce jour quasiment aucune étude réalisée en population générale fournissant

des taux d’incidence et de prévalence. Toutefois, il existe chez les patients non

Caucasiens (Africains, Asiatiques, Hispaniques) atteints de SEP, une surreprésentation

des localisations optico-médullaires. Ainsi, au Nigeria ont été observés en 12 ans, 95 cas

de NMO pour un bassin de 1 million d’habitants, alors que les cas de SEP conventionnelle

ont été identifiés chez seulement deux patients25. Au Japon, cette topographie

lésionnelle est retrouvée chez 9 à 16% des patients suspects de SEP26, permettant

d’estimer la prévalence de la NMO à environ 1.37/100 000 habitants27. A Cuba, cette

prévalence est évaluée à 0.52/100 000 habitants et son incidence à 0.053/100 000

habitants, soit un rapport NMO/SEP de 1/2928. Cette donnée est également retrouvée

dans d’autres études 29,30. Toutefois, la seule étude de prévalence et d’incidence réalisée

à ce jour au Danemark en population générale caucasienne a mis en évidence une

incidence de 0.4/100 000 (intervalle de confiance [IC] 95% : 0.30–0.54) et une

prévalence de 4.4 pour 100 000 habitants (IC 95% : 3.1–5.7)31.

La répartition de la SEP à travers le monde n’est pas uniforme. La prévalence croît dans

chaque hémisphère, lorsqu’on s’éloigne de l’équateur vers les pôles. En 1980, Kurtzke

identifie trois zones:

A/ une zone de forte prévalence, où les taux sont supérieurs à 30 /100.000, et se

situant au-dessus de 40° de latitude Nord et de 30° de latitude Sud. Sa limite

supérieure, si elle existe, est mal connue. Dans cette zone, certaines régions du Nord de

l’Ecosse, de Scandinavie ou du Canada ont des taux de prévalence très élevés qui

atteignent 200 pour 100.000 habitants.

23

B/ des zones de moyenne prévalence (entre 5 et 30 pour 100.000) correspondent au Sud

de l’Europe et au pourtour Méditerranéen, au Sud des Etats-Unis et de l’Australie.

C/ des zones de faible prévalence, plus au Sud (Asie, Afrique), inférieure à 5/100.000.

Toutefois, il existe des fortes disparités régionales, comme le montrent les études

épidémiologiques en Sicile et en Sardaigne, montrant des chiffres supérieurs à ceux de

la zone méditerranéenne. Au sein d’une zone donnée, la prévalence n’est pas toujours

homogène : faible prévalence chez les Japonais vivant au Japon ou aux Etats-Unis, faible

prévalence chez les gitans en Hongrie, prévalence différente selon l’origine de la

population en Afrique du Sud ou en Israël. Cette hétérogénéité conduit à s’interroger

sur le rôle respectif des facteurs ethniques et des facteurs environnementaux dans

l’étiologie de la SEP.

Il n’existe à ce jour aucune étude évaluant les incidences respectives de la NMO et de la

SEP dans une région donnée. Toutefois, les études nationales réalisées depuis 30 ans

dans l’archipel Japonais mettent en évidence une diminution croissante des NMO au sein

des affections inflammatoires du SNC32.

1.2.1.2 – Les données épidémiologiques en France

Concernant la NMO, aucun chiffre de prévalence et d’incidence n’est actuellement

disponible en France Métropolitaine (FM). Une étude nationale multicentrique a

toutefois permis de colliger 125 cas de NMO. Ce recensement a permis d’estimer, pour

la première fois en France, la prévalence de la pathologie à environ 0.3/100 000

habitants (données démographiques INSEE 2010), ce qui correspond à un ratio

NMO/SEP de 1/300, soit 10 fois plus faible qu’à Cuba33.

La première étude épidémiologique nationale en FM sur la SEP en 1986 a estimé sa

prévalence entre 30 et 40 pour 100.000 habitants34. La seconde se fondait sur 128

bases de données des Caisses Primaires d’Assurance Maladie (CPAM), disponibles en

24

199435. Une approche basée sur les malades exonérés du ticket modérateur (ETM) a

permis de chiffrer la prévalence de la maladie entre 37 et 47 pour 100.000 habitants. A

cette période, le taux d’incidence n’a été estimé que dans une seule étude dans la

population Dijonnaise âgée de moins de 60 ans36. Les sources de malades potentiels

concernaient les fichiers des services du Centre hospitalo-universitaire (CHU) et des

cabinets des neurologues libéraux permettant d’estimer l’incidence de la SEP à 4.3 pour

100.000 habitants par an.

Deux études nationales ont été conduites par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie

et la Mutuelle Sociale Agricole sur la base de l’analyse des données recueillies lors de

l’attribution de l’ETM dans le cadre des affections de longue durée. L’enquête de Caisse

Nationale d’Assurance Maladie avait pour objectif d’évaluer l’incidence de la SEP au

cours de l’année 199937. Elle a abouti à une incidence de 7,91 pour 100.000. La

répartition des taux était inégale en France, plus élevés dans le Nord-Est (13,9 en

Alsace, 12,1 en Lorraine, 10,5 en Bourgogne, 10,3 en Nord Pas-de-Calais, 9,0 en Franche-

Comté) et moindres dans le Sud et Sud-Ouest. Toutefois, une surestimation de

l’incidence est probable car 1999 correspondait à l’année de mise sur le marché des

premiers immunomodulateurs, et il est à craindre une déclaration de cas non incidents

cette année-là afin d’épuiser un réservoir de patients en attente de traitement.

L’enquête de la Mutuelle Sociale Agricole s’est focalisée sur la prévalence de la SEP38.

Ce travail, utilisant la même méthodologie de recueil des données à partir des

Affections de Longue Durée, a évalué la prévalence au 1er Janvier 2003. A cette date,

le numérateur de 2.667 cas de SEP (âge moyen de 54,9 ± 14,5 ans) a pu être rapporté au

dénominateur de 4.098.477 personnes affiliées à la Mutuelle Sociale Agricole. Ceci a

permis d’estimer la prévalence nationale de la SEP en FM à 65,5 pour 100.000 habitants

(IC 95% : 62,5-67,5) dont 96,3 pour l00.000 femmes et 41,9 pour 100.000 hommes,

avec un gradient du Nord Est vers le Sud-Ouest. La sur-prévalence et la sur-incidence

de la SEP dans le Nord-Est de la FM a été confirmée par l’étude épidémiologique

réalisée en Lorraine dont l’exhaustivité repose sur le réseau LORSEP39. La prévalence

25

de la SEP reposant sur 2718 patients identifiés était estimée à 117/100,000 (IC 95% :

116-118) le 31 Décembre 2004. Pour la période 1990-2004, l’incidence moyenne annuelle

ajustée sur l’âge et le sexe était de 5.4/100,000 (IC 95% : 4.3-6.5).

Au total, l’ensemble de ces données épidémiologiques situe l’incidence de la SEP en FM

se entre 4 et 6 pour 100.000 habitants, et la prévalence probablement voisine de 100

pour 100.000 pour la fin de la décade 2000-2010. La FM se situe donc globalement

malgré une prévalence et une incidence inhomogènes selon ses régions, dans une zone à

haut risque pour cette affection.

1.2.1.3 – Les causes de la SEP

La théorie environnementale de la SEP a été la première privilégiée. Elle s’est

développée devant la constatation d’un effet de la latitude, quoique controversé, et de

la découverte de foyers d’épidémie notamment en Islande et dans les îles Féroé où

Kurtzke a évoqué l’augmentation de la SEP après la seconde guerre mondiale par une

« contamination » possiblement virale de la population autochtone par les soldats

britanniques y ayant séjourné pendant le conflit. Cette explication est remise en cause :

l’augmentation de prévalence observée s’explique peut-être par la meilleure couverture

sanitaire de la population d’après-guerre. L’hypothèse d’un agent infectieux s’appuie sur

l’existence de certains modèles animaux et de similitudes cliniques de quelques

affections neurologiques démyélinisantes clairement rapportées à un virus déterminé

(leucoencéphalopathie multifocale progressive, paraparésie spastique tropicale liée au

virus HTLV1, SIDA…). Néanmoins, au fur et à mesure de la découverte des familles de

virus, le nombre de virus suspectés augmente mais aucun n’a été identifié avec

conviction ; seule l’hypothèse facilitatrice de l’Epstein-Barr virus reste valide.

Au sein des populations migrantes, les immigrants ont tendance à adopter la prévalence

de la population d’accueil. Cette constatation concerne essentiellement les migrants nés

26

dans le pays d’immigration ou arrivés dans celui-ci avant l’âge de 15 ans, les adultes

conservent le risque de développer une SEP de leur pays d’origine. Ces constatations

épidémiologiques ont initialement été effectuées chez des populations Caucasiennes et

émigrant en Afrique du Sud et en Israel. De la même manière, l’âge critique de 15 ans

concernant la modification de prévalence chez les migrants a été confirmée chez les

immigrants provenant du Royaume Uni en Australie40. Les immigrants avant l’âge de 15

ans présentent une prévalence de la SEP de 22/100 000, significativement inférieure à

celle des immigrants plus tardifs dont les immigrants entre l’âge de 15-39 ans dont la

prévalence est de 54/100 000. Cette constatation prône l’intervention probable d’un

facteur environnemental agissant précocement dans la vie.

Récemment, toute une série de données épidémiologiques, immunologiques, et

expérimentales par le biais des modèles animaux de SEP évoque un nouveau facteur

macro-environnemental protecteur qui est l’exposition solaire. La prévalence de la SEP

en FM est d’ailleurs corrélée écologiquement à l’irradiation moyenne annuelle des régions

Françaises en rayons ultra-violet de type B41. La même corrélation vient d’être

reproduite en Angleterre et ceci de manière indépendante à la survenue d’une

mononucléose infectieuse42.

A l’inverse, l’hypothèse génétique de la SEP repose sur les différences de fréquence de

la maladie selon les ethnies, les formes familiales et la concordance diminuée chez les

jumeaux dizygotes (3à 5%) par rapport aux jumeaux monozygotes (25 à 30%) 43. La SEP

apparaît comme une maladie multi-génique avec un nombre de gènes et un mode de

transmission qui demeure largement inconnus. De nombreuses études de gènes candidats

et des criblages anonymes du génome ont été réalisées. Aucun locus, hormis la région

des antigènes de leucocytes humains (HLA) (6p21) et plus particulièrement l’haplotype

DRB1*1503-DQB1*0602 qui ne rend compte que de 15% de la corrélation familiale, n’a

atteint un seuil de significativité suffisant pour être qualifié de locus de prédisposition

de la SEP44. Il semble en effet maintenant acquis que les autres gènes de susceptibilité

27

différents de ceux situés dans la région HLA et correspondant tous à des gènes

impliqués dans la réaction immune ont individuellement un rôle extrêmement modeste et

n’aboutiront pas à des applications thérapeutiques.

1.2.1.4 – Conclusions

Les Antilles Françaises (AF) comme tout isolat géographique se prêtent à des études

épidémiologiques. De plus, la population Antillaise représente un modèle quasiment

unique de migration bidirectionnelle qui plus est dans une aire à risque élevé de SEP

comme la FM. Les AF malgré leur environnement tropical ensoleillé subissent également

récemment toute une série de modifications sociétales (urbanisation, modification de

l’habitat, transfert d’une économie basée traditionnellement sur l’agriculture à une

économie tertiaire) aboutissant à une modification progressive de l’exposition solaire

des populations concernées. Pour cela, nous avons mis en place un enregistrement continu

des cas incidents de SEP et de NMO à l’échelle de la population Antillaise entière depuis

1992. Cette cohorte Antillaise a représenté le matériau d’étude pour effectuer non

seulement des études d’épidémiologie descriptive et génétique mais également des

études d’épidémiologie analytique vis-à-vis de certains macro-facteurs

environnementaux susceptibles de modifier le risque d’acquisition de la SEP.


1.2.2.1 – Phénotype de la NMO

Concernant l’évolution à long terme de la NMO, trois importantes études de cohortes,

ont permis de dégager différents facteurs pronostiques. Dans l’étude de Wingerchuk et

Weinshenker7, les risques d’évolution vers une mortalité précoce déterminés à l’aide d’un

modèle statistique de régression logistique multi-variée étaient : une affection auto-

immune associée, une fréquence élevée des poussées au cours des deux premières

28

années d’évolution, et la survenue d’un handicap moteur peu invalidant après le premier

épisode de myélite. L’étude multicentrique Italienne4 avait évalué de façon uni-variée

plusieurs données associées à la survenue d’un handicap EDSS 3 ou 6. Un âge de début

supérieur à 40 ans, un intervalle de temps court entre les deux premières attaques et un

taux de rechute annualisé supérieur à 0.7 y étaient associés de façon significative.

L’étude nationale multicentrique Française Métropolitaine33 ne retrouve quant à elle

aucun facteur pronostique indépendant péjoratif hormis une chargé lésionnelle élevée

initiale à l’IRM cérébrale corrélée à un pronostic visuel péjoratif défini par une acuité

visuelle (AV) ≤ 1/10°.

Compte tenu du rôle de l’AC IgG-NMO mentionné plus haut, il est légitime de se

demander si cet AC est à l’origine d’un handicap plus important. A ce stade de nos

connaissances, plusieurs études se contredisent sur ce point. Dans une étude incluant 22

patients NMO (dont 20 séropositifs) et 13 patients ayant une possible NMO débutante

(dont 11 séropositifs), des taux élevés d’AC anti-AQP4 sériques, coïncidaient avec une

cécité complète ou une myélite longitudinale transverse étendue (MLTE) 45. Une autre

étude Japonaise comparant 14 patients NMO séropositifs pour les IgG-NMO et 10

patients séronégatifs pour les IgG-NMO, retrouve dans le premier groupe plus de

femmes, un taux de rechute plus important et une réponse moins bonne aux interférons

(INF) béta-1b46. Une autre étude rétrospective incluant six patients NMO et deux

patients avec une MLTE séropositive, a retrouvé un taux d’AC anti-AQP4 sérique plus

élevé pendant les attaques que pendant les rémissions47. Dans cette même étude, il est

noté que le taux d’AC s’élevait progressivement avant une attaque et baissait avec leur

traitement. Cependant, dans ces deux études on notera une grande variabilité

interindividuelle dans les taux d’AC, des périodes de forte ascension sans poussées ainsi

que des taux faibles et des poussées. Par ailleurs, la décroissance notée après

traitement de la poussée pouvait être due à l’utilisation d’immunosuppresseurs ciblant le

LB comme le rituximab (RTX) 47. A contrario, plusieurs études n’ont pas mis en évidence

de différences cliniques majeures entre les patients séropositifs et séronégatifs. Au

29

contraire, dans la population Caucasienne, il n’est pas retrouvé de différence entre ces

deux groupes de patient48. Les 25 patients NMO séropositifs étaient comparables aux

24 patients NMO séronégatifs en termes d’âge de début, de sexe et de durée de la

maladie. La fréquence annualisée des rechutes, la sémiologie des événements

démyélinisant optiques ou médullaires et le handicap évalué par l’EDSS étaient

également identiques. Cependant, une étude récente suggère qu’il faut différencier le

rôle pronostique de l’IgG-NMO sérique et intratéchale, cette dernière étant mieux

corrélée à l’activité clinique de la NMO49.

Une étude récente par le groupe de la Mayo Clinic a suggéré un rôle pronostique de

l’IgG-NMO après la survenue d’une MLTE dans l’apparition d’une NMO rémittente50.

Parmi les neuf patients séropositifs pour les IgG-NMO suivis pendant un an, quatre

développèrent un nouvel épisode de myélite transverse et un patient une NO. Dans le

même temps, aucun des 23 patients séronégatifs n’a présenté de nouvel épisode

démyélinisant. La même année, une étude américaine rétrospective sur 45 mois a montré

que parmi 22 patients ayant eu une myélite partielle transverse aigue (MPTA), un seul

était IgG-NMO séropositif51. Ce patient fut le seul, pendant la durée du suivi, à

développer une NMO. Cette donnée suggère que les MPTA et les MLTE constituent deux

entités nosologiques distinctes. Le risque d’évolution vers une NMO est donc plus

important en cas de MLTE qu’en cas de MPTA. Par conséquent, les patients ayant une

MLTE et des AC IgG-NMO constituent un groupe à haut risque de développer une NMO.

Deux études prospectives ont comparé le profil évolutif des patients atteints de NO

récidivantes d’après leur statut pour les IgG-NMO. Au cours du suivi de la première52

50% des patients séropositifs contre 6 à 10% des patients séronégatifs ont développé

une myélite transverse et remplissait les critères de NMO. Par ailleurs, dans l’autre

étude53, l’AV du globe oculaire atteint était inférieure à 20/200 chez tous les patients

séropositifs, alors qu’une telle atteinte optique n’était retrouvée que chez 65% des

patients séronégatifs. Il semble donc que les patients ayant des NO récidivantes et

séropositifs pour l’IgG-NMO développent des atteintes visuelles plus sévères et ont un

30

risque plus important d’évolution vers une NMO que les patients séronégatifs. Enfin, une

vaste étude Germanique multicentrique récente comportant 175 patients appartenant au

spectre de la NMO, uniquement Caucasiens, a mis en évidence malgré son caractère

rétrospectif des corrélations cliniques et radiologiques importantes vis-à-vis du statut

séropositif en AC anti-AQP454. Les patients séropositifs sont plus volontiers de sexe

féminin, présentent plus souvent une autre pathologie auto-immune, ainsi qu’une sévérité

accrue des poussées avec une AV per attaque ≤ 1/10 plus fréquente et des signes

moteurs plus fréquents et plus invalidants (échelle medical research council (MRC)

grades ≤ 2) lors des poussées médullaires. De la même manière, l’hyper-signal à l’IRM

médullaire est plus étendu, et les lésions ≥ 6 segments vertébraux ainsi que les lésions

pan-médullaires plus fréquemment observées chez les sujets séropositifs. De manière

surprenante, un mode de révélation par une NO bilatérale et synchrone est plus

fréquente chez les patients séronégatifs, ainsi qu’un mode d’entrée optico-médullaire.

Le risque de cécité définitive est très élevé au cours de la NMO et estimé à 60% de

manière au moins unilatérale après un délai moyen d’évolution de 7.7 ans55 ; ce critère

est d’ailleurs retenu dans les premiers critères de Wingerchuk en 1999.

Paradoxalement, la caractérisation des anomalies du champ visuel a fait l’objet de peu de

travaux56. Il est pourtant crucial de disposer d’outils discriminant pour prédire

l’évolution future vers une NMO chez un sujet présentant un premier épisode de NO

inflammatoire d’autant plus qu’une séronégativité des AC anti-AQP4 ne peut éliminer

formellement du moins dans certaines populations à risque une NMO.

De la même manière, la MLTE sous la forme d’un hyper-signal étendu à au moins 3

segments vertébraux à l’IRM est une caractéristique essentielle pour le diagnostic de

NMO incluse dans les critères de Wingerchuk 1999 et 2006. Or, l’évolution longitudinale

de ce hyper-signal est quasiment inconnue hormis une étude réalisée chez 9 patients

évoquant sa possible disparition57.

31

1.2.2.2 – Traitement des poussées de NM0

Les poussées de NMO étant habituellement sévères et faisant le lit du handicap, il est

capital d’en limiter les séquelles. Le traitement des poussées de NMO fait appel à de

fortes doses de corticoïdes par voie intra-veineuse (IV) allant de 3g de Solumédrol en 3

jours à 10g en 5 jours. Le bénéfice des corticoïdes IV administrés précocement a

d’ailleurs été étayé chez des patients en poussée optique. En effet, les patients traités

précocement (délai moyen de 1.8 jours) présentaient une AV séquellaire supérieure et

une perte de fibres nerveuses évaluée en tomographie à cohérence optique (TCO)

moindre par rapport à ceux traités tardivement (délai de 7.8 jours) 58. Le traitement des

poussées de NMO est donc une urgence thérapeutique. Lorsque le traitement corticoïde

échoue, il est logique de proposer un traitement complémentaire par échanges

plasmatiques (EP) d’autant plus que l’efficacité des EP a été démontrée dans 100% des

cas chez 10 patients ayant un patron lésionnel de type II prouvé histologiquement selon

la classification de Lassmann (démyélinisation induite par activation du complément) qui

correspond précisément à celui de la NMO59. Il n’existe toutefois pas d’études

comparatives entre corticoïdes et EP au cours des poussées de NMO.

1.2.2.3 – Traitement de fond de la NM0

La NMO est accessible à un traitement de fond immunosuppresseur comme il a été

observé avec l’azathioprine60, le mycophenolate mofetil61, le cyclophosphamide47, la

mitoxantrone (MTX) 62,63 et le RTX 64-66, alors que les immunomodulateurs, fréquemment

utilisés dans la SEP, semblent inefficaces67 et peuvent dans certains cas aggraver la

pathologie 68 ,69.

Toutes ces études sont ouvertes majoritairement rétrospectives et concernent des

effectifs ≤ 30 patients. Les immunosuppresseurs ont montré leur capacité à réduire la

fréquence des poussées au cours de la NMO ; ce qui est un impératif absolu au cours de

la NMO. Deux études doivent être mises en exergue : l’une utilisant la MTX chez 20

32

patients et ayant permis une réduction de la fréquence annualisée des poussées de 2.8 à

0.7 et du score EDSS de 5.6 à 4.4 avec un recul moyen de 41 mois63, la seconde ayant

utilisé le RTX chez 30 patients a permis une réduction de 88% de la fréquence

annualisée des poussées et une amélioration du score EDSS ou sa stabilisation dans 97%

des cas avec un recul de 24 mois66.

1.2.3 – Phénotype de la SEP dans les populations noires

1.2.3.1 –Aspects cliniques

Les résultats issus de cohortes (notamment les cohortes Rennaise70, Lyonnaise71,

Scandinaves et Canadiennes) ont décrit les principales caractéristiques de

compréhension de l’histoire naturelle de la SEP. Ce qui correspond à un EDSS à 4, est

atteint avec une médiane autour de 8 ans. Une aide constante à la marche (EDSS=6)

survient autour de 20 ans d’évolution et l’aide constante d’un fauteuil roulant (EDSS=7)

autour de 30 ans pour les médianes obtenues par les études en Kaplan-Meier effectuées

sur ces principales cohortes. L’importante contribution de la cohorte Lyonnaise a permis

de démontrer notamment : que, au-delà d’un seuil correspondant à un EDSS=4,

l’accumulation ultérieure de l’incapacité n’est plus influencée par l’évolution initiale

récurrente-rémittente ou progressive d’emblée. Le Pr Confavreux a décrit le principe de

« processus amnésique » de l’évolution de la maladie face aux événements initiaux ; que

l’incapacité semble essentiellement dépendante de l’âge du patient à un instant donné

plus que du type évolutif de la maladie71.

Toutes ces données ont été accumulées dans les populations Caucasiennes. Mais qu’en

est-il dans les populations noires ? Beaucoup de questions peuvent se poser dans ces

populations qui n’ont quasiment pas été étudiées : les critères diagnostiques de la SEP

sont-ils adaptés dans ces populations ? Existe-il des sites lésionnels plus sévèrement

atteints ? La progression du handicap est-elle identique ? La décennie 2000 a vu

l’établissement de nouveaux critères diagnostiques de la SEP. L’avancée majeure en a été

33

la détermination du critère de dissémination spatiale des lésions anatomiques autrefois

basée essentiellement sur la clinique, voire l’électrophysiologie et reposant actuellement

sur l’IRM cérébrale (critères de Mc Donald 2001). Toutefois, il s’est rapidement avéré

que le critère de dissémination spatiale dans les formes rémittentes avait une sensibilité

médiocre et à fortiori dans certaines populations notamment asiatiques qui ont la

particularité de présenter peu fréquemment des lésions de topographie sous-tentorielle.

La vocation de critères diagnostiques d’une maladie étant leur universalité, il a été

décidé de modifier le critère de dissémination spatiale en accordant plus d’importance à

l’imagerie médullaire (une lésion médullaire pouvant se substituer au sous critère de

lésion sous-tentorielle et/ou se substituer à une des lésions encéphaliques pour le sous

critère du nombre total des lésions (critères de Mc Donald 2005). Ces critères de

dissémination spatiale n’ont pas été évalués dans les populations noires atteintes de SEP.

Concernant les sites anatomiques touchés par la SEP, la NO semble selon de rares

publications réalisées dans les populations noires, plus sévère à la fois à la phase aigue et

au stade des séquelles72 par rapport aux importantes données fournies par l’Optic

Neuritis Treatment Trial à recrutement massivement Caucasien. Toutefois, ces travaux

se sont focalisés uniquement sur l’AV, sont probablement « contaminés » par des cas de

NMO certains ou probable.

La SEP chez le sujet noir présente des caractéristiques cliniques différentes par

rapport au sujet Caucasien. Son âge de survenue est légèrement plus tarif (≥ 32 ans), son

diagnostic survient plus précocement en raison d’un délai plus bref entre les deux

premières poussées, la première poussée est beaucoup plus volontiers poly-

symptomatique, il existe dans cette population une surreprésentation de l’atteinte

médullaire et surtout la progression du handicap semble plus rapide. Ainsi, Cree a mis en

évidence un délai médian de 16 ans pour l’atteinte du score EDSS 6.0 dans une cohorte

d’Afro-Américains atteints de SEP (N=375) alors qu’il est de 22 ans dans une population

34

de blancs Américains (N=427). Cette progression plus rapide du handicap était

indépendante des interventions thérapeutiques par les immunomodulateurs ou les

immunosuppresseurs73. Le même auteur dans un autre travail évoque la responsabilité de

gènes hérités de la population ancestrale Africaine et situés dans la région des gènes

HLA dans cette agressivité plus importante de l’affection74. Cette plus grande

agressivité de la SEP chez les sujets Afro-Américains a été confirmée en utilisant une

autre approche que les courbes de survie de Kaplan-Meir, à savoir l’outil multiple

sclerosis severity scale (MSSS) jugé plus robuste que l’EDSS pour apprécier la

cinétique d’aggravation du handicap75. Le score MSSS médian était ainsi de 6.0 chez 419

afro-américains tandis qu’il était de 4.8 chez 5809 blanc Américains (p=0.0001). En

analyse multi-variée, l’effet ethnique persistait après ajustement sur toutes les autres

variables à savoir l’âge, le sexe, la durée d’évolution de la SEP, les différentes formes

cliniques et également l’utilisation de thérapies de fond. Ces données ont toutefois été

critiquées car résultent de bases de données multicentriques et non réalisées en

population générale. De plus, il a été évoqué une accessibilité aux soins probablement

plus restreinte chez les sujets Afro-Américains biaisant cette cohorte en l’amputant

des cas plus bénins de SEP. Il nous a donc paru essentiel d’évaluer la progression du

handicap dans notre cohorte de 231 patients atteints de SEP d’effectif plus modeste

mais issue d’une étude réalisée en population générale et non hospitalière, par ailleurs

entièrement couverte par l’assurance maladie.

1.2.3.2 –Traitements de fond

Les INF béta-1 ont été dans le courant des années 1990 les premières molécules à

démontrer qu’il était possible de modifier l’histoire naturelle de la SEP tout du moins la

fréquence des poussées ainsi que les composantes inflammatoires de l’affection sur les

données de l’IRM cérébrale. Plusieurs essais randomisés de phase III en ont apporté la

preuve scientifique que ce soit avec l’INF béta-1a (Avonex ou Rébif) et l’INF béta-1b

(Bétaféron). Toutefois, ces études pivots ont été réalisées dans cohortes de patients

massivement Caucasiennes et il est logique de se poser la question d’une efficacité

35

similaire dans des populations différentes notamment les populations d’ascendance

Africaine. Cree évoque une efficacité moindre de l’INF béta-1a en chez les sujets Afro-

Américains ayant une SEP rémittente en effectuant une analyse post hoc de l’étude

EVIDENCE ayant comparé l’impact thérapeutique de l’Avonex et du Rébif. Dans cette

étude les, sujets Afro-Américains (N=36) présentaient une tendance à une fréquence

accrue des poussées et développaient de manière statistiquement significative plus de

nouvelles lésions T2 à l’IRM cérébrale que les sujets blancs Américains (N=616) à 48

semaines de traitement76. Les sujets d’ascendance Africaine présenteraient donc le

double désavantage d’une affection plus agressive et moins sensible aux traitements de

fond de première ligne.

Plus récemment, en 2007, a été obtenue l’autorisation de mise sur le marché du

natalizumab (NTZ) suite à deux études pivots randomisées de phase III dans les SEP

rémittentes sévères démontrant une réduction de la fréquence annualisée des poussées

de 68% (étude AFFIRM) à 76.4% (étude SENTINEL). Contrairement aux INF béta-1,

l’analyse post hoc des études AFFIRM et SENTINEL chez 49 sujets Afro-Américains a

mis en évidence une très bonne efficacité du NTZ dans cette population avec une

réduction de la fréquence annualisée des poussées de 60%, une réduction de 79% des

lésions Gad+ à l’IRM cérébrale et une réduction de 90% de nouvelles lésions T2 ou de

lésions T2 élargies par rapport au placébo77.

La SEP ayant émergé aux AF de manière synchrone à l’autorisation de mise sur le marché

de ces molécules de première ou de seconde ligne, il nous a paru indispensable de

confirmer ces données de résistance ou d’efficacité dans notre population que ce soit

pour les INF béta-1 de manière observationnelle purement clinique pour les INF béta-1

ou sur le plan clinique et neuroradiologique dans la cohorte nichée Afro-Caraibéenne de

TYSEDMUS qui est une étude nationale Française de phase IV de pharmacovigilance et

d’efficacité du NTZ dans la SEP rémittente.

36

1.3 – Objectifs

1.3.1 - Epidémiologie descriptive

Il semble difficile de mesurer l’exactitude et l’étendue des changements de fréquence

de la SEP qui sont rapportés dans certaines régions insulaires comme la Sardaigne. Dans

ces régions, une augmentation de l’incidence et de la prévalence est décrite. De

nombreux biais méthodologiques peuvent être suspectés dont l’amélioration des

techniques de diagnostic et notamment l’accessibilité à l’IRM, la modification des

critères diagnostiques, l’augmentation de l’espérance de vie des patients, la sollicitation

accrue des neurologues vis-à-vis de la prescription des traitements de fond ce qui peut

modifier le comportement médical face au diagnostic et l’augmentation dans les bases de

données de la proportion de patients peu atteints à incapacité faible ou modérée.

Néanmoins, aux AF, la SEP littéralement « traquée » au cours des années 80 par des

neurologues qu’ils soient hospitaliers ou libéraux formés à ce diagnostic avait permis de

conclure à son extrême rareté.

Il nous a semblé pertinent d’effectuer ce travail devant la brusque modification du

spectre des maladies démyélinisantes du SNC au début des années 1990 avec

l’émergence de cas continus et incidents de SEP dans une population insulaire que l’on

pensait uniquement susceptible à sa forme frontière à savoir la NMO en raison de sa

supposée résistante génétique à la SEP et de surcroit dans une région tropicale « à

priori » peu favorable à son expression.

Les objectifs de ce travail sont ainsi de :

▪Décrire l’incidence de la SEP et de la NMO aux AF,

▪Evaluer la tendance séculaire à une modification d’incidence des deux affections au

cours des 15 dernières années,

▪Evaluer l’incidence de la SEP aux AF selon le sexe,

▪Evaluer l’incidence de la SEP en Martinique et en Guadeloupe,

37

▪Déterminer la susceptibilité génétique HLA de type II de la SEP et de la NMO.

1.3.2 – Epidémiologie analytique

Les objectifs de ce travail sont :

▪Déterminer si la migration de la population Antillaise en FM a pu influer sur la

prévalence de la SEP,

▪Déterminer si la migration de la population Antillaise en FM a pu influer sur l’incidence

de la SEP,

▪Déterminer par une étude cas-témoins si l’exposition solaire est un facteur protecteur

de SEP.



▪Décrire l’expression phénotypique de la NMO, la progression de son handicap,

déterminer les facteurs pronostiques de sa mortalité,

▪Description en IRM de la sémiologie radiologique des lésions médullaires de la NMO et

leur évolution à distance des poussées,

▪Déterminer la sensibilité et la spécificité de l’IgG-NMO au cours de la NMO dans la

population Antillaise et l’existence éventuelle de corrélations cliniques et

neuroradiologiques,

▪Evaluer l’impact des EP dans les poussées optiques sévères de NMO,

▪Evaluer l’impact des EP dans les poussées médullaires sévères de NMO,

▪Evaluer le bénéfice de la MTX dans les formes évolutives de NMO,

38

▪Evaluer le bénéfice du RTX dans les formes réfractaires de NMO.

1.3.4 – Phénotype et traitement de la SEP aux AF


▪Déterminer la sensibilité et la spécificité des critères de dissémination spatiale IRM

de Mc Donald 2001 et 2005 dans les formes rémittentes de SEP Antillaises,

▪Evaluer la progression du handicap dans la SEP Antillaise, détermination des facteurs

pronostiques cliniques précoces prédictifs de handicap et de l’influence de la migration

comme nouveau facteur prédictif de handicap,

▪Evaluer la réponse thérapeutique clinique aux INF béta-1 dans la SEP Antillaise,

▪Evaluer l’efficacité clinique et neuroradiologique du NTZ dans la SEP Antillaise.

39

1.4. – Références

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67 Papeix, C., Vidal, J.S., de Seze, J., et Coll., 2007. Immunosuppressive therapy is more

effective than interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler 13, 256-259.

68 Palace, J., Leite, M.I., Nairne, A., Vincent, A., 2010. Interferon Beta treatment in

neuromyelitis optica: increase in relapses and aquaporin 4 antibody titers. Arch Neurol 67,

1016-1017.

69 Shimizu, Y., Yokoyama, K., Misu, et Coll., Development of extensive brain lesions following

interferon beta therapy in relapsing neuromyelitis optica and longitudinally extensive

myelitis. J Neurol 255, 305-307.

70 Leray, E., Yaouanq, J., Le Page, E., et Coll., 2010. Evidence for a two-stage disability

progression. Brain; 133: 1900-1913.

71 Confavreux, C., Vukusic, S., 2006 Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept.

Brain; 129: 606-616.

72 Phillips, P.H., Newman, N.J., Lynn, M.J., 1998. Optic neuritis in African Americans. Arch

Neurol 55, 186-192.

73 Cree, B.A., Khan, O., Bourdette, D., et Coll., 2004. Clinical characteristics of African

Americans vs Caucasian Americans with multiple sclerosis. Neurology 63, 2039-2045.

74 Cree, B.A., Reich, D.E., Khan, O., et Coll., 2009. Modification of multiple sclerosis phenotypes

by African ancestry at HLA. Arch Neurol 66, 226-233.

75 Kister, I., Chamot, E., Bacon, J.H., et Coll., 2010. Rapid disease course in African Americans

with multiple sclerosis. Neurology 75, 217-223.

76 Cree, B.A., Al-Sabbagh, A., Bennett, R., Goodin, D., 2005. Response to interferon beta-1a

treatment. Arch Neurol 62, 1681-1683.

77 Cree, B.A., Stuart, W.H., Tornatore, C.S., Jeffery, D.R., Pace, A.L, Cha, C.H., 2011. Arch

Neurol 68, 464-468.

43

222... LLLAAA CCCOOOHHHOOORRRTTTEEE AAAUUUXXX AAANNNTTTIIILLLLLLEEESSS FFFRRRAAANNNCCCAAAIIISSSEEESSS

2.1 - Présentation générale

2.1.1 : Recrutement des patients.

La cohorte de patients atteints de maladies démyélinisantes primitives du SNC recrute

l’ensemble des patients aux AF depuis 1997 et de façon permanente. Les professionnels

de santé et en premier lieu les neurologues hospitaliers et libéraux ont immédiatement

participé à la constitution de cette cohorte et décidé de signaler tout patient suspect

de SEP ou de NMO à l’équipe de Neurologie du CHU de Fort de France, car ils ont très

vite saisi l’importance de centraliser les données relatives à un phénomène

épidémiologique nouveau.

Les neurologues libéraux Martiniquais ont décidé de confier leurs patients à l’équipe de

Neurologie du CHR de Fort de France non seulement dans un but de veille

épidémiologique mais également concernant la prise en charge des patients. Les

neurologues hospitaliers et libéraux Guadeloupéens ont participé également activement

au signalement des cas tout en assurant la mise en place des programmes

thérapeutiques, symptomatiques et médico-sociaux pour des raisons évidentes

d’éloignement géographique même relatif hormis pour les thérapeutiques lourdes

(traitements immunosuppresseurs parentéraux, mise en place des traitements par AC

monoclonaux) pour lesquelles le Service de Neurologie du CHU de Fort de France est

référent aux AF.

La dynamique de signalement s’est maintenu de manière régulière tout au long des quinze

dernières années par la diffusion des données qu’elles concernent la veille

épidémiologique, les aspects phénotypiques et thérapeutiques concernant cette cohorte

44

lors d’enseignements post-universitaires, réunions communes et symposiums loco-

régionaux.

2.1.2 – Organisation

Depuis 1997, au retour immédiat d’un stage de un an à la clinique de la SEP de

Vancouver, a été mise en place une consultation externe hebdomadaire spécifique pour

les affections démyélinisantes du SNC au CHU de Fort de France permettant la saisie

sur fiche de recueil standardisée des données médicales et démographiques des

patients. De la même manière, devant l’intérêt intellectuel porté aux manifestations

oculaires des patients atteints de SEP et de NMO, une relation très étroite s’est nouée

avec les Ophtalmologistes de CHU de Fort de France et en particulier le Dr Harold

Merle qui a inauguré une consultation hebdomadaire spécifique et dédiée à la recherche

clinique permettant d’intégrer dans une base de données prospective toute information

clinique et para-clinique pertinente non seulement lors des épisodes visuels

symptomatiques mais également à distance (en règle général 6 mois) de ces derniers.

De 1998 à 2003, un vaste effort épidémiologique a été fourni en multipliant les sources

de cas potentiels de SEP et de NMO : 1) neurologues hospitaliers et libéraux, 2)

ophtalmologistes hospitaliers et libéraux, 3) omnipraticiens, 4) médecins rééducateurs,

5) données des CPAM de Martinique et de Guadeloupe) afin de s’assurer de

l’exhaustivité des cas incidents et prévalents. Il en a été conclu qu’une exhaustivité ≥

95% était obtenue en activant les deux premières sources, très probablement en raison

du caractère émergent récent de la SEP aux AF, les 3 dernières sources étant surtout

utiles pour capter les cas prévalents anciens.

Depuis 2001, une mission annuelle de validation diagnostique de nouveaux cas incidents

de SEP ou NMO d’une durée d’une à deux semaines est effectuée par moi-même dans le

45

Service de Neurologie du CHU de Pointe à Pître à la demande de l’ensemble des

neurologues hospitaliers et libéraux Guadeloupéens.

Depuis le 1° Mai 2003, les données sont saisies de manière prospective dans le logiciel

European Database Multiple Sclerosis (EDMUS) dont l’hébergement de la base, la

gestion et l’exploitation scientifique sont assurés par le service de Neurologie du CHU

de Fort de France. Néanmoins, la base de données est ouverte à toute étude notamment

scientifique émanant de l’Observatoire National de la SEP, du Centre Lyonnais de

Coordination EDMUS voire de tout autre centre métropolitain ou étranger expert en

pathologies inflammatoires démyélinisantes du SNC.

Au 22/10/2011, la cohorte Antillaise EDMUS comprend 419 cas répartis en 255 cas de

SEP, 104 cas du spectre de la NMO et 60 cas de syndromes cliniquement isolés (SCI).

2.1.3 : Gestion des données: le Logiciel EDMUS

Lorsque le service de Neurologie a décidé de partager les données médicales entre

neurologues en 2003, il s’est avéré que le logiciel de base de données Excel que nous

utilisions n’était plus adapté à une telle entreprise et l’acquisition d’EDMUS s’imposait.

En effet, ce logiciel est largement utilisé dans la communauté neurologique dans de

nombreux centres français (essentiellement les CHU), et européens. L’adoption d’un

langage commun pour la description médicale des patients atteints de SEP est d’une

grande utilité. En mettant en exergue les informations décisives et pertinentes, elle

facilite le suivi médical et l’échange des informations entre médecins. EDMUS a déjà

largement contribué à la réalisation d’études internationales largement reconnues et

publiées dans les meilleures revues neurologiques et généralistes. EDMUS a permis

d’aboutir à un consensus sur le langage commun à adopter (définitions, dénominations,

classifications), la nature des données à incorporer et les caractéristiques techniques

46

de base du programme à développer. EDMUS a porté une attention particulière aux

problèmes d’éthique et de bonnes pratiques posées par tout système standardisé et

automatisé de recueil de données. Le respect de la confidentialité est assuré par un

système de mots de passe hiérarchisé. Il est également possible de rendre anonyme de

façon automatique l’ensemble des dossiers d’un même fichier. La Commission Nationale

de l’Informatique et des Libertés, auprès de laquelle le système EDMUS a été déclaré

par les Hospices Civils de Lyon, a ainsi émis un avis favorable sur l’utilisation de celui-ci.

Chaque fois que des données sont échangées ou mises en commun, la propriété

intellectuelle de l’utilisateur d’origine est protégée par un « Code de Bonne Conduite »

et la « Charte EDMUS » qui régit les relations avec les organismes publics ou privés

susceptibles d’être intéressés par le projet ou ses données a été élaborée.

Toutefois, il pourrait encore mieux se livrer à la réalisation d’études d’épidémiologie

centrées notamment sur l’incidence de la SEP et de certaines formes cliniques comme la

NMO en intégrant les lieux de résidence au moment du début de l’affection ; il ne

permet pas non plus d’intégrer pour ces études épidémiologiques l’appartenance ethnique

des sujets considérés même si des considérations éthiques bien légitimes sont à prendre

à considération vis-à-vis de ces informations sensibles.

2.2.- Données recueillies

Les données minimales saisies dans la base EDMUS sont :

Les caractéristiques démographiques des patients, lieux successifs de

résidence)

Les données du diagnostic (SEP avérée, spectre NMO, SCI),

Le type de traitement des poussées (Corticoides IV, EP),

Les thérapeutiques de fond utilisées et leurs effets secondaires,

47

Le suivi clinique (typologie des poussées, score EDSS per poussée, handicap

irréversible, décès),

Le suivi radiologique jusqu’au 2° onglet de précision,

Autres données pertinentes en information complémentaire en fonction étude

spécifique (calcul du score MSSS, génotype HLA type II, IgG-NMO).

2.3 – Le CERBIM

Le centre de recherche biologique à la Martinique (CERBIM) est une structure

spécifique créée au sein de l'Hôpital Pierre Zobda Quitman (CHU de Fort de France),

dont la mission est d'assurer la gestion, c'est à dire le recueil, le conditionnement,

l'archivage et le stockage dans des conditions logistiques satisfaisantes des

prélèvements biologiques, en provenance des différents services clinique de l'hôpital.

Ces prélèvements sont systématiquement associés aux informations cliniques

correspondantes. Le CERBIM constitue ainsi une véritable banque biologique couplée à

une base de données clinique ; elle a été bâtie en 2003 largement inspirée de

Neurobiotec à Lyon.

La mission de cette structure est d'encourager et de faciliter une collaboration entre

scientifiques et médecins. La mission de cette structure est également de permettre le

transfert des innovations scientifiques et technologiques en vue d'applications cliniques.

Les retombées attendues concernent l'amélioration du diagnostic, du pronostic, du suivi

et du traitement des maladies de cadres nosologiques multiples néoplasiques

(Tumorothèque), génétiques (Génothèque) et neurologiques (Neurothèque).

L'exploitation des prélèvements est assurée en dehors du CERBIM, après établissement

d'un contrat de cession entre le CHU de Fort de France et le ou les tiers concernés.

Toutefois, en aucun cas les prélèvements conservés au sein du CERBIM, et le cas

48

échéant cédés, ne peuvent faire l'objet d'une utilisation thérapeutique ou à des fins

d'expérimentation sur l'Homme. CERBIM est constituée en Centre de Responsabilité

hospitalier du CHU de Fort de France, dirigé par un professeur des universités–

praticien hospitalier, chef de pôle Biologie-Pathologie, actuellement le Pr Raymond

Césaire. CERBIM constitue un centre de responsabilité distinct des autres centres de

responsabilité dudit service.

La conservation des prélèvements, leur exploitation, ainsi que leur cession, s'effectuent

dans le respect de l'ensemble des dispositions du Code de la santé publique applicables à

cette activité et, notamment le livre II relatif au "don et utilisation des éléments et

produits du corps humain", et ses textes subséquents. Ces activités s'effectuent

également dans le respect des règles déontologiques portant création du code de

déontologie médicale.

Le recueil des données informatisées et leur exploitation s'effectuent dans le respect

des dispositions relatives à l'informatique, aux fichiers et aux libertés, et ses textes

subséquents.

S'appliquent notamment à CERBIM:

Les règles de sécurité sanitaire,

Le principe d'information et de consentement du donneur, révocable à tout

moment, dont les modalités pratiques sont définies en annexe du règlement intérieur.

CERBIM n'est habilité à réceptionner des prélèvements que sous la réserve qu'ils soient

assortis du formulaire de consentement dûment signé par le patient d'une part et le

praticien préleveur d'autre part,

Le principe d'interdiction de la publicité en faveur d'un don d'élément ou de

produit du corps humain,

Le principe de gratuité du don,

49

Le principe du respect du strict but thérapeutique ou scientifique du

prélèvement,

Le principe de l'interdiction du prélèvement à stricte finalité scientifique pour les

enfants mineurs et les personnes majeurs faisant l'objet d'une mesure de protection

légale,

Le principe de confidentialité des données médicales (système de codage) et les

règles relatives au secret professionnel.

Le CERBIM a été déclaré à la CNIL.

Les prélèvements sanguins des patients de la cohorte Antillaise EDMUS stockés au sein

de la Neurothèque du CERBIM ont permis en collaboration avec les équipes de

recherche du Pr Christian Confavreux, la réalisation notamment du dosage de l’IgG-

NMO par immunofluorescence indirecte (IFI) pour les études corrélatives clinico-

biologiques dans la NMO et le dosage longitudinal des AC anti-AQP4 par

immunoprécipitation lors de l’essai thérapeutique par RTX.

2.4 – Conclusion

La définition des axes de recherche, l’élaboration des projets, m’incombèrent en

totalité. Lors des essais thérapeutiques concernant la NMO, le Dr Séverine Jeannin y

participa largement et il faut la remercier. La contribution personnelle du Pr Didier

Smadja fut essentielle par la recherche permanente de financements mais également de

par sa rigueur méthodologique, scientifique et organisationnelle. L’ensemble des

collègues du Service de Neurologie du CHU de Fort de France m’ont également

constamment encouragé. Nous allons désormais présenter les résultats des travaux

faisant l’objet de cette thèse.

50

333 ––– DDDOOONNNNNNEEEEEESSS EEEPPPIIIDDDEEEMMMIIIOOOLLLOOOGGGIIIQQQUUUEEESSS AAAUUUXXX AAANNNTTTIIILLLLLLEEESSS

FFFRRRAAANNNCCCAAAIIISSSEEESSS

3.1- Article N°1:

Environmental changes and epidemiology of multiple sclerosis in the French West Indies

P. Cabre.

J Neurol Sci 2009; 286 (1-2): 58-61.

Contexte :

Une augmentation d’incidence de la SEP a été mise en évidence dans des régions

insulaires comme la Sardaigne et la Sicile voire les îles Féroé, soit concernant des

populations caucasiennes dans des zones tempérées. Aucune étude n’a jamais été

réalisée dans des îles tropicales de surcroît dans une population d’ascendance Africaine

considérée génétiquement et géographiquement comme protégée par la SEP. Une

inversion du spectre des affections démyélinisantes du SNC a été soulignée récemment

dans l’archipel Japonais ne reposant pas sur des taux d’incidence mais sur un ratio brut

NMO/SEP. Il n’existe aucune étude à ce jour comparant les taux d’incidence des 2

affections et leur fluctuation temporelle.

Rappel des objectifs :

▪Décrire l’incidence de la SEP et de la NMO aux AF,

▪Evaluer la tendance séculaire à une modification d’incidence des deux affections au

cours des 15 dernières années,

▪Evaluer l’incidence de la SEP aux AF selon le sexe,

51

▪Evaluer l’incidence de la SEP en Martinique et en Guadeloupe,

Principaux résultats :

*L’incidence moyenne annuelle de la SEP aux AF est de 1.27/100 000 (IC 95% : 1.16-

1.38) pour la période 1992-2007.

*L’incidence de la SEP est en augmentation continue de manière plus marquée en

Martinique qu’en Guadeloupe ou elle atteint pour la période 2002-2007, 2.27/100 000

(IC 95% 1.92-2.62).

* La NMO présente une incidence stable de 0.19/100,000 (IC 95%, 0.15–0.23) pour la

même période. Le ratio d’incidence SEP/NMO est en augmentation continue pour

atteindre 8.35 au cours de la période 02-07.

*La première vague de SEP incidentes a touché la population féminine mais

l’augmentation continue de l’incidence de la SEP chez les hommes a abouti à une

diminution progressive du ratio d’incidence femme/homme passant de 8.43 pour la

période 1992-1997 à 2.63 pour la période 2002-2007.

Interprétation :

L’inversion du spectre des maladies démyélinisantes au profit de la SEP et aux dépends

de la NMO observé aux AF est superposable aux observations des auteurs Japonais. Ces

données remettent en cause le traditionnel dogme d’une extrême rareté de la SEP dans

une population noire vivant dans une région tropicale ; en effet, l’incidence de la SEP en

Martinique pour la dernière période d’étude est la plus forte jamais rapportée dans une

région tropicale car elle est proche de ce qu’il est convenu comme classique dans une

région tempérée parmi une population Caucasienne.

52

La SEP a émergé aux AF en touchant dans un premier temps la population féminine pour

aboutir secondairement à un ratio d’incidence plus traditionnel proche de 2. Cette

donnée contraste avec la modification du ratio d’incidence en faveur de la population

féminine rapportée récemment dans les régions tempérées. Ces données ne sont pas

contradictoires car il faut probablement différencier les régions ou la SEP est installée

depuis plusieurs décennies et celles où elle était depuis peu quasi-inconnue. Elle évoque

aussi que différents facteurs environnementaux peuvent opérer sur le ratio d’incidence

femme/homme en fonction de la latitude.

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3.2- Article N°2:

Different HLA class II (DRB1 and DQB1) alleles determine either susceptibility or

resistance to NMO and multiple sclerosis among the French Afro-Caribbean population

R. Deschamps, L. Paturel, S. Jeannin, N. Chausson, S. Olindo, O. Bera,

R.Bellance, D. Smadja, R. Césaire, P. Cabre.

Mult Scler 2011; 17: 24-31.

Contexte:

Les données concernant la susceptibilité HLA dans la NMO sont encore parcellaires. La

première étude du système HLA de patients NMO a été faite au Japon. La fréquence du

HLA-DPB1*0501 dans cette population était surreprésentée par rapport aux patients

atteints de SEP. Une étude française a comparé 45 patients NMO, dont 24 NMO

séropositifs, à 310 sujets sains et 161 patients SEP. Les patients séropositifs

présentaient une fréquence plus élevée de l’allèle HLADRB1*03, ceci par rapport aux

sujets sains mais pas par apport aux patients SEP. Par ailleurs, l’allèle trouvé chez les

patients japonais n’était pas retrouvé chez ces patients caucasiens. La plus grande

fréquence de l’allèle HLA-DRB1*03 vient d’être confirmée dans une population

brésilienne de patients avec IgG-NMO.

Rappel des principaux objectifs :

▪Déterminer la susceptibilité HLA de type II dans la NMO Antillaise,

▪Préciser la susceptibilité HLA de type II dans la SEP Antillaise y compris pour des

allèles protecteurs.

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Principaux résultats:

*L’allèle HLA DRB1*03 est surreprésenté chez les patients atteints de NMO par

rapport aux sujets contrôles (26.2% vs. 13%, odds ratio (OR) 2.4, IC 95% : 1.31–4.28).

*Chez les patients atteints de SEP, l’allèle HLA-DRB1*15 est associé à la maladie (24.8%

vs. 13%, OR 2.21, IC 95% : 1.45–3.36) mais pas l’allèle DRB1*03.

*Il existe un effet protecteur modeste de l’allèle HLA-DRB1*11 au cours de la SEP

indépendamment de l’association DRB1*15 (13.7% vs. 7%, OR 0.48, p=0.006).

Interprétation:

La SEP et la NMO aux AF obéissent à une susceptibilité génétique différente

concernant l’HLA de type II. La susceptibilité à la SEP dans la population Antillaise est

similaire à celle observée dans les populations Caucasiennes non seulement pour l’allèle

de susceptibilité majoritaire mais aussi pour l’allèle protecteur du système HLA de type

II. La susceptibilité HLA de type II à la NMO est similaire dans la population Afro-

Antillaise, Afro-Brésilienne et Métropolitaine Française.

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3.3 - Article N°3:

Role of return migration in the emergence of multiple sclerosis in the French West

Indies

P. Cabre, A. Signate, S. Olindo, H. Merle, D. Caparros-Lefebvre, O. Bera, D.

Smadja.

Brain 2005; 128: 2899-910.

Contexte :

Les études de migrants ont suggéré que le risque d’acquisition de la SEP était maximal

avant l’âge de 15 ans en mettant en évidence que les migrants adoptaient le risque du

pays d’accueil en migrant avant cet âge et gardaient le risque de leur pays d’origine en

migrant après cet âge. La quasi-totalité de ces études concernent des migrations

unidirectionnelles de sujets Caucasiens migrant de régions de haute prévalence vers des

régions de prévalence moyenne ou faible et peuvent avoir sélectionné des migrants non

représentatifs de leurs pays d’origine. Les AF représentent une modèle quasiment

unique de migration bidirectionnelle d’une région tropicale vers une région de haute

prévalence en l’occurrence la FM et a touché la population Antillaise dans son ensemble.

Rappel des objectifs :

▪Déterminer si la migration de la population Antillaise en FM a pu influer sur la

prévalence de la SEP,

▪Déterminer si la migration de la population Antillaise en FM a pu influer sur l’incidence

de la SEP,

68


* La prévalence de la SEP est plus élevée chez les Antillais ayant migré en FM avant sa

survenue avec un ratio standardisé de prévalence de 1.98 (IC 95% : 1.48–2.60; p <

0.0001). L’augmentation de ce dernier est plus marquée si la migration a eu lieu avant

l’âge de 15 ans (5.99, IC 95%: 3.79–8.98; p < 0.0001). Chez les Antillais migrants pour la

fenêtre d’incidence 1997-2002 le ratio standardisé d’incidence est de 1.71 (IC 95% :

1.19-2.38 ; p<0.01). L’augmentation du ratio standardisé d’incidence est également plus

marquée en cas de migration en FM avant l’âge de 15 ans : 4.05 (IC 95% : 2.17-6.83 ;

p<0.0001).

*Le degré de métissage de la population émigrée est similaire à celui de la population non

émigrée éliminant un éventuel biais génétique dans la sur prévalence et la sur incidence

de la SEP observée chez les migrants.

*La Martinique présentant un niveau d’ « immigration retour » plus important que la

Guadeloupe présente une prévalence de la SEP supérieure à celle de la Guadeloupe

(21.0/100 000 vs 8.5/100 000) de même qu’une incidence supérieure (2.0/100 000 vs

0.7/100 000).

Interprétation :

Cette étude épidémiologique a confirmé les études similaires concernant les sujets

Caucasiens émigrés en Afrique du Sud, en Israel et en Australie et chez les Jamaicains

vivant à Londres concernant la modification du risque d’acquisition de la SEP par la

migration et particulièrement avant l’âge de 15 ans. Elle a toutefois l’originalité de

s’appliquer à un modèle quasiment unique de « migration bidirectionnelle », de

s’affranchir des biais génétiques imputables à ce type d’étude et dans un contexte

tropical ou l’intensité de la migration retour a probablement joué un rôle clef dans

l’émergence de la SEP sur un mode « quasi-épidémique » aux AF. Elle évoque aussi la

responsabilité dans cette émergence non plus d’acquisition de facteurs

environnementaux déclenchant présents dans les zones de haute prévalence de la SEP

mais également de la perte de facteurs environnementaux protecteurs présents en

régiontropicale.

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3.4- Article 4

Multiple sclerosis and solar exposure before the age of 15 years: a case-control study in

Cuba, Martinique, and Sicily.

F. Dalmay, D. Bhalla, A. Nicoletti, J. Cabrera-Gomez, P. Cabre, F. Ruiz, M.

Druet-Cabanac, M. Dumas, P. Preux.

Mult Scler 2010; 16: 899-908.

Contexte :

Les données épidémiologiques comme aux AF suggèrent l’intervention de facteurs

environnementaux opérant avant l’âge de 15 ans dans l’acquisition de la SEP. L’effet

protecteur de l’exposition solaire avant l’âge de 15 ans n’a été abordé que dans une seule

réalisée en Australie. Cette étude multicentrique cas-témoins teste l’hypothèse selon

laquelle l’effet protecteur de l’exposition solaire au cours de l’adolescence est

également valide dans des régions insulaires traditionnellement ensoleillées comme la

Martinique, Cuba et la Sicile. Dans le volet Martiniquais de cette étude, ont été exclus

les migrants Martiniquais en FM.

Rappel de l’objectif :

Déterminer par une étude cas-témoins si l’exposition solaire au cours de l’adolescence

est un facteur protecteur de SEP.


En analyse multi-variée, les facteurs indépendants relatifs au risque d’acquisition de la

SEP sont :

82

*Le port de pantalons lors de l’exposition solaire (OR 1.9, IC 95% : 1.1-3.2).

*Une exposition solaire moyenne de plus d’une heure les jours de semaine (OR 0.90, IC

95% : 0.85-0.98).

*Une exposition solaire moyenne de plus d’une heure les jours de week-ends (0R 0.93, IC

95% : 0.87-0.99).

*La pratique de sports nautiques qui est le facteur protecteur le plus puissant (OR 0.23,

IC 95% : 0.13-0.40).

Interprétation :

Le rôle protecteur de l’exposition solaire vis-à-vis de la SEP au cours de l’adolescence

est confirmé dans des régions insulaires ensoleillées. En Martinique, les modifications

sociétales multiples ayant abouti à une moindre exposition solaire des générations les

plus récentes est une des hypothèses environnementales explicatives de l’émergence de

la SEP y compris chez les sujets Antillais n’ayant jamais migré.

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444... PPPHHHEEENNNOOOTTTYYYPPPEEE EEETTT TTTRRRAAAIIITTTEEEMMMEEENNNTTT DDDEEE LLLAAA NNNMMMOOO

4.1 – Progression du handicap : Article N°5 :

Relapsing neuromyelitis optica: long term history and clinical predictors of death.

P. Cabre, A. Gonzales-Quevedo, M. Bonnan, A. Saiz, S. Olindo, F. Graus,

D. Smadja, H. Merle, L. Thomas, J. Cabrera-Gomez.

J Neurol Neurosurg Psy 2009; 80 (10): 1162-4.

Contexte :

Ce travail résulte d’une collaboration entre le Service de Neurologie du CHU de Fort de

France et la Clinique de la Sclérose en Plaques référente Cubaine de Cienfuegos.

L’histoire naturelle de la NMO ainsi que les facteurs influençant sa mortalité repose sur

très peu d’études. Une vaste cohorte (la plus importante à ce jour en milieu tropical)

issue d’une étude prospective réalisée en population générale sur les trois îles :

Martinique, Guadeloupe et Cuba a été analysée. Les patients ont été inclus s’ils

réunissent les critères de Wingerchuk 1999 pour la NMO en l’absence de réalisation du

dosage de l’IgG-NMO ou les critères de Wingerchuk 2006 si ce dosage a été effectué.

Rappel des principaux objectifs :

▪Décrire l’expression phénotypique de la NMO,

▪Analyser la progression de son handicap,

▪Déterminer les facteurs pronostiques de sa mortalité.

94


* Données démographiques : la cohorte Caraibéenne de NMO comprend 96 patients

(88F/8H) avec un âge médian de début de 29.5 ans (11-74). Une autre affection auto-

immune (lupus, diabète insulino-dépendant….) est associée dans 7.3% des cas. La durée

médiane d’évolution est de 9.5 ans (1-40).

* Données cliniques : le début est optique dans 50% des cas, médullaire dans 31.2% des

cas mixte optico-médullaire dans 18.2% des cas. Le temps médian entre les deux

premières poussées est de 11 mois, le délai médian optico-médullaire de deux ans et la

fréquence médiane annualisée des poussées de 0.7 (0.1-3). Les temps médian pour

atteindre les scores 3, 6 et 8 de l’échelle EDSS sont respectivement de 1, 8 et 22 ans.

* Mortalité : Vingt-trois patients (25%) de la cohorte sont décédés dont 63% au cours

des cinq premières années d’évolution. En analyse multi-variée, une fréquence élevée de

poussées au cours de la première année (p=0.009), une atteinte cécitante (p=0.04) ou

sphinctérienne (p=0.02) lors de la première poussée et l’absence de récupération lors de

la première poussée (p=0.003) sont des facteurs indépendants de survenue de mortalité.

Interprétation :

Ces données soulignent l’importance d’une prise en charge agressive très précoce de la

NMO afin de limiter les séquelles de la première poussée qui doit être évoquée sur un

phénotype évocateur (NO très sévère, MLTE) et la répétition des poussées en début

d’affection afin d’augmenter l’espérance de vie chez ces patients pour la plupart jeune.

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100

4.2 – Publication: Article N°6

MRI of spinal cord in neuromyelitis optica and recurrent longitudinal extensive myelitis

C. Cassinotto, H. Deramond, S. Olindo, M. Aveillan, D. Smadja, P. Cabre.

J Neuroradiol 2009; 36(4): 199-205.

Contexte:

L’atteinte en IRM de la moelle au cours de la NMO a pour signature neuroradiologique

un aspect extensif en séquences T2 en règle supérieur à 3 segments vertébraux.

Cependant, très peu de travaux se sont attachés à décrire la topographie et surtout

l’évolution longitudinale de ce hyper-signal extensif.

Cette étude rétrospective a été réalisée en aveugle par un neuroradiologue chez 20

patients Antillais présentant une NMO définie ou une MLTE qui en est sa forme

tronquée. Cinquante et un examens en phase aigue et 65 en suivi ont été analysés. L’IRM

était effectuée selon un protocole standardisé avec séquences T1 sagittale, T2

sagittale, T2 axiale, T1 sagittale et T1 axiale après injection de Gad.

Rappel de l’objectif principal :

Description en IRM de la sémiologie radiologique des lésions médullaires de la NMO et

leur évolution à distance des poussées,

Résultats principaux :

* La règle des 4 « 6 » peut être dégagée au cours de cette analyse : au cours des

poussées, la moelle épinière cervicale est touchée dans 63% des cas, la MLTE

101

oedémateuse supérieure à 3 segments vertébraux est observée dans 68% des cas, la

prise de Gad péri-oedémateuse est présente dans 68% des cas et en cas de récidive le

siège de la nouvelle poussée s’effectue dans 67% des cas en contiguité avec une segment

médullaire précédemment lésé.

* L’analyse longitudinale de l’hyper-signal médullaire montre sa fragmentation

progressive dans les mois qui suivent la poussée mais aboutissant à une atrophie

médullaire dans 57% des cas.

* L’analyse de la topographie de l’hyper-signal médullaire sur les séquences axiales T2

permet de dégager 4 phénotypes ayant comme dénominateur commun l’atteint constante

de la substance grise : un phénotype holocorde (47%) n’épargnant qu’un liséré

périphérique de substance blanche, un phénotype cordonal postérieur (20%) de

morphologie triangulaire impliquant la substance grise et les deux cordons postérieurs

adjacents, un phénotype substance grise exclusif « signe du papillon » (20%) et un

phénotype hémi-moelle de type « Brown-Séquard » (13%).

Interprétation :

Ce travail peut servir à jeter les bases d’une classification des lésions médullaires de la

NMO non seulement en phase aigue mais aussi en phase quiescente.

102

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109

4.4 – Publication: Article N°7

Neuromyelitis optica antibodies confer a worse course in relapsing neuromyelitis optica

in Cuba and French West Indies.

J. Cabrera-Gomez, M. Bonnan, A. Gonzalez-Quevedo, A. Saiz-Hinarejos, R.

Marignier, S. Olindo, F. Graus, D. Smadja, H. Merle, T. Laurent, G. Gomez-

Garcia, P. Cabre.

Mult Scler 2009; 15(7): 828-33.

Contexte :

Les données sont contradictoires dans la littérature concernant d’éventuelles

corrélations entre la séropositivité de l’IgG-NMO et les paramètres cliniques et

neuroradiologiques de la NMO. Le travail concernant l’IgG-NMO dans les NMO

Caraibéennes consistait à évaluer la sensibilité et la spécificité de cet AC dans une

population majoritairement d’ascendance Africaine à partir de sujets encore vivants de

la cohorte de population Antillo-Cubanaise ayant permis de décrire l’histoire naturelle.

La recherche de l’IgG-NMO a été effectuée chez 178 sujets se subdivisant en 51 NMO,

38 MLTE et NO évocatrices du spectre NMO, 52 SEP conventionnelles (17 sujets

infectés par le virus HTLV-1, 20 sujets contrôle présentant d’autres affections

inflammatoires du SNC.


▪Déterminer la sensibilité et la spécificité de l’IgG-NMO au cours de la NMO dans la

population Antillaise et l’existence éventuelle de corrélations cliniques et

neuroradiologiques.

110


*L’IgG-NMO a été détectée dans 31.4% des NMO vs 10.5% dans les MLTE et les NO

évocatrices de NMO (p=0.00375), vs 3.2 % des SEP conventionnelles (p=0.0002), vs

aucun cas dans le groupe HTLV-1 (p=0.0068) et aucun cas dans le groupe contrôle

(p=0.0008). Seules les formes rémittentes de NMO sont séropositives de même que les

syndromes à haut risque de même que les SEP.

*Les NMO séropositives pour l’IgG-NMO se caractérisaient par rapport aux NMO

séronégatives par une fréquence accrue de poussées 9.3 vs 5.1 (p=0.003), une fréquence

accrue de poussées médullaires 5.9 vs 2.5 (p=0.003), un handicap chiffré à l’EDSS plus

important 6.6 vs 4.4 (p=0.003) lié à des séquelles motrices et sensitives plus importante,

respectivement FSS moteur à 3.6 vs 2.3 (p=0.02) et FSS sensitif 2.9 vs 1.7 (p=0.02).

Sur le plan neuroradiologique, les NMO séropositives se singularisaient par rapport aux

séronégatives par la possibilité plus fréquente de lésions péri-ventriculaires : 60% vs

15.6% (p=0.02), et de la substance blanche profonde : 73.3% vs 34.4% (p=0.02) et à

distance des poussées l’hyper-signal séquellaire médullaire était plus étendu : 6 vs 3.9

segments vertébraux (p=0.04).

Interprétation :

L’étude confirme donc la haute spécificité du bio-marqueur IgG-NMO dans le spectre

NMO en Caraibes mais avec une sensibilité moindre que chez les patients caucasiens ou

asiatiques.

Au vu de cette étude, l’IgG-NMO malgré sa sensibilité médiocre confère une évolutivité

clinique et neuroradiologique plus sévère chez les patients Caraibéens.

111

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4.4- Article N°8:

Plasma exchange in severe spinal attacks associated with neuromyelitis optica spectrum

disorders.

M. Bonnan, R. Valentino, S. Olindo, H. Mehdaoui, D. Smadja, P. Cabre.

Mult Scler 2009; 4: 497-92.

Contexte :

Il existe un rationnel pour traiter les poussées de NMO par EP, basé sur la pathogénie

probable de l’IgG-NMO afin de limiter les séquelles des poussées potentiellement

dévastatrices (perte de la fonction visuelle, atteinte motrice paraplégiante voire

tétraplégiante) qui affectent le nerf optique et/ou la moelle épinière. Toutefois, très

peu de travaux ont été consacrés à cette approche thérapeutique pourtant cruciale pour

préserver l’autonomie de sujets atteints de NMO pour la plupart jeunes. Les quelques

cas de succès rapportés dans la littérature sont soit englobés dans des études

générales incluant à la fois des poussées de NMO mais aussi d’autres affections

démyélinisantes du SNC : encéphalomyélite aigue disséminée, SEP sévère ou concernent

de petites séries inférieures à 10 cas.


▪Evaluer l’impact des EP dans les poussées médullaires sévères de NMO en complément

des corticoides IV.

118


*L’analyse a été effectuée chez 43 patients subdivisés en 34 sujets atteints de NMO et

9 sujets atteints de MLTE. Vingt-neuf poussés médullaires ont été traitées par EP

complémentaires, 67 poussées historiques ont été traitées par corticothérapie IV.

*L’augmentation du score EDSS est de 2.6 +/- 2.3 en cas de traitement par corticoides

tandis qu’il est de 1.2 + /- 1.6 en cas de traitement par EP additionnel (p<0.01).

*L’EDSS résiduel est de 6.8 +/- 1.9 (perte de la marche sans appui) dans le sous-groupe

corticoides IV et de 5.1 +/- 2.4 (marche autonome) dans le sous-groupe EP (p<0.01).

*Un EDSS basal bas pré-poussée est associé à un bénéfice thérapeutique de meilleure

qualité dans le sous-groupe EP.

*Les EP ont été très bien tolérés avec seulement deux sessions interrompues l’une pour

bradycardie chez la patiente la plus âgée, l’autre pour bactériémie rapidement

résolutive.

*L’effet bénéfique des EP s’observait à la fois chez les patients séropositifs et chez les

patients séronégatifs pour l’IgG-NMO.

Interprétation :

Malgré le caractère ambispectif de l’étude, les EP permettent de limiter les séquelles

de poussées médullaires sévères dans le spectre NMO surtout dans la préservation de la

marche sans appui. Des études contrôlées seraient souhaitables mais difficiles à

construite sur le plan éthique devant le caractère potentiellement très délétère des

poussées sévères de NMO traitées par corticothérapie isolée.

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4.5- Article N°9:

Treatment of optic neuritis by plasma exchange (add-on) in neuromyelitis optica

H. Merle, S. Olindo, S. Jeannin, R. Valentino, H. Mehdaoui, F. Cabot, A. Donnio,

R. Hage, R. Richer, D. Smadja, P. Cabre.

Cet article est accepté pour publication dans la revue Arch of Ophthalmol.

Contexte :

Tout comme les poussées médullaires, les données sont extrêmement fragmentaires

concernant le bénéfice des EP dans les poussées sévères de NO du spectre de la NMO.

Il n’existe aucune étude comparative entre les deux traitements. Le pronostic visuel

extrêmement sévère de la NMO justifie pourtant une attitude agressive afin d’épargner

une cécité uni ou bilatérale qui est l’apanage de la NMO et parfois avant même que

n’apparaissent les manifestations myélitiques de la NMO.


▪Evaluer l’impact des EP au cours des premiers épisodes sévères de NO dans le spectre

de la NMO en complément des corticoides IV.


* L’AV finale est de 20/400 dans le groupe traité par corticoides IV comparée à 20/50

dans le groupe traité par traitement mixte : corticoides IV +EP (p =0.04). Le gain d’AV

est de 20/200 dans le groupe corticoides IV alors qu’il est de 20/30 dans le groupe des

EP en traitement additionnel (p = 0.01).

126

*Une AV finale ≤ 20/200 est observée dans 19 cas sur 36 (52.7%) dans le groupe

corticoides IV comparé 2 cas sur 16 (12.5%) dans le groupe EP (p=0.008).

*L’épaisseur moyenne des fibres nerveuses rétiniennes péri-papillaires est de 63.1±20.4

m moyenne des fibres nerveuses rétiniennes dans le quadrant temporal est de

38.5±14.14 m dans le groupe corticoides IV et de 44.5±12.72 dans le groupe EP (p

=0.02).

*En analyse multi-variée, le traitement par EP est le seul facteur indépendant associé à

une AV séquellaire >20/200.

Interprétation :

Les EP pourraient radicalement modifier le pronostic visuel habituellement cécitant de

la NMO.

127

Title: Treatment of optic neuritis by plasma exchange (add-on) in neuromyelitis optica

Authors: Harold MERLE MD1, Stéphane OLINDO MD

2, Séverine JEANNIN MD

2,

Ruddy VALENTINO MD3, Hossein MEHDAOUI MD

3, Florence CABOT

MD1, Angélique DONNIO MD

1, Rabih HAGE MD

1, Raymond RICHER

MD1, Didier SMADJA MD

2, Philippe CABRE MD

2

1. Service d’Ophtalmologie, 2. Service de Neurologie,

3. Intensive Care Unit

Centre Hospitalier Universitaire de Fort de France

Hôpital Pierre Zobda-Quitman, BP 632

97261 Fort de France Cedex, MARTINIQUE, FRANCE (French West Indies)

Tel: 596 596 552 252, Fax: 596 596 758 447

E-mail: [email protected]

Conflict of interest and funding: None

Running head: Plasma exchange in neuromyelitis optica

mailto:[email protected]

128

Abstract

Objective: To assess the contribution of plasma exchange (PE) in association (add-on) with

pulse intravenous corticosteroids in acute optic neuritis of neuromyelitis optica (NMO) and

limited forms of NMO.

Methods: Thirty-six patients acute optic neuritis were treated from January 1, 1995 through

December 31, 2010, with pulsed intravenous corticosteroids and 16 with pulsed intravenous

corticosteroids plus PE. The ophthalmologic examination was performed at least 6 months

after optic neuritis treatment. Visual acuity and visual field assessed with the Snellen scale

and the logarithmic scale of the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study were measured

using standard automated perimetry and frequency doubling technology perimetry. Retinal

peripapillary fiber thickness was measured using optical coherence tomography.

Results: Final visual acuity was 20/400 in the corticosteroid group and 20/50 in the PE group

(p =0.04). The gain in visual acuity was 20/200 in the corticosteroid group and 20/30 in the

PE group (p = 0.01). A poor final visual acuity outcome (≤20/200) was found in 19 of 36

patients (53%) in the corticosteroid group and 2 of 16 patients (13 %) in the PE group

(p=0.008). Mean (SD) thickness of peripapillary retinal nervous fibers was 63.1 (20.4) m in

the corticosteroid group and 70.3 (20.3) m in the PE group (p = 0.16). The mean (SD)

thickness in the temporal quadrant was 38.5 (14.14) m in the corticosteroid group and 44.5

(12.7) m in the PE group (p=0.02). In multivariate analysis, PE treatment was the only

independent factor associated with a visual acuity greater than 20/200.

Conclusions: In optic neuritis associated with NMO, sequential treatment with pulsed

intravenous corticosteroids and PE is more effective than standard monotherapy with

corticosteroids on visual acuity outcome.

129

Neuromyelitis optica (NMO) is a demyelinating inflammatory disease of the central nervous

system, affecting in a quasi-selective manner the optic nerves and the spinal cord.1, 2

Some

clinical, immunologic, and histologic characteristics distinguish NMO from multiple sclerosis

(MS), such as brain sparing at the onset, frequent association (10-40%) with autoimmune

diseases, lesions in white and grey substances of the spinal cord, and presence of necrosis

lesions.3,4

Optic neuritis disease is characterized by frequent recurrence and poor visual

acuity.5 Median time from onset to blindness of the first eye is 2 years, and onset to blindness

of the second eye is 13 years. Two attacks are usually enough for definitive loss of vision.6

Percentage of bilateral blindness is as high as 41% in the series by Papais-alvarenga and al.7

Currently, NMO is considered an autoimmune disease with regard to conditions of humoral

immunity, as recently indicated by (NMO-IgG) directed against aquaporin 4.8 Lesions are

characterized by the presence of perivascular deposits of Ig-M and C9.4

Although numerous studies have focused on prevention of attacks, such as with

immunosuppressors (azathioprine, and mitoxantrone), or intravenous -globulins which

reduce the frequency and severity of attacks, few data are available on the short-term

treatment of optic neuritis and myelitis.9, 10

few data are available on the acute treatment of

optic neuritis and myelitis. High-dose intravenous corticosteroids for the treatment of optic

neuritis associated with NMO are systematically used but poorly effective.11

By subtracting

the antibody, plasma exchange (PE) showed effectiveness in several neurological disorders

that share similar physiopathologic mechanisms.12, 13

Encouraging results were also described

in several isolated observations of optic neuritis associated with NMO.14, 15

The purpose of our study was to evaluate the contribution of PE in the treatment of acute optic

neuritis observed in NMO and limited forms of NMO.

130

Methods

Our ambispective, non-randomized-study was performed at the University Hospital Center of

Fort de France in Martinique.

Population studied

The study period was January, 1 1995 through December, 31 2010. Inclusion criteria were as

follows: inaugural optic neuritis attack related to NMO or limited forms of NMO, treatment

with corticosteroids or corticosteroids and PE, extensive eye examination at 6 months or

more, and no recurrent optic neuritis between the selected attack and eye assessment. No

patient had a previous history of familial, infectious, vascular, compressive, toxic optic

neuritis. All patients tested negative for human immunodeficiency virus and human-T

lymphotropic virus.

The diagnosis of NMO was based on diagnostic criteria proposed by Wingerchuk et al 5,16

in

1999 and revised in 2006. The revised criteria imply the presence of 2 absolute criteria and 2

or 3 major criteria. The absolute criteria are the existence of unilateral or bilateral optic

neuritis and acute myelitis. The major criteria are no abnormalities on the brain magnetic

resonance imaging (MRI) at the onset of the disease, hyper-signal extended to more than 3

vertebral segments on the medullar MRI, and NMO-IgG antibody positivity.17

The overall

handicap of the disease was rated according to the 0-to 10-point Expanded Disability Status

Scale (EDSS).18

The diagnosis of acute myelitis was defined by the presence of spinal cord

symptoms, including sphincter disturbances, sensory or motor signs. Severe optic neuritis was

defined by visual acuity of 20/200 or less. Optic or spinal cord attack was defined by the

appearance of new symptoms or the worsening of preexisting signs, lasting at least 24 hours.

131

Limited forms of NMO were defined by a severe unilateral optic neuritis in a patient whose

first eye was blind because of optic neuritis, by a inaugural severe bilateral optic neuritis, or

by a unilateral optic neuritis characterized by the absence of light perception.2 All patients

were tested for the NMO-IgG antibody.

Treatment

Both NMO and limited forms of NMO optic neuritis were treated by pulsed intravenous

corticosteroids (2 g of methylprednisolone per day for 3-5 days). The treatment was started as

soon as the patient was admitted to the hospital. The corticosteroid group CS refers to optic

neuritis treated exclusively by intravenous corticosteroids. In 2006, PE (when available) was

added to the corticosteroids. Five daily consecutive PE sessions were performed in the

intensive care unit of our institution. During each cycle, a volume of plasma was exchanged

with an albumin solution at 5%. Five exchanges are supposed to eliminate more than 90% of

immunoglobulin. Treatment by anticoagulant was systematic.

Statistical analysis

A Complete eye examination, which included a precise determination of refraction, was

performed at least 6 months after optic neuritis treatment. Visual acuity was measured with

the Snellen scale. Optotypes were read at 5 meters and were represented by capitalized letters

of increasing size, including 12 values of acuity, ranging from 20/400 to 20/20.For

calculation of the mean visual acuity, the visual acuity value was converted to log-MAR.

Visual acuity gain corresponds to the difference between observed visual acuity in the acute

132

phase and visual acuity at 6 months. We also used the logarithmic scale of the Early

Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), made of black optotypes on white

background, with contrast close to 100%.

Standard automated perimetry was performed (Humphrey Field Analyser 750 II, Carl Zeiss

Humphrey). We used the test of central threshold 24-2 (54 points tested) with the FASTPAC

strategy (Carl Zeiss Humphrey). We also used frequency doubling technology perimetry. The

frequency doubling technology perimetry machine (Carl Zeiss Humphrey) presents stimuli

made of clear vertical bars alternating with dark bars under the influence of the phenomenon

of doubling frequency. We used the N-30 threshold the program. For each perimetry result,

we recorded the total deviation corrected with age (mean deviation) and the standard

derivation of differences between the threshold value and the expected value at each tested

point (pattern standard deviation).

Sensitivity to spatial contrast was measured with the Pelli-Robson and Sloan tests.19

On the

Pelli-Robson test, letters are organized in groups of 3 triplets of different contrast. The cards

of weak contrast according to the Sloan test rely on the identification of grey letters with sizes

that gradually decrease. The format is similar to that of the ETDRS, and 5 letters are

displayed per line. The score is the sum of letters properly read (0-70). The exploration of

color vision was realized with the Farnsworth-Munsell 100 hue-test. The square root of the

score was used for the statistical analysis. The normal value of the score, depending on age,

was obtained with Verriest tables.20

Measurement of the thickness of peripapillary retinal nerve fibers was performed with optical

coherence tomography (Stratus OCT, version 4; Carl Zeiss Meditec Inc.) Data were obtained

using the fast Retinal Nerve Fiber Layer protocol thickness. We measured the average

thickness of the layer of retinal nerve fibers, and the mean thickness in temporal, superior,

133

nasal, and inferior quadrants.21

The recorded scans had a quality of capture of 7 or higher. In

the case of narrow pupils, optical coherence tomography was performed after administration

of a drop of tropicamide.

For patients with optic neuritis associated with NMO, a poor outcome was defined as a final

visual acuity of 20/200 or less (measured ≥ 6 months after optic neuritis treatment). Then, a

logistic-regression multivariate analysis, including significant variables (p<0.10), was used to

determine independent clinical factors associated with a poor visual acuity outcome.

Data were computerized and analyzed strictly anonymously with the Excel (Microsoft Inc)

and Statview (SAS Institute Inc), software programs. Statistical analysis used the following

tests: for frequency comparisons, corrected of Yates for small sizes, and t-test for mean

comparisons. This study was approved by the Consulting Committee for the Protection of

Individuals of Biomedical Research sponsored by the French Ministry of Health.

Results

Demographic characteristics

Thirty-two patients were selected, 23 with NMO and 9 with limited forms of NMO. Thirty

were Afro-Caribbean, 1 was white, and 1 was Asian. Eleven patients (34%) had endocrinal

disturbances of hypothalamic-hypophyseal origin. Two patients had acute disseminated

erythematous lupus. Optic neuritis was the first symptom in 22 (69%), whereas myelitis was

the inaugural attack in 10 patients (31%). The mean (SD) EDSS score at assessment was 4.8

(2.4).

Fifty-two patients with optic neuritis fit the inclusion criteria. Thirty-six (69%) were treated

with intravenous corticosteroids and 16 (31%) with sequential corticosteroids and PE. Three

patients were treated with corticosteroids alone for one eye and PE for the other eye.

134

Demographic characteristics of all patients with optic neuritis attacks and comparison

between the corticosteroids and PE groups are given in table 1. Mean (SD) disease duration

was significantly longer in the corticosteroid group than in the PE group (10.8 [5] vs 5.8

[4.3], p<0.001). A significant difference appears for patients who met criteria 1 (negative

brain MRI result at onset) and 2 (spinal cord MRI with signal abnormality extending over > or

= 3 segments). This difference was related to the presence of a higher proportion of patients

with limited forms of NMO in the PE group than in the corticosteroid group (44% vs 19.4%),

In most cases, patients with limited forms of NMO did not present an extensive longitudinal

myelitis. Actually, they were treated early on in their disease history, and often, spinal cord

attack had not occurred yet.

Visual function

Visual function between the 2 groups is detailed in table 2. No significant difference was

found between the 2 groups regarding the initial visual acuity (p=0.73). The final visual acuity

was better in the PE group than in the corticosteroid group (20/400 vs 20/50, p=0.04). Visual

acuity gain obtained by calculating the difference between final and initial visual acuity was

20/200 in the corticosteroid group and 20/30 in the PE group (p=0.01). Seventy-five percent

of eyes in the PE group had a final visual acuity superior to 20/40 vs 39% in the

cortocosreroid group (p=0.01). A poor final visual acuity outcome (≤20/200) was noted in

56% of corticosteroids patients and in only 12% of PE patients (p=0.01). Alterations of the

visual field were also more significant in the corticosteroid group than in the PE group. The

mean deviation standard automated perimetry was -14.62 in the corticosteroid group and -

9.68 in the PE group. The ETDRS scores, sensitivity to spatial contrast (Pelli-Robson and

Sloan 2.5% tests), and color vision were weaker in the corticosteroid group than in the PE

group.

135

A poor final visual acuity was found in 21 eyes (40%). Long disease duration and absence of

PE treatment were associated with poor prognosis in univariate analysis (Table 3) whereas PE

treatment was the only independent factor related to a final visual acuity greater than 20/200

(odds ratio, 6.8; 95% CI 1.2-37.4; p=0.02).

Thickness of peripapillary nervous fibers

Thickness of peripapillary nerve fibers is presented in table 4 for both groups. Although the

mean thickness of peripapillary nerve fibers was higher (70.3 m) in the PE group than in the

corticosteroid group (63.1 m), the difference did not reach significance. It was also higher in

each quadrant, and the difference was significant for the temporal quadrant, which was the

host of the papillomacular fibers (38.5 versus 44.5 m, p =0.02).

Table 5 gives the principal results obtain in NMO-IgG-positive and NMO-IgG-negative

patients. No difference in NMO-IgG status was found.

Discussion

We report the largest series of optic neuritis associated with NMO and treated at the acute

phase by PE. It is the first study, to our knowledge, that compares PE with the conventional

treatment of acute optic neuritis by pulsed intravenous corticosteroids. PE is effective in

improving visual acuity and thickness of nerve fibers of the optic nerve. PE leads to a larger

gain in visual acuity than corticosteroid standard treatment (20/30 vs 20/200) and constitutes

an independent factor of final visual acuity greater than 20/200 after an optic neuritis attack.

In central nervous system demyelinating diseases, PE is often used for severe attacks that

were previously resistant to intravenous corticosteroids.22

Good results were obtained by

Weinshenker et al. 23

in a double-blind, randomized study among 22 patients. Neurologic

136

improvement, measured with the EDSS, was noted in 42% of patients. The study by Keegan

and al.12

included 59 cases of demyelinating diseases, 10 of which were NMO. Significant

improvement of the EDSS score was noted in 60% of NMO patients vs 40% of those with the

recurrent remitting form of MS. The earlier PE was performed, the higher the effectiveness.

Good results were also observed when PE was performed later than the 60th

day after attack

onset. PE was more effective amongst males.12

Bonnan et al. 24

reported 96 severe medullar

attacks, isolated or associated with NMO. Twenty-nine were treated with PE and intravenous

corticosteroids. The worsening EDSS score measured after the attacks was lower among

patients treated with PE and corticosteroids than among patients treated with corticosteroids

alone (1.2 versus 2.6).

Few therapeutic studies took optic neuritis into account. They mostly concerned MS and optic

neuritis of unknown causes, and none compared PE and corticosteroids. Llufriu et al. 22

report

4 cases of severe optic neuritis (visual acuity 20/200), 2 associated with MS and 2

idiopathic, treated by PE and intravenous corticosteroids. At 6 months, an amelioration of

visual acuity of more than 2 lines was observed in 3 patients. In the study reported by

Ruprecht et al. 25

, PE was realized with a mean onset-to-treatment delay of 34 days. These

investigators report 10 cases of severe optic neuritis (4 associated with relapsing remitting MS

and 6 clinically isolated) treated with PE and intravenous corticosteroids. A gain of 2 lines of

visual acuity was observed at 10 days in 7 cases. Poor results were noted among patients

treated later.

Our results are in line with 2 series describing corticosteroid and PE treatment in NMO optic

neuritis. Nevertheless, our study stands out because of the delay in PE implementation after

the patient was admitted in hospital, and intravenous corticosteroids had been administrated.

Those series have few optic neuritis cases (2 and 3 cases). PE was performed approximately 2

137

weeks attack onset in response to intravenous corticosteroid failure of the (between 3 and 6 g

of methylprednisolone). Visual acuity improvement was observed soon after the

implementation of EP, sometimes even after the first session.14, 26

Garcia-Martin et al. 27

described a patient with NMO who presented with severe optic neuritis, and experienced a

quasi-complete recovery of visual function 6 months after treatment with intravenous

injection of corticosteroids, PE, monoclonal antibodies, and immunosuppressors. Visual

acuity recovery was also obtained by using double-filtration plasmapheresis. In the patient

patient with NMO who was treated for bilateral optic neuritis, the PE had to be interrupted

because of anaphylactic shock.15

Beside this observation, in most studies, the secondary

effects associated with PE are not significant. Nevertheless, complications can be metabolic

(hypocalcemia), infectious, allergic, central catheter related, or anticoagulation related

(thrombotic and bleeding risk). Minor complications include those that are quickly reversible

and easily treatable, such as arterial hypotension, fainting, or paresthesia. Major complications

are anaphylactic reactions, respiratory arrest, and myocardial infarction. PE requires extended

surveillance, an appropriate infrastructure, and personnel trained in how to perform this

technique.

The action mechanism of PE relies on the elimination of responsible agents of the

inflammation, such as the antibodies, fractions of the complement, and cytokines. PE appears

to be more effective the sooner it is used, suggesting that a prolongation of the inflammation

would worsen the demyelinization and the damages to axons. According to Miyamoto and

Kosunoki, 28

regular use of PE leads to the diminution of optic or medullar recurrence. If these

factors contribute to the diagnosis, the NMO-IgG antibodies are not required criterion. The

sensitivity of their detection is 60 to 70%.29

These antibodies are directed against aquaporin 4,

a protein of water canals mostly found at the ending of the astrocytes of the central nervous

138

system.8 Their implication in NMO physiopathology is well-established, as indicated by the

elective localization of inflammatory lesions, which are necrotic, and atrophic in the regions

richer in aquaporin 4.30

However, as revealed by several studies and ours as well, the

positivity of the NMO-IgG antibodies is not an indispensable element to PE effectiveness,

underlying the likely intervention of other inflammation parameters.24, 26, 31, 32

No current data

suggest that treatment might differ between patients who test positive or negative for IgG-

NMO.33

Our study reveals that sequential treatment with corticosteroids and PE is more effective than

intravenous corticosteroids alone in optic neuritis of NMO. Regarding the poor visual acuity

outcome after optic nerve attack in patients with NMO or limited forms of NMO, we

currently use systematically and in first line-PE. PE is an effective technique that has been

used for several decades. PE has become more reliable, and complication rates have

decreased. A randomized, multicenter study is needed for definitive validation of PE in the

treatment of NMO optic neuritis.

139

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Olindo%20S%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

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Acknowledgments

We would like to thank: Agathe Merle (University of Wisconsin-Madison, Wisconsin), Karen

Thérèse (CHU Fort de France), and Eric Ventura (CHU Fort de France).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pittock%20SJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lucchinetti%20CF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Vukusic%20S%22%5BAuthor%5D

143

Table 1

Demographic characteristics of the study patients

Characteristics All Corticosteroid group PE group P value

(N=52) (N=36) (N=16)

Age at onset, mean (SD), (range), y 35.6 (11.8) [13-61] 33.2 (9.5) [15-54] 40.5 (14.8) [13-61] 0.06

Female, % 47 (90) 32 (89) 15 (94) 0.50

Disease duration, mean (SD),y 9.2 (5) 10.8 (5) 5.8 (4) <0.001

Limited forms of NMO, % 14 (27) 7 (19) 7 (44) 0.07

NMO-IgG positive,% 19 (36.53) 13 (36.11) 6 (16) 0.99

Major criteria 1 and 2,% 35 (67) 29 (81) 6 (38) 0.006

Major criteria 1 and NMO-IgG +,% 19 (37) 13 (36) 6 (38) 0.99

Major criteria 2 and NMO-IgG +,% 18 (35) 12 (33) 6 (38) 0.99

Major criteria 1, 2 and NMO-IgG+,% 18 (35) 12 (33) 6 (38) 0.99

Abbreviations: PE (plasma exchange); NMO Neuromyelitis Optica; Major criteria 1 negative brain

MRI at onset; Major criteria 2 spinal cord MRI with signal abnormality extending over > or = 3

vertebral segments

Table 2

Visual function of the study patients

Visual function Corticosteroid Group PE Group P value

(N=36) (N=16)

Initial visual acuity (Snellen) 20/400 20/400 0.73

Final visual acuity (Snellen) 20/400 20/50 0.04

Visual acuity gain (Snellen) 20/200 20/30 0.01

Final visual acuity ≤ 20/200, % 20 (56) 2 (13) 0.01

Final visual acuity > 20/200 and ≤ 20/40,% 2 (6) 2 (13) 0.01

Final visual acuity > 20/40,% 14 (39) 12 (75) 0.01

Visual acuity ETDRS score 24.4 (12.3) 40.7 (23.4) 0.05

Pelli-Robson test score 0.6 (0.7) 1.2 (0.6) 0.01

Sloan 1.25% test score 2.8 (6.7) 2.5 (5.7) 0.5

Sloan 2.5% test score 6.4 (11.5) 9.6 (12) 0.49

MD SAP -14.6 (7.1) -9.6 (8.9) 0.02

PSD SAP 8.1 (2.8) 5 (3.1) 0.002

MD FDTP -10.5 (7.5) -4.7 (5.5) 0.01

PSD FDTP 7.5 (3.4) 7.7 (6.5) 0.54

Farnsworth-Munsell 100 Hue test 108 (141) 152 (131) 0.16

Abbreviations: PE: plasma exchange; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; SAP:

Standard Automated Perimetry; FDTP: Frequency Doubling Technology Perimetry; MD: Mean

Deviation; PSD: Pattern Standard Deviation. Data are presented as mean (SD) unless otherwise

indicated

144

Table 3

Clinical characteristics in poor (≤20/200) and good (>20/200) final visual acuity outcome

Final visual acuity

≤20/200

Final visual acuity

>20/200 P value

(N=21) (N=31)

Age at onset, mean (SD),y 33.2 (11.8) 37.2 (11.8) 0.23

Female sex 19 (90) 29 (94) 0.99

Disease duration, mean (SD), y 11 (5.3) 8 (5) 0.04

NMO-IgG positive 11 (52) 8 (26) 0.15

PE treatment 2 (10) 14 (45) 0.008

Abbreviations: PE: plasma exchange; NMO: neuromyelitis optica. Data are presented

as mean (SD) unless otherwise indicated

Table 4

Retinal nerve fiber layer measurements

Measurement Corticosteroid Group PE Group P value

(N=36) (N=16)

Overall mean RNFL thickness 63.1 (20.4) 70.3 (20.3) 0.16

Temporal quadrant RNFL 38.5 (14.1) 44.5 (12.7) 0.02

Inferior quadrant RNFL 77.1 (29) 89 (28.4) 0.19

Nasal quadrant RNFL 54.4 (17.7) 55.9 (21.5) 0.98

Superior quadrant RNFL 77.3 (33) 89.1 (30) 0.24

Abbreviations: RNFL: Retinal Nerve Fiber Layer; PE: plasma exchange.

Data are expressed in µm

145

Table 5

Visual function and RNFL thickness

Comparison between the NMO-IgG positive and NMO-IgG negative groups

NMO-IgG

positive

NMO-IgG

negative P value

(N=19) (N=33)

Final visual acuity Snellen, mean (SD) 0.35 (0.43) 0.55 (0.42) 0.19

Visual acuity ETDRS, mean (SD) 23 (25.25) 32.58 (25.11) 0.22

Final visual acuity ≤ 20/200, N°,% 11(58) 10 (30) 0.09

Overall RNFL thickness, mean (SD), µm 63.23 (24.34) 64.95 (19.95) 0.79

Temporal quadrant RNFL, mean (SD), µm 36.23 (13.75) 40.57 (12.05) 0.17

Abbreviations: ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; RNFL: Retinal Nerve

Fiber Layer; NMO: neuromyelitis optica

146

4.6 - Article N°10:

Efficacy of Mitoxantrone in neuromyelitis optica spectrum: clinical and neuroradiological

study.

P. Cabre, S. Olindo, S. Jeannin, R. Marignier, H. Merle, D. Smadja.

Article soumis

Contexte :

Le traitement de fond de la NMO n’est pas à ce jour codifié. La rareté de l’affection,

son pronostic habituellement très sévère rendent difficile la réalisation d’études

contrôlées contre placebo. Il est néanmoins admis qu’un traitement immunosuppresseur

doit être proposé le plus précocement possible à la majorité des patients afin de

préserver leur capital moteur, visuel, voire vital. Les essais réalisés jusqu’à ce jour sont

majoritairement rétrospectifs, ne concernent que des petits échantillons (< 30

patients), avec un recul faible habituellement < deux ans. Concernant la MTX, deux

essais ouverts réalisés l’un chez cinq patients, l’autre chez 20 patients suggéraient une

efficacité sur la réduction de la fréquence des poussées à deux ans pour une bonne

tolérance.


▪Evaluer le bénéfice thérapeutique de la MTX dans les formes évolutives du spectre

NMO dans un essai ouvert prospectif multicentrique aux Antilles-Guyane dont le critère

de jugement principal est la réduction du TAP.

147


*La cohorte consiste en 28 NMO et 23 formes tronquées de NMO, d’un âge moyen de

41.6 ans dont la durée d’évolution de la maladie au traitement est de 4 ans.

* Le TAP moyen l’année précédant le traitement est de 1.82. L’augmentation moyenne du

score EDSS l’année précédant le traitement est de 3.7.

*Une réduction du TAP de 80% a été observé à un an (TAP à un an à 0.37, p<10-4). A cinq

ans de traitement chez 30 patients, il reste significativement réduit à 0.41 (p<10-4).

*Le délai médian de la première poussée est de 18 mois. Les patients ayant rechuté à un

an sont au nombre de 15 (29.4%).

*Une positivité de l’IgG-NMO est prédictive d’une rechute précoce (p=0.006).

*La tolérance du traitement a été bonne ; toutefois; une patiente présentant une forme

fulminante et multi-résistante de NMO a présenté une leucémie myéloide aigue de type

1 fatale.

Interprétation :

La MTX s’avère efficace dans le spectre NMO. Elle peut être proposée dans les formes

actives de NMO ; le débat reste ouvert pour les phénotypes optique ou médullaire isolés

évocateurs de NMO en cas de séronégativité.

148

Efficacy of Mitoxantrone in Neuromyelitis Optica Spectrum:

Clinical and Neuroradiological Study

P. Cabre, MD; S. Olindo, MD; S. Jeannin, MD; R. Marignier, MD; H. Merle, MD;

D. Smadja, MD.

AUTHOR AFFILIATIONS

Department of Neurology, CHRU Pierre Zobda-Quitman, 97261, Fort de France, Martinique,

French West Indies (P.C., S.O., S.J., D.S.); Department of Ophthalmology, CHRU Pierre

Zobda-Quitman, 97261, Fort de France, Martinique, French West Indies (H.M); Department

of Neurology A, Pierre Wertheimer Hospital, Civilian Hospices of Lyon, France (R.M).

Statistical analysis was performed by Dr. S. Olindo at the Department of Neurology, CHRU

Pierre Zobda-Quitman, 97261, Fort de France, Martinique; French West Indies.

Correspondence : Dr Philippe Cabre, Department of Neurology, CHRU Pierre Zobda-

Quitman, 97261, Fort de France, Martinique, French West Indies. Tel.: +596 552261;

Fax: +596 758442; E-mail: [email protected].

Search terms: (1) Neuromyelitis optica, (2) Mitoxantrone, (3) Treatment, (4) Magnetic

resonance imaging.

WORD COUNT: Paper (2700); Abstract (236); Title (11); Table (1); Figures (4);

References (33)


149

GLOSSARY

NMO=neuromyelitis optica; NMOS=neuromyelitis optica spectrum; ON=optic neuritis;

LEM=longitudinally extensive myelitis; IgG=Immunoglobulin G; AQP4=aquaporin-4;

BAFF=B-cells activating factor; MTX=Mitoxantrone; SLE=systemic lupus erythematosus;

ARR= annualized relapse rate; MS=multiple sclerosis; EDMUS=European Database for

Multiple Sclerosis. EDSS=expanded disability status scale; Gad=gadolinium.

Financial disclosures Dr Cabre has received funding for travel from Biogen Idec and

receives research support from Pierre Zobda-Quitman Hospital Research Fund. Dr Olindo,

Dr Jeannin, Dr Marignier, Dr H. Merle, and D. Smadja report no disclosures.

Author contributions P. Cabre: study concept and design, acquisition of data, interpretation

of results, and writing of manuscript. S. Olindo: statistical analysis, interpretation of results,

and approving final version. S. Jeannin: acquisition of data and approving final version,

R Marignier: laboratory determination of aquaporin-4 antibodies and approving final version,

H. Merle: acquisition of data and approving final version, D. Smadja: study concept and

design, interpretation of results, and approving final version.

Acknoweldgement The authors thank Professor Herve Deramon for MRI reevaluation and

analysis of MRI follow-up investigations; Annie Lannuzel MD, and Anne Landais MD, for

giving access to their patients and for creating facilities for patient investigation; the

Department of Neuroradiology of Pierre Zobda-Quitman Hospital for MRI imaging; Sophie

Domingues PhD for help in writing manuscript.

150

ABSTRACT

Objective: Evaluating the efficacy of Mitoxantrone (MTX) on clinical and neuroradiological

parameters of patients with active forms of neuromyelitis optica spectrum (NMOS).

Methods: Treatment with MTX (12 mg/m2) as 3 monthly courses followed by 3 quarterly

courses was administered during an observational multicenter open study including 51

consecutive patients (28 NMO, 23 limited forms of NMO) of the French Caribbean and

Guyana. The main outcome measure was the reduction of the annualized relapse rate (ARR),

and the secondary outcome measures were alteration of disability measured by expanded

disability status scale (EDSS) score, the time to onset of the first relapse, and the progression

of neuroradiological lesions at one year of treatment.

Results: At one year of treatment, the ARR dropped from 1.82 to 0.37 (p<10-4

). The mean

EDSS score improved by 1.3 points going from 5.8 at baseline to 4.5 at one year (p<10-4

) and

the number of patients showing Gadolinium (Gad)+ spinal cord lesions at baseline, i.e. 46.9%,

dropped to 10.6% (an 77.4% reduction; p=0.02). The median time to onset of the first relapse

was 18 months. IgG-NMO seropositivity was a predictive factor of relapse (p=0.006). A case

of acute myeloid leukemia was observed after a mean time span of 4.8 years.

Conclusions: In this observational NMO study, MTX decreased dramatically the frequency

of relapses, which is directly related to progression of disability or even death in this

devastating disorder of the central nervous system.

151

Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous

system usually evolving on a remittent mode with episodes of optic neuritis (ON) often

bilateral and longitudinally extensive myelitis (LEM). In the French Caribbean, NMO stands

out for its very severe prognosis leading to a 25% mortality after 10 years of evolution.1 The

progression of disability during NMO is directly related to the severity of the relapses leading

on average in the French Caribbean to blindness after two episodes of ON and paraplegia

and/or quadriplegia after three episodes of myelitis.1 Preventive treatment for NMO relapses

is therefore absolutely required when NMO is diagnosed or even right after a first

demyelinating event suggestive of NMO. However, immunomodulators such as interferon

beta proved useless during NMO2

and the efficacy of various immunosuppressive drugs relies

only on small series of less than 30 cases, mainly retrospective and with short follow-up.3-9

Histopathologic data,10

the recent discovery of a highly specific biomarker for NMO called

Immunoglobulin G (IgG)-NMO, acting against aquaporin4 (AQP4) 11

and the involvement of

the B cells-activating factor (BAFF)12

call for a role of type B auto-immunity in the

pathogenesis of NMO. Mitoxantrone (MTX) is an anthracenedione with immunosuppressive

properties that demonstrated its efficacy on very active forms of multiple sclerosis (MS)13

acting on pathways involved in the inductive and effective phases of the immune-induced

demyelinisation and on B-cells14

in particular.

We report the results of MTX treatment in an observational multicenter open study on a larger

cohort of patients during NMO spectrum (NMOS) 15

the efficacy of which was prospectively

established based on clinical and neuroradiological parameters.

152

METHODS

Patients

Fifty-one consecutive patients of NMOS from three different sites (Martinique, Guadeloupe

and French Guyana) were included between 01/01/1999 and 03/31/2010, presenting either an

NMO defined following the 2006 criteria (n=28),16

or a limited form of NMO (n=23)

corresponding to a monophasic or recurrent LEM (n=16), a bilateral and synchronous ON

(n=5), and a severe recurrent ON defined by a <20/200° sequelar visual acuity after 6 months

of last bout (n=2). We decided to exclude patients with monophasic LEM that were

seronegative for IgG-NMO (n=2) as well as IgG-NMO seronegative patients with a single

episode of ON suggestive of NMO (n=5). Each patient had to have presented at least one

episode of ON and/or LEM in the year prior to the inclusion and an EDSS score ≤7.0. All

patients were informed about the side effects of MTX and gave informed consent. The study

was approved by the committee of protection of individuals of the Caribbean Guyana region.

Treatment

Treatment consisted in one monthly injection of 12 mg/m2 of MTX combined with 1 g of

methylprednisolone for three months and then three quarterly courses with the same dosage.

The therapeutic target of 72 mg/m2

was met in 41 patients. Five patients showed to be non-

compliant and received a cumulative dose of MTX between 36 and 60 mg/m2. Four patients

received 36 mg/m2

of MTX due to an early therapeutic failure and a persistent infection. One

patient received 48 mg/m2

of MTX due to the development during treatment of a systemic

lupus erythematosus (SLE), leading to switching from the main treatment to rituximab. The

mean cumulative dose of MTX given during the study was of 107 mg (±28). Two patients

who had experienced severe relapses during treatment were transitioned to cyclophoshamide

after completion of the one year MTX protocol.

153

Clinical evaluation

The patients were clinically evaluated every 6 months during the year prior to their inclusion,

at the moment of each MTX injection (M1-M2-M3-M6-M9-M12), and then on an annual

basis. For at least one year, the relapses, the EDSS scores pre- and post-MTX treatment, as

well as the tolerance to the treatment, were collected prospectively and input into the

European Database for Multiple Sclerosis (EDMUS) database. The number of patients that

completed 1,2,3,4,5,6,7 and 8 years of follow-up were respectively 51,41,36,30,25,18,15 and

12. The mean follow-up duration was of 4.8 years (±3.1). The left ventricular ejection fraction

was evaluated by myocardial scintigraphy before treatment and then annually for 5 years.

Radiological and biological evaluation

The MRI of the spinal cord was performed by means of the same scanning pulse sequencing

protocol, and 1.0 T MRI platform. The MRI of the spine included cervical and thoracic

sagittal and axial 3-mm fast spin-echo T2-weihgted images and precontrast and postcontrast

sagittal T1-weighted images using gadolinium (Gad) (0.1 mmol/kg IV). A spinal cord MRI

was performed at baseline and one year after MTX treatment onset. The neuroradiological

lesions were blindly evaluated by an experienced neuroradiologist on the T2 sequence

according to the following classification: major lesions (A1 = ≥ 3 vertebral segments with

edema, A2 = ≥ 3 vertebral segments without edema, A3 = cavitary lesions, A4 =atrophic

lesions), minor or no lesions (B1 = multifocal ≤ 3 vertebral segments, B2 = monofocal ≤ 3

vertebral segments, C = absence of lesions).17

Gad intake by the lesions was noted. Overall,

49 MRI were available at baseline and 47 one year after. After informed consent, we could

make use of 46 serums at inclusion for the dosage of IgG-NMO. Three techniques were used:

indirect immunofluorescence on a substrate of murine cerebellum and brainstem, 18

cell

culture assay on HEK 293 cells transfected by the AQP4-M1 plasmid, 19

and fluorescent

154

immunoprecipitation.20

A patient was considered seropositive if the results were positive in at

least one of the three techniques.

Criteria for treatment efficacy

The main measure to assess for MTX efficacy was the annualized relapse rate (ARR), before

and after treatment. The secondary criteria were the evolution of the EDSS score under

treatment, the median relapse time, the predictive factors of early relapse, as well as the

neuroradiological features one year after treatment onset.


The clinical markers of the disease progression (ARR and EDSS) were computed at the end of

each follow-up year, up to 5 years, and compared to the value corresponding to the same

patients and calculated during the year prior to treatment by the Wilcoxon rank. The median

time to the first relapse after the first MTX infusion was estimated with the Kaplan-Meir

method, and the predictive factors for relapse were estimated by univariate analysis using the

Mantel-Cox test. The Chi2 test of Mac Nemar was used to compare the percentage of patients

presenting major lesions and the effect of the contrast on MRI (Gad+ lesions) at baseline and

after one year of MTX treatment. All statistical analyses were done with the Stat View 4.0

software using a threshold of significance at a p-value <0.05.

RESULTS

Patients’characteristics

The characteristics of NMOS patients treated with MTX are presented in Table 1. The

predominance of women was significant. The mean age of patients under treatment was 41.6

(16-75 years), and the duration of disease progression was 4 years (0-31 years). Eleven

patients presented another autoimmune disease: Biermer’s disease (n=2), insulin-dependent

155

diabetes (n=3), SLE (n=3), Sjogren’s syndrome (n=2), and thyroiditis (n=1). Within limited

forms of NMO, the LEM included 14 recurrent LEM and two monophasic LEM seropositive

for IgG-NMO. Bilateral and synchronous ON (n=5) all presented a visual acuity <20/200° at

the peak of the first episode and were seropositive for IgG-NMO. Two patients affected by

recurrent ON with severe sequelae were also seropositive for IgG-NMO. Ninety four relapses

came out in the year prior to MTX treatment, out of which 9 (9.6%) happened between M-12

and M-10, 10 (10.6%) between M-9 and M-7, 24 (25.5%) between M-6 and M-4, and 51

(54.2%) between M-3 and baseline. Thirty-eight patients (74.6%) were naïve of disease

modifying therapies. The remainder patients had received either interferon-beta (n=7) or

cyclophosphamide (n=6) prior administration of MTX.

Clinical efficacy of the treatment

The ARR was significantly reduced from 1.82 (during the year prior to MTX treatment) to

0.37 during the first year of follow-up (p<10-4

), corresponding to an 80% reduction in the

frequency of relapses (Figure 1). The lower frequency of relapses was maintained up to 5

years of follow-up with an ARR of 0.53 at two years; 0.43 at 3 years ;0.47 at 4 years and 0.41

at 5 years (p<10-4

). The mean EDSS score was significantly improved by 1.3 points going

from 5.8 at inclusion to 4.5 at one year (p<10-4

). The significant improvement of the mean

EDSS score compared to baseline was maintained up to 5 years of follow-up (the mean EDSS

measured was 4.5 at two years, 0.0002; 4.7 at 3 years, p=0.0009; 4.7 at 4 years, p=0.018 and

4.8 at 5 years, p=0.0012). The median time to the first relapse after starting MTX treatment

was 18 months (SD=5.1). The number of patients showing relapse at one year of treatment

was 15 (29.4%) without correlation with an incomplete protocol of MTX treatment. The

predictive factors of relapse were a IgG-NMO seropositivity (median time of relapse of 14

months in case of positivity vs. 48 months in case of negativity; p=0.006, Figure 2). There

156

was a trend for an intake of Gad on spinal cord MRI at baseline to predict therapeutic failure

(p=0.07). No clinical factor (gender, NMOS subtype, typology of the first relapse, recovery

from the first relapse, time of progression, age at time of treatment, association with another

autoimmune pathology, ARR before treatment) was related to a therapeutic failure. Among

patients with limited forms NMO, the disease converted into definite NMO in five patients

despite IgG-NMO seronegativity in two of them. Four patients died: two due to a lack of

control of relapses, one from pulmonary embolism during a severe spinal cord relapse, and

one from acute myeloid leukemia related to MTX treatment.

Efficacy of the treatment on neuroradiological lesions

During the inclusion of MTX treatment, the most frequent lesions on the spinal cord MRI

were the major lesions of type A1 (lesions= ≥ 3 vertebral segments with edema) and A2

(lesions = ≥ 3 vertebral segments without edema). There was almost no minor lesions of B1

and B2 type (multifocal or monofocal lesions ≤ 3 vertebral segments). One year after

treatment onset, the most frequent lesions at baseline, i.e. 77.6%, significantly decreased to

51% at one year of treatment (p=0.002, Figure 3). The number of patients presenting Gad+

spinal cord lesions at inclusion, i.e. 46.9%, dropped to 10.6% (an 77.4% drop) at one year of

MTX treatment (p=0.02). Figure 4 shows MRI features of two patients at baseline and at one

year of treatment by MTX.

Side-effects of the treatment during follow-up

One case of reduced left ventricular ejection fraction below 50% was observed in this

population on myocardial scintigraphy performed annually for 5 years. MTX side-effects

were observed in 15 patients (29.4%). Moderate emesis during the courses of the treatment

was noticed in 4 cases (7.8%). The most frequent side effect consisted in an affectation of

appendages, including alopecia grade 1 in 8 cases (15.6%), and leading to premature

157

termination of treatment in one case and bluish nails coloration in 5 cases. Six female patients

(13%) presented a persistent secondary amenorrhea in 4 cases and transitory in 2 cases. A

case of deep neutropenia (< 500/mm3) was observed without associated infectious event, only

delaying the following MTX injection by a few days. A skin infection with staphylococcus

aureus broke leading to stop treatment. A case of type 1 acute myeloid leukemia was

observed. The patient was 23 year-old, seropositive, and presented a multirefractory

fulminating form of NMO despite MTX, cyclosphosphamide and rituximab treatment.

Leukemia appeared 30 months after treatment onset and was related to 17-19 translocation

causing the death of the patient by septicemia during the induction of spinal cord aplasia,

despite an attempt of bone marrow xenotransplantation.

DISCUSSION

During this multicenter observational study including 51 patients with an active form of

NMOS, MTX treatment with 6 injections of 12 mg/m2

resulted in a significant reduction of

80% ARR after one year. Moreover, after one year of follow-up, MTX treatment resulted in a

decrease of the EDSS score by 1.3 points (5.8 to 4.5), a reduction of Gad+ lesions (77.4%)

and of extensive lesions on the spinal cord MRI. The therapeutic benefit of MTX was

maintained on the clinical parameters at 5 years of treatment. Our study is to date the most

important achievement during NMOS by an immunosuppressive agent following a

standardized protocol, a neuroradiological monitoring and a significant follow-up. MTX was

successfully administered during NMO on the clinical parameters among 2 patients21

following quarterly injections of 12 mg/m2 and among 4 patients out of 5 following an

heterogeneous protocol.8 Our results are similar to the ones from a recent retrospective study

including 20 NMOS patients (16 NMO, 4 limited forms of NMO) who received MTX per

monthly cycles of 12 mg/m2 from 3 to 6 months, and then by quarterly cycles of 6 to 12

158

mg/m2. In this study, after an average follow-up of 41 months, the ARR was reduced by 75%

and the EDSS score dropped from 5.6 to 4.4.9

MTX exerts an inhibitory action on antigen presenting cells22

and induces a preferential

apoptosis of B-cells. However, it exerts a different type of action on B-lymphocyte subtypes,

by favoring the production of the IL10 regulating cytokine by naive B-lymphocytes, and a

decrease of production of pro-inflammatory cytokines, such as TNF-α and lymphotoxine by

memory B-cells.23

These data were corroborated during the NMO, MTX inducing a decrease

of memory B-cells with the CD19+CD27+ phenotype.9

Given the prevailing role of B-type

humoral immunity during NMO, it becomes the molecule of choice for this condition.

Nevertheless, MTX in our study did not allow a remission of the NMOS in all patients and we

observed a therapeutic failure during the first year in 29.4% of cases with a median time of

relapse of 18 months. Interestingly, IgG-NMO seropositivity at baseline was a predictive

factor of early relapse. Several research studies outlined an increased severity of seropositive

NMO24, 25

and an increased conversion to definite NMO from seropositive NMO truncated

forms.26,27

Our study thus shows for the first time that IgG-NMO is not only a pejorative

prognostic factor, but also a resistance factor to treatment.

Our study lacks a control group to state without ambiguity that clinical and neuroradiological

efficacy is related to MTX. However, a study against placebo is ethically difficult to carry out

in a life-threatening disease like NMO, jeopardizing short-term functional and vital prognosis

of young patients. In addition, the reduction of frequency of relapses (-80%) induced by MTX

is of a magnitude too large and superimposed on that obtained during controlled trials in

aggressive forms of MS, to be attributed to the natural decrease of the progressive character of

NMO overtime. The confirmed decrease of EDSS score can also be a direct consequence of

the treatment of relapses by either steroids or plasma exchanges, but its maintenance after 5

159

years of evolution often allowing patients to keep an ambulatory status was never observed in

NMO studies, of which minor forms are rare. The 77.4% reduction in Gad+ lesions on the

spinal cord MRI in our study is equally consistent with the results observed for encephalic

lesions where MTX is used for treatment of aggressive forms of MS28

but can hardly be

discussed in the lack of sequential longitudinal data during NMO and LEM.

Minor side-effects of MTX consist in nausea, leukopenia, alopecia, and secondary

amenorrhoea, 29

which were found in our study. The two major side-effects are characterized

by cardiotoxicity including 0.4% of congestive heart failure30

not observed in our study. Two

recent studies assessed the risk of MTX induced leukemia at 0.8%31

and 0.93%32

with a mean

time of 18.5 months and 49 months respectively. However, the only prospective study gave a

lower rate ie 0.25%33

with of mean follow-up of 60 months and a cumulative dose of 72

mg/m2. In our case of acute myeloid leukemia that occurred 30 months after MTX treatment

onset, administration of cyclophosphamide might have increased this risk.

In conclusion, we showed in an observational open multicenter study that MTX could be

offered as a reasonable treatment in patients suffering from an active form of NMOS,

resulting in a significant reduction of its clinical and radiological activity parameters, and that

the risk-benefit ratio advocated its use in this very severe disease threatening the functional

and vital prognosis in young subjects.

160

Table 1 Characteristics of the cohort of patients presenting a NMOS

Abbreviations: NMOS= neuromyelitis optica spectrum; NMO= neuromyelitis optica; ON=

optic neuritis; ARR= annualized relapse rate; IgG=Immunoglobulin G; MTX=Mitoxantrone

Characteristics

NMOS

(n=51)

NMO

(n=28)

Limited form of NMO

(n=23)

Gender: Female (%)

90.2

92.8

87

Age at treatment (years) ± SD 41.7 (12.2) 39.7 (12.9) 44.1 (11.2)

Other autoimmune disease (%) 21.6 25 19

ON during 1st relapse (%) 49 64.3 33.3

Disease duration (years) ± SD 4 (5.4) 6.5 (6.1) 0.9 (1.3)

Number of relapses before treatment 3.9 5.2 1.8

ARR year before treatment 1.8 1.9 1.4

EDSS at treatment ± SD 5.8 (1.9) 5.9 (1.8) 5.7 (2)

Increase in EDSS year before

treatment

3.7 (2.5) 2.6 (2.2) 5 (2.5)

IgG-NMO seropositivity (%) 50 50 50

MTX cumulative dose (mg) ± SD 107 (28) 111 (23) 101 (32)

Time after treatment (years) ±SD 4.8 (3.1) 5.7 (3.3) 3.9 (2.7)

161

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165

Legends of figures

Figure 1 Reduction in annualized relapse rate (ARR) up to 5 years after treatment onset.

The ARR was significantly reduced by 80% during the first year of follow-up compared to 12

months prior to MTX treatment. The magnitude of this reduction was maintained up to 5

years (n=number of patients followed during 1,2,3,4 and 5 years; *p< 10-4

).

Figure 2 Median times to the first relapse after MTX treatment depending on IgG-

NMO seropositivity (Method of Kaplan-Meier). The median time to the first relapse was

14 months in case of IgG-NMO seropositivity and 48 months in case of IgG-NMO

seronegativity.

Figure 3 Progression of spinal lesions at MRI. A1: ≥ 3 vertebral segments with edema; A2:

≥ 3 vertebral segments without edema; A3: cavitary lesions; A4: atrophic lesions; B1:

multifocal ≤ 3 vertebral segments; B2: monofocal ≤ 3 vertebral segments; C: absence of

lesions. The major lesions included lesions of type A1, A2, A3 and A4. Minor lesions or no

lesions included lesions of type B1, B2 and C.

*p=0.002 **p=0.02

Figure 4 Spine MRI of two patients showing the response to MTX. Gad indicates post-

gadolinium image; T2, T2-weighted image. A, Images at far left were obtained immediately

before the start of MTX therapy. Note the extensive enhancing lesion in the cervical spinal

cord associated with edema (major lesion of type A1). Images obtained one year after

initiation of therapy show no edema but the lesion is still ≥ 3 vertebral segments (major lesion

166

of type A2); Gad enhancement is minimal (arrow). B, Images at baseline show extensive

edematous lesions in the cervical cord and in the thoracic cord (major lesion of type A1); Gad

enhancement is seen at C5-C6 level (arrow). Follow-up MRI images show minor lesion of

type B1 (multifocal ≤ 3 vertebral segments: arrows); however, there is still Gad enhancement

at C4, T1, and T6 levels (arrows).

167

Figure 1

Figure 2

168

Figure 3

Figure 4

169

4.7 - Article N°11:

Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: a two-year prospective multicenter

study.

P. Cabre, S. Jeannin, R. Marignier, H. Merle, G. Cavaillon, Y. Plumelle,

D. Smadja.

Article soumis

Contexte :

L’implication de l’immunité humorale dans la pathogénie de la NMO a fait suggérer le

bénéfice potentiel de molécules ciblant spécifiquement le LB. Ainsi, le RTX, AC

monoclonal anti-CD20 produisant une déplétion lymphocytaire B circulante a été proposé

récemment en traitement de fond de la NMO. Les quelques essais effectués à ce jour

tous en ouvert plaident pour une réduction des poussées au cours de la NMO et sont

hormis une seule étude incluant 30 patients rétrospectifs. Aucune étude prospective n’a

été effectuée concernant l’efficacité du RTX sur les paramètres cliniques et

neuroradiologiques de la NMO et son influence sur le taux circulant des AC anti-AQP4.


Evaluer le bénéfice du RTX dans les formes réfractaires de NMO.


▪Le RTX a permis une réduction du TAP de 1,34 à 0,56 (p=0.0005) dans une cohorte

multicentrique de 32 patients atteints de NMO.

170

▪Le score EDSS moyen était significativement amélioré de 1.1 point passant de 5.9 (2-9)

à l’inclusion à 4.8 (0-9) à deux ans (p=0.03).

▪Le taux d’AC anti-AQP4 à l’inclusion était prédictif d’un échec thérapeutique (p=0.03).

▪Le taux moyen des AC anti-AQP4 sous RTX était toujours inférieur par rapport au

taux observé à l’inclusion avec une tendance significative en fin de traitement (p=0.06)

hormis à 2 mois de traitement ou il était légèrement augmenté malgré une déplétion des

CD19+ circulants.

▪Les paramètres inflammatoires à l’IRM médullaire étaient améliorés en fin de

traitement avec diminution de la fréquence des lésions oedémateuses de 26.7% à 3.6%

ainsi que des lésions Gad+ de 23.3% à 14.2%.

▪Le traitement n’a pas permis d’empêcher le décès chez 3 patients (2 échecs

thérapeutiques et un décès lié à une leucémie aigue myéloblastique chez une patiente

antérieurement traitée par MTX).

Interprétation :

Le RTX est efficace cliniquement dans les formes actives de NMO, malgré la résistance

au traitement d’une minorité de patients.

171

Treatment of neuromyelitis optica with rituximab:

A two-year prospective multicenter study

P. Cabre1, S. Jeannin

1, R. Marignier

4, H. Merle

2, G. Cavaillon

4, Y. Plumelle

3, D. Smadja

1

Under the Aegis of the Francophone Club for Multiple Sclerosis

1 Department of Neurology, Pierre Zobda-Quitman University Hospital, 97261, Fort de

France, Martinique

2 Department of Ophthalmology, Pierre Zobda-Quitman University Hospital, 97261, Fort de

France, Martinique

3 Department of Biological Hematology, Pierre Zobda-Quitman University Hospital, 97261,

Fort de France, Martinique

4 Department of Neurology, Pierre-Wertheimer Hospital, Civilian Hospices of Lyon, France

Corresponding author:

Philippe Cabre, MD, Department of Neurology, Pierre Zobda-Quitman University Hospital,

97261, Fort de France, Martinique.

Tel: +596 552261; Fax: +596 758442; Email: [email protected]

Word count: Manuscript (3109), Abstract (238), Title (13), Tables (2), Figures (4).

References: 31

172

ABSTRACT

Objective: Neuromyelitis optica (NMO) is a very severe autoimmune disorder of the central

nervous system. It affects young subjects and has a poor prognosis both on a functional and

vital level. Therefore, it is imperative to reduce the frequency of relapses. The purpose of this

study was to evaluate the clinical and neuroradiological effectiveness of rituximab (RTX) on

active forms of NMO.

Methods: We conducted a two-year open prospective multicenter study that included 32

patients treated with RTX at a dose of 375mg/m2/week for one month. When the number of

circulating CD19+ B cells reached 1%, a maintenance therapy was started, consisting of two

infusions of 1g of RTX, administered at a 15-day interval. The primary objective was to

reduce the annual relapse rate (ARR), in comparison to that observed in the two years before

treatment onset.

Results: RTX administration reduced the ARR from 1.34 to 0.56 (p=0.0005). The average

Expanded Disability Status Scale (EDSS) score significantly improved by 1.1 point, from 5.9

(2-9) to 4.8 (0-9) after two years (p=0.03). Anti-aquaporin-4 antibodies levels of AQP4

predicted treatment failure (p=0.03). Inflammatory parameters detected by spinal cord MRI

improved by the end of the treatment. RTX treatment did not prevent the death of three

patients (treatment failure in two patients and acute myeloid leukemia in a patient previously

treated with mitoxantrone).

Conclusion: RTX is clinically effective in active forms of NMO, although few patients are

resistant to the treatment.

Keywords: Neuromyelitis optica; rituximab; treatment; magnetic resonance imaging.

173

INTRODUCTION

Neuromyelitis optica (NMO) is an autoimmune inflammatory disorder affecting the central

nervous system and characterized by an almost exclusively remittent course. Patients with

NMO often experience episodes of optic neuritis (ON), usually bilateral, and episodes of

longitudinally extensive transverse myelitis (LETM). The prognosis of NMO is very severe,

both on a functional and vital level 1. Because the progression of disability in NMO is directly

related to the severity of the attacks, the implementation of a preventive treatment strategy

against NMO relapse is absolutely required as soon as NMO is identified, even in its

truncated forms.

Since the discovery in patients with NMO of antibodies directed against aquaporin-4 (AQP4

Abs) 2 and of the involvement of the B-cell activating factor of the TNF family (BAFF)

3,

several clinical and experimental studies have pled in favor of therapies targeting B cells in

NMO 4-11

. Rituximab (RTX) is a chimeric monoclonal antibody directed against the human

CD20 molecule that produces rapid depletion of circulating CD20+ B cells 12

. However, it

does not affect pre-B cells or plasma cells 13, 14

. Following the report of the first open trial,

which included eight NMO patients treated with RTX 15

, several other open retrospective or

prospective studies on 10 to 30 patients using different doses of RTX have been performed.

These studies suggested RTX’s effectiveness by showing a significant reduction in the

number of episodes and a stabilization of disability in most treated patients 16-19

. However,

none of these studies examined the evolution of spinal cord lesions in NMO patients treated

with RTX in terms of inflammatory process, as well as neuronal loss, evidenced during NMO

by cavitary atrophy and necrosis.

174

We report here the results of a nationwide prospective multicenter study on NMO patients

treated with RTX, in which clinical parameters, AQP4 Abs kinetics and neuroradiological

parameters were longitudinally evaluated.

METHODS

Patients

Inclusion criteria were patients with recurrent NMO that satisfied the diagnostic criteria of

2006 (n=30) 20

or, within the spectrum of NMO 21

, cases of recurrent LETM seropositive for

AQP4 Abs (n=2). Patients had to have experienced at least one optical and/or spinal cord

episode in the 12 months before the onset of RTX treatment. Most patients (27/32=84.3%)

had received treatment with immunosuppressants that ended, on average, 25 months (SD±6)

before the onset of treatment with RTX, and in 13 cases, during the 12 months before the

onset of RTX treatment. Exclusion criteria were current pregnancy, lack of effective

contraception, immunodeficiency, severe comorbidity (liver or renal failure, evolving cardiac

disease), hypersensitivity to any RTX component or to murine proteins, history of allergy or

severe anaphylactic reaction, serum hemoglobin <8 g/dl, circulating neutrophils <1.5x10-3

/ml,

HIV positivity, and IgG level < 5 mg/ml and/or IgM level < 0.4 mg/mL, respectively. This

was a nationwide open prospective multicenter study under the aegis of the Francophone Club

for Multiple Sclerosis, and it was not commissioned by any pharmaceutical company. All

patients were informed about possible side effects of RTX and gave their written consent to

participate in the study. The study was approved by the Committee for Public Safety of the

French Caribbean Region.

175

Treatment Protocol

RTX treatment consisted of an induction phase, followed by a consolidation phase that lasted

24 months. The dose used for induction was 375 mg/m2, administered as one intravenous

infusion per week for four weeks. This is the dosage used in the fields of oncohematology 22

and rheumatology 23

and in previous RTX trials in NMO patients. It usually leads to B

lymphopenia, lasting for six to 12 months. A blood sample was taken from each patient at

baseline, as well as every two months for a total of two years, to assess lymphocyte subsets

including CD19+ B cells (FACSCalibur Becton Dickinson) and the level of AQP4 Abs. The

therapeutic objective was to reduce the number of CD19+ B cells down to <1% of

circulating mononuclear cells. When the number of circulating CD19+ B cells reached 1%, a

maintenance therapy was started, consisting of two infusions of 1g of RTX, administered at a

15-day interval.

Clinical evaluation

Patients were clinically evaluated at baseline, as well as every two months for a total of two

years. NMO episodes, the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score and its

subcomponents, and treatment tolerability were prospectively collected. An NMO episode

was defined as an objective worsening of symptoms or the occurrence of new symptoms

lasting for more than 24 hours and accompanied by an increase of at least 0.5 point in the

EDSS score, at least 1 point on two EDSS different functional systems, or at least 2 points

on a single functional system, with the exception of the cognitive and sphincteral functional

systems. The primary criterion for efficacy was the comparison between the annual relapse

rate (ARR) observed in the two years after and before RTX treatment. Thus, a reduction in

176

the ARR was considered a successful treatment. The secondary clinical criterion was the

changes in EDSS score.

Serum determination of aquaporin-4 antibodies

HEK 293 cells transfected with the EGFP-AQP4 plasmid (cultivated in T-150 flasks) were

lysed with 1.3 ml of extraction buffer (10 mM Tris buffer, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5%

Triton X-100, pH 7.5, to which 54μl of Protease Inhibitor Cocktail 25X [Sigma Aldrich

Company Ltd., Dorset, England] were added before use), for one hour at 4°C and were

subsequently centrifuged at 10,000 rpm for 10 minutes at 4°C. The EGFP-AQP4 extract was

then collected and tested with a fluorometer (Twinkle LB 970, Berthold Technologies GmbH

& Co, Thoiry, France). After centrifugation at 10,000 rpm for 10 minutes at 4°C, 25 l of each

serum sample was incubated overnight with 100 l of EGFP-AQP4 extract at 4°C. Finally, the

AQP4-IgG complex was immunoprecipitated by adding 100 L of beads coated with protein

A (Sigma Aldrich Company Ltd.). These beads had previously been saturated with PBS

supplemented with 10% bovine albumin serum (Invitrogen), before being washed two times

with the extraction buffer. The beads-AQP4-IgG complex was then stirred for two hours at

room temperature and washed three times for three minutes in 1 ml of extraction buffer. The

complex was then resuspended in 200ml of extraction buffer and transferred to a black 96-

well plate (Greiner Bio-One, Kremsmünster, Austria). The emitted fluorescence (excitation at

=472 nm; emission at =495 nm) was detected using the fluorometer (Twinkle LB 970,

Berthold Technologies GmbH & Co, Thoiry, France). The cut-off value for positivity was

calculated using the mean and standard deviation of the fluorescence obtained with three

negative controls (cut-off = average + 3 x standard deviation).

177

Radiological assessment

A spinal MRI was performed at baseline, as well as every six months for a total of two years.

The MRI sequences included sagittal T2, sagittal T1, and sagittal T1 images after

Gadolinium (Gad) injection (0.1mmol/kg). The neuroradiological lesions were evaluated on

T2-weighted sequences by a blinded neuroradiologist expert in demyelinating disorders of

the central nervous system. The lesions were classified as follows: A1 = ≥ three vertebral

segments with edema, A2 = ≥ three vertebral segments without edema, A3 = atrophic

lesions, A4 = cavitary lesions, B = ≤ three multifocal vertebral segments, C ≤ three unifocal

vertebral segments, D = no lesion. Gadolinium intake by the lesions was noted. The

evolution of spinal cord lesions was the second paraclinical criterion of the study. The RTX

treatment protocol and the primary and secondary criteria for efficacy are summarized in

Figure 1.


The data obtained from clinical markers of NMO activity (ARR and EDSS) and the levels of

AQP4 Abs after RTX treatment were compared to that calculated for each patient at baseline

using the Wilcoxon rank sum-test. The initial levels of AQP4 Abs according to therapeutic

outcome were compared among patients with the Mann-Whitney test. McNemar’s Chi2 test

was used to compare the percentage of patients with different subtypes of spinal cord lesions

and the contrast agent intake observed by MRI (Gad + lesions) on the day of inclusion and

after RTX treatment. Statistical analyses were performed using the software Stat View 4.0,

and the significance level was set at p<0.05.

178

RESULTS

Characteristics of the patients

Thirty-two patients were enrolled in the study and treated (30 women and two men). Twenty

patients were seropositive for AQP4 Abs and 12 were seronegative. The mean age at NMO

onset was 32.5 years (14 to 53 years), and the mean age of the patients was 39.9 years (14 to

57 years). The demographic and clinical characteristics of the patients are shown in Table 1.

Most patients were of African descent (78.1%).

Clinical efficacy of the treatment

A reduction of relapse frequency was observed in 22 of the 32 patients (68.8%) during the

two years of RTX treatment (Table 2). The ARR dropped significantly from 1.34 (0.5-4) to

0.59 (0-3.5) (p=0.0005), which corresponds to a 56% reduction in relapse frequency. The total

number of relapses was 77 in the two years before RTX treatment and 33 in the two years

after treatment. Seventeen patients (53.1%) did not suffer any relapse during treatment. Three

patients, all presenting with high levels of AQP4 Abs, died two, 10 and 18 months after

treatment onset from a very severe relapse that led to RTX treatment, an acute myeloblastic

leukemia previously treated with mitoxantrone, and in the immediate aftermath of a late

treatment failure, respectively. In addition, one patient decided to stop treatment at six months

because of secondary progressive course of the disease. When these four patients were

excluded from the analysis, the mean reduction in ARR remained significant and was even

greater, falling from 1.38 (0.5-4) to 0.54 (0-3.5) (p=0.0005), which corresponds to a drop of

60.1% of relapse frequency. The mean EDSS score significantly improved by 1.1 percentage

points from 5.9 (2-9) on inclusion to 4.8 (0-9) at two years (p=0.03). Among the EDSS

179

functional systems, only the motor score was significantly lower at the end of treatment

(reduction from 2.8 to 2; p=0.02). Maintenance therapy was started after a mean time of 10.1

months (SD ± 4.5). No effect caused by treatment with immunosuppressants during the two

years before RTX treatment onset was observed on clinical efficacy, as determined by the

ARR, EDSS score at two years, the percentage of patients free of relapse, and reconsolidation

time (all p-values ≥ 0.05). At baseline, there was no difference in the CD19+ B cells

subpopulations (p=0.9) between patients receiving or not receiving treatment with

immunosuppressants during the two years before RTX treatment onset. A reduction in the

level of circulating CD19+ B cells was observed in all cases at two months of RTX treatment

onset, from a median of 9% (0%-49%) to a median of 0% (0%-0.74%), except for one patient

with B-cell chronic lymphocytic leukemia. In all cases, the consolidation phase reached the

depletion objective of circulating CD19+ B cells to <1%. However, the re-emergence of

circulating CD19+ B cells was frequently observed in two consecutive blood sample analyses.

Effect of the treatment on neuroradiological lesions (Figure 2)

After two years of RTX treatment, a regression of inflammatory parameters was noted by

spinal cord MRI, with a drop in the rate of edematous lesions from 26.7% to 3.6% and of

Gad+ lesions from 23.3% to 14.2%. The frequency of cavitary remained stable (16.7% to

17.8%). However, the frequency of atrophic lesions increased from 13.3% to 35.7%.

Nevertheless, no change in lesion subtype reached statistical significance (all p values ≥ 0.05).

180

AQP4 Abs serum determination and correlation with relapses

Over a period of 24 months, 33 relapses occurred in 15 patients. Four relapse profiles were

observed depending on the level of circulating CD19+ B cells and AQP4 Abs. Twelve

relapses (36.4%) were associated with a level of CD19+ B cells ≥ 1% and a high level of

AQP4 Abs. Eight relapses (24.2%) were associated with a level of CD19+ B cells ≥ 1% and a

low level of AQP4 Abs. In these cases, the occurrence of a relapse allowed for the detection

of the re-emergence of CD19+ below the treatment objective. Nine relapses (27.2%) occurred

in patients with a level of CD19+ B cells <1% but a high level of AQP4 Abs. Finally, four

relapses (12.1%) were associated with low levels of both CD19+ B cells and AQP4 Abs. A

patient could present different types of profiles, such as patient 13 (Figure 3A), who suffered

repeated relapses at the beginning of RTX treatment despite CD19+ B cell depletion, but a

paradoxical increase of AQP4 Abs, and then suffered new relapses during the re-emergence

of CD19+ B cells. The mean level of AQP4 Abs in patients treated with RTX was always

lower than the level observed at baseline, with a significant trend at the end of treatment

(p=0.06), but a slightly increased was noted at two months of treatment, despite circulating

CD19+ B cell depletion. The level of AQP4 Abs during relapse was two times higher than

observed otherwise, although the difference was not statistically significant (p=0.15). The

level of AQP4 Abs at RTX treatment onset predicted the failure of relapse frequency

reduction (p=0.03) (Figure 4). A continuous increase in the level of AQP4 Abs predicted

(albeit not systematically) the occurrence of a relapse, despite circulating CD19+ B cell

depletion, as noted in patient 21 (Figure 3B).

181

Side effects associated with RTX treatment

Minor side effects were noted during RTX infusion in six patients (18.7%): xerostomia (n=1),

moderate headache (n=1), moderate fever (n=1) and laryngeal dysesthesia (n=1). Two

patients suffered minor infections: lower urinary tract infection (n=1) and pharyngitis (n=1).

Only one patient suffered a serious side effect, that is, a cytokine release syndrome during the

first RTX infusion, associated with prolonged hectic fever and diffuse cutaneous rash, which

resolved without sequelae but led to an interruption of RTX treatment for several weeks. No

opportunistic infection or malignant pathology was observed.

DISCUSSION

In this prospective multicenter study, we show that RTX treatment is effective against active

forms of NMO. Indeed, in our cohort of 32 patients, RTX treatment was associated with a

significant reduction in relapse frequency by 56%, a significant improvement of the EDSS

score and a reduction of inflammatory parameters observed by MRI over 24 months. Our

results confirm those of prior open trials that studied the same molecule 16-19

, but that did not

assess the evolution of NMO lesions on a neuroradiological level. In a prospective trial

including 10 NMO patients 18

, only one patient did not present a reduction of relapse

frequency. Similarly, the ARR reduced in two retrospective series of 25 and 23 NMO

patients16,17

monitored for 19 and 32 months, respectively. Finally, a recent prospective trial

showed a reduction of ARR by 88% in 30 NMO patients monitored for 24 months, associated,

as in our study, with a decrease in the level of AQP4 Abs at the end of treatment 19

.

However, 15 patients in our study had a relapse despite RTX treatment, and the

number of patients with spinal cord atrophy had doubled by the end of treatment. The

182

pathophysiology of relapse under RTX treatment obeys different mechanisms. First, the role

of AQP4 Abs levels in the occurrence of a relapse, although it remains controversial in NMO,

should be discussed. In our study, relapses were associated with a higher level of AQP4 Abs,

which was itself a predictor of treatment failure. In addition, the concurrent re-emergence of

B cells was correlated with the occurrence of relapse, as observed in a previous study 19

.

Second, several patients suffered relapses although B cell depletion was obtained by RTX

treatment, contrasting with a high level of AQP4 Abs. This paradoxical increase in the level

of AQP4 Abs, causing relapses despite B cell depletion, was observed at the start of RTX

treatment in NMO patients and can be explained by an overproduction of BAFF 24

, which

leads to a prolonged survival of plasmocytes 25

that are not targeted by RTX and cause the

continued production of AQP4 Abs. These data are corroborated in our study, as a higher

level of AQP4 Abs was observed at two months of treatment than at inclusion. BAFF could

also be the cause in NMO patients of the interindividual variation in the duration of B cell

depletion obtained by RTX treatment. Thus, in patients with Sjogren's syndrome and treated

with RTX, the initial level of BAFF in serum predicts the rapid re-emergence of B cells 26

.

Third, as observed in B cells malignancies, some polymorphisms of the Fc receptor may be

associated with a reduced clinical response to RTX 27

. Finally, the occurrence of relapses in

seronegative patients, including during the period of B cell depletion, suggests that factors

other than humoral are involved in the failure of RTX treatment in some NMO patients.

The dose of RTX used for induction and the rate of administration during the

consolidation phase are not standardized in NMO because of large individual variations in

response to treatment. However, the best therapeutic results, with a reduction of relapse

frequency by 88% and a reduction or stabilization in EDSS score by 97%, was obtained by

targeting memory B cells (and not the overall B cells population) during the consolidation

183

phase with RTX treatment, thus requiring a more frequent administration during the

consolidation phase. Similarly, in patients with systemic lupus erythematosus under RTX

treatment, the early re-emergence of memory B cells has been associated with an earlier

relapse 28

. Nevertheless, whether RTX treatment is the most appropriate therapeutic strategy

in NMO patients remains to be confirmed in further studies.

Apart from a case of cytokine release, RTX treatment was well tolerated in our study,

and only a few mild infections were noted. The risk of progressive multifocal

leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis and treated with RTX seems lower

than with other monoclonal antibodies, especially natlizumab. In addition, patients with

progressive multifocal leukoencephalopathy with RTX treatment had most often been

administered other immunosuppressants 29

.

Our study lacks a control group to be able to unambiguously confirm the effectiveness

of rituximab in NMO patients. However, because of the rarity of NMO and the highly

deleterious relapses of NMO, the ethical justification of a study against placebo is difficult.

Nevertheless, given the high cost of RTX, it would be interesting to assess the benefits of

RTX vs. a control group of NMO patients treated with azathioprime 30

or mycophenolate

mofetil 31

, as both have also been associated with a drop in ARR in open studies.

In conclusion, our study shows that despite the inefficacy of RTX treatment in some

patients, RTX treatment can reasonably be proposed with an acceptable tolerance in active

forms of NMO to decrease relapse frequency, stabilize disability in most patients, and reduce

inflammatory parameters observed by spinal MRI.

184

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187

TABLES

Table1. Clinical characteristics of NMO patients selected for RTX treatment collected on the

day of inclusion in the study

Characteristics Value

Age, years (± SD) 39.9 (± 12.1)

Age of onset, years (± SD) 32.5 (± 11.1)

Female gender, n (%) 30 (93.7)

Associated autoimmune disease, n (%) 6 (18.7)

Number of relapses before RTX treatment (± SD) 7 (± 6.3)

Number of relapses (ON) in the two years prior to RTX treatment (± SD) 2.1 (± 1.8)

Number of relapses (LETM) in the two years prior to RTX treatment (± SD) 0.9 (± 0.7)

Seropositivity for AQP4 antibodies, n (%)

EDSS score (± SD)

20 (62.5)

5.9 (± 1.8)

AQP4: aquaporin-4; EDSS: expanded disability status scale; ON: optic neuritis; LETM: longitudinally extensive

transverse myelitis

188

Table 2 Results of RTX treatment

Patient n/

gender/age

in years

Ancestry ARR

before

treatment

ON

episodes

before

treatment

LETM

episodes

before

treatment

EDSS

score at

baseline

ARR

after

treatment

Final

EDSS

score

AQP4

antibodies

Previous

treatment

with IS

1/F/50 Caribbean 3.0 0 6 6.0 0.5 6.0 Positive MTX

2/F/49 Caribbean 3.0 1 3 7.0 0 5,5 Positive MTX


4/F/51 Caribbean 0.5 0 1 3.5 0 3.5 Negative MTX

5/F/43 Caribbean 1.5 1 2 6.0 0 6.0 Positive MTX

6/F/24 Caribbean 2.0 1 4 5,5 2.41 10 Positive CYCL


8/M/36 Caribbean 1.0 1 2 5,5 0 3.5 Positive MTX

9/F/36 Caribbean 0.5 1 1 5,5 0 4 5 Positive MTX

10/F/50 Caribbean 2.0 2 2 5.0 0.5 6.0 Negative CYCL

11/F/57 Caribbean 0.5 1 1 8.5 0.5 6.5 Positive CYCL

12/F/38 Caribbean 2.0 1 4 7.0 0 5.5 Positive MTX


14/F/24 Caribbean 1.0 0 2 9.0 0 10 Positive MTX

15/F/16 Caribbean 0.5 1 0 3.5 0.5 5.0 Negative CYCL


17/F/46 Caribbean 1.0 0 2 6.5 1.5 4 5 Positive MTX


19/F/14 Caribbean 1.0 1 2 8.5 0 0.0 Positive None

20/F/47 Caribbean 0.5 1 1 7.0 0 1.0 Negative None

21/F/42 Caribbean 0.5 0 1 8.5 1.33 10 Positive CYCL



24/F/28 Caribbean 0.5 1 1 9.0 0.5 9.0 Positive None

25/F/33 Asian 2.0 1 3 3.0 1.0 2.0 Negative CYCL

26/M/19 Caribbean 1.0 1 0 4.0 0 3.5 Positive MTX

27/F/35 Caucasian 1.5 1 2 6.0 1.5 3.0 Negative CYCL

28/F/53 Caucasian 0.5 1 1 6.0 0 2.0 Negative None

29/F/54 Caucasian 1.0 0 2 6.0 0 6.0 Positive CYCL

30/F/27 Caucasian 4.0 1 7 3.5 0 4.0 Positive CYCL

31/F/55 Caucasian 1.0 2 0 2.5 1.0 4.0 Positive CYCL

32/F/50 Caucasian 1.5 0 3 7.0 1.0 7.0 Negative CYCL

189

FIGURE LEGENDS

Figure1. RTX treatment protocol and criteria for efficacy

ARR: annual relapse rate

Figure2. Evolution of spinal lesions assessed by MRI

A1: ≥ three vertebral segments with edema; A2: ≥ three vertebral segments without edema; A3:

atrophic lesions; A4: cavitary lesions; B: ≤ three multifocal vertebral segments; C: ≤ three unifocal

vertebral segments; D: no lesion

Figure3. Correlation between relapses, levels of circulating CD19+ B cells and levels of AQP4 Abs in

two NMO patients

UF: Units of fluorescence in AQP4 Abs serum determination by immunoprecipitation

Figure4. Initial AQP4 Abs levels and response to RTX in NMO patients

UF: Units of fluorescence in AQP4 Abs serum determination by immunoprecipitation

190

Figure 1

Figure 2

Gad+

Lesions

%

191

Figure 3

192

Figure 4

193

555 ––– PPPHHHEEENNNOOOTTTYYYPPPEEE EEETTT TTTRRRAAAIIITTTEEEMMMEEENNNTTT DDDEEE LLLAAA SSSEEEPPP

5.1- Article N°12:

Evaluation of the 2005 Mc Donald MRI criteria for dissemination in space in Afro-

Caribbean patients with clinically isolated syndromes

N. Chausson, A. Signate, S. Olindo, D. Smadja, P. Cabre.

Eur J Neurol 2009; 16 (11): 1191-6.

Contexte:

Le critère de dissémination spatiale à l’IRM cérébrale défini en 2001 pour le diagnostic

de SEP rémittente s’est avéré d’une faible sensibilité en pratique neurologique courante

chez les populations caucasiennes (étude MAGNIMS) et encore moins sensible chez les

populations non caucasiennes. Un nouveau critère de dissémination spatiale a été établi

en 2005 incorporant les données de l’IRM médullaire afin d’en augmenter la sensibilité.

Nous avons testé ce critère dans une cohorte incidente de patients Antillais ayant

bénéficié d’une IRM cérébrale et médullaire lors de la survenue de SCI. La survenue

d’une forme cliniquement définie de SEP permettait d’évaluer la validité de ce nouveau

critère.

Rappel de l’objectif principal:

▪Déterminer la sensibilité et la spécificité respectives des critères de dissémination

spatiale IRM de Mc Donald 2001 et 2005 dans les formes rémittentes de SEP

Antillaises.

194


▪La sensibilité du nouveau critère de dissémination spatiale n’est que très peu améliorée

par rapport au critère de 2001 passant de 0.36 (IC 95% :+/- 0.18) à 0.39 (IC 95% :+/-

0.18) tandis que la spécificité de ce critère diminue de 0.68 à 0.66.

▪La valeur prédictive du nouveau critère de dissémination spatiale est identique à celui

de 2001 soit 0.46 tandis que sa valeur prédictive négative est quasiment identique : 0.59

vs 0.60.

Interprétation :

Le nouveau critère de dissémination spatiale 2005 est peu adapté à la SEP rémittente

dans la population Antillaise essentiellement en raison de la faible charge lésionnelle

cérébrale initiale qui ne doit pas rendre improbable la survenue ultérieure d’une SEP

définie lors d’un SCI chez un sujet Antillais.

Des critères moins stringents de dissémination spatiale sont probablement plus adaptés

dans cette population.

195

196

197

198

199

200

201

5.2- Article N°13:

Migration modifies disability progression in Afro-Carribean with multiple sclerosis.

P. Cabre, S. Jeannin, S. Olindo, H. Merle, N. Chausson, A. Lannuzel, A. Al-

Shakkif, S. Avendano, A. Landais, D. Smadja.

Article soumis

Contexte:

La SEP semble plus sévère dans les populations d’ascendance Africaine. Ces conclusions

sont essentiellement issues d’analyse de patients provenant de multiples centres

américains pouvant biaiser les données en faveur des patients les plus sévères. De plus,

l’accessibilité au système de soins aux USA n’est pas uniforme en fonction des

populations étudiées. Il n’existe pas à ce jour d’étude de la progression du handicap dans

une cohorte géographique dans une population d’ascendance Africaine. L’analyse de la

cohorte Antillaise contourne ces biais et permet de plus d’évaluer en raison du

mouvement migratoire bidirectionnel si la migration en FM avant le début clinique de la

SEP influe sur la progression du handicap.


▪Evaluer la progression du handicap dans la SEP Antillaise, détermination des facteurs

pronostiques cliniques précoces de handicap et de l’influence de la migration comme

nouveau facteur prédictif de handicap.

202


▪La SEP présente aux AF une agressivité plus importante que dans les populations

Caucasiennes essentiellement chez les patients non migrants avec un temps médian de

handicap irréversible (EDSS 6) significativement plus court par rapport aux patients

migrants (13 ans vs 20 ans) dans sa forme rémittente.

▪L’absence de migration en FM avant le début clinique de la SEP est le facteur prédictif

le plus péjoratif d’évolution vers le score EDSS 6 (OR=2.59; p=0.0002), précédant une

évolution rapide vers le score EDSS 3 (p=0.005), un âge de début tardif (p=0.005) et

un mode de début poly-symptomatique (p=0.03). De même, le sore MSSS chez les

patients non migrant est plus élevé que chez les patient migrants (5.6 vs 4.5; p=0.01).

▪Les deux grades de plus haute sévérité du score MSSS (5 et 6) sont sur représentés

chez les patients non migrants par rapport aux migrants. (41.8% vs 28.5% ; p=0.03).

▪En analyse multi-variée, le score MSSS reste plus élevé chez les patients non

migrants après ajustement sur l’âge de début de la SEP et l’utilisation de thérapies de

fond.

Interprétation:

La SEP dans cette cohorte Antillaise géographique de l’ère thérapeutique se

caractérise par une plus grande sévérité évolutive. Les facteurs traditionnels de

mauvais pronostic tout comme dans les populations caucasiennes y sont retrouvés

notamment l’âge de début et une progression rapide du handicap en début d’évolution.

Toutefois, notre étude met en évidence l’intervention de facteurs environnementaux

comme l’aire géographique de résidence préclinique dans l’évolution plus rapide du

handicap. Les sujets Antillais en migrant en FM présentent ainsi un risque plus élevé de

SEP mais acquièrent une forme clinique évolutive moins sévère.

203

Migration modifies progression of disability in

Afro-Caribbean patients with multiple sclerosis

WORD COUNT:

Text only (2522); Abstract (222); Title (11) ; Tables (5); Figures (1); Ref. (33).

AUTHORS:

P. Cabre, MD; S. Jeannin, MD; S. Olindo, MD; H. Merle, MD; N. Chausson, MD;

A. Lannuzel, MD, PhD ; A. Al-Shakif , MD ; S. Avendano, MD ; A. Landais, MD;

D. Smadja MD.

AUTHORS AFFILIATIONS:

Department of Neurology, University Hospital of Pierre Zobda Quittman, Fort de France,

Martinique, French West Indies (Drs Cabre, Jeannin, Olindo, Chausson, and Smadja) ;

Department of Ophthalmology, University Hospital of Pierre Zobda Quittman, Fort de

France, Martinique, French West Indies (Dr Merle); Department of Neurlogy, University

Hospital les Abymes, Pointe à Pître, Guadeloupe, French West Indies (Drs Lannuzel, Al

Shakif, Avendano, Landais).

CORRESPONDANCE : Philippe Cabre, MD, Department of Neurology, University

Hospital of Pierre Zobda Quittman, BP97261, Fort de France, Martinique, French West

Indies. Tel.: +596 552261; Fax: +596 758442; E-mail: [email protected].


204

ABSTRACT.

Background: Genetic and/or environmental factors may be involved in accounting for a more

severe disease course in multiple sclerosis (MS) patients of African ancestry.

Objective: To determine whether pre-clinic location influences MS disability in Afro-

Caribbean patients (AC).

Design: A retrospective population-based cohort study.

Participants: Two hundred thirty one AC patients with MS from the French West Indies.

Main Outcome Measures: MS progression of disability was evaluated by the Expanded

Disability Status Scale (EDSS) and the MS Severity Scale (MSSS) based classification

system in AC MS patients with respect to migration in Metropolitan France (MF) before onset

of the disease.

Results: Absence of Migration in MF was found to be the strongest independent predictive

factor of disability progression to EDSS 6 (hazard ratio, 2.59; p=0.0002); beside short time to

EDSS3 (p=0.005), later age at onset (p=0.005), and multi-symptomatic onset (p=0.03).

Likewise, mean MSSS in non-migrant AC was higher than in migrant AC patients (5.6 vs 4.5;

p=0.01). Non-migrant AC patients were over-represented in the 2 most serious grades of

MSSS (41.8% versus 28.5% for migrant AC; p=0.03). In multivariable analysis, MSSS for

non-migrants remained significantly higher in non-migrant AC than in migrant AC patients

after adjusting for age at onset and treatment with disease-modifying therapies.

Conclusions: These data indicate that environmental factors operating before onset of MS

influence disease course in AC patients.

205

INTRODUCTION

While multiple sclerosis (MS) has been extensively studied in white subjects, clinical data in

blacks are limited to short series in native Africans1-5

and hospital-based cohorts of African

Americans (AA).6-12

US reports point toward a greater severity of MS in AA including a

shorter duration from symptom onset to diagnosis,8,9

a shorter time progression ,6,7,10,11

an

earlier need for nursing homes,13,14

and a greater burden of disease on MRI.12

Finally, African

ancestry at HLA has been recently found to be correlated with disability measures in AA.7

On the other hand, environmental factors might be also implicated in accounting for a worse

disease course in black individuals with MS. The French West Indies (FWI) where MS has

emerged during the two last decades offers a unique opportunity to study the role of

geographic factors before onset of the disease regarding disability since a subpopulation of

patients was born and raised in FWI while the other population acquired MS in Metropolitan

France (MF).

206

METHODS

PATIENTS POPULATION AND DATA COLLECTION

Patients were identified through the files of the Department of Neurology, CHU Fort de

France Martinique which is a regional referral centre for MS in FWI. In FWI, MS was rarely

observed during the 1980s, but during the early 1990s, it became evident that the disease

emerged in the FWI population. 15

Since November, 1992, any new case of MS referred to our

centre was systematically registered. Patients referred to our Department mainly live in

Martinique, Guadeloupe, and French Guyana. Demographic data, date of clinical onset,

symptoms at onset, relapses, course of MS, disability and disease modifying therapies (DMT)

were recorded at the first visit, and follow up data were prospectively collected and entered

into the medical records.

From January 1998, our FWI database was regularly expanded with new patients identified

from hospital neurologists, private neurologists, hospital and private ophthalmologists,

general practitioners, physiotherapists, health insurance files for the whole population of FWI

in order to obtain a population-based sample of MS. In 2003, all the data were computerized

using the standardized European Database for MS (EDMUS) 16

software and prospectively

updated at each follow up visit. The database received approval from the French ‘Commission

Nationale Informatiques et Libertés’ (National Commission on Data processing and

freedoms).

DEFINITION OF CASES

By December 2011, our database was locked with a total of 419 cases. In all of them, the

diagnosis of MS was established based either on Poser’s classification17

or the more recent

Mc Donald criteria.18

To be eligible for inclusion in the study, each patient had to be of Afro-

207

Caribbean (AC) ancestry from FWI. We therefore excluded Caucasian patients (N=13).

Because Neuromyelitis optica (NMO), now considered to be a separate entity from MS, is

frequent in AC, and can introduce bias towards a greater severity in AC, we excluded patients

who satisfied criteria of NMO19,20

as well as truncated forms of NMO (N=104).21

We also

excluded patients with either clinically isolated syndrome or disease duration < one year

(N=71).

The date of the most likely first symptom of the disease was considered to mark the clinical

onset of MS. Disease phenotype at onset was considered as either relapsing-remitting

(RRMS) or primary progressive (PPMS) according to the standardized classification of MS.22

A standardized form was filled out for every patient included specifying migration history

(estimated to be about 40% in AC living in FWI) with time and place of residence outside of

the Caribbean basin. A patient was considered to have a history of migration if he had lived

for at least one year in a temperate region (mainly in MF) of latitude above 40°N before onset

of MS. The final data set consisted of 231 AC MS patients, 85 of whom were born and raised

in FWI and 133 had lived in MF before onset of the disease.

ASSESSMENT OF PATIENTS

Patients were seen at least yearly. Neurological disability was assessed at each visit using the

Kurtzke disability status scale (DSS).23

For data analysis, disability was based on the

irreversible score 3 (defined as moderate disability) and the irreversible score 6 (defined as

unilateral assistance required for walking 100 m). Those two scores can be quite easily

identified, even when medical records are scored retrospectively. A score was qualified as

irreversible when it persisted for at least 6 months, and up to the last visit.

208

By examining survival with the DSS6, we examined the effect of the following variables on

the time to reach severe motor disability in MS: sex, age at onset, disease type, symptoms at

onset, first inter interval attack, early disability, and previous history of MF before onset of

MS. A relapse of MS was defined as the occurrence, the recurrence or the worsening of

symptoms of neurological dysfunction lasting more than 24 hours usually resulting in partial

or complete remission. The rate of early disability was examined by dividing the patients into

two groups depending on the time of progression to DSS3. We arbitrarily used a cutoff time

of 5 years and compared the groups who reached DSS3 during and after this period.

We also measured disability in our AC MS cohort by using the MS Severity Score (MSSS).24

MSSS is an indicator of the relative rate of progression of disability, rather than disability per

se, and may be a more suitable measure for comparing subpopulations of interest within a

local population. The last recorded value of EDSS was used to calculate MSSS in each MS

patient. The MSSS scale is divided into 6 severity grades, each containing one-sixth (16.7%)

of the reference population consisting of 10,000 untreated patients enrolled in 17 European

MS centers. Migrant and non-migrant MS patients were then assigned to 1 of the 6 severity

grades and classified as non-serious or serious categories defined by MSS < 0.45 and MSSS

≥ 9.6 respectively.

STATISTICAL ANALYSIS

Quantitative and qualitative variables were presented as the number of patients (%) and the

mean ± standard deviation (SD), and were compared using appropriate statistical tests.

Outcome measures were analyzed as survival data (event defined as either the attainment of

DSS3 or 6). Thus, whenever a milestone had not been reached, data were censored at the date

of the last visit. The total number of patients and the number of patients who reached the

209

milestone (number of events) are listed in the tables. Median times were estimated using the

Kaplan-Meier method.25

The log-rank test was used for univariate analysis to identify

variables related to the rate of progression from onset to DSS6. Factors of potential

significance in univariate analyses (defined as p < 0.25) were then introduced in a multivariate

Cox proportional hazards regression model in stepwise fashion.

For multivariate analysis, ordinal logistic regression (proportional odds ratio model) was used

to model MSSS as migrant and non-migrant AC patients while accounting for differences in

relevant patient characteristics.

The level of statistical significance was set at p<0.05. All computations were performed using

Stat View version 5.0 software.

RESULTS

CHARACTERISTICS OF THE PATIENTS

The characteristics of the 231 patients with MS are listed in Table 1. MS in AC showed a

high female/male ratio (3.2), an age at onset of 33 years, and a high frequency (43.6%) of

motor symptoms at onset. A large proportion of MS patients (70.4%) had received at least one

DMT during the course of the disease.

MS DISABILITY COURSE

Out of 231 patients, 134 (55.8%), and 82 (35.5%) reached the end point scores of 3 and 6,

respectively, on the DSS during follow up. The median durations from onset of MS to the

assignment of scores of 3 and 6 were 9 years (95% confidence interval [CI], 8-10 years) and

210

18 years (95% CI, 17.9-18.1 years) respectively (Table 2). As expected, PPMS patients

exhibited greater disability than RRMS.

INITIAL VARIABLES AND TIME FROM ONSET TO DSS6

We analyzed the initial clinical variables to assess their usefulness in predicting ambulation

with unilateral assistance in patients with MS. They are summarized in Table 3.

The median duration from onset to DSS6 was significantly shorter in the non-migrant AC

patients than in the migrant AC (13 vs 20 years, P=0.001). The median times from onset to

DSS6 were also notably shorter among patients who were older at time of onset, PPMS,

motor symptoms, and combined symptoms at onset. Similarly, a short first-interval attack and

a short time from onset to DSS3 predicted earlier assignment of DSS6.

MULTIVARIATE ANALYSES AND TIME FROM ONSET TO DSS6

Nine of 10 variables were chosen for multivariate model assessment. The best predictive

model for the rate of progression from onset to DSS6 contained four variables: (Table 4.) Age

at onset ≥ 33 years (P=0.005), combined symptoms at onset (P=0.03), and time from onset to

DSS3 < 5 years (P=0.005), predicted a shorter time from onset to DSS6. However, the

strongest independent predictive factor of disability progression to DSS 6 was absence of

migration in MF before onset of MS (hazard ratio, 2.59; p=0.0002).

MSS IN AC MS PATIENTS WITH RESPECT TO MIGRATION IN MF

Mean age at assessment of MSSS was 42.6 years (SD ±13.1). Mean MSSS was 4.96 (SD ±

3.0). Mean MSSS in non-migrant AC was higher than in migrant AC: 5.6 (SD ± 3.2) vs 4.5

(SD ±2.8; P =0.01). The distribution of MSSS in migrant AC and non-migrant AC in severity

211

grades as well as in the non-serious and serious MS groups is shown in Figure 1. Compared

to migrant AC, non-migrant AC patients were overrepresented in the two most severe grades

(41.8% versus 28.5%; P =0.03). The most frequent MSSS grade in non-migrant AC was grade

6 and in migrant AC grade 2. Prevalence of serious MS was 5.1 times higher among non-

migrant AC (15.3%) compared to migrant AC (3%; P=0.001). On the other hand, prevalence

of non-serious MS was 1.5 times higher among migrant AC (6%) compared to non-migrant

AC (4%) but the difference was not significant (P > 0.05).

As shown in Table 5, migration before onset of MS was an independent and consistent factor

predicting a worse MSSS in AC (adjusted odds ratio=2.23). Odds estimates for worse MSSS

in non-migrant AC were typically higher in women, in RRMS patients, and in patients with an

older age at onset (adjusted odds ratio 1.42-2.15). In non-migrant AC, men, PPMS patients,

and patients with a lower age at onset were more likely to be in the higher severity grades but

differences did not reach statistical significance.

DISCUSSION

OVERALL DISABILITY OF MS IN AC PATIENTS

MS was manifest in our population-based cohort of AC patients with features similar to those

observed in hospital-based cohorts of AA including a high proportion of women, an older age

at onset, and a high frequency of motor disorders.6,7

In addition, AC patients developed more

disabling disease than white subjects. Compared with a recent broad cohort of Caucasians in

MF, the time at which AC required a cane for ambulation (DSS6) was approximately two

years earlier (20 vs 21.7 years) in RRMS and was two times shorter (5 vs 10 years) in

PPMS.26

A more rapid disease course in AA with MS has been well documented by using

MSSS. However, mean MSSS was slightly higher in a large cohort of AA (5.6) compared

212

with MSSS found in our AC population (4.96).27

Analysis of disease severity in AA and AC

may be confounded by the effects of experimental bias, genetic background, and access to

DMT. First, our population-based MS survey may include more non-serious cases of MS than

US hospital-based cohorts. Second, it has been evaluated that African origin at HLA

accounted for half of the overall difference in the mean MSSS between AA and white

patients.7 Thus, the lower African admixture in AC MS patients previously shown by single-

nucleotide polymorphisms28

could explain the lower rate of disability progression compared

to that observed in AA MS cases. Finally, although the benefits of DMT may be less robust in

individuals of African ancestry, 29

a large proportion of AC MS patients received at least one

DMT, given the emergence of MS in FWI when the first generation of DMT became

available.

PROGNOSTIC INDICATORS

Using univariate analysis, we identified among patients with MS several factors predicting an

earlier time to cane dependency including: older age at onset, PPMS type, motor disorder

onset, combined symptoms at onset, short first-interval attack, early rate of disability

progression, and lack of migration in MF before onset of disease. However, prognostic

indicators in multivariate analysis were limited to older age at onset, combined symptoms at

onset, early rate of progression of disability and absence of migration in MF. Older age at

onset seemed to be an intrinsic feature in the epidemiology of MS in individuals of African

ancestry and was well recognized in US AA cohorts as a strong independent prognostic factor

for worse disability.7 Multisite involvement at onset was also found as a key severity feature

in AA MS patients and could explain why time to diagnosis is notably shorter in people of

African ancestry.8,9

213

MIGRATION AND RISK FACTORS FOR DISABILITY PROGRESSION

Survival analysis found that absence of migration in MF before onset of MS was the strongest

independent factor in progression of disability to DSS6 in our AC population. This result was

reproduced when we assessed disability progression by using MSSS after adjusting for age at

onset and treatment with DMT. It is extremely difficult to identify the true determinants of the

environmental factors that increased MS disability progression in non-migrant AC. Compared

with traditional tropical lifestyle, moving to westernized MF was correlated with many

changes affecting chemical, biological, and social factors as well as exposure to infections.

Given experimental data on the role of light in animal models of MS, a higher presumed

exposure to sunlight in non-migrant AC may induce a less frequent but more aggressive type

of MS. In experimental allergic encephalomyelitis (EAE) using MOG (92-106) peptide, a

small proportion of ultraviolet (UV) irradiated mice showed large demyelinating lesions with

massive macrophage infiltration and immunoglobulin deposition whereas mild demyelinating

lesions with T cell infiltration developed in all control mice.30

Likewise, mice exposed to

developmental vitamin D deficiency developed a strikingly milder and delayed EAE, when

compared to controls.31

However, parameters of UV exposure were not significantly

associated with outcome in a UK female cohort with established disease.32

Alternatively, yet

unknown environmental factors may induce MS lesions preferentially in areas of the central

nervous system that produce greater disability such as the spinal cord. Interestingly, a

national MS survey in the genetically homogenous Japanese population, recently reported that

Southern patients more frequently exhibited longitudinal extensive spinal cord damage

compared with Northern patients, even when NMO cases were removed.33

In conclusion, we demonstrated that in addition to the well- known prognostic factors for

disease progression, absence of migration in MF worsened disability in a population-based

214

cohort of AC MS patients from FWI. These data suggest that environmental factors operating

before the onset of MS may alter the course of disease at least in this population of African

ancestry. These findings support the use of a more aggressive therapy in AC MS patients born

and raised in FWI to improve prognosis.

215

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218

Table 1 Demographic and clinical characteristics of the AC cohort of patients with MS.

Abbreviations: FWI, French West Indian; MS, multiple sclerosis; RRMS, relapsing-remitting

multiple sclerosis, PPMS, primary progressive multiple sclerosis.

Clinical characteristics Patients, N° (%)

(n=231)

Sex, F/M, N° 176/55

Mean age at onset of MS, (SD), yrs. 33 (11.7)

Disease type

RRMS

PPMS

207 (89.6)

24 (10.4)

Initial symptoms of MS

Isolated long tracts

Isolated brainstem

Isolated optic neuritis

Combined symptoms

Motor onset

117 (50.6)

44 (19.2)

39 (17.0)

31 (13.1)

101 (43.6)

Mean disease duration, (SD), yrs. 10.2 (8.1)

219

Table 2 Disability characteristics of patients in the whole AC MS population and

according to the disease phenotype at onset of MS.

Abbreviations: FWI, French West Indian; MS, multiple sclerosis; RRMS, relapsing-remitting

multiple sclerosis, PPMS, primary progressive multiple sclerosis. a Comparison relapsing onset

versus progressive onset. b Kaplan-Meier estimated median with 95% confidence interval;

comparison of survival curves using LogRank test.

All MS patients RRMS PPMS P Value

All patients

231 211 20

Patients who had reached

DSS3 during follow up

134 (58%) 114 (54.2%) 19 (95%) 0.0002

Patients who had reached

DSS6 during follow up

82 (35.5%) 66 (31.2%) 16 (80%) 0.0001

Median time to DSS3

from MS onset, yrs.b

9 (8-10) 10 (8.7-11.3) 2 (1-3) < 0.0001

Median time to DSS6

from MS onset, yrs.b

18 (17.9-19.1) 20 (18.6-21.4) 5 (3.7-5.3) < 0.0001

Median time to DSS6

from DSS3, yrs.

3 (2.3-3.7) 4 (3-5) 2 (1.3-2.7) 0.28

220

Table 3 Univariate analysis of Kaplan-Meier estimates of the time from disease onset

to Kurtzke disability status scale 6 (DSS6) according to clinical characteristics.

Characteristics Number of events

N° (%)

Median time

(95% CI), y

P-Valuea

Sex

Male

Female

21 (38.2%)

61 (34.7%)

17 (13.3-20.7)

19 (17.7-20.3)

0.63

Age at onset, yrs.

< 33

≥ 33

33 (29.4%)

49 (41.2%)

25 (20.3-29.7)

13 (12.6-14.4)

< 0.0001

Disease type

RRMS

PPMS

66 (31.3%)

16 (80.0%)

20 (18.5-21.5)

5 (3.7-6.3)

< 0.0001

Optic neuritis at onset

Yes

No

13 (30.9%)

69 (36.5%)

19 (15.5-22.5)

18 (15.9-20.1)

0.13

Motor onset

Yes

No

48 (47.1%)

34 (26.3%)

13 (9.9-16.1)

21 (17.6-24.4)

< 0.0001

Sensory symptoms at onset

Yes

No

27 (27.0%)

55 (41.9%)

19 (13.1-24.1)

18 (14.9-21.1)

0.23

Combined symptoms at onset

Yes

No

22 (44.0%)

60 (33.1%)

13 (9.2-16.8)

20 (18.6-21.4)

0.007

Migration in MF before onset

Yes

No

36 (27.1%)

46 (46.9%)

20 (18.2-21.8)

13 (9.5-16.5)

0.001

First inter-interval attack, yrs

< 2

≥ 2

35 (30.9%)

28 (29.5%)

16 (13.2-18.8)

20 (17.5-19.5)

< 0.0001

Time to DSS3 from onset,

yrs.

< 5

≥ 5

44 (59.4%)

34 (60.7%)

5 (3-4)

16 (13.4-18.6)

< 0.0001

221

Table 4 Multivariate predictive model of the time from disease onset to Kurtzke

disability Status scale 6.

Abbreviations: CI, Confidence interval; MF: Metropolitan France.

Variable Hazard ratio

(95% CI)

P-Value

Age at onset < 33 yrs.

0.4 (0.2-0.7)

0.005

Combined symptoms at onset

1.9 (1.04-3.31) 0.03

Time to DSS3 from onset < 5 yrs.

2.1 (1.2-3.5) 0.005

Absence of migration in MF

before onset

2.59 (1.6-4.3) 0.0002

222

Table 5 Odds ratio of being in a higher severity grade for AC patients in the absence of

migration stratified by gender, disease type, and age at disease onset.

Abbreviations: OR, Odds ratio; CI, Confidence interval; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis;

PPMS, primary progressive multiple sclerosis. aAll ORs are adjusted by disease-modify therapy.

Analysis in the total sample and analysis stratified by gender and disease type (RRMS, PPMS) are

further adjusted for age at symptom onset. The reference group for each set of comparisons is migrant

French West Indian.

Characteristic OR (95% CI) P Value

All patients (n=231)

2.23 (1.19-4.16) 0.011

Sex

Female (n=158)

Male (n=48)

2.04 (1.01-4.17)

2.91 (0.73-11.53)

0.048

0.12

Disease type

RRMS patients (n=187)

PPMS patients (n=19)

Age at onset

< 32 yrs.

≥ 32 yrs.

2.15 (1.08-4.25)

2.82 (0.36-22.06)

1.42 (0.54-3.74)

3.03 (1.33-6.93)

0.027

0.32

0.47

0.008

223

Figure1: Distribution of non-migrant and migrant Afro-Caribbean patients in 6 severity

grades and benign and malignant categories.

Non migrant AC are overrepresented in the 2 most severe grades of MSSS (grade 5 and 6)

(p=0.03). Likewise, AC are overrepresented in the subgroup of patients with serious MS

(p=0.001).

%

224

5.3- Article N°14:

Response to interferon-beta treatment in Afro-Caribbeans with multiple sclerosis

S. Jeannin, P. Cabre.

Mult Scler Int 2011; 1(5): 1-3.

Contexte :

L’efficacité moindre de l’INF béta-1 chez les sujets Afro-Américains ayant une SEP

rémittente a été évoquée en effectuant une analyse post hoc de l’étude EVIDENCE.

Dans cette étude les, sujets Afro-américains (N=36) présentaient une tendance à une

fréquence accrue des poussées et développaient de manière statistiquement

significative plus de nouvelles lésions T2 à l’IRM cérébrale que les sujets blancs

américains (N=616) à 48 semaines de traitement. Nous avons voulu évalué au cours d’une

étude rétrospective l’impact clinique des INF au cours de la SEP Antillaise dans une

cohorte plus large (N=76) de patients réunissant les critères d’inclusion des études

pivots et suivis longitudinalement selon le rythme proposé par l’Agence Française du

Médicament.

Objectif principal :

▪Evaluer la réponse thérapeutique clinique aux INF béta-1 dans la SEP Antillaise.


▪Le TAP sous INF béta-1 se réduit de 1.29 à 0.83 à deux ans de traitement.

225

▪La proportion de patients indemnes de poussées est de 46.2% à 48 semaines de

traitement.

▪Le temps médian de survenue de la première poussée est de 52 semaines.

Interprétation :

L’impact thérapeutique des INF béta-1 est modeste dans la SEP Antillaise est

superposable à celui observé au cours de la SEP chez les sujets Afro-américains. Cette

relative résistante aux agents pharmacologiques de première ligne est problématique

dans une population dont l’affection est globalement plus sévère.

226

227

228

229

5.4- Article N°15:

Response to natalizumab treatment in Afro-Caribbean with multiple sclerosis

S. Jeannin, M. Medjoubi, P. Cabre.

Article soumis

Contexte:

En 2007, a été obtenue l’AMM du NTZ (Tysabri) suite à deux études pivots randomisées

de phase III dans les SEP rémittentes sévères démontrant une réduction de la

fréquence annualisée des poussées de 68% (étude AFFIRM) à 76.4% (étude

SENTINEL). L’analyse post hoc des études AFFIRM et SENTINEL chez 49 sujets

Afro-américains a mis en évidence une très bonne efficacité du NTZ dans cette

population avec une réduction de la fréquence annualisée des poussées de 60%, une

réduction de 79% des lésions Gad+ à l’IRM cérébrale et une réduction de 90% de

nouvelles lésions T2 ou de lésions T2 élargies par rapport au placébo.


Evaluer l’efficacité clinique et neuroradiologique du NTZ dans la SEP Antillaise en

utilisant les données de l’étude de phase IV TYSEDMUS.


▪Le TAP de 1.69 au cours de l’année précédant le traitement par NTZ s’abaissait à 0.17

à un an de traitement (p<0.0001) et à 0.12 à deux ans de traitement (p<0.0001).

230

▪Le score EDSS moyen à l’inclusion de 3.5 s’abaissait de 0.3 (3.2 ; p<0.0001) à un an de

traitement et de 0.5 (3.0 ; p<0.0001) à deux ans de traitement.

▪Le traitement par NTZ permettait la disparition complète des lésions rehaussées par

le Gad chez tous les patients à un et deux ans de traitement (p<0.0001).

▪Parmi 32 patients testés pour les AC anti-NZB, 3 étaient positifs (9.3%). Le

traitement a été interrompu chez 4 patients (8.7%) en raison d’une réaction

anaphylactique sévère. Aucun cas de leucoencéphalite multifocale progressive n’a été

observé.

Interprétation :

L’efficacité du NTZ dans la SEP Antillaise à la fois sur les paramètres cliniques et

neuroradiologiques tranche radicalement avec le peu de bénéfice thérapeutique obtenu

avec les INF-béta 1 dans cette population. Le NTZ présente donc une molécule de choix

dans l’approche thérapeutique de la SEP aux AF.

231

Efficacy of Natalizumab in African-Caribbean patients

with Multiple Sclerosis

WORD COUNT:

Text only (1465); Abstract (207); Title (9); Tables (2); Figures (3); References (10)

AUTHORS:

S. Jeannin (1), M. Mejdoubi (2), P. Cabre (1)

AUTHORS AFFILIATIONS:

1. Department of Neurology, Pierre Zobda-Quitman Hospital, Fort-de-France, Martinique,

French West Indies.

2. Department of Radiology, Peter Zobda-Quitman Hospital, Fort-de-France, Martinique,

French West Indies.

CORRESPONDANCE: Philippe Cabre, MD, Department of Neurology, Pierre Zobda Quitman

University Hospital, BP97261, Fort de France, Martinique, French West Indies ([email protected])


232

ABSTRACT

Subject: The efficacy of natalizumab (NTZ) for relapsing multiple sclerosis (MS) has been studied

very rarely in populations of African ancestry.

Objective: To assess the efficacy of NTZ by clinical and neuroradiological parameters in a cohort of

Afro-Caribbean (AC) patients.

Methods: Prospective, phase IV study of 46 AC patients from the French national TYSEDMUS

cohort assessing the efficacy and safety of NTZ.

Main results: The annual relapse rate (ARR) decreased from 1.69 to 0.17 after one year of treatment

with NTZ (p<0.0001), and to 0.12 after two years (p<0.0001). The mean Expanded Disability Status

Scale (EDSS) score decreased from 3.5 at inclusion to 3.2 at one year of treatment (-0.3; p<0.0001)

and to 3.0 (-0.5; p<0.0001) after two years. Treatment with NTZ allowed for the complete elimination

of gadolinium-enhanced lesions in all patients at one and two years of treatment (p<0.0001). Among

32 patients tested for NTZ antibodies, three were positive (9.3%). Treatment was discontinued in four

patients (8.7%) because of severe anaphylaxis. No case of progressive multifocal leukoencephalopathy

was detected.

Conclusions: Considering its efficacy in this AC cohort, NTZ emerges as a molecule of choice in

populations of African ancestry, especially because these populations have a more severe disease

progression and resistance to first-line, disease-modifying therapies.

233

INTRODUCTION

In populations of African ancestry, multiple sclerosis (MS) is characterized by a higher aggressiveness

than in white patients. In these populations, the time to diagnosis is shorter1, the progression of

disability is more rapid, 2,3

and lesion activity on MRI is more significant4. Inherited genetic factors

located near the region of the human leukocyte antigen could at least partially explain this increased

severity5. Moreover, interferon beta-1 is less effective in populations of African ancestry with MS

according to both pivotal6 and observational studies

7. A more severe natural history, a genetic

resistance to certain treatments, or the combination of these factors could explain this inefficiency.

Therefore, it is critical to develop effective second-line therapies for these populations. A post-hoc

analysis of pivotal trials8 assessing the therapeutic efficacy of natalizumab (NTZ) in relapsing-

remitting MS (AFFIRM and SENTINEL studies), 9,10

revealed similar results in a subgroup of 21

patients of African ancestry compared to whites. The aim of our study was to assess whether this

efficacy could be confirmed in a larger cohort of Afro-Caribbean (AC) patients.

METHODS

Forty-six AC patients from the TYSEDMUS study with relapsing-remitting MS and who were

monitored for at least one year were included in the study. The TYSEDMUS is a French national,

prospective, phase IV (post-marketing) study that evaluates the efficacy and safety of NTZ in

relapsing-remitting MS, commissioned by the French Agency for Sanitary Security of Health

Products. Patients were required to meet the inclusion criteria defined by the French medicines

agency, i.e., suffering from an aggressive relapsing-remitting MS resistant to preventive first-line,

disease-modifying therapy (DMT).

These clinical data were prospectively collected: gender, age at treatment, duration of MS progression,

type of DMT used, number of relapses in the year before the onset of treatment with NTZ, and EDSS

at inclusion, one year and two years of treatment. A relapse was defined as the occurrence, after 30

days of clinical stability, of new symptoms or worsening of pre-existing symptoms that persisted for

more than 24 hours, and the detection of objective abnormalities during neurological examination

234

(decrease of 0.5 point in the EDSS or 1.0 point on the motor, cerebellar, brainstem or visual scores) in

the absence of fever. A brain MRI was performed in the Department of Neuroradiology of Fort de

France (1 tesla, 3-mm-thick axial slices of the whole brain) and evaluated by a neuroradiologist

blinded to clinical data, who reported the number and size of T2 lesions, the number of T1 lesions and

the number of gadolinium-enhanced lesions at inclusion, at one year and two years of treatment.

The primary evaluation criterion was the annual relapse rate (ARR). The secondary evaluation criteria

were the time to first relapse, the number of patients free of relapses, the number of patients with

confirmed MS progression (defined as an increase of ≥ 1.0 point in the EDSS, compared to inclusion,

or an increase of ≥ 1.5 point in the EDSS if the score at inclusion was 0, and confirmed at 12 or 24

weeks, respectively), as well as neuroradiological findings at one and two years of treatment. Other

parameters studied were the side effects of NTZ and the appearance of NTZ antibodies (positive at six

months of treatment and confirmed seven weeks later).

Clinical markers of disease activity (EDSS and ARR) and neuroradiological parameters (number of

T2, T1 and gadolinium-enhanced lesions) were computed at the end of each year and compared with

the value obtained at inclusion within the same group using the Wilcoxon rank test. The time to first

NTZ relapse was estimated with the Kaplan-Meier method, and predictors of relapse were analyzed

with the Mantel-Cox test. The variables studied were as follows: gender, age at treatment (<37 years

vs. ≥ 37 years), EDSS at inclusion (<3.5 vs. ≥ 3.5), previous DMT, number of T2 lesions and existence

of gadolinium-enhanced lesions at inclusion (Stat View software).

RESULTS

Patients

Among the 46 patients treated with NTZ, 41 (81.9%) were followed for one year, and 25 (54.3%) were

followed for two years (Fig. 1). The clinical and neuroradiological characteristics are presented in

Table 1 and compared with those of the cohort of patients of African ancestry from the AFFIRM and

SENTINEL studies.

235

Efficacy of NTZ on relapses

The ARR decreased from 1.69 to 0.17 after one year of treatment with NTZ (p<0.0001), and to 0.12

after two years (p<0.0001), corresponding to a reduction of 89.8% and 92.2% of the rate of relapses,

respectively (Fig.2A). A total of 85.7% and 61.3% of patients were free of relapses at one year and

two years of treatment, respectively. Gender, previous DMT and EDSS score at inclusion did not

predict relapse under NTZ treatment. However, there was a significant trend for association between

relapse and the age at treatment (p=0.07) and the existence of gadolinium-enhanced lesions (p=0.07)

(Fig. 2B).

Efficacy of NTZ on disability

The mean EDSS score decreased from 3.5 at inclusion to 3.2 (-0.3; p<0.0001) at one year of treatment

and 3.0 (-0.5; p<0.0001) at two years. No EDSS worsening was noted in any of the patients at one or

two years.

Efficacy of NTZ assessed by neuroradiological parameters

Figure 3 shows the progression of lesions on brain MRI under NTZ treatment. NTZ treatment allowed

for the complete disappearance of gadolinium-enhanced lesions in all patients at one and two years of

treatment (p<0.0001).

The number of T1 and T2 lesions increased slightly at one year and two years of treatment. However,

only the increase in T1 lesions was statistically significant at one year (p=0.03). The percentage of

patients with new T2 lesions or extended T2 lesions at one year and two years of treatment was 29%

and 28%, respectively.

Side effects and immunogenicity of NTZ

Among 32 patients tested for NTZ antibodies, three were positive (9.3%). Treatment was discontinued

in four patients (8.7%) because of a severe anaphylactic reaction that occurred during the second NTZ

infusion in three patients and during the 13th injection in a patient with persistent NTZ antibodies. No

patient had any sequelae. Five patients (10.8%) had minor or moderate allergic reactions, e.g.,

236

localized pruritus or urticaria, resulting in treatment discontinuation in only one case, because of a

severe relapse during the 14th injection in a patient with NTZ antibodies. One patient developed NTZ

antibodies, but did not show inefficacy or side effects from NTZ treatment. Three patients (6.5%)

developed mild infections: lower urinary tract infection (n=1), furuncle (n=1), and localized herpes

zoster eruption (n=1). One patient developed thyroiditis. Hypotension during infusion occurred in only

one patient. No case of progressive multifocal leukoencephalopathy was detected.

Table 2 presents a comparison of the therapeutic efficacy and immunogenicity of NTZ between our

cohort and the patients included in the AFFIRM and SENTINEL pivotal studies, and particularly the

population of African ancestry of these two trials.

DISCUSSION

According to the results obtained in this prospective, phase IV study, NTZ is effective for the

treatment of relapsing-remitting MS. Indeed, the results, which were based on clinical and

neuroradiological findings (as explained above), revealed an ARR reduction of 92.2% at two years, a

significant reduction in MS progression, and a complete disappearance of lesion activity on brain

MRI. Despite the lack of control group, these results confirm the efficacy of NTZ in patients of

African ancestry8 on a larger scale. They are even slightly better than those obtained in the AFFIRM

and SENTINEL9, 10

studies in terms of ARR reduction, disability stabilization, and reduction of

gadolinium-enhanced lesions on brain MRI. The proportion of patients free of relapses was similar

here than in these pivotal trials.

Nevertheless, a significant increase in T1 lesions was noted at one year of treatment on brain MRI,

albeit not at two years of treatment. Comparative studies of conventional and unconventional

sequences on brain MRI suggested that relapsing-remitting MS is more aggressive and destructive in

patients of African ancestry, according to the higher number of T1 lesions and the lower magnetization

transfer ratio of lesions than in white patients4. Thus, a longer follow-up period than in pivotal studies

seems necessary to assess whether NTZ spontaneously modifies the long-term natural history of the

disease in these populations, where it is more severe.

237

The development of NTZ antibodies and the frequency of major allergic skin reactions seems slightly

higher in our study population than in that of the AFFIRM and SENTINEL trials9,10

, but the limited

size of the cohort does not allow us to conclude if there is a lower NTZ tolerance in patients of African

ancestry.

NTZ efficacy is of paramount importance in patients of African ancestry, given the very higher

severity of MS progression and the resistance to DMT with interferon beta-1 in black populations.6, 7

In view of our data, NTZ could emerge as a molecule of choice to be administered as early as possible

in relapsing-remitting MS patients of African ancestry.

238

239

240

FIGURE LEGENDS

Figure 1 Afro-Caribbean MS patients included in the study

Figure 2 MS relapses during treatment with NTZ

A: Annual relapse rate (ARR) showing a significant reduction at one and two years of

treatment

B: Cumulative probability of relapse according to the number of gadolinium-enhanced

lesions detected at inclusion

Figure 3 Evolution of lesions on brain MRI during treatment with NTZ

A: Increase in the number of T2 lesions at one year and two years of treatment (p≥0.05)

B: Increase in the number of T1 lesions at one year (p=0.03) and two years of treatment

(p≥0.05)

C: Disappearance of gadolinium-enhanced lesions at one year and two years of

treatment (p<0.0001)

241

242

243

244

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245

666 ––– CCCOOONNNCCCLLLUUUSSSIIIOOONNNSSS EEETTT PPPEEERRRSSSPPPEEECCCTTTIIIVVVEEESSS

6.1 – Conclusion

Ce travail de recherche sur les affections inflammatoires du SNC aux AF a permis de

préciser les incidences respectives de la NMO et de la SEP. L’incidence moyenne

annuelle de la SEP aux AF est de 1.27/100 000 (IC 95% : 1.16-1.38) pour la période

1992-2007 mais est en constante augmentation pour atteindre 2.27/100 000 (IC 95%

1.92-2.62) de 2002 à 2007 en Martinique tandis que la NMO présente une incidence

stable de 0.19/100,000 (IC 95%, 0.15–0.23) pour la même période. Cette inversion du

spectre des affections inflammatoires du SNC due à l’émergence de la SEP n’avait

jusqu’à présent été documentée que dans l’archipel Japonais. Une approche analytique a

permis de mettre en évidence le rôle original de la migration retour de la population

Antillaise en FM. Toutefois, notre étude a également mis en évidence que la SEP de

manière moins franche a également émergé dans la population Antillaise autochtone et

une étude cas –témoins suggère l’intervention de facteurs environnementaux dont une

relative sous exposition solaire des nouvelles générations d’Antillais dans cette

émergence.

Nous avons pu préciser l’extrême gravité de la NMO à partir d’une cohorte géographique

proche de 100 patients à la fois sur le plan fonctionnel et vital, l’évolution longitudinale

des lésions de la moelle épinière en IRM, la sensibilité de l’IgG-NMO dans notre

population de même que son rôle probable sur le plan pronostique même si une sévérité

clinique évolutive au début de la NMO est un paramètre majeur concernant notamment

sa mortalité. A partir de 2 études ambispectives utilisant les EP au cours des poussées

optiques et médullaires sévères de NMO et de 2 études ouvertes utilisant

respectivement la MTX et le RTX, nous avons pu démontrer l’effet synergique de ces

deux approches thérapeutiques dans la transformation de l’histoire naturelle de la NMO

246

même si malheureusement certains patients restent réfractaires à une prise en charge

thérapeutique agressive.

Concernant la SEP, nous avons pu confirmer dans notre cohorte géographique Antillaise

certaines particularités cliniques et thérapeutiques qui n’avaient été abordées que dans

des études hospitalières réalisées chez des sujets Afro-Américains. La SEP est une

affection plus sévère aboutissant à une progression du handicap plus rapide. Le tropisme

préférentiel des lésions médullaires semble être un facteur clef dans cette sévérité

évolutive et explique la médiocre sensibilité des critères diagnostiques

traditionnellement utilisés et basés essentiellement sur l’IRM cérébrale. Les facteurs

pronostiques habituels dont l’âge de début, l’évolution précoce du handicap, la forme

clinique sont retrouvés dans la SEP Antillaise ; toutefois, le pronostic plus péjoratif

chez les Antillais non migrants suggère que des facteurs environnementaux sont

susceptibles d’imprimer le rythme évolutif de l’affection avant son éclosion clinique.

Enfin, la relative résistance aux interférons béta-1 dans notre population et l’excellente

réponse au NTZ ne doit pas faire retarder l’escalade thérapeutique dans la SEP chez le

sujet Antillais. A partir de ces données, nous allons maintenant dégager quelques

perspectives de recherche.

6-2 – Perspectives de recherche

A partir des résultats obtenus, il est possible d’imaginer des prolongements à la fois

dans le domaine de l’épidémiologie et la santé publique et des aspects plus spécifiques à

la NMO.

247

6.2.1 - La surveillance épidémiologique

Il nous apparaît important en premier lieu de poursuivre la veille épidémiologique de ces

deux affections inflammatoires du SNC étant données la pauvreté de la littérature

concernant les grands paramètres épidémiologiques de la NMO (incidence, prévalence et

mortalité) d’une part et le phénomène récent de l’émergence de la SEP dans la population

Antillaise d’autre part. Il est impossible actuellement de spéculer sur une éventuelle

poursuite de l’augmentation de l’incidence de la SEP ou de sa stabilisation. L’étude de ces

paramètres est d’une part capitale afin d’adapter l’offre de soins à ces deux pathologies

et revêt une importance scientifique particulière concernant les causes exactes de la

SEP d’autre part.

Les isolats géographiques ou la SEP émerge sont en effet des situations privilégiées

d’études en matière d’épidémiologie analytique. Il est à présent quasiment établi suite

aux données épidémiologiques accumulées par les équipes Canadiennes que la recherche

de facteurs environnementaux critiques pour la SEP doit s’orienter vers une association

de facteurs du macro-environnement seuls susceptible de provoquer des fluctuations de

son incidence. L’hypothèse de plus en plus crédible de l’ensoleillement en est un exemple

éclairant et a ouvert la voie à l’influence de facteurs environnementaux protecteurs

alors que pendant des décennies, la recherche épidémiologique se cantonnait à des

facteurs environnementaux facilitant.

Dans la même ligne, l’hypothèse hygiénique de la SEP et en particulier le rôle protecteur

des helminthiases intestinales aux AF doit être abordé. Au niveau écologique mondial, la

SEP et les helminthiases intestinales présentent une épidémiologie en « miroir ». Par

ailleurs, il a été démontré que les helminthes sont d’authentiques agents

immunomodulateurs notamment en induisant des lymphocytes T régulateurs dont la

déficience au cours de la SEP a été étayée. De nombreux modèles animaux de SEP sont

248

d’ailleurs prévenus par infection préalable de divers helminthes dont Trichinuris Suis et

Schistosomia Mansoni. En pathologie humaine, des travaux récents effectués en

Argentine ont mis en évidence un effet bénéfique chez des patients atteints de SEP

d’infections par divers helminthes concernant non seulement la fréquence des poussées

mais également les paramètres inflammatoires à l’IRM cérébrale. Enfin,

« l’helminthothérapie » est dès à présent proposée dans les affections inflammatoires

intestinales comme la recto-colite hémorragique et la maladie de Crohn dont

l’épidémiologie s’agrège avec celle de la SEP dont l’effet protecteur des helminthiases

n’est plus discuté.

Or, l’implosion rapide au début des années 80 des helminthiases intestinales autrefois

sur-endémique aux AF au cours des deux premières décennies de la vie, elle-même liée à

l’amélioration de l’hygiène générale dont l’accès des populations à l’eau courante, a

précédé l’émergence de la SEP d’un délai d’une quinzaine d’années. Les études

d’épidémiologie analytique futures aux AF devraient se modéliser sur l’association de

facteurs du macro-environnement dont l’hypothèse hygiénique avec ajustement sur les

facteurs de susceptibilité génétique comme réalisées récemment en Scandinavie vis-à-

vis de l’infection par l’Epstein Barr Virus.

6.2.2 - Evaluation socio-économique

La NMO est probablement pourvoyeuse d’un cout socio-économique majeur en raison de

sa gravité, du recours à des hospitalisations longues et fréquentes, l’utilisation de

thérapeutiques lourdes et couteuses (EP, AC monoclonaux), de prestations

paramédicales sans oublier les couts indirects notamment liés à la perte d’activité

professionnelle. Or, la NMO n’a jamais fait l’objet d’une évaluation socio-économique qui

serait pertinente dans une aire géographique où la prévalence va être en augmentation

249

constante en raison de l’effondrement très probable de sa mortalité. Un travail

impliquant la CPAM des deux îles doit donc être envisagé.

6.2.3 – Création d’une échelle NMO

La validation d’un score de handicap spécifique à la NMO est d’une importance majeure

pour disposer d’un outil standardisé et reproductible dans l’optique de futurs essais

thérapeutiques structurés car le score EDSS est très peu adapté à la NMO. Le logiciel

NeMo a spécifiquement été conçu en 2010 par l’équipe du Pr Christian Confavreux (Lyon)

pour la NMO. Sa finalité est de servir d’outil pour la construction d’une échelle clinique

de handicap. D’utilisation facile, il intègre des données de base (âge, sexe, durée

d’évolution de la NMO) mais surtout des items cliniques dans quatre domaines :

Domaine visuel : 8 niveaux d’atteinte pour chaque œil dont items de basse vision

Domaine moteur : 3 fonctions motrices pour chaque membre cotées selon la

classification MRC s’étalant de 5 à 0.

Domaine sensitif en différenciant la fonction propioceptive et les troubles spino-

thalamiques y compris ceux du tronc

Domaine sphinctérien

Les items cliniques sont saisis de manière prospective par deux examinateurs différents

en phase quiescente de la NMO et un examinateur unique au cours d’une poussée ainsi

que un an après cette dernière. Un nombre de patients supérieur à 200 en impliquant

les centres métropolitains et de l’Amérique latine doit permettre à l’aide de ce logiciel

de construire un score spécifique de handicap réunissant les critères d’exigence d’une

échelle :

Acceptabilité avec distribution normale du score (absence d’effets « floor » et

« ceiling » comme l’EDSS pour la NMO).

Reproductibilité avec faible variabilité inter et intra-individuelle.

Consistance interne entre les sous domaines.

250

Sensibilité en mesurant la variation du score en phase aigue et à distance d’une poussée

La construction du score NMO s’effectuera par analyse statistique à postériori des

items cliniques pertinents répertoriés prospectivement.

6.2.4 – Etude des lésions médullaires de NMO en IRM non conventionnelle

Nous avons mis en évidence un polymorphisme lésionnel sur les séquences

conventionnelles en IRM à distance des poussées médullaires de NMO ou l’hyper-signal

supérieur à 3 segments vertébraux est la règle allant de la normalisation complète, à une

régression de l’hyper-signal initial sur un mode multifocal ou uni-focal voire plus

rarement une nécrose cavitaire. Il est donc possible d’imaginer une hétérogénéité

lésionnelle de cet hyper-signal initial ou se mêlent des lésions purement oedémateuses,

des lésions démyélinisantes et de la perte neuronale évoluant respectivement vers la

normalisation, l’hyper-signal résiduel et la cavitation. Ce polymorphisme lésionnel se

produit vraisemblablement selon une séquence inaugurée par une astrocytopathie

responsable de l’oedème vasogénique à laquelle se succède une démyélinisation par effet

bystander et enfin une nécrose induite par activation du complément. Les différentes

séquences non conventionnelles à notre disposition en IRM dont la diffusion, le

transfert de magnétisation et la tractographie des fibres devraient permettre lors des

poussées médullaires d’appréhender le profil évolutif ultérieur de la MLTE et ainsi de

prédire le statut fonctionnel final allant de tous les intermédiaires possible constatés

en pratique clinique entre la guérison clinique totale aux lourds handicaps irréversible.

6.2.5 – Réalisations d’études contrôlées au cours de la NMO.

Aucune étude contrôlée n’a été effectuée à ce jour dans la NMO. Deux raisons

expliquent ce manque. La première en est la rareté de l’affection, la seconde son

pronostic très sévère soulevant de difficiles problèmes éthiques. Toutefois, le premier

251

obstacle pourrait être levé très prochainement avec l’identification de cohortes

nationales comme celles qui se sont constituent actuellement en Allemagne, au Royaume

Uni et en FM (programme NOMADMUS). Il n’est plus illusoire de penser que des

collaborations internationales permettent à partir de centaines de patients identifiés de

structurer des essais cliniques contrôlés. Néanmoins, ces essais ne peuvent en aucun cas

s’effectuer avec des bras « placebo » et comporter comme au cours de la SEP un critère

de jugement primaire reposant sur le TAP sur une période de deux ans exposant ainsi

certains patients à une perte de chance non admissible. Il serait par contre possible de

prouver scientifiquement la supériorité d’un immunosuppresseur supposé très efficace

(MTX ou RTX) par rapport à un autre agent supposé moins efficace (azathioprime) au

cours d’études randomisées en double aveugle à la double condition de modifier le

critère de jugement principal (par exemple délai de survenue de la première poussée) et

de ne réserver ces essais qu’aux centres experts disposant d’un accès rapide aux EP en

cas de poussée afin que les patients inclus dans le bras immunosuppresseur jugé à priori

moins efficace ne soient pas lésés par les conséquences d’une poussée survenue plus

précocement. Lors de la survenue d’une poussée, l’aveugle serait « immédiatement levé »

et le patient sorti d’étude pour être traité par une autre molécule de fond.

6.2.6 – Sévérité évolutive de la SEP dans la population Antillaise.

Tout comme dans la SEP chez le sujet Afro-Américain, la SEP chez le sujet Antillais est

plus sévère. Une première hypothèse explicative en est la préférentielle localisation des

lésions chez les populations d’ascendance Africaine dans les sites anatomiques pour

voyeurs de handicap comme la moelle épinière.

Un mécanisme immunopathologique plus agressif et plus destructeur doit également être

considéré comme cela a été démontré chez les sujets Afro-Américains qui présentent

non seulement un volume lésionnel T1 nettement plus important (› 100%) mais également

un ratio de transfert de magnétisation plus bas à la fois dans la substance grise et la

252

substance blanche d’apparence normale par rapport aux sujets Caucasiens malgré une

durée d’évolution inférieure. Des données récentes obtenues à partir des modèles

animaux de SEP suggèrent que le handicap semble corrélé au nombre de macrophages

infiltrant les lésions indépendamment de la spécificité ou du nombre de LT activés

injectés. Les populations d’ascendance africaine pourraient ainsi avoir une activité

inflammatoire à l’origine d’une activation macrophagique plus importante que les patients

d’origine Caucasienne, créant ainsi un handicap plus sévère.

Ainsi, toute étude ultérieure visant à préciser les mécanismes d’une agressivité plus

importante de la SEP chez les populations d’ascendance Africaine devraient comporter à

la fois la localisation des lésions avec une mention particulière pour la moelle épinière

mais également l’imagerie macrophagique.

Documents

Université des Antilles et de la Guyane Faculté de « Médecine