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UNIVERSITE PARIS VAL DE MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL *************************
ANNEE 2008 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Dermatologie
Présentée et soutenue publiquement le 22 septembre 2008
à la Faculté de Médecine Saint Antoine – Université Paris VI
par Gaelle SERAC BENHARROSH
Née le 25 décembre 1977 à Paris
TITRE : INFECTIONS CUTANÉES SURVENANT SOUS ANTI-TNF! :
ANALYSE DESCRIPTIVE GLOBALE ET CAS PARTICULIER DU ZONA. DONNEES D'UN REGISTRE NATIONAL, L'OBSERVATOIRE RATIO. PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. le Professeur Olivier CHOSIDOW BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Mme le Docteur Florence TUBACH Signature du Cachet de la bibliothèque Président de thèse universitaire
2
UNIVERSITE PARIS VAL DE MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL *************************
ANNEE 2008 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Dermatologie
Présentée et soutenue publiquement le 22 septembre 2008
à la Faculté de Médecine Saint Antoine – Université Paris VI
par Gaelle SERAC BENHARROSH
Née le 25 décembre 1977 à Paris
TITRE : INFECTIONS CUTANÉES SURVENANT SOUS ANTI-TNF! :
ANALYSE DESCRIPTIVE GLOBALE ET CAS PARTICULIER DU ZONA. DONNEES D'UN REGISTRE NATIONAL, L'OBSERVATOIRE RATIO. PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. le Professeur Olivier CHOSIDOW BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Mme le Docteur Florence TUBACH Signature du Cachet de la bibliothèque Président de thèse universitaire
3
REMERCIEMENTS Aux membres du jury,
A Monsieur le Professeur Olivier Chosidow Vous m’avez fait l’honneur d’accepter de présider ma thèse. Je vous remercie de
m’avoir confié ce travail, de m’avoir accompagnée tout au long de son élaboration, et
de m’avoir ainsi permis de cultiver mon intérêt pour la dermatologie infectieuse. Je
vous remercie pour votre disponibilité. Vos connaissances et votre expérience sont
pour moi source d’estime et d’enseignement. Veuillez trouver ici le témoignage de
mon profond respect et de ma reconnaissance.
A Madame le Professeur Béatrice Crickx
Vous m’avez fait l’honneur d’accepter de juger ce travail. Vous avez guidé mes
premiers pas dans la spécialité. Votre compétence et votre rigueur sont pour moi
source de respect et d’inspiration. Vous me faites ainsi un très grand honneur en
m’accueillant une nouvelle fois dans votre service. Permettez-moi de vous exprimer
ma profonde reconnaissance.
A Monsieur le Professeur Olivier Lortholary Vous m’avez fait l’honneur d’accepter de juger ce travail pour lequel vous aviez
participé, en tant qu’expert du groupe RATIO, à la conception initiale. Veuillez
trouver ici le témoignage de mon profond respect et de ma gratitude.
A Madame le Docteur Florence Tubach Vous m’avez fait l’honneur d’accepter de diriger ma thèse. Je vous remercie pour
votre disponibilité, votre patience, vos réponses rapides jusqu’à la dernière minute à
mes mails parfois désespérés. Vos compétences dans le domaine des statistiques et
votre rigueur m’ont été très précieuses. Soyez assurée de mon profond respect et de
ma reconnaissance.
4
Aux membres du groupe RATIO, A ses fondateurs, les Prs Xavier Mariette, Dominique Salmon, Marc Leman, Philippe Ravaud, merci de m’avoir permis d’accéder aux données de l’observatoire et
de réaliser ce travail.
A Mme Sonia Makhlouf, merci pour ton aide régulière et précieuse pour la collecte
des cas et des données manquantes, ainsi que pour ta disponibilité.
Au Dr Nathalie Nicolas, merci pour votre aide, en particulier dans la récupération de
dossiers.
Je remercie les médecins que j’ai rencontrés au long de mon cursus, qui ont fait mon admiration et nourri mon enthousiasme pour la pratique de ce métier. Particulièrement :
Les Prs Selim Aractingi, Christine Bodemer, Pierre-Marie Girard,
Les Drs Dominique Hamel-Teillac, Jean-Luc Meynard, Laurence Le Cléach,
Françoise Boitier, Marie-Dominique Vignon-Pennamen, Olivier Verola,
Les Drs Kiarash Khosrotehrani, Jérome Pacanowski, Eva Bourdon-Lanoy, Smail
Hadj-Rabia, Stéphanie Régnier, Stéphanie Leclerc-Mercier, Marielle Burnouf.
Au Dr Eve Maubec, merci pour m’avoir accompagnée lors de mes premiers pas dans
la spécialité et pour tes précieux conseils à chaque moment de choix, je suis très
heureuse de pouvoir travailler à tes côtés à nouveau.
5
A mes parents, vous m’avez permis de me construire dans l’amour et la tendresse, ma
réussite est aussi la vôtre, avec tout mon amour,
A ma mère, Depuis « les globules blancs et les globules rouges » sous le microscope de Mondor,
jusqu’à l’exemple que tu montres au quotidien, tu m’as donné le goût de la médecine,
et m’a soutenue tout au long de mon parcours. Nos interminables discussions (parfois
nocturnes !) m’ont aidée chaque jour et m’ont guidée dans les choix importants.
Qu’elles durent encore de nombreuses années!
A mon père, Des longues journées d’attente sur le parking de Centrex jusqu’à celles passées sur
celui de Rungis, en passant par les appels réconfortants quotidiens (M… !), ta
présence de chaque instant m’as portée et encouragée durant ce long chemin. Qu’elle
m’accompagne encore de nombreuses années !
A mes grands-parents, Jacques et Messody, je vous remercie pour m’avoir répété chaque
vendredi depuis un an « passe ta thèse d’abord ! » et pour votre bienveillance.
A la mémoire de mes grands-parents, Icek et Cyrla.
6
A mes amis
Marion, ma presque sœur, merci pour tous ces moments de complicité qui se passent
de commentaires. Sur la scène on était toujours « synchro »… pourvu que ça dure!
Carine, merci pour ton soutien permanent et nos longues discussions sur la route,
qu’elles durent encore de longues années. Les précieux encouragements de ton père
m’accompagnent toujours.
Yael, merci pour ton réconfort constant, tu es toujours un soutien infaillible.
Stéphanie, ma co-interne de toujours, merci pour avoir contribué à égayer ces nuits de
garde, ces séances hebdomadaires de QCM, et pour tous ces private-staffs, mais
surtout pour nos fou-rires de décompensation… qu’ils soient de plus en plus
nombreux! (petite pensée aujourd’hui pour Georges B et le gospel..)
Marina, merci pour « monchatestgris » qui aura véritablement sauvé ma biblio, pour
ce fichier que je n’ai jamais reçu, et pour ces fameux week-end de DU (heureusement
qu’il y avait du riz !).
Joanna (ma belle-sœur préférée) et Laurence (parce que le stress n’est pas une
obligation !), merci pour votre soutien et nos soirées sushis, qu’elles se répètent encore
et encore.
Fannou, ça y est, au moins un mot enfin réhabilité !
David et Julie, merci de m’avoir été si fidèle en conf ! Mais au fait… c’est quel
étage ?! Bah, tu t’laisses poustache!
Jean-Jacques et Jean-Luc, n’oubliez pas, 2011 c’est demain !
A Lionel, mon mari, depuis les bancs de la fac jusqu’aux appels à l’aide de garde, en passant
par les traditionnels coups-de-fil-post-conf, tu as toujours été mon plus fidèle allié.
Aujourd’hui tu me rends la vie belle, que cela dure toujours !
Merci d’avoir eu la patience de supporter les anti-TNF pendant presque un an !
Avec tout mon amour…
7
I. INTRODUCTION……………………………………………………………….8 A. Les anti-TNF alpha………………………………………………………..8
1. TNF-alpha ; mode d’action ………………………………………8
2. Molécules anti-TNF utilisées en France………………………….10
3. Indications ………………………………………………………..11
B. Anti-TNF alpha et infections ……………………………………………..14
C. Anti-TNF alpha et infections cutanées…………………………………...15
D. Objectif de l’étude………………………………………………………..15
II. MATÉRIEL ET MÉTHODES…….……………………………………………16 A. L’observatoire RATIO……………………………………………………16
1. Historique…………………………………………………………16
2. Plan expérimental…………………………………………………17
3. Cas déclarés……………………………………………………….18
4. Estimation des volumes de prescription par anti-TNF
Et par indication……………………………………………………19
B. Analyse descriptive des infections cutanées………………………………20
III. RÉSULTATS……………………………………………………………………..21 A. RATIO…………………………………………………………………….21
B. Analyse descriptive infections cutanées…………………………………..21
1. Infections cutanées………………………………………………...21
2. Infections virales…………………………………………………..25
a) Infections à VZV…………………………………………..25
b) Infections à HSV…………………………………………..33
3. Infections parasitaires et fongiques………………………………..34
a) Cyptococcose ……………………………………………..34
b) Leishmaniose ………………………………………………34
4. Infections bactériennes…………………………………………….36
a) Mycobactéries atypiques…………………………………..36
b) Tuberculoses ………………………………………………37
c) Nocardioses ………………………………………………..38
d) Pyogènes……………………………………………………40
IV. DISCUSSION…………………………………………………………………….44 A. Diversité des infections cutanées survenant sous anti-TNF ………………44
B. Cas particulier du zona survenant sous anti-TNF…………………………47
1. Incidence…………………………………………………………..47
2. Influence du type d’anti-TNF reçu………………………………..48
3. Influence de la maladie sous-jacente et des traitements associés…48
4. Particularités de la présentation clinique et de l’évolution………..49
5. Perspectives……………………………………………………….53
C. Particularité de la présentation clinique des infections cutanées
sous anti-TNF (hors zona)……………………………………………….. 54
V. LIMITES…………………………………………………………………………61 VI. CONCLUSION…………………………………………………………………..63 REFERENCES……………………………………………………………………….64 ANNEXES……………………………………………………………………………69
8
I. INTRODUCTION
A. Les anti-TNF!
1. Le Tumor Necrosis Factor alpha (TNF!)
Le TNF! , cytokine clé de la réponse inflammatoire, est produit par les macrophages, les
lymphocytes T et B, sous une forme membranaire pouvant être clivée par une métallo-
protéinase (TNFalpha convertase enzyme ou TACE).
Il existe deux types de TNF!: la forme soluble (17kD), capable de se fixer sur les deux types
de récepteurs membranaires TNFR1 (p55) et TNFR2 (p75), et la forme membranaire (26kD).
Le récepteur R1 est présent sur la majorité des cellules alors que le R2 est surtout situé à la
surface des leucocytes et des cellules endothéliales. L’action biologique du TNF! et
l’activation des cellules cibles nécessitent la liaison de la cytokine avec ses récepteurs
membranaires. Ces récepteurs membranaires existent aussi à l’état soluble et sont considérés
comme des inhibiteurs naturels du TNF!, dont ils peuvent diminuer la biodisponibilité en se
complexant à lui.
Le TNF! peut provoquer la production d’autres cytokines pro-inflammatoires, comme l’IL-
1, l’IL-6, l’IL-8 et le Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF). Le
TNF! stimule les fibroblastes, favorisant l’expression d’ICAM-1 (Inter Cellular Adhesion
Molecule-1) et VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule-1), molécules capables d’induire
rapidement le chimiotactisme des polynucléaires vers les sites inflammatoires.
Il participe donc à l’activation, la prolifération, la différenciation et la migration des cellules
immunocompétentes, et à l’induction de l’apoptose.
La fixation du TNF! sur son récepteur est capable d’induire 3 voies de signalisation
distinctes.
9
Fig.1 : Voie de signalisation du TNF! (d’après (1))
Son rôle majeur est démontré dans différentes situations pathologiques : choc septique, état
cachectique au stade avancé des tumeurs malignes ou de l’infection par le VIH, auto-
immunité, réaction du greffon contre l’hôte, et certaines maladies inflammatoires. Sa synthèse
est en particulier augmentée au sein des tissus cibles de la polyarthrite rhumatoïde, de la
spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, et du psoriasis. Ce rôle majeur en a fait
une cible thérapeutique pour ces maladies inflammatoires invalidantes.
Par ailleurs, en stimulant la production des cytokines pro-inflammatoires, l’expression des
molécules d’adhésion, le relargage d’enzymes protéolytiques, le TNF! joue un rôle important
dans la défense anti-infectieuse : il induit la transformation des monocytes en macrophages,
entraîne la formation et le maintien de granulomes (2, 3) par l’induction de l’apoptose des
cellules infectées et induit la lyse d’organismes intracellulaires (4). Le blocage de la voie du
TNF! par des thérapeutiques ciblées est donc susceptible d’altérer ces mécanismes de
défense et d’augmenter le risque d’infections, en particulier par des germes intracellulaires.
10
2. Molécules anti-TNF! utilisées en France
Les anti-TNF! regroupent une famille de molécules dirigées contre le TNF! dont les trois
utilisées en France appartiennent à deux catégories : les récepteurs solubles (etanercept) et les
anticorps monoclonaux (infliximab et adalimumab).
a) Etanercept (Enbrel®)
C’est une protéine de fusion soluble composée de la portion extracellulaire du récepteur de
type 2 (p75) associée à la fraction Fc d’une immunoglobuline IgG humaine. Il inhibe de façon
compétitive le TNF! en l’empêchant de se lier à ses récepteurs membranaires. Il s’administre
par voie sous-cutanée.
b) Infliximab (Remicade®)
C’est un anticorps monoclonal chimérique dont la partie constante est celle d’une IgG
humaine et la partie variable correspondant au site de fixation du TNF! d’origine murine. Il
se lie avec une grande affinité et spécificité au TNF! et à sa forme trans-membranaire non
clivée et empêche donc la liaison du TNF! à ses récepteurs membranaires. Il s’administre par
voie intra-veineuse (IV).
c) Adalimumab (Humira®)
C’est un anticorps monoclonal entièrement humanisé. Il se lie également avec une grande
affinité au TNF! ainsi qu’à sa forme trans-membranaire et empêche donc également sa
liaison à ses récepteurs. Il s’administre par voie sous-cutanée.
11
3. Indications
a) Etanercept (Enbrel®)
Etanercept (ETA) peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate dans le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux
traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indications).
ETA est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Les autres indications de ETA sont :
Traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarticulaire active de l'enfant âgé de 4 à 17
ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse
inadéquate au traitement de fond antérieur.
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse
inadéquate au traitement conventionnel.
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-
indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le
méthotrexate ou la puvathérapie.
b) Infliximab (Remicade®)
Infliximab (IFX) est indiqué dans :
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le méthotrexate chez :
• les patients ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond, dont le
méthotrexate, a été inappropriée.
• les patients ayant une maladie active, sévère et évolutive, même si non traitée auparavant par
12
le méthotrexate ni les autres DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs).
Traitement de la spondylarthrite ankylosante chez les patients qui ont des signes axiaux
sévères, des marqueurs sérologiques de l’activité inflammatoire élevés et qui n’ont pas
répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.
En association avec le méthotrexate, dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et
évolutif chez les patients qui n’ont pas répondu de manière adéquate aux DMARDs.
Traitement de la maladie de Crohn :
• active, sévère, chez les patients adultes qui n’ont pas répondu malgré un traitement
approprié et bien conduit par un corticoïde et un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce
traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
• active fistulisée, chez les patients adultes qui n’ont pas répondu malgré un traitement
conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie
immunosuppressive).
• active, sévère, chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, qui n’ont pas répondu à un traitement
conventionnel comprenant un corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel
bien conduit, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. IFX a été
étudié uniquement en association avec un traitement conventionnel immunosuppresseur dans
ce cadre.
Traitement de la rectocolite hémorragique, active, modérée à sévère chez les patients qui
n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les
corticoïdes et la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine, ou chez lesquels ce traitement est mal
toléré ou contre-indiqué.
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-
indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le
méthotrexate ou la puvathérapie.
13
c) Adalimumab (Humira®)
Adalimumab (ADA) est indiqué dans :
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte
lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. Pour
assurer une efficacité maximum, ADA est administré en association au méthotrexate.
ADA peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la
poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l’adulte lorsque la réponse à un
traitement de fond antérieur a été inadéquate.
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l’adulte ayant eu une
réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n’ont pas répondu
malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur
ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré. Pour le traitement d’induction,
ADA doit être administré en association avec des corticoïdes. ADA peut être administré en
monothérapie en cas d’intolérance aux corticoïdes ou lorsque la poursuite du traitement
corticoïde n’est pas appropriée.
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-
indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le
méthotrexate ou la puvathérapie.
14
B. Anti-TNF! et infections
Les anti-TNF!, du fait de leur mode d’action dans l’inflammation, sont particulièrement
impliqués dans la genèse de certaines infections et les patients recevant ces traitements
nécessitent une surveillance stricte.
La plupart des essais cliniques randomisés contrôlés réalisés avec l’un des 3 anti-TNF, chez
des patients présentant un rhumatisme inflammatoire, une maladie de Crohn ou un psoriasis
ne montraient pas d’augmentation du risque d’infection. Quelques essais cliniques ont montré
une augmentation des infections des voies aériennes supérieures (5, 6), et très peu d’essais
cliniques ont rapporté des infections opportunistes, comme des infections fongiques, virales et
tuberculeuses (7-10).
Cependant, au cours de la surveillance post-marketing, de nombreux cas cliniques ou courtes
séries d’infections sévères, incluant des infections bactériennes graves (IBG) et des infections
opportunistes (IO), ont été rapportés. Une étude post-marketing suisse montrait une
augmentation du risque d’infections sévères (IO ou IBG) au cours d’un traitement par anti-
TNF!, par comparaison à la période précédant ce traitement, chez 60 patients porteurs d’une
PR (11). Dans une étude rétrospective menée chez 500 patients traités par infliximab pour une
maladie de Crohn, 8,2% des patients présentaient une infection sévère (IO ou IBG), dont 70%
survenaient dans les mois suivant le début du traitement par anti-TNF (12). Une étude récente
rétrospective comparant également l’incidence des infections sévères (IO ou IBG) au cours
d’un premier traitement par anti-TNF à celle de la période précédant ce traitement montrait
une augmentation du risque au cours du traitement par anti-TNF avec une incidence de 3,4
pour 100 patient-années au cours de la période antérieure et de 10,5 pour 100 patient-années
au cours du traitement par anti-TNF. Le risque relatif de survenue d’une infection sévère au
cours d’un premier traitement par anti-TNF était de 3,1 par rapport à la période contrôle sans
anti-TNF (13).
Un grand nombre de tuberculoses survenant sous anti-TNF ont été rapportées et des études
ont montré que le risque de tuberculose était augmenté chez les patients traités par anti-TNF
pour une polyarthrite rhumatoïde (14, 15). Cela a conduit à l’établissement de
recommandations pour la prévention de la réactivation d’une tuberculose latente chez les
patients traités par anti-TNF.
15
C. Anti-TNF! et infections cutanées
Une étude prospective britannique portant sur plus de 7000 patients sous anti-TNF! menée
de 2001 à 2005 montrait que les infections sévères (définies comme nécessitant une
hospitalisation, une antibiothérapie intraveineuse, ou entraînant la mort ou des séquelles ;
concernant les infections opportunistes ou bactériennes graves) chez les patients atteints de
PR sous anti-TNF! intéressaient le plus souvent les voies respiratoires, la peau, les os et
articulations et les voies urinaires, avec un taux d’incidence d’infections sévères de 5 à 6,5
pour 100 patients-année. Cette étude ne montrait pas de différence significative entre les 3
biothérapies, ni d’augmentation du risque infectieux par rapport à traitement de fond standard
comme le méthotrexate, excepté pour les infections sévères de la peau et des tissus mous, avec
une incidence de 1,2 pour 100 patient-années et un risque relatif ajusté sur le risque de base de
4,28 (IC 95% : 1,06-17,17) (16).
Alors même que leur incidence semble augmentée sous anti-TNF, les infections cutanées, bien
que fréquemment citées, n’ont jamais fait l’objet d’une étude spécifique dans la littérature.
Elles sont parfois dénombrées dans certaines séries étudiant les effets indésirables cutanés des
anti-TNF. Ainsi, dans une étude prospective portant sur 150 patients porteurs d’un
rhumatisme inflammatoire suivis pendant 2 ans, étudiant la survenue d’événements cutanés
sous traitement par anti-TNF, 35 événements survenaient, parmi lesquels il y avait une
majorité de causes inflammatoires (n=16) et infectieuses (n=13). Ces infections cutanées
n’étaient pas sévères et ne nécessitaient pas l’arrêt du traitement anti-TNF. Par ailleurs, une
étude prospective évaluant le nombre et la nature des affections cutanées survenant chez 289
patients atteints de PR et traités par anti-TNF montrait une majorité d’infections (virales,
bactériennes et fongiques) dont aucune n’avait nécessité d’hospitalisation.
Des descriptions précises ne sont faites qu’à l’occasion des nombreux cas cliniques rapportés
d’infections parfois sévères, montrant leur grande diversité, incluant de nombreuses infections
opportunistes.
D. Objectif de l’étude
L’objectif de notre travail était de décrire les infections cutanées survenant sous anti-TNF
déclarées au sein d’un observatoire national français, d’en apprécier la diversité, la sévérité et
les caractéristiques, et d’étudier plus précisément les plus fréquemment observées.
16
II. MATÉRIEL ET MÉTHODES
A. L’observatoire RATIO
1. Historique
Un groupe de recherche a été créé en 2001 par des représentants de sociétés savantes
concernées par l’utilisation des anti-TNF et leurs potentiels effets indésirables (rhumatologie,
infectiologie, gastro-entérologie, pneumologie, médecine interne ; rejoints ensuite par la
dermatologie et la pédiatrie) : Recherche Axée sur la Tolérance des bIOthérapies
(R.A.T.I.O.), suite aux premiers cas de tuberculose décrits dès 2 ans après l’AMM du premier
anti-TNF, l’infliximab. En effet, comme nous l’avons noté précédemment, dans les études
cliniques randomisées contre placebo avec anti-TNF, il n’avait pas souvent été mis en
évidence d’augmentation statistiquement significative du risque de tuberculose et même
d’infections sévères. Il aurait fallu avoir plusieurs dizaines de milliers de malades par bras
pour avoir la puissance nécessaire pour mettre en évidence cette augmentation, ce qui
constitue une des limites des études randomisées versus placebo. C’est dans ce cadre qu’a été
mis en place en France un observatoire national prospectif, en février 2004, des infections
opportunistes, infections bactériennes graves et lymphomes survenant sous anti-TNF (17),
avec la participation active des centres de pharmacovigilance, de l’AFSSAPS, le soutien de
l’INSERM et le soutien financier de l’industrie pharmaceutique (Laboratoires Abbott,
Schering-Plough, Wyeth qui produisent les anti-TNF). Le mode d’entrée dans ce registre se
fait par l’événement, avec une population cible composée de tous les patients français traités
par anti-TNF, permettant donc d’observer un grand nombre de cas, à la différence des
registres mis en place dans de nombreux pays utilisant tous un modèle de cohorte, sur un
nombre limité de patients exposés. La méthodologie et la gestion de l’observatoire sont sous
la responsabilité du Pr Philippe Ravaud et du Dr Florence Tubach qui est également
responsable opérationnel, et les investigateurs principaux en sont les Prs Xavier Mariette
(rhumatologue), Marc Leman (hépato-gastro-entérologue) et Dominique Salmon
(infectiologue).
Au total, 496 services médicaux en France métropolitaine participaient au registre, parmi
lesquels 127 services de médecine interne, 73 de rhumatologie, 72 de gastro-entérologie, 48
de dermatologie, 21 d’infectiologie.
17
2. Plan expérimental
Les cas d’infections opportunistes, bactériennes graves et lymphomes survenant sous anti-
TNF étaient enregistrés en prospectif.
Recrutement des centres participants : un courrier contenant une information complète
était envoyé à chaque service concerné qui donnait, ou pas, son accord de participation et
désignait un médecin référent. Un contact régulier était établi avec les médecins référents au
moins tous les 3 mois par mail pour rappeler l’existence de l’observatoire et diffuser un
journal d’avancement de l’étude, dans le but de les inciter à notifier les cas observés. De plus,
plusieurs communications lors de congrès encourageaient la notification des cas, y compris de
centres ne participant pas à RATIO.
De plus, les données concernant tous les cas rapportés aux 31 centres régionaux de
pharmacovigilance étaient transmis à RATIO. Ces centres collectent les données de cas
transmis par les cliniciens (la déclaration à ces centres de tout effet indésirable
médicamenteux étant obligatoire en France) mais également de cas rapportés par les
compagnies commercialisant les anti-TNF.
Critères d’inclusion : tout adulte ou enfant, traité ou ayant été traité par anti-TNF, quelle que
soit l’indication, présentant
-soit une infection bactérienne grave, c’est-à-dire nécessitant une hospitalisation, parmi :
septicémie, arthrite septique, fasciite nécrosante, méningite.
-soit une infection opportuniste confirmée sur le plan bactériologique et/ou histologique:
tuberculose ou infection à mycobactéries atypiques, mycose systémique, listériose,
salmonellose, pneumocystose, toxoplasmose, ou autre parasitose opportuniste, virose
opportuniste (herpès extensif et récidivant, zona, CMV) ou toute autre infection opportuniste
grave documentée.
-soit un lymphome
La période d’inclusion débutait le 1er
février 2004, jusqu’au 31 janvier 2006 pour les
infections bactériennes graves et les viroses opportunistes, et jusqu’au 31 janvier 2007 pour
les autres infections opportunistes (en dehors des viroses) et les lymphomes. Pour ces deux
derniers types d’affection, la période d’inclusion a été finalement prolongée d’un an pour
18
améliorer l’exhaustivité durant les 3 premières années, du fait d’un important délai de
notification. Les cas déclarés pendant cette année supplémentaire, non prévue dans le plan
initial, n’ont pas été intégrés dans les analyses cas-témoins réalisées par le groupe RATIO.
Le suivi prévu de chaque cas était de 3 ans (sauf pour les infections bactériennes graves, pour
lesquelles aucun suivi n’était prévu).
3. Les cas déclarés
a) Données recueillies
Chaque cas était déclaré par le clinicien en charge du patient qui remplissait plusieurs
questionnaires :
Fiche de déclaration initiale
Il s’agissait de la fiche initiale de déclaration, commune à toutes les affections déclarées
(ANNEXE 1).
Questionnaire spécifique de l’affection observée
Ce questionnaire était adressé au déclarant dès réception de la fiche initiale de déclaration et
comportait un tronc commun à toutes les affections (ANNEXE 2) et des items spécifiques à
l’affection déclarée (ANNEXES 3, 4, 5, 6, 7), permettant de détailler outre le degré
d’immunodépression du patient, le type d’anti-TNF administré, dose et durée, les traitements
antérieurs, concomitants et les co-morbidités, le tableau initial de l’affection déclarée, et sa
prise en charge.
Questionnaires de suivi
Un questionnaire spécifique de l’affection déclarée (ANNEXE 8) était envoyé au déclarant
pendant un total de 3 ans, à M3, M6 et tous les 6 mois, permettant de préciser l’évolution de
l’infection opportuniste ou du lymphome, la reprise de l’anti-TNF, la mise en place d’une
prophylaxie. Aucun suivi n’était prévu pour les infections bactériennes graves.
19
b) Validation des cas
Tous les cas déclarés étaient revus par un comité de validation spécifique à chaque type
d’infection, qui se basait sur l’étude des fiches de déclaration, des compte-rendus de
consultation et/ou d’hospitalisation, des examens complémentaires microbiologiques et
anatomo-pathologiques. Il y avait donc 3 comités de validation différents, composés d’experts
des infections bactériennes graves, des infections opportunistes, et des lymphomes.
4. Estimation des volumes de prescription par anti-TNF et par
indication
Des données concernant le nombre d’unités thérapeutiques vendues étaient fournies au groupe
RATIO par l’AFSSAPS et les compagnies commercialisant les anti-TNF, ainsi que le dosage
moyen et la durée du traitement pour chaque indication et les indications de prescription
pendant la période considérée, permettant d’estimer la proportion de patients traités par
chaque anti-TNF et pour chaque indication.
Ainsi, le groupe a estimé la répartition des prescriptions d’anti-TNF en France sur la période
de l’étude:
- les anticorps monoclonaux représentaient 49% des prescriptions (IFX = 31% ; ADA = 18%)
et le récepteur soluble ETA 51%
- selon l’indication, en France, en 2006 d’après les études de prescription et de délivrance:
polyarthrite rhumatoïde = 58%, spondylarthrite ankylosante = 20%, maladie de Crohn = 10%,
rhumatisme psoriasique = 4%, psoriasis = 4%, arthrites chroniques juvéniles = 1%, autres =
3%. Parmi les patients traités, 83% étaient donc des patients de rhumatologie.
20
B. ANALYSE DESCRIPTIVE DES INFECTIONS CUTANÉES
Les cas d’infections cutanées déclarés dans RATIO ont été revus par un dermatologue (GSB)
qui, le cas échéant, a collecté des données manquantes ou non prévues au départ par les fiches
de déclaration (en particulier concernant les zonas : survenue ou non d’algies post-
zostériennes, caractère mono ou multimétamérique). Ces données étaient récupérées par
consultation des dossiers source sur site, par e-mail, ou par téléphone auprès du clinicien
déclarant.
21
III. RÉSULTATS
A. RATIO
Deux cents quarante cinq infections et 45 lymphomes ont été déclarés à l’observatoire RATIO
et validés durant la période d’inclusion précédemment décrite. Il s’agissait de 67 infections
bactériennes graves et 178 infections opportunistes réparties en 83 tuberculoses, 4 infections à
mycobactéries atypiques, 3 salmonelloses, 31 légionelloses, 5 listérioses, 4 nocardioses, 3
aspergilloses, 6 pneumocystoses, 2 cryptococcoses, 2 leishmanioses, et 35 infections virales
(CMV, VZV, HSV).
B. ANALYSE DESCRIPTIVE DES INFECTIONS CUTANEES
1. INFECTIONS CUTANEES
Quarante neuf infections avec une atteinte cutanée ont été déclarées à l’observatoire RATIO
de février 2004 à janvier 2007 pour les infections bactériennes graves et virales; jusqu’à
janvier 2008 pour les infections opportunistes autres que virales.
Diagnostics :
Les agents microbiens responsables et leur fréquence sont représentés dans le tableau 1, par
ordre de fréquence décroissant.
Tableau 1. Agents microbiens responsables des infections cutanées survenant sous anti-
TNF alpha rapportées dans RATIO
VZV, Virus Varicelle-Zona ; HSV, Virus Herpes Simplex ; Inf°, Infection
Nombre % VZV
27 55
Pyogènes 7 14,3
HSV
5 10,2
Inf° à mycobactérie
atypique
3 6
Nocardiose 3 6
Tuberculose 2 4
Leishmaniose 1 2
Cryptococcose 1 2
TOTAL 49 100
22
Démographie :
Ces 49 infections étaient déclarées chez 48 patients ; il s’agissait de 31 femmes (65%) et 17
hommes (35%).
L’âge moyen était de 52 ans avec des extrêmes allant de 25 à 83 ans.
Maladie de fond :
La pathologie de fond ayant motivé la prescription de l’anti-TNF était une PR dans la
majorité des cas, soit 34 cas (69,4%) dont un cas associé à un psoriasis cutané, un cas associé
à une polychondrite atrophiante, et un cas associé à un syndrome de Goujerot-Sjögren. La
pathologie de fond était une maladie de Crohn dans 7 cas (14,3%), une SPA dans 5 cas
(10,2%), un psoriasis cutanéo-articulaire dans 1 cas, une vascularite dans 1 cas et un
rhumatisme inflammatoire non étiqueté dans 1 cas.
Anti-TNF :
Le dernier anti-TNF reçu avant l’infection était infliximab dans 21 cas (42,8%), adalimumab
dans 19 cas (38,8%), etanercept dans 9 cas (18,4%). 12 patients avaient été exposés à 2 ou 3
anti-TNF. La répartition des anti-TNF reçus est représentée dans le tableau 2.
Tableau 2. Répartition des anti-TNF reçus
Molécule En dernier (%) Déjà reçu (%)
infliximab 21 (42,8) 30 (44,8)
adalimumab 19 (38,8) 21 (31,3)
etanercept 9 (18,4) 16 (23,9)
Total 49 (100) 67 (100)
Lorsque l’infection survenait sous anti-TNF, le délai médian entre la première administration
du dernier anti-TNF reçu et les 1ers signes infectieux était de 11 mois, avec des extrêmes
allant de 1 à 58 mois; dans 4 cas, le délai de survenue n’était pas précisé.
Dans 2 cas, l’anti-TNF était déjà interrompu lors de la survenue des premiers signes
infectieux : il s’agissait, pour l’un, de l’adalimumab, arrêté depuis 14 semaines en raison
d’une tuberculose multiviscérale lorsqu’un zona est survenu, et pour l’autre, de l’infliximab,
23
arrêté depuis 58 semaines pour inefficacité et en raison d’un doute diagnostique avec un
syndrome de Gougerot-Sjögren, quand une tuberculose cutanée est survenue.
L’anti-TNF était arrêté après l’infection dans 38 cas, parmi lesquels il était réintroduit dans 18
cas dans un délai médian de 3 mois (allant de 15 jours à 24 mois). L’anti-TNF n’a pas été
repris dans 11 cas en raison du risque infectieux, dont 4 cas où il existait également une
quiescence de la maladie (Fig. 2).
Figure 2. Evolution selon la poursuite, l’arrêt, la reprise de l’anti-TNF après l’infection
Les 9 cas pour lesquels l’anti-TNF n’a pas été arrêté après l’infection étaient 7 zonas et 2
infections herpétiques.
Les 2 cas ayant présenté des récidives alors que l’anti-TNF n’était pas réintroduit étaient des
infections bactériennes à pyogènes qui seront détaillées plus loin (page 41).
Le cas ayant récidivé après réintroduction d’un anti-TNF était un cas de zona (décrit page 29),
dont une première récidive survenait sous prophylaxie anti-virale (introduite après le premier
épisode) dont la dose était alors augmentée, n’empêchant pas une deuxième récidive.
guérison
n=7
pas de suivi
n=2
pas d'arrêt anti-TNF
n=9
guérison
n=17
(introduction ttt préventif=2)
récidive
n=1 (2 épisodes)
(sous traitement préventif)
anti-TNF repris
n=18
guérison
n=9
récidive
n=2
anti-TNF non repris
n=11
pas de suivi
n=9
arrêt anti-TNF
n=38
anti-TNF en cours
n=47
guérison
n=2
anti-TNF déjà arrêté
n=2
infections
n=49
24
Traitements associés :
Les patients recevaient une corticothérapie générale dans 33 cas, du méthotrexate dans 27 cas,
dont 21 recevaient les 2.
Aucun de ces traitements n’était associé à l’anti-TNF dans 9 cas (21%), les patients recevant
alors du leflunomide dans 1 cas, de l’azathioprine dans 4 cas.
Devenir :
Une hospitalisation était requise pour la prise en charge de l’infection dans 30 cas (61%). Il
s’agissait des 7 infections bactériennes à pyogènes, de 14 infections à VZV, des 3
nocardioses, de 2 mycobactérioses atypiques, de la leishmaniose, d’une tuberculose, et d’un
herpès extensif.
2 hospitalisations en USI (une infections à VZV et une nocardiose), aucun décès en rapport
avec l’infection déclarée (1 décès 24 mois plus tard : mort subite liée à une cardiopathie)
Pour les 38 cas dont le suivi était disponible, le temps médian de suivi était de 24 mois (allant
de 3 à 48 mois).
Trois ont présenté des récidives (décrits plus haut).
25
2. INFECTIONS CUTANEES VIRALES
a. Infections au virus varicelle-zona (VZV)
27 cas d’infections à VZV ont été déclarés. Il s’agissait de 20 femmes et 7 hommes, âgés de
25 à 83 ans avec une médiane à 49 ans (56,5 ans et 51,5 ans respectivement pour les zonas
certains et en prenant en compte les cas où la distinction avec une varicelle était impossible).
La maladie de fond était une PR dans 19 cas, une maladie de Crohn dans 6 cas, une SPA dans
1 cas, un psoriasis cutanéo-articulaire dans 1 cas et une association PCA - PR dans un cas.
L’activité de la maladie de fond au moment du zona était classée comme nulle dans 3 cas
(11%), faible dans 10 cas (37%), moyenne dans 5 cas (18,5%) et importante dans 6 cas
(22,2%). Dans 3 cas, cette donnée n’était pas renseignée.
L’anti-TNF reçu en dernier était l’infliximab dans 11 cas, l’etanercept dans 5 cas,
l’adalimumab dans 11 cas. Six patients avaient reçu plusieurs anti-TNF. La répartition des
antiTNF reçus est représentée dans le tableau 3.
Tableau 3. Répartition des anti-TNF reçus parmi les cas d’infection à VZV
Molécule En dernier (%) Déjà reçu (%)
infliximab 11 (41) 16 (46)
adalimumab 11 (41) 12 (34)
etanercept 5 (18) 7 (20)
Total 27 (100) 35 (100)
Le délai médian de survenue de l’infection était de 11,5 mois, avec des extrêmes allant de 1,5
à 47 mois. Cette donnée n’était pas renseignée dans 2 cas.
En association à l’anti-TNF, 17 patients recevaient une corticothérapie générale, 13 patients
recevaient du méthotrexate, dont 11 recevaient les 2.
Parmi les patients qui recevaient une corticothérapie générale, seuls 3 patients recevaient au
moins 15 mg/jour d’équivalent prednisone (15, 16 et 20 mg/jour) et un patient recevait des
bolus de solumedrol (3 bolus de 300 mg dans l’année dont le dernier 10 jours avant
l’infection).
26
Dans 8 cas, les patients ne recevaient ni corticothérapie ni méthotrexate, dont 4 recevaient de
l’azathioprine.
La grande majorité de ces infections à VZV étaient des zonas (n=24). Parmi eux, 1 cas était
une varicelle avec atteinte systémique, et pour 2 cas la distinction entre un zona disséminé et
une varicelle n’était pas possible, avec dans ces 2 derniers cas également une atteinte
systémique.
" Zonas
24 patients ont présenté une infection à VZV de type zona, dont un disséminé.
Les caractéristiques de ces cas sont résumées dans le tableau 4.
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28
La recherche d’un épisode antérieur de zona n’était pas prévue initialement par les fiches de
recueil. Néanmoins, sa recherche de façon rétrospective dans les compte-rendus
d’hospitalisation et de consultation n’en retrouvait la notion pour aucun des cas.
Dans 7 cas (29%), l’infection n’était pas suivie de l’arrêt de l’anti-TNF et aucune prophylaxie
antivirale n’a été introduite : tous ces cas ont évolué favorablement, sans récidive.
Dans 1 cas, l’anti-TNF était déjà arrêté avant la survenue de l’infection et non réintroduit par
la suite, l’évolution était favorable.
Dans les 16 autres cas (67%), l’anti-TNF a été arrêté après l’infection. Pour 4 patients, l’anti-
TNF n’a pas été réintroduit, ils n’ont pas présenté de récidive. L’anti-TNF était réintroduit
dans 11 cas, associé à une prophylaxie antivirale dans 2 cas dont l’un s’est compliqué de
récidives multiples.
2 patients ont présenté des COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES
-Le patient n°14, âgé de 64 ans, traitée par IFX 5 mg/kg/6 semaines depuis 16 mois pour une
SPA présentait un zona intercostal multimétamérique T8T9, associé à un syndrome méningé
fruste ayant conduit à la mise en évidence d’une méningite lymphocytaire avec PCR VZV
positive dans le LCR, traité en hospitalisation par aciclovir IV 10 jours puis valaciclovir PO
pendant 5 jours. Il n’y avait pas de syndrome inflammatoire mais un épisode de lymphopénie
à 850 lymphocytes/mm3 objectivé à J2, résolutif le lendemain. L’IFX n’a pas été arrêté. Le
suivi est de 17 mois sans récidive.
-Le patient n°45, âgé de 67 ans, était traité par corticothérapie générale (10 mg/j),
méthotrexate 7,5 mg/semaine et ADA pour une PR. Il avait déjà reçu antérieurement du
leflunomide, et ETA. Après 7 semaines de traitement par ADA, il présentait un zona
thoracique traité depuis 2 jours par aciclovir PO quand une extension rapide survenait
accompagnée d’une somnolence et d’une fièvre à 40°C. L’IRM ne montrait pas de signe de
méningo-encéphalite, mais la PCR VZV était positive dans le LCR. Il était traité en
hospitalisation par aciclovir en IV permettant une amélioration rapide. Le MTX était
interrompu transitoirement, l’ADA était arrêté définitivement. Le patient a été perdu de vue.
29
4 patients ont présenté une atteinte MULTIMÉTAMÉRIQUE
-Le patient n°14 précédemment décrit
-Le patient n°10, âgé de 49 ans, traité par CTC 16m/j, MTX 15mg/semaine, et ADA 40
mg/2semaines pour une PR d’activité importante au moment de l‘infection, présentait après
24 mois de traitement par ADA, un zona multimétamérique C2C3C4 hyperalgique. Ce
patient avait été traité antérieurement par IFX et ETA un mois chacun, arrêtés respectivement
pour une pneumopathie infectieuse et une inefficacité. Un traitement par aciclovir IV 10 jours
en hospitalisation a permis la guérison de l’épisode. L’ADA était interrompu pendant 1 mois
puis repris à une posologie identique, dont la fréquence d’administration était même
augmentée après 5 mois. L’évolution était favorable sans récidive avec un suivi total de 36
mois sous traitement prophylactique par valaciclovir.
-Le patient n°20, âgé de 33 ans, traité par IFX (depuis une durée non précisée, à une
fréquence non précisée) pour une maladie de crohn présentait un zona multimétamérique
C5C6C7 traité en hospitalisation par aciclovir IV 7 jours puis valaciclovir PO 7 jours,
d’évolution favorable. La perfusion d’IFX a été retardée de 3 semaines. Le suivi total était de
6 mois sans récidive.
-La patiente n°21, âgée de 44 ans, diabétique non insulino-dépendante, traitée par CTC
(bolus de 300mg de solumédrol, 3 fois dans l’année, dont le dernier10 jours avant l’infection),
MTX 15 mg/semaine et IFX pour une PR, présentait après 8 semaines de traitement par IFX
un zona multimétamérique C7C8D1 avec début de bilatéralisation. Elle était traitée en
hospitalisation par valaciclovir PO. L’IFX n’a pas été arrêté. L’évolution était favorable avec
un recul total de 3 mois.
1 patient a présenté un ZONA DISSEMINE ET RECIDIVANT
La patiente n°7, âgée de 41 ans, traitée par CTC 10 mg/j, MTX 10mg/semaine et ADA pour
une PR (d’activité importante au moment de l’infection), a présenté après 4 mois de
traitement par ADA une éruption vésiculeuse disséminée évocatrice cliniquement de zona
disséminé, avec une kératite ponctuée superficielle. Les signes généraux n’étaient pas
30
précisés. La biologie ne montrait ni syndrome inflammatoire ni lymphopénie. La sérologie
VZV était positive en IgG. Elle était traitée initialement par valaciclovir PO 7jours sans
efficacité malgré l’arrêt du MTX et ADA, puis aciclovir IV 10 jours en hospitalisation.
L’ADA était repris 2 mois plus tard sous couvert d’un traitement préventif par valaciclovir
500mg/j.
7 mois plus tard, elle présentait une récidive sous forme disséminée, sans précision de la
topographie exacte, ni des signes généraux, sans anomalie de la NFS ni de la CRP. L’épisode
était résolu après 3 jours de traitement par valaciclovir (6j PO et 7 j IV) en hospitalisation et
interruption de l’ADA. Le traitement préventif était augmenté à 1g/j et l’ADA repris après
1 mois.
Elle présentait une nouvelle récidive 22 mois plus tard avec un zona de la cuisse
secondairement généralisé, sans autre précision. Traitement par valaciclovir PO était prescrit
pour 10 jours et l’ADA était suspendu 1 mois. Le suivi total était de 36 mois.
2 patientes ont présenté des COMPLICATIONS OCULAIRES
-Patiente n° 7 décrite plus haut.
-La patiente n°11, âgée de 70 ans, traitée par CTC 10mg/j, MTX 15mg/semaine et ETA 25
mgx2/semaine pour une PR d’activité moyenne au moment de l’infection, présentait, après 10
semaines de traitement par ETA (elle avait déjà été traitée antérieurement par IFX pendant 2
ans ! arrêté depuis 6 mois), un zona ophtalmique avec kératite ayant motivé une
hospitalisation. Les modalités du traitement n’étaient pas rapportées précisément (il semble
d’ailleurs qu’il n’y ait pas eu de traitement anti-viral), l’ETA n’était interrompu qu’à J10 de
l’infection. Les CTC et le MTX étaient interrompus au début de l’épisode. L’évolution était
marquée par une cicatrisation très lente des lésions, incomplète à 3 mois, complète lors de
l’évaluation à 6 mois, ayant fait initialement reporter une éventuelle réintroduction de l’ETA
qui n’a finalement pas eu lieu en raison de la quiescence de la maladie inflammatoire sous-
jacente (il n’était rien précisé quant au délai de réintroduction éventuel des CTC et MTX). Le
suivi total était de 18 mois.
31
1 patiente a présenté des DOULEURS POST-ZOSTERIENNES (DPZ)
-La patiente n°4, âgée de 63 ans, traitée par CTC 3mg/j et ETA 25mgx2/sem pour une PR
(d’activité moyenne au moment de l’infection), présentait après 36 mois de traitement anti-
TNF, un zona du trijumeau, traité par valaciclovir PO en ambulatoire pendant 15 jours, arrêt
de l’ETA 1 mois. Elle a présenté des DPZ traitées par gabapentine, mais dont l’intensité et la
durée n’étaient pas précisées. Le suivi est de 36 mois. Il n’y a pas eu de récidive.
! Primo-infection VZV
1 patient a présenté une primo-infection VZV sévère
Il s’agissait d’un patient âgé de 38 ans, traité par IFX 5 mg/kg depuis 13 mois pour un
psoriasis cutanéo-articulaire. Il présentait après un contage varicelleux une éruption
vésiculeuse diffuse fébrile (40,5°C), une hépatite cytolytique, une toux sèche (avec
radiographie quasi-normale) et une polyadénopathie. La CRP était à 67 mg/l. La sérologie
VZV mettait en évidence une séro-conversion. Il était traité par aciclovir en hospitalisation
pendant 7 jours. L’IFX était arrêté, réintroduit après 7 semaines. L’évolution était favorable
avec un recul total de 30 mois.
! Zona disséminé ou varicelle (indiscernables)
-Une patiente âgée de 29 ans était traitée par corticothérapie générale à la dose de 20mg/j,
azathoprine et ADA à une posologie non précisée, dont elle avait reçu 4 injections, pour une
maladie de Crohn. Elle avait été traitée 4 ans auparavant par IFX. Elle présentait une
éruption vésiculeuse diffuse (ayant débuté sur le visage, avec atteinte muqueuse et du cuir
chevelu, extension secondaire sur le tronc et les membres), associée à une atteinte
hématologique (lymphopénie à 60/mm3), hépatique cytolytique et probablement radiculaire
(lombalgies intenses ayant nécessité des morphiniques avec Lasègue à 90° bilatéral), une CRP
à 92 mg/l. Les signes généraux n’étaient pas précisés. Le diagnostic retenu était plutôt celui
32
de varicelle sévère (topographie de l’atteinte cutanée) que celui de zona généralisé
(lombalgies intenses) sévère, mais il n’y avait pas de sérologie antérieure à l’épisode pour
trancher. Elle a été traitée par aciclovir IV en hospitalisation pendant 10 jours. L’anti-TNF a
été interrompu pendant 7 mois au terme desquels il était repris à posologie identique. Les
CTC et l’azathioprine étaient interrompus transitoirement. L’évolution était favorable, avec
un recul total de 30 mois.
-Une patiente âgée de 38 ans, traitée par CTC 10 mg/j, azathioprine et IFX 5 mg/kg pour une
maladie de crohn présentait après la 3ème
perfusion d’IFX (9 semaines de traitement) une
fièvre, une éruption vésiculeuse disséminée associée à une atteinte pulmonaire interstitielle,
hépatique cytolytique, myocardique, pancréatique (asymptomatique), hématologique
(thrombopénie) après contact avec un enfant atteint de varicelle. Elle rapportait un ATCD
personnel de varicelle dans l’enfance mais aucune sérologie VZV antérieure à l’épisode
n’était fournie. La CRP était à 44 mg/l. Pendant l’hospitalisation, une embolie pulmonaire
concomitante était diagnostiquée. Elle a été traitée pour l’infection virale par aciclovir IV
pendant 14 jours associé à une diminution de la posologie de l’azathioprine. L’IFX était arrêté
après les 3 cures en raison d’une quiescence de la maladie inflammatoire sous-jacente.
L’évolution était favorable avec un recul total de 12 mois.
33
b. Infections à Herpes-Simplex-Virus (HSV)
5 cas d’infections à HSV ont été déclarés. Il s’agissait d’un herpès récidivant (6 épisodes en 1
an), d’une poussée extensive péri-buccale, de 2 cas d’atteinte multifocale sur le visage, et
d’une atteinte disséminée du tronc et de la racine des membres, fébrile.
Les caractéristiques des patients et de l’infection sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5. Caractéristiques des cas d’infection à HSV
N° Age Sexe MSJ CTC MTX A-TNF Durée (mois)
ttt préventif Présentation Arrêt anti-
TNF / inf°
Reprise anti-TNF
ttt, Evolut°
Intro ttt préventif
Suivi (mois)
23 36 H PR OUI OUI ADA
puis
ETA
(ATCD
IFX)
1 - Herpès labial
récidivant, 6
poussées en 1
an
- Local
Récidives
x6/an
- 18
24 55 F PR - OUI IFX 58 - Multifocal sur
visage
- Local +
PO
- 24
25 44 H SPA OUI OUI IFX 1 - Bifocal sur
visage
OUI OUI
Idem
PO OUI 9
26 34 F PR OUI OUI ADA 6 - Diffus : tronc,
racine des
mb, Fébrile
OUI OUI
Idem
PO - 6
27 56 F PR OUI - ADA 3 Valaciclovir
500 mg/j
Poussée
extensive
péri-buccale
OUI OUI
Idem
Hospit
IV puis
PO
Augmentat°
1g/j
6
H, homme ; F, Femme ; PR, polyarthrite rhumatoide ; SPA, spondylarthrite ankylosante ; MSJ, maladie sous-jacente ; A-TNF, anti-TNF ; CTC, corticothérapie générale ;
MTX, méthotrexate ; ttt, traitement ; Intro ; introduction ; ADA, adalimumab ; ETA, etanercept ; IFX, infliximab ; ATCD, antécédant ; inf°, infection ; IV, intra-veineux ; PO,
Per-Os ; mb, membres ; Hospit, hospitalisation ; Evolut°, Evolution ; Augmentat°, Augmentation
Pour le patient ayant présenté l’herpès récidivant, l’ADA était remplacé par ETA
n’empêchant pas les récidives. Chez ce patient par ailleurs, un cas de zona axillaire s’est
déclaré ultérieurement.
Sur le plan biologique : la NFS ne montrait pas de particularité, 1 patient avait une CRP à 77
mg/l (cas d’atteinte diffuse), la CRP était normale dans les 4 autres cas.
34
3. INFECTIONS CUTANEES FONGIQUES ET PARASITAIRES
a) Cryptococcose
Un cas a été déclaré pendant la période de recueil.
Il s’agissait d’un cas de cryptococcose cutanée primitive compliquée d’adénopathies.
Il s’agissait d’une femme âgée de 55 ans, suivie pour une PR évoluant depuis 18 ans. Elle
était traitée par IFX dont elle avait reçu 7 injections. Elle recevait simultanément du MTX.
La présence de co-morbidités n’était pas précisée. Elle présentait 1 mois après la dernière
perfusion d’IFX, une fièvre persistante, des lésions cutanées papuleuses de la main
associées à des adénopathies douloureuses axillaires et épitrochléennes, ayant motivé
l’arrêt de l’IFX et du MTX. L’examen histologique d’une lésion de la main mettait en
évidence un aspect granulomateux. Il n’y avait pas de syndrome inflammatoire biologique. Le
diagnostic de cryptoccocose était posé après 2 mois d’évolution sur les résultats de la biopsie-
exérèse d’une adénopathie axillaire. L’antigènémie cryptococcique était négative, le scanner
cérébral et le LCR étaient normaux. Un traitement par fluconazole était débuté pour une
durée non précisée. L’adénopathie épitrochléenne était retirée chirurgicalement en raison de
douleurs réapparaissant après 1 mois de traitement antifongique.
L’IFX n’était pas réintroduit en raison du risque infectieux.
L’évolution n’était pas précisée.
b) Leishmaniose
Un cas a été déclaré pendant la période de recueil.
Il s’agissait d’une femme de 50 ans, suivie pour une PR évoluant depuis 1 an et demi. Elle
était traitée par ADA depuis 5 mois. Elle recevait par ailleurs une corticothérapie générale à la
dose de 8 mg/j et du MTX à la dose de 15 mg/semaine. Elle présentait comme co-morbidité
un diabète non insulino-dépendant.
Elle présentait, 2 mois après un séjour en Egypte des lésions cutanées du visage , du cou, d’un
membre supérieur et d’un membre inférieur évoluant selon la séquence suivante : macules,
puis maculo-papules, puis croûtes, puis ulcération, peu inflammatoires, sans signes
généraux. La biologie montrait une polynucléose neutrophile modérée, une CRP normale.
Une biopsie cutanée était réalisée et mettait en évidence des corps de Leishman. La culture
35
n’a pu être obtenue. Le diagnostic de Leishmania Major était le plus probable sur des
arguments cliniques et épidémiologiques (séjour en Egypte, dans le Sinaï, avec incubation
compatible). Elle ne reçut pas d’antimoniate de méglumine et a été traitée par fluconazole PO
pendant 6 semaines avec une modification des lésions sans disparition complète, puis une
reprise évolutive. Elle fut alors traitée par 2 injections IM de pentamidine à 2 jours
d’intervalle permettant la guérison et la reprise à l’identique de l’ADA qui avait été arrêté 5
mois auparavant, lors du diagnostic. 3 mois plus tard, les lésions étaient en voie
d’amélioration. Les suites n’étaient pas précisées.
36
4. INFECTIONS CUTANEES BACTERIENNES
a) Infections à mycobactéries atypiques
3 cas ont été déclarés en 4 ans.
- cas n°31: Il s’agissait d’un homme de 69 ans, suivi pour une vascularite depuis 3 ans. Il
était traité par IFX depuis 12 mois dont il avait reçu 6 perfusions. Il recevait par ailleurs une
corticothérapie générale à la dose de 4 mg/j et du MTX à la dose de 15 mg/semaine. Il
présentait comme co-morbidités et facteurs d’immunodépression supplémentaires une
myélodysplasie (pour laquelle il recevait des cures d’Ig IV) et un diabète insulino-
dépendant. La présentation clinique comportait un nodule ulcéré de la cuisse correspondant
à un abcès sous-cutané fistulisé, dans un contexte d’altération de l’état général. Les
examens biologiques montraient une discrète neutrophilie à 11500 PNN/mm3, une CRP à 48
mg/l et une VS à 102 mm à la première heure. Le diagnostic était posé après 3 semaines
d’évolution sur la ponction de l’abcès sous-cutané qui mettait en évidence un M. Chelonae.
Le traitement a consisté en une bithérapie associant clarithromycine et tobramycine pendant
3 semaines, suivie d’une monothérapie par clarithromycine prévue pour 6 mois. L’IFX a été
arrêté. La guérison fut obtenue en moins de 3 mois. L’anti-TNF n’a pas été repris en raison
d’une quiescence de la maladie et du risque infectieux. La porte d’entrée n’a pas été
retrouvée. Ni le bilan de dissémination ni le suivi au-delà de 3 mois n’étaient précisés.
-cas n°43 : Il s’agissait d’un homme de 56 ans, suivi pour une maladie de Crohn depuis 38
ans. Il était traité par IFX depuis 9 semaines dont il avait reçu 3 perfusions. Il recevait par
ailleurs une corticothérapie générale à la dose de 25 mg/j de prednisone. La
symptomatologie clinique était représentée par des nodules infiltrés, sensibles, violines des 2
mains s’étendant sur le membre supérieur droit selon une disposition sporotrichoïde,
d’évolution rapidement progressive en 1 mois, devenant hyperalgiques. Initialement il n’était
pas fébrile et présentait un discret syndrome inflammatoire biologique . Devant la forte
suspiscion clinique et sur l’anamnèse (il avait nettoyé un aquarium dont tous les poissons
étaient morts 1 mois plus tôt) d’infection à M. Marinum, une tri-antibiothérapie associant
clarithromycine, éthambutol et doxycycline était débutée. Il n’y avait pas de signes
cliniques ou radiologiques d’atteinte osseuse ou pulmonaire.
37
Ce n’est que secondairement, quelques jours après le début du traitement antibiotique (soit
après 1 mois d’évolution), qu’il devenait fébrile, avec ulcération de l’un des nodules, et
apparition de douleurs lancinantes au niveau des autres nodules des mains, essentiellement
del’index droit et du poignet gauche, qui augmentaient de volume, devenant plus
inflammatoires, justifiant une mise à plat chirurgicale. Les prélèvements per-opératoires
mettaient en évidence à l’examen direct des BAAR mais aucune identification n’a pu être
réalisée. L’IFX et le MTX ont été arrêtés, ainsi que la prednisone progressivement,
parallèlement à l’introduction de budésonide. L’évolution était marquée par une dégradation
générale et locale, avec nécrose étendue au fascia, atteinte articulaire de l’interphalangienne
distale de l’index, nécessitant 2 reprises chirurgicales successives délabrantes pour mise en
décharge articulaire, mise à plat des tissus nécrotiques, et une reconstruction par greffe
cutanée et lambeau. L’évolution était finalement favorable avec un recul de 6 mois, sans
réintroduction de l’anti-TNF.
-cas n°46 : Il s’agissait d’une femme de 41 ans suivie pour une PR, traitée par leflunomide et
anti-TNF. Des lésions cutanées abcédées du bras et de la main sont apparues après 28 mois
de traitement par IFX (et environ 162 semaines après le premier par anti-TNF : la patiente a
reçu ETA puis ADA puis IFX). Le prélèvement bactériologique d’un abcès mettait en
évidence un M. marinum (la patiente possédait un aquarium) et un traitement par
doxycycline était débuté. L’IFX était arrêté. Le suivi n’était pas disponible.
b) Tuberculose
2 cas de tuberculose avec atteinte cutanée étaient déclarés pendant la période de recueil.
-cas n°32 : Il s’agissait d’un homme de 55 ans, né en France, tabagique, présentant un
antécédent de cancer prostatique considéré en rémission. Il était suivi pour une PR évoluant
depuis 7 ans, traitée par ADA. Il recevait également une corticothérapie générale à la dose
de 30 mg par jour et du MTX. Il présentait, après 12 mois de traitement par ADA, une
altération de l’état général avec fièvre, amaigrissement de 3 Kg, dyspnée d’effort, dysphonie
et un nodule cutané, en rapport avec une tuberculose multi-viscérale avec atteinte
pulmonaire, ORL et cutanée. L’imagerie thoracique montrait une opacité apicale droite et
un infiltrat du sommet gauche ; l’examen ORL montrait un aspect de leucodysplasie,
attribuable dans le contexte à la tuberculose. Le diagnostic microbiologique était établi par
38
l’analyse du lavage bronchiolo-alvéolaire et de la biopsie cutanée, mettant en évidence de
nombreux BAAR à l’examen direct et M. Tuberculosis en culture. Une tri-thérapie anti-
tuberculeuse était débutée associant isoniazide, rifampicine et éthambutol pour 3 mois, puis
une bi-thérapie était poursuivie pendant 6 mois. L’évolution était favorable avec guérison
complète des différentes atteintes, y compris ORL. L’ADA n’était pas ré-introduit en raison
du risque infectieux et de la quiescence de la maladie inflammatoire sous-jacente. A noter :
avant le début du traitement par anti-TNF, la radiographie pulmonaire n’avait pas été réalisée
et l’aspect de l’IDR à la tuberculine n’était pas communiqué, le patient était vacciné par le
BCG.
-cas n°44 : Il s’agissait d’une femme de 46 ans, née au Maroc, suivie pour une PR évoluant
depuis 11 ans, associée à un syndrome sec. Elle était traitée par corticothérapie générale à la
dose de 6 mg/jour, MTX et chloroquine. Elle avait reçu IFX pendant 2 mois à la dose de
3mg/kg, arrêté en raison d’un doute diagnostic avec un syndrome de Gougerot-Sjögren. 64
semaines après la première perfusion d’IFX et 58 semaines après la dernière, apparaissait un
nodule cutané du coude gauche (présentant cliniquement une allure de nodule rhumatoïde)
dont l’analyse histologique après exérèse chirurgicale montrait un granulome histiocytaire
avec nécrose caséeuse, sans positivité des colorations spéciales. Il n’y pas eu
d’ensemensement bactériologique. Le bilan lésionnel mettait en évidence de discrètes
opacités apicales pulmonaires gauches semblant non évolutives et le lavage bronchiolo-
alvéolaire était stérile. Par ailleurs il existait un virage tuberculinique franc; à noter que
avant le traitement par IFX, l’IDR était à 10 mm (considéré comme valeur limite à l’époque
des premières recommandations de l’AFSSAPS) et la radiographie du thorax normale. Devant
un faisceau d’arguments, sans preuve bactériologique, elle était traitée par tri-thérapie anti-
tuberculeuse pendant 2 mois puis bi-thérapie pendant 4 mois avec évolution favorable et un
recul de 18 mois.
c) Nocardiose
Trois cas de nocardiose avec atteinte cutanée étaient déclarés pendant la période concernée. Il
s’agissait de 2 infections disséminées avec localisation cutanée secondaire, et d’une infection
cutanée primitive. Ces cas sont détaillés dans le tableau 6.
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d) Infections à pyogènes
7 infections à pyogènes ont été déclarées. Il s’agissait de 7 dermo-hypodermites, dont 2 avec
abcédation et 2 avec fasciite nécrosante.
! Dermo-hypodermite bactérienne (DHB)
Trois patients présentaient une DHB. Il s’agissait de 1 femme et 2 hommes, âgés de 52 à 62
ans.
La maladie de fond était une PR dans 3 cas (dont l’un présentait également un psoriasis
cutané).
L’anti-TNF reçu en dernier était IFX dans un cas et ETA dans les 2 autres cas, dont l’un avait
été traité antérieurement par IFX.
Les patients recevaient simultanément une corticothérapie générale et du MTX. Un patient
recevait également du leflunomide, ce patient avait été exposé antérieurement à 2 autres anti-
TNF.
Les premiers signes infectieux survenaient après 8 mois de traitement par IFX et après 18
mois de traitement par ETA ; enfin, le pour le 3ème cas, traité par ETA en dernier, ayant déjà
eu une séquence de traitement par ETA, puis IFX, puis à nouveau par ETA, les premiers
signes sont apparus 72 mois après le début du tout premier traitement par ETA (et 13 mois
après le début de la dernière séquence de traitement par ETA). La topographie de l’atteinte
infectieuse était faciale dans un cas (à porte d’entrée dentaire probable), un membre
inférieur dans un cas, et le coude (avec bursite et décollement bulleux épidermique,
s’étendant vers le bras et l’avant-bras) dans un cas. Ce dernier cas est le seul cas documenté
bactériologiquement, avec un Staphylocoque doré sensible à la méthicilline mis en évidence
dans la bursite.
Dans les 3 cas, il existait une fièvre élevée, un syndrome inflammatoire biologique, les
patients étaient hospitalisés et l’anti-TNF était arrêté.
Les DHB de la face et du membre inférieur ont été traitées par l’association amoxicilline (6
grammes par jour) et acide clavulanique pour un total de 6 semaines et 1 mois respectivement,
d’abord par voie IV puis PO.
L’évolution était favorable dans ces 2 cas avec reprise de l’IFX dans le 1er cas après 2 mois et
demi. Pour le deuxième cas, un premier événement infectieux à type d’arthrite septique avait
été déclaré sans arrêt de l’anti-TNF.
Le patient qui présentait l’atteinte du coude a été traité par l’association méthicilline et
gentamycine par voie IV relayée par ofloxacine PO. La durée totale de l’antibiothérapie était
41
de 7 semaines. L’évolution était favorable initialement. L’ETA (qui était le seul anti-TNF
reçu) n’a pas été ré-introduit en raison du risque infectieux. 18 mois plus tard, survenait un
épisode de fasciite nécrosante du membre inférieur nécessitant un large débridement
chirurgical (les détails de cet épisode n’ont pas été transmis au groupe RATIO).
! Dermo-hypodermite bactérienne avec abcédation
-cas n°39 : Il s’agissait d’un homme âgé de 50 ans, diabétique non-insulino-dépendant,
suivi pour une SPA évoluant depuis 25 ans pour laquelle il recevait ETA depuis 8 semaines et
indométacine. Il présentait un œdème inflammatoire de jambe associé à une fièvre élevée et
des frissons ayant motivé en externe un traitement par amoxicilline-acide clavulanique à 3
grammes par jour pendant 3 semaines au terme desquelles il était hospitalisé car l’œdème
inflammatoire persistait. Il existait des collections purulentes allant jusqu’au périoste,
visibles sur l’imagerie et confirmées macroscopiquement lors de la mise à plat chirurgicale.
L’ETA et l’indométacine étaient arrêtés. Les prélèvements per-opératoires étaient stériles, car
réalisés après 3 semaines d’antibiothérapie. Le traitement consistait donc en 2 mises à plat
chirurgicales successives et un traitement antibiotique IV par l’association amoxicilline 6
grammes par jour + acide clavulanique, avec un relais PO par pristinamycine pour une durée
totale de 6 semaines. L’évolution initiale était favorable et l’indométacine était rapidement
réintroduite. L’ETA n’était pas repris en raison du risque infectieux, et un traitement par
azathioprine était alors introduit 2 mois plus tard.
7 mois après cet épisode, survenait un deuxième épisode de DHB de la même jambe, non
abcédée, ayant nécessité une hospitalisation, traitée par l’association amoxicilline 6 grammes
par jour + acide clavulanique par voie IV pendant 7 jours puis PO pendant 15 jours.
L’indométacine était suspendue temporairement et réintroduite en cours d’hospitalisation.
L’azathioprine était arrêté devant cet épisode infectieux et l’absence d’efficacité apès plus de
3 mois de traitement. Le suivi n’était pas disponible.
La porte d’entrée dans les 2 cas était soit un traumatisme minime environ 1 mois avant soit un
intertrigo inter-orteils, qui a été systématiquement traité.
-cas n°48 : Il s’agissait d’une femme de 53 ans, bronchopathe chronique, tabagique sevrée,
traitée par corticothérapie générale et ADA pour une PR. Elle avait déjà reçu antérieurement
IFX, ETA, leflunomide, ciclosporine, salazopyrine, D-penicillamine. Après 43 mois de
traitement par ADA, et 56 mois depuis le premier anti-TNF reçu, elle présentait une DHB du
42
membre supérieur (bras, épaule, aisselle) avec une fièvre à 38°C, des hémocultures retrouvant
en ville un Streptocoque A beta-hémolytique. Devant l’inefficacité de la pristinamycine
pendant 3 jours, elle était hospitalisée: elle présentait une discrète hypotension à 100/80 et
tachycardie à 110/ minute, une hyperleucocytose à 13500/mm3, une CRP à 434 et un doute
sur une image gazeuse sur l’échographie des parties molles. L’évolution était favorable sous
amoxycilline + metronidazole IV puis PO, malgré la découverte sur l’échographie de contrôle
des parties molles à J7 de 2 petites collections, dont l’une s’évacuait spontanément quelques
jours plus tard. La durée totale du traitement n’était pas précisée (>15 jours). L’ADA était
arrêté. Le suivi n’était pas précisé.
! Dermo-hypodermite bactérienne avec fasciite
nécrosante (DHBFN)
-cas n° 37 : il s’agissait d’une femme âgée de 52 ans, suivie pour une SPA depuis 22 ans pour
laquelle elle recevait ETA depuis 5 mois. Elle avait déjà reçu IFX pendant 8 mois, arrêté
depuis 8 mois lorsque l’événement infectieux survenait. Un traitement par MTX était associé.
Elle présentait, 3 jours après une piqûre septique du bout du 3ème doigt, une augmentation de
volume de ce doigt et constitution d’un panaris dont l’évolution était inhabituellement rapide
avec en per-opératoire le lendemain une fasciite nécrosante du 3ème doigt, des 2ème et 3ème
espaces interdigitaux dorsaux et de la face dorsale de la main jusqu’au poignet. La CRP était à
259 mg/l et il existait une très discrète polynucléose neutrophile à 7990 /mm3. Les signes
généraux n’étaient pas précisés. L’anti-TNF était arrêté. Le traitement chirurgical a consisté
en une nécrosectomie étendue respectant le péri-tendon, de la face dorsale de la main jusqu’au
poignet et une amputation trans-inter-phalangienne-proximale, reconstruction par greffe
cutanée 15 jours plus tard. Les prélèvements per-opératoires permettaient d’identifier un
Streptocoque pyogenes du groupe A et d’adapter l’antibiothérapie débutée empiriquement
avec ofloxacine + gentamycine pendant 5 jours, en relayant par amoxicilline + gentamycine
pendant 18 jours, puis amoxicilline + rifampicine pendant 5 jours, puis amoxicilline en
monothérapie pendant 1 mois. Les suites n’étaient pas précisées.
-cas n° 42 : Il s’agissait d’un homme âgé de 63 ans, suivi pour une PR depuis 25 ans pour la
quelle il recevait une corticothérapie générale à la dose 10 mg/j et du MTX, ainsi que ADA
depuis 10 mois. Il présentait une fasciite nécrosante du mollet gauche dont ni la description
43
clinique, ni les signes généraux précis, ni la porte d’entrée n’étaient détaillés. Il existait un
syndrome inflammatoire biologique. Les prélèvements bactériologiques locaux et les
hémocultures mettaient en évidence un Staphylocoque doré (dont la sensibilité n’était pas
précisée). Le traitement antibiotique associait vancomycine et gentamycine pendant 20 jours.
Le suivi n’était pas précisé.
44
IV. DISCUSSION
Cette étude a permis de décrire les 49 infections cutanées survenues sous anti-TNF en France
et déclarées à l’observatoire RATIO entre février 2004 et janvier 2008. Leurs étiologies
étaient variées, avec cependant une prédominance d’infections à VZV.
A. DIVERSITE DES INFECTIONS CUTANÉES SURVENANT SOUS
ANTI-TNF
Parmi les 49 infections rapportées dans notre étude, les diagnostics étaient variés comprenant
des infections virales à VZV (qui étaient par ailleurs majoritaires) et HSV, parasitaires et
fongiques à cryptocoque et leishmanie, bactériennes à pyogènes (de la dermo-hypodermite
simple à la fasciite nécrosante), à mycobactérie atypique et tuberculosis, à nocardia.
Au cours de la plupart des grands essais cliniques randomisés contrôlés, lorsque des infections
cutanées étaient dénombrées, leur nature n’était souvent pas précisée. Toutefois, dans un essai
randomisé contre placebo évaluant l’efficacité et l’innocuité de l’ADA chez 636 patients
porteurs d’une PR, malgré l’absence de différence significative entre les taux d’infections,
sévères ou non, il existait 1 décès dans le groupe ADA (versus 0 dans le groupe placebo) dû à
une fasciite nécrosante à streptocoque A surinfectant un zona (18). Dans notre série, il n’y
avait aucun décès imputable à l’infection cutanée.
Certaines études post-AMM étudiant l’innocuité des anti-TNF, et notamment le risque
d’infections, montraient, au sein des infections en général, des infections cutanées brièvement
énumérées, regroupant des infections virales (VZV et HSV), des infections fongiques
superficielles banales, des infections bactériennes de gravité variable (tableau 7).
45
Tableau 7. Diversité des infections cutanées au sein des infections en général, survenant
sous anti-TNF dans des études post-AMM.
Auteur Ref Revue Année Design Maladie de fond
Anti-TNF Résultats : infections dont infections cutanées
Colombel JF. (12) Gastroenterology 2004 -Rétrospective -500 patients -Période de 4 ans
Crohn IFX 41 inf° (8,2%) dont 10 inf° cutanées : -3 inf° virales (2 zonas, 1 varicelle, 1 herpès génital) -2 DHB dont 1 sévère du MS -3 inf° bactériennes ou fongiques banales
Kroesen S. (11) Rheumatology 2003 -Prospective -Chez 60 patients -Période de 2 ans !
PR IFX ou ETA
11 inf° sévères dont 1 seule inf° cutanée : abcès du pied compliqué de septicémie
Gomez-Reino JJ (15) Arthritis Rheum 2003 -Registre national espagnol -1578 patients -période de 2 ans
PR IFX ou ETA
118 inf° : la peau était le 2ème site infectieux (13%) après les voies respiratoires basses (21%) -la moitié des inf° cutanées étaient à VZV
Friesen CA (19) J Pediatr
Gastroenterol
2004 -Rétrospective -111 enfants -Période de 5 ans
Entéropathie inflammatoire
IFX Pas d’inf° sévère 1 zona et 3 dermatophyties sans complication.
Ref, référence ; PR, polyarthrite rhumatoïde, Inf°, infection ; DHB, dermo-hypodermite bactérienne ; VZV, Virus Varicelle Zona ; MS, membre
supérieur
Par ailleurs, parmi 3 séries d’évènements indésirables cutanés survenant sous anti-TNF, 2
montraient une forte proportion d’infections, et la variété des étiologies infectieuses était
assez similaire (tableau 8). La troisième ne rapportait aucune infection cutanée (20).
Tableau 8. Diversité des infections cutanées rapportées dans des séries d’effets
secondaires cutanés survenant sous anti-TNF
Auteur Ref Revue Année Design Maladie de fond
Anti-TNF Résultats : effets cutanés dont infections
Lee HH (21) Br J
dermatol
2007 -prospective -période de 2 ans -150 patients
PR, SPA, Rhum Pso
IFX> ADA> ETA
35 effets cutanés pathologies inflammatoires : 16/35 infections : 13/35 dont -6 infections fongiques superficielles banales, -1 récurrence herpétique, -5 surinfections d’eczéma et -1 infection staphylococcique de l’oreille
Flendrie M (22) Arthritis Res
Ther
2005 -prospective -période de 9 ans -289 patients
PR IFX> ADA> ETA lenercept
128 effets cutanés dont une majorité d’infections (33 cas) parmi lesquelles : -20 infections fongiques superficielles, -11 infections bactériennes (5 folliculites, 3 érysipèles, 2 surinfections bactériennes d’eczéma, 1 furoncle), -2 infections virales du groupe herpès sans autre précision
Ref, référence ; IFX, infliximab ; ADA, adalimumab ; ETA, etanercept ; PR, polyarthrite rhumatoïde ; SPA, spondylarthrite ankylosante ;
Rhum Pso, rhumatisme psoriasique
46
Enfin, et surtout, les nombreux cas cliniques rapportés individuellement ont permis d’en
compléter le panel, en y ajoutant diverses infections opportunistes, avec : 3 zonas (23-25) et 3
varicelles sévères ou atypiques (26-28), 1 cas de molluscum contagiosum extensifs (29), 2
cryptococcoses (30, 31), 1 leishmaniose (32), 1 mucormycose (33), 1 infection invasive à
Trychophyton rubrum (34), 1 impétigo extensif (35), 2 fasciites nécrosantes (36, 37), 2
mycobactérioses atypiques ( M. marinum, M. chelonae) (38, 39), 2 nocardioses (40, 41).
Notre étude, du fait de ses critères d’inclusion, ne permettait pas de recenser les infections
bactériennes et fongiques non sévères. En effet, n’étaient incluses que les infections
opportunistes et infections bactériennes graves. On ne mettait donc pas en évidence les
folliculites banales et dermatophyties superficielles. La diversité des cas notifiés à RATIO
était par ailleurs aussi étendue que ce qui était rapporté par les nombreux cas cliniques. Cette
grande diversité d’infections souvent sévères ou d’évolution longue suggère l’intérêt d’une
vigilance accrue et de la réalisation de prélèvements microbiologiques variés, et souvent
biopsiques pour microbiologie et histologie chez tout patient traité ou ayant été traité par anti-
TNF et présentant une suspicion d’infection cutanée (comme on le ferait pour tout patient
potentiellement immunodéprimé).
47
B. CAS PARTICULIER DU ZONA SURVENANT SOUS ANTI-TNF
Nous avons noté dans notre série une majorité d’infections virales, et surtout de zonas,
également fréquemment rapportés dans la littérature, présentant parfois des caractéristiques
particulières, qui nous a incité à étudier plus particulièrement ce type d’infection.
1. Incidence
D’après le rapport du réseau Sentinelles de l’Inserm pour l’année 2007, le taux d’incidence
annuelle estimé en France dans la population générale était de 4,45 cas pour 1000 habitants
(42), ce qui est proche des données des années précédentes (43) et de celui retrouvé aux USA
(44) et dans différents pays d’Europe occidentale (45). L’incidence du zona augmente avec
l’âge avec une augmentation franche après 50 ans. L’âge médian des cas de zona en France en
2007 était de 60 ans (42). Dans notre série, la médiane était de 56,5 ans et 51,5 ans
respectivement pour les zonas certains et en prenant en compte les cas où la distinction avec
une varicelle était impossible.
L’immunodépression à médiation cellulaire favorise également la survenue du zona et
augmente le risque de dissémination du VZV. Cet aspect a été démontré chez des patients
infectés par le VIH (46). L’immunodépression induite par les anti-TNF pourrait également
augmenter l’incidence du zona ainsi que le risque de dissémination du virus.
L’exhaustivité des déclarations de zona à l’Observatoire RATIO n’est probablement pas
complète, avec un biais de déclaration pour les formes les plus sévères, et ne permet pas dans
notre étude d’estimer l’incidence du zona survenant sous anti-TNF en France, néanmoins, il
s’agissait de l’infection la plus représentée au sein des déclarations d’infections cutanées.
Dans une étude rétrospective monocentrique récente étudiant les cas de zona chez tous les
patients traités par anti-TNF pour un rhumatisme inflammatoire (n=300) dans un CHU
français, 9 patients (3%) avaient présenté un zona (47).
Dans la littérature, 3 cas isolés de zonas survenus chacun sous IFX ont été rapportés (23-25).
Quelques cas de zonas survenant sous anti-TNF étaient également cités dans des études.
Ainsi, dans une étude rétrospective de 15 patients porteurs d’une amylose AA secondaire à un
rhumatisme inflammatoire traités par anti-TNF, 1 cas de zona du trijumeau était rapporté,
survenu chez un patient de 35 ans ayant reçu IFX et ETA (48). Par ailleurs, dans une série
pédiatrique de 111 enfants traités par IFX pour une entéropathie inflammatoire, un cas de
zona était noté (19). Enfin, dans l’étude nationale de JJ Gomez-Reino précédemment citée,
menée chez 1578 patients traités par IFX ou ETA pour une PR, les infections à VZV (sans
48
précision) représentaient la moitié des infections cutanées rapportées (15), comme c’était le
cas dans notre étude.
2. Influence du type d’anti-TNF
Dans notre série, lorsque les infections à VZV survenaient, dans 82% des cas, l’anti-TNF reçu
en dernier était un anticorps monoclonal (IFX dans 41% ; ADA dans 41%). Les proportions
étaient du même ordre concernant l’ensemble des infections cutanées en général. Les
estimations réalisées par le groupe RATIO permettent de connaître les proportions de patients
traités par chaque anti-TNF en France pendant la période de l’observatoire, sur la base du
nombre d’unités thérapeutiques vendues fourni par l’AFSSAPS, le dosage moyen et la durée
moyenne de traitement. D’après ces estimations, les anticorps monoclonaux représentaient
seulement 49% des prescriptions (IFX = 31% ; ADA = 18%) et l’etanercept 51%. Les
infections cutanées en général, et le zona en particulier, surviendraient donc plus souvent chez
des patients traités par anticorps monoclonaux que par le récepteur soluble. Enfin, une étude
analysait les épisodes de zona survenant chez les 4393 patients avec une PR inclus dans le
registre allemand des biothérapies. Le groupe contrôle était composé de 1543 patients avec
une PR ne recevant pas d’anti-TNF. Il y avait 64 (1,45%) épisodes de zona sous anti-TNF.
Par rapport au groupe sans anti-TNF, IFX et ADA étaient associés significativement à la
survenue d’un zona (OR respectivement 2,1 et 2 ; p=0,01) ; en revanche, ETA n’augmentait
pas significativement le risque de zona (OR 1,2 ; p=0,53). Cette différence persistait après
ajustement sur l’activité de la maladie de fond et la durée de traitement (49).
3. Influence de la maladie sous jacente et des traitements associés
Dans la majorité de nos cas (80%), la maladie de fond était une PR.
En effet, outre le fait que la PR soit l’indication la plus fréquente des anti-TNF, il faut
souligner une implication probablement plus importante de la part des rhumatologues dans les
déclarations d’infections et lymphomes à l’observatoire, constituant un biais de recrutement
de RATIO.
Il est donc nécessaire de prendre en compte l’influence de cette maladie inflammatoire, et des
études ont montré que cette population présente un risque de zona supérieur à la population
49
générale. Il est plausible biologiquement de penser que la dysrégulation du système
immunitaire de ces patients entraîne une augmentation de ce risque (50-52). Par ailleurs, il
s’agit d’une population qui reçoit comme traitement de fond divers traitements
immunosuppresseurs ainsi que des corticostéroïdes. Ainsi, Dans une étude rétrospective
menée chez 10614 patients suivis pour une PR (entre 2001 et 2005) et ne présentant pas
d’antécédent de zona, l’incidence du zona était de 13,2/1000 patients-année, ce qui est
supérieur à la population générale. Après ajustement sur la sévérité de la maladie de fond, les
facteurs de risque de survenue d’un zona étaient le cyclophosphamide, l’azathioprine, la
corticothérapie générale, les AINS, mais ni le MTX ni les anti-TNF n’étaient associés à la
survenue de zona (53). Par ailleurs, une étude comparait l’incidence du zona chez des patients
porteurs d’une PR à une population de témoins indemnes de PR (grâce à 2 bases de données
nationales, l’une des Etats Unis, l’autre du Royaume Uni). Un total de 122 272 patients avec
une PR pour l’une et 38 621 pour l’autre étaient inclus. Le risque de zona chez les patients
avec une PR était 1,91 fois plus important que chez les patients indemnes de PR (IC 95% :
1,80-2,03) et 1,65 pour l’autre (IC 95% : 1,57-1,75). Une étude cas-témoins nichée était
réalisée au sein de chaque cohorte de patients atteints d’une PR pour évaluer l’effet de chaque
traitement en cours sur le risque de survenue d’un zona : dans chaque cohorte, l’utilisation de
traitements de fond hors biothérapies et/ou d’une corticothérapie générale était associée au
risque de zona. Dans l’une d’elle, les traitements biologiques (IFX, ETA, anakinra) étaient
également associées au risque de zona (aucun patient ne recevait de biothérapie dans la
période de l’étude dans l’autre base de données). Cette étude ne permettait pas d’évaluer le
facteur « activité de la PR au moment du zona », qui pourrait être un facteur confondant des
traitements de fond reçus (54). Le risque de zona semble donc augmenté dans la population
atteinte de PR, d’une part par les différents traitements immunosuppresseurs reçus, d’autre
part par la maladie inflammatoire elle-même, et possiblement par son activité au moment de
l’infection.
4. Particularités de la présentation clinique et de l’évolution
Dans notre étude, 8 cas de zona sur les 24 déclarés étaient remarquables, par l’extension
cutanée de l’éruption (1 zona disséminé, 4 zonas multimétamériques), par leurs complications
ophtalmologiques (n=2) ou neurologiques (n=2), par la survenue de récidives (n=1), par la
survenue d’algies post-zostériennes (n=1).
Le zona se traduit classiquement par une éruption vésiculeuse unilatérale, localisée sur le
dermatome innervé par un seul ganglion sensitif, et guérissant en 3 à 4 semaines. Chez les
50
patients immunocompétents, l’atteinte de plusieurs racines nerveuses est exceptionnelle.
L’éruption peut déborder sur la ligne médiane et les dermatomes adjacents dans 20% des cas
(55). Quelques vésicules peuvent exister à distance du dermatome, même dans des zonas non
compliqués, du fait d’une faible dissémination par voie sanguine du virus. Les cas de zona
atteignant plusieurs métamères contigus touchent plus fréquemment l’immunodéprimé. On
relève ainsi un cas de zona étendu à plusieurs métamères (L1 à L3) contigus décrit chez un
sujet VIH+ avec un caractère particulièrement nécroticobulleux propre à l’immunodéprimé
(56). Cependant quelques cas sont décrits chez l’immunocompétent. Les zonas « multiplex »
ou survenant dans des dermatomes non contigus sont encore plus rares.
Chez le sujet immunocompétent, quelques vésicules peuvent être découvertes à distance du
dermatome initialement atteint. Si plus d’une vingtaine de lésions (entre 10 et 25 dans
la littérature) (56, 57) sont présentes en dehors du dermatome, on parle alors de forme cutanée
disséminée. Moins de 2 % de ces infections disséminées à VZV surviennent sur un terrain
immunocompétent, une immunosuppression sous-jacente est habituellement présente (56, 58).
Un zona thoracique multimétamérique a été décrit dans la littérature sous IFX (24). Dans
notre série, 4 cas étaient multimétamériques, n’impliquant jamais plus de 3 métamères,
toujours contigus. La dissémination systémique du VZV lors du zona chez l’immunodéprimé
peut entraîner, le plus souvent, une pneumopathie, hépatite, encéphalite, vascularite de
mauvais pronostic. Dans notre série, une patiente a présenté une forme disséminée cutanée,
qui a d’ailleurs récidivé malgré un traitement prophylactique par valaciclovir, compliquée de
kératite, mais sans atteinte pulmonaire, hépatique, du système nerveux central, ni de
vascularite. Il s’agissait du seul cas de zona disséminé certain déclaré. Une atteinte viscérale
était par ailleurs notée dans les 2 cas pour lesquels les éléments communiqués étaient
insuffisants pour discerner une varicelle d’un zona disséminé. Néanmoins, même s’il
s’agissait d’une varicelle et donc que l’anti-TNF ne pouvait être tenu responsable de la primo-
infection, le tableau présentait une sévérité particulière avec pour l’une d’entre elles, outre une
atteinte pulmonaire, hépatique et hématologique, une atteinte myocardique et pancréatique qui
sont plus rarement rapportées (59). Dans la littérature, 2 cas de varicelle sévère avec atteinte
pulmonaire et hépatique ont été rapportés sous IFX chez des sujets de 32 et 26 ans, traités
respectivement pour une PR et une maladie de Crohn. Chez le premier patient, l’évolution a
été favorable sous traitement antiviral parentéral et reprise rapide de l’IFX (26). Dans le
deuxième cas, l’évolution fut fatale après 6 jours d’évolution, avec une détresse respiratoire
nécessitant une intubation et une hépatite fulminante (27).
51
Le risque de développer un second zona, que cette récurrence survienne dans le même
territoire ou dans un autre dermatome, est de 5 % dans la population générale (60). Ce risque
est augmenté, de l’ordre de 20%, chez les sujets immunodéprimés par le VIH ou porteurs d’un
cancer (61). Parmi nos 24 patients, seulement une patiente présentait un zona récidivant, mais
les récidives étaient multiples et sévères, à type d’éruption disséminée, et ce malgré une
prophylaxie par valaciclovir.
Dans notre série, l’évolution selon que l’anti-TNF était arrêté ou non, et si oui, repris, associé
ou non à une prophylaxie anti-virale est variable. En effet, dans le cas de la seule patiente
ayant présenté des récidives, le traitement par anti-TNF avait été arrêté au moment de
l’infection, puis réintroduit après chaque épisode, mais accompagné d’une prophylaxie par
valaciclovir. Par ailleurs, dans de nombreux cas, l’anti-TNF n’était pas arrêté, sans
prophylaxie, ou bien réintroduit après une interruption, le plus souvent sans prophylaxie, et
aucune récidive n’était rapportée. Il n’est donc pas possible, d’après les données de notre
étude, de conclure à des recommandations concernant la poursuite de l’anti-TNF et
l’introduction d’une prophylaxie dans les suites d’un zona.
Parmi les complications neurologiques observées en cas d’infection à VZV, on note les
paralysies motrices, et l’atteinte du système nerveux central qui se voit essentiellement chez le
sujet immunodéprimé (62). Une petite réaction inflammatoire infraclinique dans le LCR est
fréquente chez le sujet immunocompétent. Les atteintes du système nerveux central les plus
redoutées sont l’encéphalite et la myélite, qui restent exceptionnelles. Deux de nos cas (8,3%)
s’accompagnaient d’une méningite symptomatique avec mise en évidence de VZV dans le
LCR, accompagnée de signes généraux, mais aucun cas de myélite, ni d’encéphalite n’a été
déclaré.
Concernant les algies post-zostériennes, le principal facteur de risque est l’âge. Ainsi,
les sujets de 50 ans et plus ont une prévalence des algies post-zostériennes 15 fois plus
importante à 30 jours et 27 fois plus importante à 60 jours que les sujets de moins de 50 ans.
Ainsi, dans la population générale, les algies post-zostériennes surviennent dans 50% des cas
à 50 ans, dans plus de 70% des cas à plus de 70 ans (63). Les autres facteurs de risque des
douleurs post-zostériennes sont la chronologie et la sévérité de la douleur initiale, la sévérité
de l’éruption, la topographie (zona ophtalmique surtout), et surtout toutes les données
sémiologiques qui témoignent d’une lésion sévère des voies sensitives au niveau du ganglion
rachidien postérieur : l’importance de l’allodynie, l’hypoesthésie majeure. Dans notre série,
52
seule une patiente a présenté des douleurs post-zostériennes, il s’agissait d’un zona du
trijumeau chez une patiente de 63 ans. Nous n’avons pas à ce jour d’arguments pour penser
que les traitements par anti-TNF favoriseraient la survenue de douleurs post-zostériennes. Par
ailleurs, les caractéristiques précises de la douleurs initiale n’étaient pas renseignées car pas
prévues au départ par les questionnaires de l’observatoire RATIO et non évaluables de façon
rétrospective.
Il n’y avait pas d’information non-plus sur le caractère nécrotique ou hémorragique des
lésions, qui auraient pu faire suspecter une vascularite.
La question d’une sévérité particulière du zona liée à l’anti-TNF reste donc ouverte.
53
5. Perspectives
Dans la littérature l’incidence du zona semble donc augmentée sous anti-TNF, peut-être plus
avec les anticorps monoclonaux qu’avec le récepteur soluble, chez des sujets a priori plus
jeunes que dans la population générale, et avec une présentation parfois sévère et récidivante.
Afin de confirmer certaines de ces hypothèses et de les compléter, une étude cas-témoins
emboitée dans le registre RATIO est en cours, afin de rechercher des facteurs de risque
de survenue de zona chez des patients traités par anti-TNF.
Deux types de population seront alors étudiés :
-Les cas : sujets traités ou ayant été traités par anti-TNF", quelle qu’en soit l’indication, et
ayant développé un zona au cours d’un traitement par anti-TNF". Il s’agira de cas déclarés
dans l’observatoire RATIO pendant la période d’inclusion précédemment décrite.
-Les témoins : sujets traités ou ayant été traités par anti-TNF" , quelle qu’en soit
l’indication, et n’ayant pas développé de zona. Il s’agira de témoins déclarés dans
l’observatoire RATIO de février 2004 à janvier 2007(pour chaque cas déclaré, il était
demandé au clinicien de fournir deux témoins, traités par anti-TNF et n’ayant pas présenté de
lymphome ni d’infection).
Chaque cas sera apparié à 4 témoins selon la maladie de fond ayant justifié le traitement
par anti-TNF" , dans une base de données de témoins en respectant les proportions de patients
traités par chaque anti-TNF en France pendant la période considérée.
Les données suivantes seront étudiées :
-âge
-sexe
-dernier anti-TNF" reçu, anti-TNF déjà reçu
-durée de traitement par le dernier ant anti-TNF
-durée d’évolution de la maladie inflammatoire sous-jacente
-activité de lamaladie inflammatoire sous-jacente au moment du zona
-autres traitements de fond associés : corticoïdes, méthotrexate, azathioprine, leflunomide
dans les 5 dernières années et/ou en cours
54
C. PARTICULARITÉS DE LA PRÉSENTATION CLINIQUES DES
INFECTIONS CUTANÉES SOUS ANTI-TNF (HORS ZONA)
Nous avons rapproché la présentation clinique de nos cas aux données de la littérature pour
chaque type d’infection à la recherche de caractéristiques particulières lorsqu’elles
surviennent sous anti-TNF.
Au sein des grands essais et des études, la présentation clinique n’est souvent pas détaillée.
Les cas cliniques rapportés individuellement décrivent mieux, quant à eux, les particularités
de la présentation clinique, la sévérité, l’évolution de chaque type d’infection observée
lorsqu’elle survient sous anti-TNF.
Chez les patients traités ou ayant été traité par anti-TNF, les signes cliniques d’infections
cutanées sont souvent frustes au départ, surtout aspécifiques, sur un terrain prédisposé à une
évolution sévère, et doivent conduire à une extrême vigilance et à envisager de multiples
diagnostics infectieux afin d’éviter un retard diagnostique et donc thérapeutique.
L’évolution en fonction de la réintroduction ou non d’un anti-TNF est variable avec des cas
de récidives et d’évolution défavorable alors que l’anti-TNF n’est pas réintroduit, et des cas
d’évolution favorable sans récidive après reprise d’un anti-TNF voire quand ce traitement n’a
pas été interrompu.
a) Cryptococcose
Dans notre série, 1 cas de cryptococcose cutanée a été rapporté, en rapport avec une atteinte
cutanée primitive, compliquée d’adénopathie.
La cryptococcose survient le plus souvent sur un terrain de déficit immunitaire. Elle se
présente le plus souvent comme une méningo-encéphalite disséminée de mauvais pronostic
(64). La majorité des cryptococcoses cutanées sont secondaires à une inoculation pulmonaire,
et surviennent alors dans 5 à 10% des cas (65).
À l’exception des rares cas bien documentés d’inoculation cutanée à l’occasion d’accidents de
laboratoire, les cas de cryptococcose cutanée primaire semblent rares même si cette entité
clinique existe. En analysant de façon rétrospective 28 cas français pour lesquels l’histoire
clinique et le bilan mycologique permettaient d’évoquer une cryptococcose cutanée primaire
55
ainsi que les cas publiés dans la littérature, le Groupe Français d’Etude des Cryptococcoses a
identifié un certain nombre d’éléments permettant d’établir le diagnostic et authentifiant cette
porte d’entrée (66). Ainsi, une lésion isolée de type panaris, cellulite, ulcération, nodule, sans
signe systémique associé, siégeant sur un membre, a fortiori une main, avec une notion de
traumatisme antérieur, chez un sujet ayant des activités manuelles ou vivant en zone rurale,
sans immunodépression sous-jacente, est en faveur d’une cryptococcose cutanée primaire, à
condition qu’il n’y ait pas d’autres localisations (une adénopathie régionale n’étant pas
considérée comme une dissémination systémique). L’évolution est en général favorable avec
formation d’un granulome et cicatrisation, sauf en cas de cellulite initiale importante qui peut
entraîner des séquelles fonctionnelles, ou de déficit immunitaire sous-jacent qui favorise la
dissémination à partir du foyer cutané initial. La recherche d’autres localisations chez tous les
patients, a fortiori s’ils sont immunodéprimés, et même si le tableau clinique est évocateur de
cryptococcose cutanée primaire, doit donc être réalisée.
Dans la littérature, chez des patients traités par anti-TNF, en dehors des cas de cryptococcose
cérébrale et pulmonaire, 2 cas de cryptococcose avec atteinte cutanée ont été rapportés. Il
s’agissait de 2 cas de cryptococcose cutanée primitive, l’un dû à C. neoformans, survenant
sous ADA et MTX chez un patient traité pour une PR (30), l’autre dû à C. albidus survenant
chez un enfant traité par ETA pour un psoriasis (31).
Dans notre série, le cas de cryptococcose était également en rapport avec une atteinte cutanée
primitive. Cette entité clinique rare, de présentation clinique aspécifique, pouvant survenir
chez des sujets immunocompétents, mais susceptible d’évoluer vers la dissémination en cas
d’immunodépression, apparaît donc rapportée déjà 3 fois sous anti-TNF (une fois sous
chacune des 3 molécules actuellement utilisées). L’association étant probablement non
fortuite, et compte-tenu des conséquences prévisibles en l’absence de traitement sur ce terrain,
cette forme clinique est à connaître afin d’en envisager rapidement le diagnostic
bactériologique et d’en permettre une prise en charge efficace empêchant la dissémination.
Les données de suivi pour notre cas étant limitées à 3 mois au cours desquels la guérison était
obtenue, il n’est pas précisé l’évolution ultérieure ni une éventuelle réintroduction d’un anti-
TNF.
56
b) Leishmaniose
Un cas de leishmaniose a été rapporté dans notre série, avec une présentation cutanée pure,
sans complication.
La leishmaniose regroupe un ensemble de formes cliniques (cutanées, cutanéo-muqueuses et
viscérales) causées par des protozoaires intracellulaires du genre Leishmania transmis par la
piqûre des phlébotomes. La maladie peut se développer en quelques semaines à années après
l’infestation. L’immunodépression favorise surtout les formes viscérales, les récidives, les
formes cutanées diffuses, les résistances au traitement. Sous anti-TNF, 3 cas de leishmaniose
viscérale ont été rapportés dans la littérature (67-70), et un seul cas de leishmaniose cutanée
(32). Il s’agissait pour ce dernier d’une atteinte cutanée isolée, du poignet et de l’abdomen ,
due à L. infantum, survenant chez un patient traité par IFX pour une SPA. L’évolution était
favorable sous traitement conventionnel par injections intra-lésionnelles d’antimoniate de
méglumine.
Dans notre série, le cas de leishmaniose était également cutané pur. Le diagnostic d’espèce
n’était pas possible. Les lésions cutanées avaient des sièges multiples mais il ne s’agissait pas
d’une atteinte disséminée et il n’y avait aucun signe d’atteinte systémique. Le suivi après
traitement anti-infectieux et reprise de l’anti-TNF n’était pas communiqué au-delà de 3 mois
au cours desquels il n’était pas observé de récidive, et les lésions étaient en voie de guérison.
c) Nocardiose
Trois cas de nocardioses cutanées étaient rapportés dans notre étude, dont une cutanée pure et
deux disséminées.
La nocardiose est une infection granulomateuse et suppurative, localisée ou disséminée, qui
résulte généralement de l'inhalation des germes et, plus rarement, de la contamination d'une
plaie. Elle affecte principalement les sujets immunodéprimés mais l'observation de cas en
l'absence apparente de facteur prédisposant n'est pas exceptionnelle. En France, la
corticothérapie au long cours apparaît comme le principal facteur de prédisposition
puisqu’elle est retrouvée chez près du tiers des patients. De nombreux facteurs débilitants ont
été décrits parmi lesquels la polyarthrite rhumatoïde.
Le poumon est l’organe le plus souvent atteint et le système nerveux central la localisation
métastatique la plus fréquente. La nocardiose cutanée s’observe dans 2 situations
épidémiologiques et cliniques différentes :
57
-La nocardiose cutanée primitive, survenant secondairement à un traumatisme chez des sujets
sains, sans dissémination systémique de l’infection et avec une guérison spontanée des lésions
possible.
-La nocardiose cutanée secondaire, s’observant principalement chez les sujets
immunodéprimés résultant, dans 10 à 15% des cas, de la dissémination par voie hématogène à
partir d’un foyer, le plus souvent pulmonaire (71).
Sous anti-TNF, en dehors des 2 nocardioses systémiques survenues sous anti-TNF rapportées
dans la littérature, deux cas cliniques de nocardioses cutanées primaires ont été décrits (40,
41). Il s’agissait de 2 hommes de 45 et 70 ans traités par IFX, l’un pour une maladie de
Crohn, l’autre pour une PR, recevant également une corticothérapie générale. Le 2ème patient
recevait par ailleurs du méthotrexate et présentait un diabète. Dans les 2 cas, une effraction
cutanée était retrouvée : de la paume 2 semaines avant les premiers signes infectieux pour
l’un, de la jambe 3 mois avant pour l’autre. Ils présentaient des papulo-pustules
érythémateuses pour l’un, une papule érythémateuse évoluant par un drainage spontané vers
une ulcération purulente, indolore. Le diagnostic était fait pour le premier par PCR sur une
biopsie cutanée dont la culture était négative. Dans le 2ème cas, la mise en culture du
prélèvement de l’ulcération montrait une Nocardia Oitidiscaviarum. Dans les 2 cas, l’anti-
TNF était arrêté en raison de l’infection. Le premier patient était traité par triméthoprime-
sulfaméthoxazole et la guérison complète était obtenue en 4 ans. Le 2ème patient recevait
ofloxacine et clindamycine pendant 3 mois permettant une guérison complète en 3 semaines.
Dans notre série, l’espèce était identifiée pour les 3 cas avec mise en évidence de Nocardia
farcinica. Les 3 patients recevaient également une corticothérapie générale à une posologie #
10 mg/jour. Ces 3 cas ont nécessité une hospitalisation. Un seul cas était cutané pur, comme
les 2 cas rapportés précédemment cités, et comme on peut parfois l’observer chez des sujets
immuno-compétents (71). Les 2 autres cas présentaient une infection disséminée avec des
signes généraux et une atteinte pluri-viscérale, comme on l’attend sur un terrain immuno-
déprimé.
Dans l’un de ces 2 cas, l’atteinte cutanée était le premier signe clinique rapporté, qui aurait pu
permettre de poser le diagnostic et d’instaurer précocément un traitement avant que l’atteinte
neurologique, facteur de mauvais pronostic, ne devienne symptomatique. L’atteinte cutanée
était constituée de nodules et collections sous-cutanées. L’évolution était favorable dans au
58
moins 2 cas sur 3, dont le cas cutané pur malgré la réintroduction d’un anti-TNF ; elle était
inconnue pour le 3ème.
d) Infections à mycobactéries
Deux cas de tuberculose et 3 cas d’infections à mycobactéries atypiques avec atteinte cutanée
étaient rapportés dans notre étude.
Les mycobactérioses, et surtout la tuberculose, sont les premières infections pour lesquelles
un sur risque ait été suspecté puis rapporté sous anti-TNF (14), conduisant à l’établissement
en 2002 par l’AFSSAPS et le groupe RATIO de recommandations pour la prévention de la
réactivation d’une tuberculose latente en France lors de l’introduction d’un traitement par IFX
(72), secondairement modifiées en 2005, devant les premiers résultats de l’observatoire
RATIO avec une extension aux 3 anti-TNF et un abaissement du seuil de l’IDR.
La tuberculose extra-pulmonaire constitue environ 10% des cas de tuberculose en général
mais sous anti-TNF, il est décrit une forte proportion d’atteintes extra-pulmonaires (15) .
Dans l’ensemble des cas déclarés à l’Observatoire, 83 cas de tuberculose étaient notés (qui
font l’objet d’une étude spécifique) parmi lesquels 2 cas présentant une atteinte cutanée, que
nous avons rapportés. Dans un cas, l’atteinte cutanée faisait partie d’une atteinte disséminée
franche avec preuve bactériologique. Dans l’autre, la localisation cutanée, nodule sous-cutané
(dont la seule description clinique disponible était la ressemblance avec un nodule
rhumatoïde) était la seule symptomatologie, et donc celle permettant le diagnostic de
l’infection par son analyse histologique (sans résultat bactériologique disponible) qui pourrait
correspondre à une réactivation d’infection latente chez cette patiente originaire d’un pays
d’endémie et présentant avant traitement par IFX une IDR à 10 mm. Cependant, cette atteinte
était survenue 1 an après l’arrêt de l’anti-TNF (IFX).
Parmi nos 3 cas d’infections cutanées à mycobactéries atypiques, 2 étaient à M. marinum et 1
à M. chelonae. En France, l’atteinte à M. marinum des aquariophiles est le modèle de
contamination du sujet immunocompétent le plus souvent rapporté (73). L’incubation
moyenne de la maladie est de 2 semaines (74). La lésion initiale, volontiers papulonodulaire
et indolore, siège au point d’inoculation situé surtout aux extrémités. L’évolution est très
variable, volontiers ulcérée ou abcédée laissant sourdre un liquide purulent, parfois
59
verruqueuse ou végétante. La disposition sporotrichoïde sur le membre est caractéristique.
Une atteinte profonde, à type d’arthrite, ostéite, ténosynovite, bursite est possible, favorisée
par une immuno-dépression. Des cas sévères d’atteinte articulaire avec ténosynovites ont été
récemment rapportées sous anti-TNF (75-77). Des cas de dissémination cutanée ou
systémique ont été rapportés chez des sujets immunodéprimés, souvent traités par
corticothérapie générale (78). Récemment un cas d’atteinte cutanée était rapporté sous IFX,
qui présente par ailleurs la particularité d’être survenu chez un patient qui recevait de
l’isoniazide prophylactique en raison d’une IDR >5mm en pré-thérapeutique. Il pouvait s’agir
d’une infection à M. marinum latente, sur lequel l’isoniazide n’est pas efficace. Parmi nos
deux cas, l’un était cutané pur, dont l’évolution n’était pas précisée, l’autre présentait
d’importantes lésions cutanées abcédées et surtout des signes généraux et une atteinte
profonde régionale majeure. Ce patient recevait également une corticothérapie générale,
comme il est souvent le cas des sujets traités par anti-TNF, qui sont donc susceptibles d’autant
plus de présenter une évolution défavorable et nécessitent un diagnostic précoce pour
permettre une prise charge rapide. Cette pathologie doit être connue par les cliniciens qui
suivent ce type de patients pour être envisagée, car la culture de M. marinum est difficile et le
diagnostic est souvent porté sur un faisceau d’argument anamnestiques, cliniques, et
histologiques, confirmé par la réponse au traitement (79).
L’inoculation de M. chelonae peut être iatrogène et nosocomiale (injections, mésothérapie,
greffes, infections de prothèses ou tatouage) (80-82). Chez l’immunodéprimé, la
manifestation la plus fréquente est le développement d’abcès sous-cutanés multiples
prédominant aux extrémités. Lors de l’infection par le VIH, on peut observer des formes
disséminées, avec atteinte pulmonaire notamment. Chez l’immunocompétent, l’infection se
traduit par des adénopathies inflammatoires cervicales, des abcès dermo-hypodermiques
parfois sporotrichoïdes (83), parfois compliqués d’ostéomyélites (84) ou d’ulcère chronique
(85), des papulopustules, des nodules, des pseudopanaris ou des placards polymorphes de
diagnostic difficile (73).
Concernant notre cas, où le diagnostic était posé et le traitement débuté relativement
précocement, la présentation était sans particularité par rapport aux formes du sujet
immunocompétent. Le mode d’inoculation n’était pas retrouvé. C’est le potentiel évolutif sur
ce terrain de ce type d’infection qui en impose un diagnostic rapide.
60
e) Infection à pyogènes
Dans notre série, les 7 infections à pyogènes sont survenues dans des délais variables après le
début du traitement par anti-TNF. Trois dermo-hypodermites bactériennes (DHB) non
compliquées se présentaient cliniquement d’une façon banale, mais dans 1 cas sur les 3, les
suites avaient été marquées par un deuxième épisode sur un autre site, sous la forme d’une
fasciite nécrosante (dont les détails ne nous ont pas été communiqués). Deux DHB se sont
compliquées d’abcédation, dont l’une ayant nécessité 2 mises à plat chirurgicales et qui a
récidivé sur le mode DHB simple alors que l’ETA était arrêté et la porte d’entrée a priori
traitée. Enfin, la présentation clinique des 2 fasciites nécrosantes déclarées n’a pas été décrite
précisément. Une au moins a présenté une évolution très rapidement défavorable nécessitant
un traitement chirurgical délabrant alors que la présentation initiale n’était pas plus
inquiétante qu’un simple panaris. D’après les informations fournies, il semblerait qu’aucune
n’ait été hospitalisée en USI et elles n’ont d’ailleurs pas eu d’évolution fatale.
Le biais principal de notre étude (et surtout en ce qui concerne les infections bactériennes à
pyogènes) étant le mode de recrutement des cas sur le principe déclaratif spontané, on peut
supposer que les cas déclarés sont les cas les plus graves ou atypiques et que la grande
majorité des DHB simples n’ont pas été déclarées. Néanmoins, sans que cela puisse être
attribué de façon certaine à l’anti-TNF chez ces patients présentant par ailleurs une maladie
inflammatoire chronique et recevant d’autres traitements immunosuppresseurs simultanément,
nous devons noter ces formes d’évolution atypique, traînante, récidivante malgré l’arrêt de
l’anti-TNF ou rapidement grave et nécessitant des traitements délabrants.
Dans la littérature, deux cas de fasciite nécrosante ont été décrits sous IFX et ETA, de
présentation initiale fruste, sans même de fièvre au départ, mais s’aggravant extrêmement
rapidement et conduisant au décès en quelques heures à quelques jours, malgré la chirurgie et
la réanimation (36, 37).
61
D. LIMITES
Le mode de recrutement de nos cas comportait plusieurs biais.
Le premier est un manque d’exhaustivité certain. En effet, malgré les informations données
aux centres participants et les contacts réguliers, le recrutement des cas était fondé sur un
mode déclaratif spontané, conduisant probablement à une sous-notification, en particulier des
infections les plus fréquentes et les moins graves (et donc probablement des infections virales,
ainsi que des infections bactériennes à pyogènes) et une probable déclaration plus fréquente
des cas les plus graves. C’est pourquoi une étude d’incidence n’était pas envisageable, et que
le but de notre étude était avant tout descriptif, avec quelques données chiffrées.
Néanmoins, ces cas graves, bien qu’introduisant un biais dans la présentation clinique et
l’évolution, permettent d’alerter les cliniciens concernés de l’évolution possible de certaines
infections lorsqu’elles surviennent sous anti-TNF.
Notre étude était purement observationnelle et ne permettait donc pas de déterminer les
facteurs pronostiques influençant l’évolution de l’infection (guérison, récidive) selon la
poursuite, l’arrêt, la reprise de l’anti-TNF et l’introduction d’une prophylaxie après le premier
événement infectieux. Certains facteurs comme le retard au diagnostic de l’infection (et donc
sa prise en charge), l’état général du patient ainsi que l’activité de sa maladie de fond au
moment de l’événement pouvaient influencer la présentation clinique et l’évolution de
l’infection indépendamment de l’attitude adoptée vis-à-vis de l’anti-TNF (poursuite, arrêt,
reprise) et d’une éventuelle prophylaxie. Par ailleurs, l’attitude du clinicien vis-à-vis de l’anti-
TNF ou d’une prophylaxie était également influencée directement par la gravité de l’infection
et éventuellement l’activité de la maladie de fond impliquant d’éventuels traitements
immunosuppresseurs associés.
Enfin, si l’inclusion des cas était prospective, certaines données qu’il n’était pas prévu de
recueillir l’ont été rétrospectivement, essentiellement concernant les zonas, comme la
survenue de douleurs post-zostériennes, le caractère mono ou multi-métamérique de
l’éruption, son caractère nécrotique. Ces données étaient parfois renseignées spontanément
par le clinicien déclarant. Parfois, nous avons pu les récupérer en consultant les dossiers ou en
interrogeant les médecins par téléphone ou e-mail. Parfois en revanche, les dossiers n’étaient
pas retrouvés par les centres déclarants (après anonymisation des déclarations), ou bien il
s’agissait de cas déclarés anonymement par les centres de pharmacovigilance et il était
62
également impossible de faire préciser ces éléments rétrospectivement. Cette situation
concerne 5 cas de zona.
63
V. CONCLUSION
Les infections cutanées survenant sous anti-TNF, dont l’éventail est large, posent donc 2
types de problèmes : diagnostic et évolutif.
Il s’agit d’abord d’envisager le diagnostic. Les agents infectieux potentiellement impliqués
étant nombreux, les manifestations cliniques souvent frustes au départ, et surtout aspécifiques
(papules, nodules, pustules, collections, ulcérations). Ceci doit donc conduire à la réalisation
de prélèvements microbiologiques variés, souvent d’une biopsie cutanée avec réalisation de
colorations spéciales, mise en culture pour bactériologie « standard », myco-parasitologie,
mycobactéries, voire PCR. Seule cette conduite permettra d’éviter un retard diagnostic et
donc thérapeutique, sur un terrain permettant une évolution sévère, où l’immunodépression
induite par l’anti-TNF vient s’ajouter à une maladie inflammatoire chronique et souvent à
d’autres traitements immunosuppresseurs.
Par ailleurs, si certaines infections, comme les infections à VZV et en particulier le zona, ne
posent pas de problèmes diagnostic étiologique, elles sont souvent rapportées, avec une
présentation parfois sévère et un risque de récidive.
Le zona fera l’objet d’une analyse cas-témoins à la recherche de facteurs de risque de sa
survenue sous anti-TNF.
64
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69
ANNEXE 1
Observatoire RATIO
Fiche de initiale déclaration
70
OBSERVATOIRE RATIO Observatoire National des Infections et
Lymphomes survenant sous anti-TNF"
Piloté par le GROUPE RATIO
En partenariat avec l’AFSSAPS et les centres régionaux de pharmacovigilance,
avec le soutien de l’INSERM (Réseau de Recherche Clinique INSERM)
FICHE INITIALE DE DECLARATION
Nom et prénom du clinicien : ----------------------------------------------------------------- Adresse : -----------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------
N° de centre :
Initiales du patient Nom : Prénom : ($)
Numéro d’événement déclaré pour le patient : ($)
Date de déclaration : jour mois année
N° d’ordre attribué au patient (par le centre de méthodologie) : Cahier à renvoyer à l’adresse suivante Dr Florence Tubach - Observatoire RATIO Département d'Epidémiologie, de Biostatistique et de Recherche Clinique Hôpital Bichat 46 rue Henri Huchard 75877 PARIS Cedex 18 ou par fax au : 01 40 25 67 73
($) A reporter sur chaque page du cahier de recueil
71
CRITERES D’ELIGIBILITE
EST INCLUS DANS L’OBSERVATOIRE, TOUT PATIENT REPONDANT A
L’ENSEMBLE DES CRITERES SUIVANTS :
1. Adulte ou enfant 2. Patient traité ou ayant été traité par un anti-TNF" :
- infliximab
- etanercept
- adalimumab
- autre anti-TNF"
2. Quelle que soit la pathologie sous-jacente ayant motivé la prescription d’anti-TNF"
3. Suivi réalisé en France (métropolitaine ou non)
4. Présentant après le 1er février 2004
- soit une infection opportuniste ($) confirmée sur le plan microbiologique et/ou histologique
- soit une infection bactérienne grave (c’est à dire ayant justifié une hospitalisation) documentée sur le plan bactériologique, parmi les 4 types suivants : septicémie (au moins une hémoculture positive, en excluant les patients ayant une
seule hémoculture positive à staphylocoque blanc ou à coryné bactérie), arthrite septique, méningite, fasciite nécrosante
- soit un lymphome documenté histologiquement
($) Liste des principales infections opportunistes ou apparentées:
• tuberculose
• mycobactériose atypique
• mycose systémique (aspergillose, cryptococcose, candidose oesophagienne ou systémique,
histoplasmose ou autre mycose endémique)
• listériose
• légionellose
• salmonellose
• pneumocystose ou autre parasitose opportuniste
• virose opportuniste (herpès extensif et récidivant, zona, CMV, EBV)
• toute autre infection intracellulaire ou opportuniste
72
CARACTERISTIQUES DU PATIENT
Sexe : homme femme Année de naissance :
Date de diagnostic de l’infection ou du lymphome : (diagnostic bactériologique et/ou anatomopathologique)
MOTIF DE DECLARATION
Patient traité ou ayant été traité par anti-TNF" Adalimumab Etanercept
et présentant : Infliximab Autre (…....)
une tuberculose
une infection opportuniste (bactérienne, parasitaire ou fongique)
une infection bactérienne grave (septicémie, arthrite septique, méningite, fasciite nécrosante)
préciser :…………………………………………………………………………………..
un lymphome S’il s’agit d’une infection opportuniste ou d’une tuberculose merci de cocher la case correspondante :
Nature de l’infection opportuniste ayant motivé la déclaration
Tuberculose ………………………………………..
Mycobactériose atypique …………………………
Mycose systémique* …………………………….. précisez : ……………………
Listériose …………………………………………..
Légionellose……………………………………….
Salmonellose………………………………………
Pneumocystose……………………………………
Autre parasitose opportuniste …………………… précisez : ……………………
Virose opportuniste ………………………………. (herpès extensif et récidivant, zona, CMV, EBV)
précisez : ……………………
Autre ………………………………………………. précisez : ……………………
*aspergillose, cryptococcose, candidose oesophagienne ou systémique, histoplasmose ou autre mycose endémique
MALADIE SOUS JACENTE AYANT MOTIVE LA PRESCRIPTION D’ANTI-TNF"
Polyarthrite rhumatoïde Maladie de Crohn
Spondylarthropathie Psoriasis
Autre Préciser : ……………………
Dès réception de cette fiche de déclaration, nous vous enverrons un cahier d’observation correspondant au cas décrit ci-dessus puis, le cas échéant, 2 dossiers de témoins ainsi que les
critères pour les choix de ces témoins. Merci de votre participation.
73
ANNEXE 2
Observatoire RATIO
Cahier de recueil des données Déclaration du cas (Tronc commun)
74
CARACTERISTIQUES SOCIO-DEMOGRAPHIQUES DU PATIENT
Sexe homme femme
Année de naissance
Né en France oui non
Si non, pays de naissance : ……………………………………………
Si étranger, préciser la date d’arrivée en France : ……………………………..
jour mois année
ANTECEDENTS MEDICAUX
Maladie sous jacente ayant motivé la prescription d’anti-TNF"
Polyarthrite rhumatoïde
- Anticorps anti-peptides cycliques citrullinés positif négatif
- Facteurs rhumatoïdes positif négatif
- Manifestations extra-articulaires oui non
Si oui, préciser : syndrome de Felty
amylose
vasculaire rhumatoïde
poumon rhumatoïde
autre, préciser ………
Psoriasis
Spondylarthropathie
Maladie de Crohn
Autre Précisez : ……………………………………….
! Date de diagnostic de cette pathologie sous-jacente : jour mois année
! Service dans lequel le patient est suivi pour cette maladie
Service déclarant l’infection ou le lymphome (dont les coordonnées sont en première page)
Autre, Préciser ses coordonnées :
! Anti-TNF" en cours lors de la survenue de l’affection ayant entraîné la déclaration (infection ou lymphome),ou s’il était arrêté lors des premiers symptômes, dernier anti-TNF" reçu
Adalimumab Etanercept Infliximab Autre (……………)
75
! Traitements de fond reçus au cours des 5 dernières années
Nom
(DCI)
Posologie (dernière ou
en cours)
Nombre de :
perf*
fois/sem**
Date de début
(jour/mois/année)
Date de fin ou en cours
(jour/mois/année ou cocher)
Infliximab* (mg/kg) ou
Etanercept** (mg) ou
Adalimumab** (mg) ou
Méthotrexate (mg/sem)
ou
Azathioprine (mg/j) ou
Leflunomide (mg/j) ou
Si autre, préciser : ______________
ou
Si autre, préciser : ______________
ou
Si autre, préciser : ______________
ou
Si autre, préciser : ______________
ou
76
! Corticothérapie en cours ou arrêtée depuis moins d’un an Oui Non
Si oui, remplir le tableau suivant
Nom
(DCI)
Dernière posologie
mg/j
Posologie moyenne
approximative hors bolus mg/j
Date de début
(jour/mois/année)
Date de fin ou en cours (jour/mois/année ou cocher)
ou en
cours
Nombre de bolus au cours de la dernière année :………………………………
……………… ….
Date du dernier bolus :
Dose du dernier bolus :
dose totale en mg
Autres causes d’immunodépression
" y-a-t-il d’autres causes d’immunodépression ? oui non
" fumeur oui non ancien fumeur Nombre de PA :
" neutropénie dans les 3 mois précédant l’infection oui non
valeur la plus basse des polynucléaires neutrophiles /mm3
" lymphopénie dans les 3 mois précédant l’infection oui non
valeur la plus basse des lymphocytes /mm3
" sérologie VIH + oui non
" cancer : oui non Si oui, préciser : …………………
" hémopathie oui non Si oui, préciser :………………….
" broncho-pneumopathie chronique obstructive oui non
" diabète insulinodépendant oui non
" diabète non-insulinodépendant oui non
" éthylisme chronique oui non
" autre : préciser …………………………
77
MALADIE SYSTEMIQUE SOUS-JACENTE AU MOMENT DU DIAGNOSTIC Activité de la maladie : nulle faible moyenne importante
Si le patient a une polyarthrite rhumatoïde DAS28* ,
Si le patient a une spondylarthrite ankylosante BASDAI*
Si le patient a une Maladie de Crohn Index simplifié de Harvey-Bradshaw*
Si le patient a une autre maladie systémique
Indice d’activité de la maladie …………………………………
Mesure d’activité par cet indice
Mesuré le
jour mois année
* Index d’activité situé en dernière page de ce cahier
78
ANNEXE 3
Observatoire RATIO
Cahier de recueil des données Déclaration du cas
TUBERCULOSE
79
Tuberculose
SYMPTÔMES
Date des premiers symptômes jour mois année
Premiers symptômes
Toux Hémoptysie
Fièvre
Dyspnée
Altération de l’état général
Douleurs (siège : ……………………………….)
Atteinte neurologique (précisez………………)
Erythème noueux
Hématurie
Positivation de l’intradermo-réaction à la tuberculine (IDR)
Autre, préciser : ……………………..
Localisation de la tuberculose
Primo-infection tuberculeuse Tuberculose pulmonaire commune
Tuberculose ganglionnaire
Pleurésie tuberculeuse
Péricardite tuberculeuse
Tuberculose osseuse ou ostéoarticulaire
Méningite tuberculeuse
Tuberculose rénale
Miliaire tuberculeuse
Autre, préciser ……………………..
ANTECEDENTS • Contage tuberculeux
oui non
Si oui, date
mois année
• Tuberculose
Si oui, date
oui non
mois année
Si, oui
localisation
ganglionnaire
pleurésie
péricardite
osseuse ou ostéoarticulaire
pulmonaire
méningite
rénale
miliaire
Autre, préciser ……………………..
• Primo-infection tuberculeuse
oui non
Si oui date
mois année
Si oui, traitée
oui non
80
• Vaccination BCG oui non ne sait pas
• IDR avant anti-TNF"
Si oui résultat
oui non ne sait pas
< 5mm
5 à 10 mm
> 10mm
phlycténulaire
ne sait pas
• Radiographie pulmonaire avant anti-TNF" Date jour mois année
Non faite Epanchement péricardique
Normale Infiltrat apical
Adénopathie(s) hilaire(s) Caverne tuberculeuse
Nodule pulmonaire Micronodules disséminés (miliaire)
Epanchement pleural Autre Préciser :
• Le (la) patient(e) recevait-il (elle) un traitement prophylactique antituberculeux ?
Oui Non
Si oui préciser :
Isoniazide (Rimifon%) Rifampicine (Rifadine%, Rimactan%)
Ethambutol (Myambuthol%, Dexambutol%) Pyrazinamide (Pirilène%)
Autre Préciser : ………………………
Date de début jour mois année
Le cas échéant date de fin ou en cours jour mois année
CHRONOLOGIE
Délai entre le début du traitement par anti-TNF" et les premiers symptômes :
semaines
Si le traitement par anti-TNF" était déjà arrêté lors des premiers symptômes, délai entre la fin du traitement et les premiers symptômes :
semaines
81
IMAGERIE
Radiographie pulmonaire Non faite
Normale
Adénopathie(s) hilaire(s)
Nodule pulmonaire
Epanchement pleural
Epanchement péricardique
Infiltrat apical
Caverne tuberculeuse
Micronodules disséminés (miliaire)
Autre Préciser :
Scanner pulmonaire Non fait
Normal
Adénopathie(s) hilaire(s)
Nodule pulmonaire
Epanchement pleural
Epanchement péricardique
Infiltrat apical
Caverne tuberculeuse
Micronodules disséminés (miliaire)
Autre Préciser :
82
BIOLOGIE à l’entrée à l’hôpital pour l’épisode déclaré Date
jour mois année
Leucocytes /mm3
Polynucléaires neutrophiles /mm3
Lymphocytes /mm3 Vitesse de sédimentation mm
CRP mg/l
DIAGNOSTIC Date du diagnostic jour mois année • Examen bactériologique Présence de BAAR à l’examen direct
Isolement de BK en culture
Détection du génome du BK par PCR
Dans le(s) prélèvement(s) suivant(s) :
Expectoration
Tubage gastrique
Prélèvement endobronchique (per fibroscopique)
Lavage broncho-alvéolaire
Autre Préciser : ………………………………….
Hémocultures
Urines
Liquide céphalorachidien
Ponction ganglionnaire
Biopsie de tissus infectés
Préciser : …………………………..
• Diagnostic anatomopathologique Tissus concernés : ………………………………….
Mise en évidence de : Nécrose caséeuse
Granulome lympho-histiocytaire
Merci de joindre - une copie du résultat de ces examens - un compte rendu de l’imagerie en cas de tuberculose pulmonaire - un compte rendu d’hospitalisation
le tout anonymisé
83
TRAITEMENT Date du début de traitement jour mois année • Traitement anti-infectieux
Isoniazide (Rimifon%) Rifampicine (Rifadine%, Rimactan%)
Ethambutol (Myambuthol%, Dexambutol%) Pyrazinamide (Pirilène%)
Ou une association d’antituberculeux Rifater% Rifinah%
Autre Préciser : ………………………
• Autres
La sévérité de la tuberculose a-t-elle nécessité le recours à une
corticothérapie (ou l’augmentation de la posologie de la corticothérapie si
celle ci faisait partie du traitement habituel) ?
Oui
Non
La tuberculose a-t-elle justifié une hospitalisation ?
(Si oui merci de joindre le compte rendu d’hospitalisation)
Oui
Non
La tuberculose a-t-elle justifié une hospitalisation en soins intensifs ?
(Si oui merci de joindre le compte rendu d’hospitalisation)
Oui
Non
La tuberculose a-t-elle entraîné le décès ?
Si oui date du décès jour mois année
Oui
Non
Le traitement anti-TNF" a-t-il été arrêté du fait de la tuberculose ?
Oui
Non
! Un traitement par anti-TNF" a-t-il été repris ? Oui
Non
Si non, pour quel motif ? Quiescence de la maladie inflammatoire
Risque infectieux jugé trop important
Autre préciser …………………………………….
84
Si oui, quel anti-TNF" ?
Infliximab Etanercept Adalimumab Autre ……………….
A quelle date :
jour mois année
La posologie a-t-elle été diminuée par rapport à la période précédant l’infection ?
Oui Non
Si oui : par une diminution de dose
par une diminution de fréquence
d’administration
Autres commentaires
Merci de votre participation
85
ANNEXE 4
Observatoire RATIO
Cahier de recueil des données Déclaration du cas
VIROSE OPPORTUNISTE
86
Virose opportuniste
DIAGNOSTIC
Infection à Cytomégalovirus (CMV) Rétinite
Atteinte digestive Préciser ……………………….
Atteinte neurologique Préciser ……………………
Zona
Herpès extensif et / ou récidivant
Viroses respiratoires (VRS, ….) préciser ……………………………….
Adénovirus
LEMP (Leuco-encéphalopathie multifocale progressive)
Autre Préciser ……………………………….
SYMPTÔMES
Date des premiers symptômes jour mois année
Symptomatologie habituelle Oui Non
Si non préciser :
Le (la) patient(e) recevait-il(elle) un traitement préventif de l’infection à CMV ou de l’herpès?
Oui Non
Si oui lequel ………………………….. Dose/j ………………………………….
Date de début jour mois année
Le cas échéant date de fin ou en cours jour mois année
CHRONOLOGIE
Délai entre le début du traitement par anti-TNF" et les premiers symptômes :
semaines
Si le traitement par anti-TNF" était déjà arrêté lors des premiers symptômes, délai entre la fin du traitement et les premiers symptômes :
semaines
87
BIOLOGIE à l’entrée à l’hôpital pour l’épisode déclaré Date jour mois année
Leucocytes /mm3
Polynucléaires neutrophiles /mm3
Lymphocytes /mm3 Vitesse de sédimentation mm
CRP mg/l
DIAGNOSTIC Date du diagnostic jour mois année
Isolement viral en culture Détection du virus par immunofluorescence
Détection du génome viral par PCR Antigénémie CMV
Inclusions virales sur une biopsie tissulaire
(site ………………………………………)
Au fond d’œil / angiographie rétinienne Imagerie (IRM cérébrale)
Dans le(s) prélèvement(s) suivant(s) :
Sang
Liquide céphalorachidien
Autre Préciser : ………………………………………………….
Merci de joindre une copie du résultat de ces examens un compte rendu d’hospitalisation
le tout anonymisé
88
TRAITEMENT Date du début de traitement jour mois année • Traitement anti-viral
Ganciclovir (Cymevan%) Foscarnet (Foscavir%)
Aciclovir (Zovirax%) Valaciclovir (Zélitrex%)
Valganciclovir (Rovalcyte%) Cidofovir (Vistide%)
Autre Préciser ...........................................
• Autre
La virose a-t-elle justifié une hospitalisation ?
(Si oui merci de joindre le compte rendu d’hospitalisation)
Oui
Non
La virose a-t-elle justifié une hospitalisation en soins intensifs ?
(Si oui merci de joindre le compte rendu d’hospitalisation)
Oui
Non
La virose a-t-elle entraîné le décès ?
Si oui date du décès jour mois année
Oui
Non
Le traitement anti-TNF" a-t-il été arrêté du fait de la virose?
Oui
Non
! Un traitement par anti-TNF" a-t-il été repris ? Oui
Non
Si non, pour quel motif ? Quiescence de la maladie inflammatoire
Risque infectieux jugé trop important
Autre préciser …………………………………….
Si oui, quel anti-TNF" ?
Infliximab Etanercept Adalimumab Autre ……………….
A quelle date :
jour mois année
89
La posologie a-t-elle été diminuée par rapport à la période précédant l’infection ?
Oui Non
Si oui : par une diminution de dose
par une diminution de fréquence d’administration Autre commentaire
Merci de votre participation
90
ANNEXE 5
Observatoire RATIO
Cahier de recueil des données Déclaration du cas
MYCOBACTERIOSE ATYPIQUE
91
Mycobactériose atypique
SYMPTÔMES
Date des premiers symptômes jour mois année
Premiers symptômes
Fièvre Altération de l’état général
Sueurs
Apparition ou aggravation d’une anémie
Adénite localisation …………………………
Autres, préciser : ……………………..
Localisation de la mycobactériose
Disséminée Ganglionnaire
Hépatique
Splénique
Digestive
Pulmonaire
Uro-génitale
Cutanée
Autre, préciser ……………………..
CHRONOLOGIE
Délai entre le début du traitement par anti-TNF" et les premiers symptômes :
semaines
Si le traitement par anti-TNF" était déjà arrêté lors des premiers symptômes, délai entre la fin du traitement et les premiers symptômes :
semaines
BIOLOGIE à l’entrée à l’hôpital pour l’épisode déclaré Date jour mois année
Leucocytes /mm3
Polynucléaires neutrophiles /mm3
Lymphocytes /mm3 Vitesse de sédimentation mm
CRP mg/l
Merci de joindre -une copie du résultat des examens bactériologiques -un compte rendu d’hospitalisation
le tout anonymisé
92
DIAGNOSTIC Date du diagnostic jour mois année
• Diagnostic fait par Mise en évidence de BAAR à l’examen direct (avec négativité de PCR M. tuberculosis)
Isolement d’une mycobactérie atypique en culture
PCR tuberculosis faite sur un prélèvement BAAR positif
Dans le(s) prélèvement(s) suivant(s) :
Ponction ou biopsie ganglionnaire
Hémocultures
Autre Préciser :
………………………………….
Moelle osseuse
Urines
Mycobactérie isolée : Mycobacterium avium intracellulare Mycobacterium xenopi
Mycobacterium kansasii
Autre Préciser : .....................................
• Diagnostic anatomopathologique Tissus concernés :
………………………………….
Mise en évidence de Nécrose caséeuse
Granulome lympho-histiocytaire
BAAR (bacilles acido-alcoolo-résistants)
TRAITEMENT Date du début de traitement jour mois année • Traitement anti-infectieux
Clarithromycine (Zéclar%, Naxy%) Ethambutol (Myambutol%,
Dexambutol%)
Rifabutine (Ansatipine%) Isoniazide (Rimifon%)
Rifampicine (Rifadine%, Rimactan%) Pyrazinamide (Pirilène%)
Amikacine Autre Préciser ……………………..
• Autre
93
La mycobactériose a-t-elle justifié une hospitalisation ?
(Si oui merci de joindre le compte rendu d’hospitalisation)
Oui
Non
La mycobactériose a-t-elle justifié une hospitalisation en soins intensifs ?
(Si oui merci de joindre le compte rendu d’hospitalisation)
Oui
Non
La mycobactériose a-t-elle entraîné le décès ?
Si oui date du décès jour mois année
Oui
Non
Le traitement anti-TNF" a-t-il été arrêté du fait de la mycobactériose ?
Oui
Non
! Un traitement par anti-TNF" a-t-il été repris ? Oui
Non
Si non, pour quel motif ? Quiescence de la maladie inflammatoire
Risque infectieux jugé trop important
Autre préciser …………………………………….
Si oui, quel anti-TNF" ?
Infliximab Etanercept Adalimumab Autre ……………….
A quelle date :
jour mois année
La posologie a-t-elle été diminuée par rapport à la période précédant l’infection ?
Oui Non
Si oui : par une diminution de dose
par une diminution de fréquence d’administration
94
ANNEXE 6
Observatoire RATIO
Cahier de recueil des données Déclaration du cas
INFECTION BACTERIENNE GRAVE
95
Infection bactérienne grave
TYPE D’INFECTION
Septicémie Méningite
Arthrite septique Localisation ……………………….
Fasciite nécrosante Localisation ……………………….
Autre Préciser …………………………………………………….
SYMPTOMES
Date des premiers symptômes jour mois année Symptomatologie habituelle Oui Non
Si non préciser :
CHRONOLOGIE
Délai entre le début du traitement par anti-TNF" et les premiers symptômes :
semaines
Si le traitement par anti-TNF" était déjà arrêté lors des premiers symptômes, délai entre la fin du traitement et les premiers symptômes :
semaines
BIOLOGIE à l’entrée à l’hôpital pour l’épisode déclaré Date jour mois année
Leucocytes /mm3
Polynucléaires neutrophiles /mm3
Lymphocytes /mm3 Vitesse de sédimentation mm
CRP mg/l
96
DIAGNOSTIC Date du diagnostic jour mois année
• Germe isolé : …………………………………..
• Diagnostic établi par : Examen direct
Cultures
Autre Préciser ……………………………
Dans le(s) prélèvement(s) suivant(s) :
Hémocultures Liquide Céphalorachidien Liquide articulaire
Prélèvement cutané Autre Préciser : ………………………………….
TRAITEMENT Date du début de traitement jour mois année Antibiotiques prescrits : - -
- -
-
Quelle a été la durée totale du traitement antibiotique: semaines
L’infection a-t-elle justifié une hospitalisation ?
(Si oui merci de joindre le compte rendu d’hospitalisation)
Oui
Non
L’infection a-t-elle justifié une hospitalisation en soins intensifs ?
(Si oui merci de joindre le compte rendu d’hospitalisation)
Oui
Non
L’infection a-t-elle entraîné le décès ?
Si oui date du décès jour mois année
Oui
Non
Le traitement anti-TNF" a-t-il été arrêté du fait de l’infection?
Oui
Non
! Un traitement par anti-TNF" a-t-il été repris ? Oui
Non
Merci de joindre - une copie du résultat de ces examens - un compte rendu d’hospitalisation
Le tout anonymisé
97
Si non, pour quel motif ? Quiescence de la maladie inflammatoire
Risque infectieux jugé trop important
Autre préciser …………………………………….
Si oui, quel anti-TNF" ?
Infliximab Etanercept Adalimumab Autre ……………….
A quelle date :
jour mois année
La posologie a-t-elle été diminuée par rapport à la période précédant l’infection ?
Oui Non
Si oui : par une diminution de dose
par une diminution de fréquence d’administration
Autres commentaires
Merci de votre participation
98
ANNEXE 7
Observatoire RATIO
Cahier de recueil des données Déclaration du cas
AUTRE INFECTION OPPORTUNISTE
99
Autre infection opportuniste
TYPE D’INFECTION : …………………………………………………….
Localisation :
pleuro-pulmonaire digestive ganglionnaire
neuro-méningée hépatique rénale
ostéoarticulaire médullaire
Autre Préciser …………………………………………………….
SYMPTOMES
Date des premiers symptômes jour mois année Préciser les premiers symptômes : …………………………………………………….……………………………………………………………………………… …………………………………………………….………………………………………………………………………………
CHRONOLOGIE Délai entre le début du traitement par anti-TNF" et les premiers symptômes :
semaines
Si le traitement par anti-TNF" était déjà arrêté lors des premiers symptômes, délai entre la fin du traitement et les premiers symptômes :
semaines
BIOLOGIE à l’entrée à l’hôpital pour l’épisode déclaré Date jour mois année
Leucocytes /mm3
Polynucléaires neutrophiles /mm3
Lymphocytes /mm3 Vitesse de sédimentation mm
CRP mg/l
IMAGERIE : préciser les éléments diagnostics sur les différents examens d’imagerie (joindre compte-rendu) ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………
100
DIAGNOSTIC Date du diagnostic jour mois année
• Germe isolé : …………………………………..
• Diagnostic établi par : Examen direct
Cultures
Sérologie
Examen anatomopathologique
Autre Préciser ……………………………
Dans le(s) prélèvement(s) suivant(s) :
Hémocultures Liquide Céphalorachidien Liquide articulaire
Prélèvement cutané Urines Selles
Expectoration Lavage broncho-alvéolaire Ponction
ganglionnaire
Biopsie médullaire Biopsie hépatique Biopsie ganglionnaire
Autres, préciser : ………………………………………
TRAITEMENT Date du début de traitement jour mois année Préciser le traitement anti-infectieux :
- -
- -
Quelle a été la durée totale du traitement anti-infectieux : semaines
Merci de joindre - une copie du résultat de ces examens - un compte rendu d’hospitalisation
Le tout anonymisé
101
L’infection a-t-elle justifié une hospitalisation ?
(Si oui merci de joindre le compte rendu d’hospitalisation)
Oui
Non
L’infection a-t-elle justifié une hospitalisation en soins intensifs ?
(Si oui merci de joindre le compte rendu d’hospitalisation)
Oui
Non
L’infection a-t-elle entraîné le décès ?
Si oui date du décès jour mois année
Oui
Non
Le traitement anti-TNF" a-t-il été arrêté du fait de l’infection?
Oui
Non
! Un traitement par anti-TNF" a-t-il été repris ? Oui
Non
Si non, pour quel motif ? Quiescence de la maladie inflammatoire
Risque infectieux jugé trop important
Autre préciser …………………………………….
Si oui, quel anti-TNF" ?
Infliximab Etanercept Adalimumab Autre ……………….
A quelle date :
jour mois année
La posologie a-t-elle été diminuée par rapport à la période précédant l’infection ?
Oui Non
Si oui : par une diminution de dose
par une diminution de fréquence d’administration
Autres commentaires
102
ANNEXE 8
Observatoire RATIO
Fiches de suivi
103
FICHE DE SUIVI TUBERCULOSE
Suivi à M3 M6 M12 M18
M24 M30 M36
Date du suivi jour mois année
! Le patient prend-il encore un traitement curatif pour la tuberculose ? Oui Non
- Si oui lequel :
Isoniazide (Rimifon%) Rifampicine (Rifadine%, Rimactan%)
Ethambutol (Myambuthol%, Dexambutol%) Pyrazinamide (Pirilène%)
Ou une association d’antituberculeux Rifater% Rifinah%
Autre Préciser : ………………………
- Si non, quelle a été la durée du traitement curatif (en mois)
Durée totale Durée de trithérapie
Durée de quadrithérapie Durée de bithérapie
! Le patient prend-il un traitement préventif des rechutes de la tuberculose ?
Oui Non
Si oui lequel : Isoniazide (Rimifon%) Rifampicine (Rifadine%, Rimactan%)
Pyrazinamide (Pirilène%) Autre Préciser………………………..
! Un traitement par anti-TNF" a-t-il été repris ? Oui Non
104
Si non, pour quel motif ? Quiescence de la maladie inflammatoire
Risque infectieux jugé trop important
Autre préciser …………………………………….
Si oui quel anti-TNF" ?
Infliximab Etanercept Adalimumab Autre ……………….
A quelle date :
jour mois année
La posologie a-t-elle été diminuée par rapport à la période précédant la tuberculose ?
Oui Non
Si oui : par une diminution de dose
par une diminution de fréquence d’administration
! Evolution de la tuberculose
Guérison
Rechute Si oui date : et localisation ……………………….
jour mois année
Décès Si oui à quelle date ? :
jour mois année
Autre préciser …………………………………………..
Merci de votre participation
105
FICHE DE SUIVI VIROSE OPPORTUNISTE
Suivi à M3 M6 M12 M18
M24 M30 M36
Date du suivi jour mois année
! Le patient prend-il encore un traitement curatif pour la virose ? Oui Non
- Si oui lequel :
Ganciclovir (Cymevan%) Foscarnet (Foscavir%)
Valaciclovir (Zélitrex%) Aciclovir (Zovirax%)
Cidofovir (Vistide%) Valganciclovir (Rovalcyte%)
Autre Préciser ...........................................
- Si non, quelle a été la durée totale du traitement curatif (en semaines) :
! Le patient prend-il un traitement préventif des rechutes de cette virose ?
Oui Non
Si oui lequel : Ganciclovir (Cymevan%) Valganciclovir (Rovalcyte%)
Autre Préciser ………………………………….
! Un traitement par anti-TNF" a-t-il été repris ? Oui Non
Si non, pour quel motif ? Quiescence de la maladie inflammatoire
Risque infectieux jugé trop important
Autre préciser …………………………………….
Si oui quel anti-TNF" ?
Infliximab Etanercept Adalimumab Autre ……………….
A quelle date :
jour mois année
La posologie a-t-elle été diminuée par rapport à la période précédant la virose ?
Oui Non
Si oui : par une diminution de dose
par une diminution de fréquence d’administration
106
! Evolution de la virose
Guérison
Rechute(s) Si oui date 1 : et localisation 1………………………………..
jour mois année
date 2 : et localisation 2……………………………….. jour mois année
Décès Si oui à quelle date ? :
jour mois année
Autre préciser …………………………………………..
Merci de votre participation
107
FICHE DE SUIVI MYCOBACTERIOSE ATYPIQUE
Suivi à M3 M6 M12 M18
M24 M30 M36
Date du suivi jour mois année
! Le patient prend-il encore un traitement curatif pour la mycobactériose atypique ?
Oui
Non
- Si oui lequel :
Clarithromycine (Zéclar%, Naxy%) Ethambutol (Myambuthol%, Dexambutol%)
Rifabutine (Ansatipine%) Isoniazide (Rimifon%)
Rifampicine (Rifadine%, Rimactan%) Pyrazinamide (Pirilène%)
Autre Préciser ……………………..
- Si non, quelle a été la durée totale du traitement curatif : semaines
! Le patient prend-il un traitement préventif d’une mycobactériose atypique ?
Oui
Non
Si oui lequel :
! Un traitement par anti-TNF" a-t-il été repris ? Oui Non
108
Si non, pour quel motif ? Quiescence de la maladie inflammatoire
Risque infectieux jugé trop important
Autre préciser …………………………………….
Si oui quel anti-TNF" ?
Infliximab Etanercept Adalimumab Autre ……………….
A quelle date :
jour mois année
La posologie a-t-elle été diminuée par rapport à la période précédant la mycobactériose ?
Oui Non
Si oui : par une diminution de dose
par une diminution de fréquence d’administration
! Evolution de la mycobactériose
Guérison
Rechute Si oui date : et localisation ………………………………..
jour mois année
Décès Si oui à quelle date ? :
jour mois année
Autre préciser …………………………………………..
Merci de votre participation
109
FICHE DE SUIVI AUTRE INFECTION OPPORTUNISTE
Suivi à M3 M6 M12 M18
M24 M30 M36
Date du suivi jour mois année
! Le patient prend-il encore un traitement curatif pour l’infection opportuniste ?
Oui Non
- Si oui lequel : …………………………………………………………………………………
- Si non, quelle a été la durée du traitement curatif (en semaines)
! Le patient prend-il un traitement préventif des rechutes de l’infection opportuniste ?
Oui Non
Si oui lequel : …………………………………………………………………………………………….
! Un traitement par anti-TNF" a-t-il été repris ? Oui Non
Si non, pour quel motif ? Quiescence de la maladie inflammatoire
Risque infectieux jugé trop important
Autre préciser …………………………………….
Si oui quel anti-TNF" ?
Infliximab Etanercept Adalimumab Autre ……………….
A quelle date :
jour mois année
La posologie a-t-elle été diminuée par rapport à la période précédant l’infection opportuniste ?
Oui Non
Si oui : par une diminution de dose
par une diminution de fréquence d’administration
110
! Evolution de l’infection opportuniste
Guérison
Rechute Si oui date : et localisation ……………………….
jour mois année
Décès Si oui à quelle date ? :
jour mois année
Autre préciser …………………………………………..
Merci de votre participation
111
ANNEE : 2008
NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : SERAC-BENHARROSH Gaelle
PRESIDENT DE THESE : Pr CHOSIDOW Olivier DIRECTEUR DE THESE : Dr TUBACH Florence TITRE DE LA THESE : INFECTIONS CUTANEES SURVENANT SOUS ANTI-TNF" . ANALYSE DESCRIPTIVE GLOBALE ET CAS PARTICULIER DU ZONA. DONNEES D’UN REGISTRE NATIONAL, L’OBSERVATOIRE RATIO. Introduction : Le TNF-alpha est impliqué dans la pathogénie de diverses maladies inflammatoires chroniques dont il est devenu une cible thérapeutique, mais également dans la défense anti-infectieuse. Son blocage par des thérapeutiques ciblées augmente le risque d’infections. Parmi elles, les infections cutanées (IC) sont fréquemment citées sans avoir fait l’objet d’étude spécifique. Notre objectif était de décrire les IC survenant sous anti-TNF déclarées au sein d’un observatoire national français, et d’en étudier plus précisément les plus fréquemment observées. Méthodes : Un observatoire national était mis en place par le groupe RATIO en 2004, auquel étaient déclarés les cas d’infections opportunistes ou bactériennes graves survenant chez des patients traités par anti-TNF pendant 4 ans. Les IC étaient analysées indépendamment. Résultats : 49 IC étaient déclarées, réparties en 27 infections à VZV, 7 à pyogènes, 5 à HSV, 3 à mycobactérie atypique, 3 nocardioses, 2 tuberculoses, 1 cryptococcose et 1 leishmaniose. 30 cas étaient hospitalisés dont 2 en réanimation mais aucun décès en rapport avec l’infection. Plus de la moitié des IC déclarées étaient à VZV, survenant sous infliximab, adalimumab et etanercept dans respectivement 41, 41 et 18% des cas, chez des sujets d’âge médian 49 ans, présentant une PR dans 80% des cas, recevant une corticothérapie générale et/ou du méthotrexate dans 70% des cas. 1 zona était disséminé et récidivant, 4 multimétamériques, 2 avaient des complications oculaires, 2 des complications neurologiques, 1 des algies post-zostériennes. Discussion : Les IC survenant sous anti-TNF, potentiellement sévères, sont dues à des agents infectieux variés, devant conduire à des recherches multiples pour éviter un retard thérapeutique là où l’immunodépression induite par l’anti-TNF s’ajoute à une maladie inflammatoire chronique et souvent à d’autres traitements immunosuppresseurs. Le zona est souvent rapporté, avec une présentation parfois sévère et un risque de récidive.
MOTS-CLES : -Facteur de Nécrose Tumorale Alpha, antagonistes et inhibiteurs -Traitement biologique, effets indésirables -Infections de la peau -Zona
ADRESSE DE L’U.F.R.: 8, Rue du Général SARRAIL 94010 CRETEIL
