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SOUTENANCE A CRETEIL

UNIVERSITE PARIS VAL DE MARNE

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

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ANNEE 2004 N°

THESE

POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT

DE

DOCTEUR EN MEDECINE

Discipline : Médecine Général

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Présenté(e) et soutenu(e) publiquement le

À CRETEIL (PARIS XII)

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Par Raphaële ARROUASSE

Née le 12 Avril 1966 à PARIS

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TITRE : HEMATOPOIESE EXTRA-MEDULLAIRE PARAVERTEBRALE CHEZ UN SUJET PRESENTANT UNE MYELODYSPLASIE. REVUE DE LA LITTERATURE. DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA Monsieur le Docteur Vincent LEVY BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE Signature du Cachet de la bibliothèque Directeur de thèse universitaire

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Hématopoièse extra médullaire _________________________

2

REMERCIEMENTS

Au Docteur Vincent LEVY, qui m’a guidée dans mes recherches et chaleureusement accueillie dans son service. Au Docteur Sandrine KATSAHIAN, qui est à l’origine de cette thèse. A Monsieur le Professeur Eric de KERVILER, qui a participé à ce travail. A Monsieur le Professeur Jean-Didier RAIN, pour ses conseils.

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TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION ................................................................................................................5

OBSERVATION ..................................................................................................................6

ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE DE L’HEMATOPOIESE EXTRA MEDULLAIRE.......9

RAPPELS SUR L’HEMATOPOIESE ................................................................................9 HEMATOPOIESE EMBRYONNAIRE ET FŒTALE........................................................9 HEMATOPOIESE NORMALE......................................................................................10

HEMATOPOIESE EXTRA-MEDULLAIRE....................................................................11 LES DIFFERENTS SITES D’HEMATOPOIESE EXTRA-MEDULLAIRE .....................12

FOIE, RATE, GANGLIONS ..........................................................................................13 MEDIASTIN .................................................................................................................14 BRONCHES, POUMONS, PLEVRE .............................................................................14 CŒUR, PERICARDE ...................................................................................................15 PEAU ...........................................................................................................................16 SYSTEME NERVEUX ...................................................................................................17

LE SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE ..........................................................17 LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL ....................................................................18

SYSTEME URO-GENITAL ...........................................................................................19 SYSTEME DIGESTIF, LE PERITOINE ET LE MESENTERE .......................................19 SYSTEME ENDOCRINE...............................................................................................20 APPAREIL ORL ...........................................................................................................20 APPAREIL OSTEO-ARTICULAIRE .............................................................................21

LES PATHOLOGIES EN CAUSE....................................................................................21

PATHOLOGIES DU GLOBULE ROUGE ....................................................................................21 ANEMIES HEMOLYTIQUES........................................................................................21 THALASSEMIES ..........................................................................................................22 DREPANOCYTOSE......................................................................................................22 SPHEROCYTOSE.........................................................................................................23

LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS ..............................................................23 MYELOFIBROSE PRIMITIVE......................................................................................23 LA MALADIE DE VAQUEZ. ........................................................................................24 LES LEUCEMIES MYELOIDES CHRONIQUES..........................................................24

LES MYELODYSPLASIES.............................................................................................25 LES AUTRES PATHOLOGIES .......................................................................................25

LA MALADIE DE PAGET ............................................................................................26 HEMANGIOBLASTOME ET HEM INTRACRANIENNE ..............................................26 ASTROCYTOME ET HEM INTRACRANIENNE ...........................................................26 CARCINOME HEPATOCELLULAIRE.........................................................................27 CARCINOME PROSTATIQUE.....................................................................................27 CARCINOME MAMMAIRE..........................................................................................27 MALADIE DES OS DE MARBRE .................................................................................27

ABSENCE DE TOUTE PATHOLOGIE CONNUE..........................................................28 UNE SITUATION PHYSIOLOGIQUE PARTICULIERE : LA GROSSESSE..................28

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LES MECANISMES : ETHIOPATHOGENIES ..............................................................29

UN PHENOMENE COMPENSATEUR ...........................................................................29 LA PROLIFERATION DE PROGENITEURS DE CELLULES SOUCHES A L’ÉTAT LATENT DANS CERTAINS TISSUS..............................................................................30 DES FOYERS D’HEM FORMES SUR PLACE PAR METAPLASIE...............................31 L’EXTENSION DIRECTE A PARTIR DE LA MOELLE OSSEUSE VERS DES SITES D’HEM ............................................................................................................................31 LES METASTASES PAR PROLIFERATION D’EMBOLIES VEINEUSES DE CELLULES MEDULLAIRES..........................................................................................32 DEUX MANIFESTATIONS CLINIQUES DISTINCTES D’UNE MEME PATHOLOGIE SANS RELATION DE CAUSE A EFFET ........................................................................32 L’AGGRESSION TISSULAIRE ......................................................................................33 L’ACTION DE CERTAINS FACTEURS DE CROISSANCE ..........................................33

LES MOYENS DIAGNOSTIQUES ..................................................................................34

LA SCINTIGRAPHIE MEDULLAIRE ............................................................................35 L’IMAGERIE PAR RESONNANCE MAGNETIQUE .....................................................36 L’EXAMEN TOMODENSITOMETRIQUE ....................................................................37 L’EXAMEN ANATOMOPATHOLOGIQUE...................................................................38

LES TRAITEMENTS ........................................................................................................39

LE TRAITEMENT PREVENTIF .....................................................................................40 LE TRAITEMENT ETIOLOGIQUE ................................................................................40 LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES ..................................................................40

LE TRAITEMENT CHIRUGICAL D’UN FOYER D’HEM ............................................40 LA SPLENECTOMIE....................................................................................................42 LA RADIOTHERAPIE ..................................................................................................42 L’HYPERTRANSFUSION.............................................................................................44 L’ERYTHROPOIETINE................................................................................................46 LES CHIMIOTHERAPIES ............................................................................................46

L’HYDROXYUREE (25) .........................................................................................46 LES AUTRES CHIMIOTHERAPIES.......................................................................47

L’ABSTENTION THERAPEUTIQUE............................................................................48

CONCLUSION...................................................................................................................49

ANNEXES ..........................................................................................................................51

BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................................59

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INTRODUCTION

Hématopoïèse extra-médullaire (HEM) ou hématopoïèse ectopique ou hétérotopie

médullaire.

L’hématopoïèse extra-médullaire est une réaction physiologique à l’anémie

chronique ; c’est un phénomène de compensation observé au cours d’anémie

sévère, en particulier dans le cadre des thalassémies et des myélofibroses.

Elle est le plus souvent asymptomatique, donc méconnue et découverte à l’autopsie,

lors d’une biopsie ou d’une exérèse chirurgicale. La symptomatologie révélatrice

varie selon l’organe atteint. La localisation de l’HEM est variable, expliquant la

diversité de la clinique et des complications.

Les localisations sont principalement hépatique, splénique et ganglionnaire mais tous

les autres organes peuvent être touchés.

L’HEM reste un phénomène rare auquel il est cependant légitime de penser devant

un syndrome de masse chez un sujet présentant une hémopathie ; mais elle existe

aussi en dehors de toute hémopathie, et même en dehors de toute pathologie

identifiée. Aussi, plusieurs hypothèses sont proposées pour expliquer ce

phénomène.

C’est cette grande variabilité de présentation qui rend le diagnostic difficile.

Les progrès de l’imagerie permettent avec l’anamnèse d’obtenir un faisceau d’indices

en faveur de ce diagnostic, sans avoir nécessairement recours à des examens

invasifs.

De même, les progrès thérapeutiques écartent de plus en plus le recours à la

chirurgie, exception faite des cas où le pronostic vital est engagé.

Nous rapportons l’observation d’un patient suivi pour anémie chronique dans le

cadre d’une myélodysplasie chez qui un épisode de dorsalgies a permis de mettre en

évidence un foyer d’HEM.

L’étude de cette observation et la revue de la littérature ont permis d’examiner les

différents modes de présentation d’HEM, les méthodes d’investigations et les

traitements proposés.

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OBSERVATION

Le cas qui nous intéresse est celui d’un patient de 60 ans, pilote de ligne, amateur de

golf, sans antécédent particulier, personnels ou familiaux.

Mr L. a présenté en novembre 1995 un premier épisode de thrombose veineuse

surale gauche sans circonstance déclenchante, traité par anti-vitamine K pendant 3

mois. En février 1997, suite à un traumatisme du mollet, Mr L présente une

thrombose veineuse poplitée et fémorale ainsi qu’une embolie pulmonaire du lobe

supérieur droit traitées par anti-vitamine K pendant 7 mois, puis par aspirine. Le

patient a de lui même arrêté le traitement par anti-vitamine K en août 1997 alors qu’il

est recommandé de poursuivre le traitement au moins un an en cas de récidive.

Les bilans d’hémostase n’ont permis de retrouver qu’une hypofibrinolyse modérée,

simple facteur favorisant mais en aucun cas facteur déclenchant de sa maladie

thrombo-embolique. Sur le plan hématologique, une anémie normochrome

normocytaire arégénérative a été mise en évidence dès janvier 1997 (avec une

hémoglobine à 10,5 g/l sur trois bilans consécutifs). Le myélogramme pratiqué a

conclu à une myélodysplasie, peut être une anémie sidéroblastique (présence de

Perls sur sept sidéroblastes en couronne, nombre insuffisant pour affirmer le

caractère sidéroblastique de l’anémie). Aucun traitement de la myélodysplasie n’est

entrepris en dehors de transfusion à la demande, en fonction de la symptomatologie

de l’anémie.

En janvier 1998, la découverte d’un taux d’anticorps anti-phospholipides augmenté

permet d’évoquer le syndrome primaire des antiphopholipides mais le diagnostic

n’est pas retenu (87 unités GPL pour une normale inférieure à 20). De nombreuses

hémopathies s’accompagnent de la production d’anticorps anti-phospholipides y

compris parfois les myélodysplasies. A noter, que les anti-vitamines K sont préférées

à l’aspirine dans la prévention des récidives de thromboses veineuses dans le

syndrome des antiphospholipides, si un syndrome des anti-phospholipides existe.

Cependant, Mr L. est sous aspirine depuis octobre 1997. Par ailleurs, on note une

positivité intermittente à des taux modérés des anticardiolipines.

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En octobre 1998, Mr L présente un nouvel épisode de thrombose veineuse de la

veine fémorale commune avec extension à la veine fémorale superficielle, la veine

poplitée et le tronc tibio-péronnier, sans migration associée. Cet épisode a nécessité

la reprise d’une anticoagulation au long cours.

En avril 1999, c’est l’aggravation de la myélodysplasie qui retient l’attention : l’anémie

stable jusqu’alors à 10,5 g/l d’hémoglobine s’accentue (Hb à 8 g/l), devient

symptomatique (dyspnée d’effort, asthénie) et conduit à la première transfusion.

Il n’y a pas alors d’atteinte des lignées leucocytaires et plaquettaires.

Depuis, Mr L n’a pas présenté de nouvelle thrombose et a bénéficié de transfusions

régulières. Les différents traitements de fond n’ont pas permis d’améliorer la situation

hématologique i.e. l’érythropoïètine (Eprex*), le danazol (Danatrol*) bien que contre

indiqué car thrombogène, la thalidomide (sans effet sur les hématies mais avec un

effet modeste sur les plaquettes).

En 2000, un nouveau myélogramme n’a pas montré d’aggravation de la

myélodysplasie.

En octobre 2001, le patient bénéficie d’une transfusion de plaquettes devant un

premier épisode de thrombopénie.

En février 2002, le patient consulte pour dorsalgies.

� La radiographie du rachis montre une irrégularité des plateaux vertébraux au

niveau des vertèbres dorsales basses.

� Le scanner sans injection du rachis dorsal met en évidence une anomalie de

l’ossification vertébrale étagée à type d’hypodensité ; il n’existe pas de tassement

vertébral ; le contenu intra-canalaire apparaît pathologique avec l’existence d’une

lésion tissulaire étendue en hauteur, intra-canalaire extra-médullaire antérieure

(voir annexes fig.1 et 2).

� C’est l’IRM en avril 2002 qui identifie une masse épidurale postérieure dorsale sur

une hauteur de 13 cm, caractérisée par une faible prise de contraste, un

épaississement des parties molles intra-vertébrales, quelques irrégularités de la

corticale osseuse vertébrale ; cet aspect est évocateur d’une hématopoièse extra-

médullaire ; par ailleurs, un signal très bas de la moelle osseuse est en faveur

d’une hémochromatose probablement post transfusionnelle (voir annexes fig. 3 à

6).

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� La scintigraphie médullaire (voir annexes fig. 7), elle, n’est pas contributive :

l’hématopoïèse extra-médullaire étant difficile à distinguer de la moelle résiduelle

des vertèbres.

L’examen neurologique restera normal et la symptomatologie douloureuse

s’amendera avec un antalgique de niveau 2 ; ce qui laisse penser que la découverte

des foyers d’hématopoïèse extra-médullaire était fortuite et les douleurs, un élément

intercurrent dans l’histoire de la maladie chez cet amateur de golf.

L’anticoagulation par anti-vitamine K a été poursuivie jusqu’en septembre 2002, date

à laquelle le patient a présenté une hémorragie méningée et une hémiplégie suivie

récupération totale.

Depuis, Mr L. est régulièrement transfusé en culots globulaires (environ une par

semaine depuis avril 1999) et de plaquettes (environ une toutes les deux semaines

depuis octobre 2001).

Le traitement palliatif demeure avec l’introduction depuis décembre 2002 d’un

traitement chélateur du fer devant l’élévation marquée de la ferritine (> 2000).

Les différents traitements suggérés ont été abandonnés pour cause de contre

indication (cas du Danatrol*: thrombogène) ou d’inefficacité (Eprex*, Thalidomine*)

De même, l’allogreffe gèno-identique n’est pas réalisable en raison de l’absence de

donneur HLA – compatible chez les frères et sœurs du patient.

A ce jour, Mr L n’a pas présenté de nouvelle thrombose, ni dorsalgie et il poursuit un

régime transfusionnel comportant deux culots globulaires par semaine et un

concentré plaquettaires par semaine.

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ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE DE L’HEMATOPOIESE EXTRA

MEDULLAIRE

RAPPELS SUR L’HEMATOPOIESE

L’hématopoïèse est un phénomène de différenciation et maturation de cellules

souches multipotentes en cellules sanguines. A l’état embryonnaire et fœtal, elle est

localisée successivement dans différents sites (cf infra). Chez l’enfant, puis l’adulte,

elle se poursuit uniquement dans la moelle osseuse.

HEMATOPOIESE EMBRYONNAIRE ET FŒTALE (voir annexes fig. 8)

L’hématopoïèse embryonnaire et fœtale présente une particularité essentielle : elle

se déroule successivement dans plusieurs organes distincts, selon un calendrier

précis.

Le sac vitellin est le premier tissu hématopoïètique au cours de la vie embryonnaire.

Les cellules précurseurs dérivent du mésoderme extra-embryonnaire et donnent

naissance simultanément à l’endothélium des premiers vaisseaux sanguins et aux

cellules sanguines initiales.

Cette activité hématogène du sac vitellin est tôt relayée par celle du foie et de la rate,

puis de la moelle osseuse (site définitif de l’hématopoïèse) grâce à des cellules

souches extrinsèques, émergeant du mésoderme, qui colonisent lesdits organes.

En ce qui concerne l’origine des cellules souches, on a d’abord pensé que le sac

vitellin était le site unique de la production de ces progéniteurs qui auraient colonisé

l’embryon par voie sanguine.

Mais, il a été établi chez l’oiseau que les progéniteurs du sac vitellin s’éteignent sans

manifester de capacité d’auto-renouvellement.

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Les progéniteurs qui colonisent les ébauches définitives sont issus de la région du

mésoderme intra-embryonnaire qui avoisine l’aorte.

Chez la souris, on a démontré qu’il s’agissait de progéniteurs distincts de ceux du

sac vitellin.

Les progéniteurs hématopoïètiques ont une origine indépendante de l’organe qu’ils

occupent, exception faite du sac vitellin.

Les autres organes sont tous colonisés par des progéniteurs extrinsèques.

La chronologie est la suivante :

� l’hématopoïèse in utero commence dès le 20ème jour dans le sac vitellin ;

� elle se poursuit dans le foie à partir du 30ème jour ; cette localisation hépatique

prédomine du 3ème au 6ème mois et persiste jusqu’aux premiers jours de la vie ;

� entre le 4ème et le 5ème mois, débute l’hématopoïèse médullaire qui rapidement

supplante l’hématopoïèse hépatique.

La rate reste un organe hématopoïètique accessoire.

L’hématopoïèse cutanée survient chez l’embryon de 8mm de long et disparaît chez

le fœtus de 44 à 50 cm ( 34 à 38 semaines de gestation ). Elle concerne la totalité du

revêtement cutané (184).

HEMATOPOIESE NORMALE (voir annexes fig. 9)

La disparition permanente et physiologique des cellules sanguines implique la

production continue et régulée de cellules nouvelles (182).

Par un double processus de différenciation et maturation, un pool de cellules

souches multipotentes va donner naissance à toutes les cellules sanguines,

morphologiquement et fonctionnellement différentes : c’est l’hématopoïèse.

C’est la moelle osseuse qui assure cette fonction chez l’adulte (sauf pour les

lymphocytes qui sont également présents dans les organes lymphoides : thymus,

ganglions, la pulpe blanche de la rate, les tissus lymphoïdes annexés aux

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muqueuses -formation lymphoïde du tube digestif, des voies aériennes, des voies

uro-génitales).

L’hématopoïèse s’organise autour de trois catégories de constituants : les cellules

hématopoïètiques, le stroma médullaire (qui forme un micro-environnement adapté)

et des facteurs de régulation.

Le stroma médullaire comporte : les cellules stromales (fibroblastes, adipocytes,

ostéoblastes), le réseau micro-vasculaire (cellules endothéliales), leurs produits

(matrice extra-cellulaire, facteurs de croissance).

Parmi les facteurs de régulation, on distingue : facteurs de croissance spécifiques et

non spécifiques de l’hématopoïèse, inhibiteurs de l’hématopoïèse.

Les étapes de différenciation cellulaire sont régulées par différents facteurs de

croissance hématopoïètiques qui deviennent d’autant plus spécifiques qu’ils

s’adressent à des cellules plus différenciées.

Chez l’enfant, la totalité de la moelle osseuse est hématopoïètique mais durant

l’enfance il se produit une transformation adipeuse progressive de la moelle dans les

os longs de telle sorte que chez l’adulte, la moelle hématopoïètique active est

confinée dans les vertèbres, le sacrum, les os iliaques, les côtes, le sternum, les os

du crâne et aux extrémités proximales du fémur et de l’humérus.

Même dans ces territoires, seul 50% de la moelle est constituée de moelle

hématopoïètiquement active, le reste étant de la moelle adipeuse.

Cependant, cette même moelle adipeuse est capable de reconversion vers

l’hématopoïèse, de même que les os autres que le squelette central, le fémur et

l’humérus dans certaines pathologies.

HEMATOPOIESE EXTRA-MEDULLAIRE

Dans certaines situations pathologiques, on peut observer, de manière rare mais non

exceptionnelle, une activité hématopoïètique extra-médullaire.

L’HEM correspond à des foyers d’hématopoïèse situés dans d’autres tissus que la

cavité des os. C’est un phénomène de compensation observé au cours d’anémies

sévères, essentiellement dans le cadre de thalassémies et de myélofibroses (cf

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infra). L’anémie en cause résulte d’une hémolyse intramédullaire et/ou sérique, ou

d’une érythropoïèse inefficace. La localisation de l’HEM est variable, expliquant la

diversité de la présentation clinique et les difficultés diagnostiques et thérapeutiques

qui en découlent.

HISTORIQUE DE L’HEM (54)

L’HEM a été décrite pour la première fois en 1886 par Arnold au niveau des

surrénales.

� 1912, Guizetti décrit la première localisation intrathoracique à l’autopsie d’un

malade atteint d’anémie hémolytique.

� 1929, Oberling dénomme « myélolipome » les formations macroscopiquement

visibles de cette affection.

� 1945, ASK Upmark porte pour la première fois le diagnostic in vivo chez une

femme de 70 ans atteinte d’une maladie de Minkowski-Chauffard.

� Gatto en 1954 décrit la première localisation intra-canalaire de D5 à D10 sans

tuméfaction intra-thoracique. Le patient de 26 ans bénéficie de l’exérèse de la

lésion complétée par de la radiothérapie.

� Paraf, Decroix et Caroli en 1957 apporte la première observation française d’une

localisation paravertébrale dont le diagnostic in vivo a été fait par ponction chez

une femme de 71 ans atteinte d’ictère hémolytique.

� Knoblich en 1959 réalise la première exérèse d’une localisation paravertébrale

chez un homme de 63 ans atteint de thalassémie.

� La première description de l’association de localisations thoracique et intra-

canalaire revient à Sorsdhal en 1964 chez un patient atteint de thalassémie.

� En 1965, Papavasiliou utilise la scintigraphie isotopique à l’Au* pour faire le

diagnostic de localisation paravertébrale.

LES DIFFERENTS SITES D’HEMATOPOIESE EXTRA-MEDULLAIRE

Après la naissance, le seul foyer d’hématopoïèse en activité est la moelle osseuse.

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Dans le cadre d‘une pathologie, et d’une hémopathie le plus souvent, la production

de cellules hématopoïètiques peut se faire dans divers sites, en général sous forme

de foyers microscopiques, parfois sous forme de masse pseudo-tumorale.

Ceux sont le foie, la rate et les ganglions qui sont le plus souvent impliqués ; mais

pratiquement n’importe quel organe peut être touché.

Parmi les autres localisations possibles, on retrouve (54) (134) :

� le médiastin postérieur le plus souvent

� les bronches, les poumons, la plèvre

� le cœur, le péricarde

� la peau

� le système nerveux périphérique et central

� le système uro-génital

� le système digestif et le péritoine

� le système endocrine et exocrine

� l’appareil ORL

� l’appareil ostéoarticulaire.

L’intérêt n’est pas de réaliser une liste exhaustive des différents sites d’HEM, mais de

démontrer la diversité des localisations à partir d’exemples choisis, donc la diversité

des manifestations cliniques et la difficulté d’un nouveau diagnostic différentiel.

FOIE, RATE, GANGLIONS

L’HEM a une localisation principalement hépatique, splénique et ganglionnaire bien

que des foyers d’hétérotopie médullaire aient été décrits dans de nombreux organes

(134).

La découverte de foyers hépatiques d’HEM survient souvent dans un contexte

d’exploration d’hépatomégalie ou d’images suspectes à l’échographie.

En 1990, Dewar et al. rapportent le cas d’une femme chez qui l’exploration d’une

hépatosplénomégalie a permis de mettre en évidence une masse intrahépatique,

unique, de 12 cm environ. L’examen anatomopathologique a révélé une HEM (47).

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Cet exemple résume particulièrement bien les difficultés diagnostiques des tumeurs

primitives hépatiques.

Les localisations spléniques d’HEM posent le même type de problèmes

diagnostiques, surtout lorsqu’il existe par ailleurs un carcinome connu. Chez un sujet

ayant un carcinome prostatique, la découverte d’une lésion splénique isolée

asymptomatique constitue un dilemne ; c’est l’examen anatomopathologique qui

permet d’éliminer une métastase (50).

Les adénopathies concernées sont le plus souvent médiastinales.

Khan en 1982 décrit une adénopathie cervicale (85).

MEDIASTIN

La découverte de site d’HEM dans le médiastin est le plus souvent fortuite,

consécutive à la réalisation d’examens complémentaires.

C’est le médiastin postérieur qui est le plus fréquemment concerné (71).

Selon la localisation et l’étendue de la tumeur, la symptomatologie varie : oedèmes

des membres inférieurs par compression de la veine cave inférieure, hémothorax

(33) (107), dyspnée (33), signes neurologiques pour les masses paravertébrales.

A noter cependant des cas de foyers d’HEM dans le médiastin antérieur (26) et sur la

partie antérieure des côtes (122).

Ces localisations présentent des problèmes de diagnostics différentiels : tumeurs du

médiastin postérieur (112), tératome (112), liposarcome (112), tumeurs neurogènes

(112), lymphome (58) (90), schwannome (44), métastases d’un cancer primitif (160).

Le plus souvent, le contexte clinique, l’IRM et la scintigraphie permettent d’évoquer le

diagnostic sans aller jusqu’à la chirurgie.

BRONCHES, POUMONS, PLEVRE

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La difficulté du diagnostic d’HEM se situe tant au niveau de la clinique que de

l’imagerie.

La symptomatologie n’est pas spécifique :

� dyspnée le plus souvent (8) (18) ;

� parfois associée à insuffisance cardiaque et hypertension artérielle pulmonaire

(36) (172) ;

� quelquefois insuffisance respiratoire aiguë (175) ou progressive (36).

De même en ce qui concerne l’image pulmonaire (syndrome interstitiel) qui peut être

d’interprétation difficile (36) (164).

La biopsie par voie endoscopique ou la ponction percutanée associée à l’examen

anatomo-pathologique restent nécessaires (36) (164) (172).

Les lésions peuvent se situer au niveau bronchique, pulmonaire ou pleural.

Lara et al. en 1990 rapportent le cas d’une obstruction bronchique dans un contexte

de myélofibrose primitive et de carcinome bronchique (98).

En 1985, Gowitt décrit aussi une localisation bronchique d’HEM qui précède de près

d’un an le diagnostic de leucémie myéloïde chronique (62).

L’épanchement pleural est facile à identifier radiologiquement mais seul un

prélèvement permet de déterminer sa nature : liquide clair ou hémothorax (13) (120)

(126). Dans le cas d’un hémothorax, l’examen cytologique devra différencier un

épanchement pleural secondaire à un foyer d’HEM d’une hémorragie (80) (95).

L’existence d’une hémopathie pourra éventuellement permettre d’évoquer une HEM.

La difficulté s’accentue encore lorsqu’il existe de façon contemporaine un carcinome

pulmonaire. L’image suspecte sera alors le plus souvent considérée dans un premier

temps comme une métastase ; c’est l’examen histologique qui posera le diagnostic.

Hsu rapporte le cas d’un patient présentant un carcinome pulmonaire associé à des

masses pleurale et paravertébrale ; les biopsies de ces masses ont permis de porter

le diagnostic d’HEM et de ce fait ont rendu légitime l’exérèse du néoplasme (76).

CŒUR, PERICARDE

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La découverte de foyers d’hématopoïèse au sein même du muscle cardiaque est

rapportée dans le cadre d’études rétrospectives sur des séries de patients atteints de

tumeurs : mais, il s’agit d’une localisation particulièrement rare.

En 1993, Burke et al. étudient les composants de 107 myxomes cardiaques : sur 7

pièces d’histologie, il existe des foyers d’hématopoïèse (23), tandis qu’en 2001, de

Montpreville et al. observent une HEM au sein de fibromes cardiaques (45).

Une étude en 2000 démontre que la présence d’une hématopoïèse au sein du

myocarde après un infarctus n’apparaît pas à la phase aiguë, ce qui selon les

auteurs laisserait supposer que l’HEM ne résulte pas de l’ischémie directement, mais

de l’inflammation (72).

En 2001, Goldman et al. rapportent la présence d’une hématopoièse ou d’une

érythropoïèse dans le myocarde à une altération de l’expression de certaines

cytokines (59).

En 2002, une femme de 65 ans consulte pour palpitations ; les échographies

cardiaques et l’examen anatomo-pathologique mettent en évidence une HEM au

niveau de l’atrium (92).

Le péricarde peut aussi être le siège d’une HEM découverte à l’occasion d’un

épanchement compliqué d’une tamponnade chez des sujets adultes suivis pour

hémopathie (19) (22) (67) (145).

PEAU

L’hématopoïèse cutanée existe de manière physiologique au cours de la vie intra-

utérine et disparaît les deux derniers mois in utero.

Chez le nouveau-né et chez l’adulte, l’hématopoïèse cutanée se retrouve dans des

circonstances pathologiques. Il s’agit d’une localisation rare d’HEM.

L’hématopoïèse cutanée chez le nouveau-né peut avoir plusieurs causes,

notamment :

� la grande prématurité (181) ;

� certaines infections pendant la vie intra-utérine (74) ;

� le syndrome du jumeau transfusé (75) ;

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17

� une hémopathie (181).

Chez l’adulte, l’HEM cutanée se rencontre dans certaines pathologies

hématologiques (myélofibrose idiopathique et secondaire, maladie de Vaquez,

syndromes myéloprolifératifs) ou non (granulome pyogène (136), ostéoarthropathie

hypertrophique primaire (168), pilomatrixome (82) ; tumeurs cutanées ossifiées,

tumeurs vasculaires : angioblastome caverneux, hémangioblastome).

Plusieurs aspects sont possibles : plaques érythémateuses, nodules, érythème

diffus, papules, ulcères, bulles (103). Ceci fait toute la particularité de cette

localisation et peut être à l’origine de difficultés diagnostiques.

Parmi les diagnostics différentiels, on compte un lymphome cutané (113), une

cellulite (73), des ulcères des membres inférieurs (93), un hémangiome (94).

Le diagnostic d’HEM cutanée peut précéder et même révéler une hémopathie sous-

jacente (97).

SYSTEME NERVEUX

LE SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE

Il existe des localisations paravertébrales asymptomatiques ou à l’origine de

manifestations neurologiques.

Le premier cas de compression médullaire par des foyers d’HEM a été observé en

1954 par Gatto chez un patient porteur de béta thalassémie.

L’atteinte intra-canalaire vertébrale est rare. C’est dans la région thoracique moyenne

et basse, en regard de D7, où le canal rachidien est relativement étroit, que le

développement du tissu hématopoïètique ectopique est le plus susceptible

d’entraîner une compression médullaire (4) (123) (134). Mais souvent aussi, les

lésions s’étendent sur plusieurs niveaux, ce qui fait toute la difficulté du choix du

traitement.

Chao et al. en 1986 rapportent le cas d’un patient de 49 ans chez qui des troubles du

transit ont permis de mettre en évidence une masse de 6 cm située entre le rectum

et le sacrum (28). Sproat et al. 1991 décrivent une autre localisation sacro-

coccygienne (154).

- 18 -


18

En 2001, Gouliamos et al. rapportent deux cas d’HEM située au niveau lombaire

(entre L3 et L5) (61).

Rey en 2001 rapporte le cas d’une patiente suivie pour une béta thalassémie

intermédiaire et opérée en 1986 d’une masse présacrée avec le diagnostic de rate

accessoire. Mais, la découverte d’une HEM au sein de masses paravertébrales

dorso-lombaires quelques années plus tard, a occasionné une relecture des lames,

cette fois dans le sens d’une HEM de localisation pelvienne. C’est probablement la

disparition du premier site d’HEM (rate) qui a favorisé le développement d’une HEM

dans des sites accessoires (134).

Cette observation revêt plusieurs intérêts :

� la conduite à tenir devant un syndrome de masse chez un sujet atteint de

thalassémie ;

� l’HEM est un diagnostic différentiel des syndromes tumoraux ;

� La localisation pelvienne d’une HEM est rare.

Le diagnostic d’HEM de localisation paravertébrale chez des sujets atteints

d’hémopathies est particulièrement difficile compte tenu des autres diagnostics

différentiels existant (17) (84) (118) :

� métastases d’une pathologie maligne

� malformations vasculaires

� lymphomes

� myélomes

� méningocèle

� hématome

� infections (abcès)

Il existe quelques cas de syndromes de la queue de cheval (109) (134).

LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL

En 1994, d’après l’étude de 21 cas par Ohtsubo et al., les lésions intracrâniennes se

situent essentiellement au niveau de la faux du cerveau et de la dure mère,

entraînant une symptomatologie variée (céphalées, hémiplégie, paresthésies,

- 19 -


19

convulsions, troubles du comportement, paralysie faciale, déficit auditif ou visuel)

(119). L’imagerie révèle des masses compressives, des hématomes, des oedèmes.

D’autres cas ont été rapportés (1) (71) (129) 150) (153) (165).

Badon cite un cas de diabète insipide secondaire à une activité hématopoïètique

localisée au niveau de l’hypophyse postérieure (11).

SYSTEME URO-GENITAL

Là encore, le mode de révélation des sites d’HEM est en rapport avec l’organe

touché (lorsque la découverte n’est pas fortuite ou post mortem). Ainsi, on compte

parmi les symptômes les plus fréquemment rencontrés : une hématurie secondaire à

une lésion du trigone vésicale (106) ou à une tumeur du méat uréthral (12) ; une

hydronéphrose sur obstruction de l’orifice urétéral (106); une rétention urinaire

consécutive à un obstacle prostatique (77) ; des nodules testiculaires (137) ; des

douleurs abdominales (125) ; des méno-métrorragies et / ou des douleurs abdomino-

pelviennes dans le cas d’une localisation endométriale de l’HEM chez des patientes

présentant par ailleurs soit une hémopathie, soit une inflammation locale chronique,

soit encore un léyomyome (39) (139) (149) ; ou encore, une localisation au niveau de

la région isthmique de l’utérus, de découverte fortuite, à l’occasion d’une

hystérectomie (167).

SYSTEME DIGESTIF, LE PERITOINE ET LE MESENTERE

Ont été décrits des épisodes de méléna dans le cas d’une localisation

oesophagienne du foyer d’HEM (56) ; une suspicion de tumeur gastrique (60) ; des

rectorragies prolongées et récidivantes pour des lésions multiples de l’intestin grêle

(142) ; des douleurs abdominales rebelles chez un enfant de 7 ans (173) ; un

syndrome obstructif dans une localisation iléale (125) ; une masse palpable de la

- 20 -


20

fosse iliaque droite dans une localisation au niveau du caecum (156) ; une

constipation sur sténose rectale (152).

Le péritoine et l’épiploon peuvent être le siège d’une HEM et donner lieu à une ascite

(87) (102) (110) (146) (155) (163), parfois qualifiée de réfractaire (78),

éventuellement associée à d’autres épanchements.

La diversité et l’absence de spécificité de la symptomatologie associées à la rareté

de la pathologie font toutes la difficulté du diagnostic d’HEM.

La découverte de site d’HEM peut aussi être consécutive à la réalisation d’examens

complémentaires ; ainsi, le scanner abdominal aura permis la mise en évidence de

foyers d’HEM au niveau du mésentère (174).

SYSTEME ENDOCRINE

Un cas de localisation pancréatique chez un adulte associant un cancer pulmonaire

et un syndrome myéloprolifératif atypique est rapporté par Crider (40).

La présence de foyers d’HEM au sein de la thyroïde est rare, et donc source de

confusion avec les autres étiologies de nodules thyroïdiens (55) (100) (140).

Les glandes surrénaliennes peuvent être le lieu d’une HEM dans le cadre d’une

hémopathie, tant chez l’enfant (24) (130) que chez l’adulte (34) (86) (162). Il faut

cependant les distinguer du myélolipome surrénalien, tumeur qui comporte d’après

l’histologie des cellules hématopoïètiques (15) (20) (30) (52) (143) (171).

On trouve aussi des foyers d’HEM dans le sein (176). Cufer et al. rapportent le cas

d’une patiente ayant présenté à plusieurs reprises des localisations mammaires

d’HEM dans le cadre d’une myélofibrose primitive (41).

APPAREIL ORL

Une localisation dans le sinus sphénoïdal (79), un cas d’obstruction nasal et

d’épistaxis secondaire à une HEM du sinus maxillaire (166) ainsi qu’une masse

rétro-tympanique asymptomatique (57) ont été décrits.

- 21 -


21

APPAREIL OSTEO-ARTICULAIRE

Une atteinte synoviale chez un patient suivi pour myélofibrose et présentant des

polyarthralgies (70) a été rapportée.

LES PATHOLOGIES EN CAUSE

Les pathologies le plus souvent liées à une HEM sont les hémopathies.

L’HEM se développe dans les circonstances suivantes (28) :

1) lorsqu’il existe une anémie chronique, en particulier dans les cas d’anémies

hémolytiques congénitales (thalassémie, drépanocytose, sphérocytose) ;

2) dans le cadre de prolifération médullaire non contrôlée : c’est le cas des

syndromes myéloprolifératifs (myélofibrose primitive, maladie de Vaquez,

leucémie myéloïde chronique, thrombocytémie essentielle) ;

3) dans le cadre des myélodysplasies ;

4) lors de pathologies non hématologiques ;

5) l’HEM peut être primitive ;

6) enfin, certaines situations physiologiques pourraient favoriser leur

développement.

Pathologies du globule rouge

ANEMIES HEMOLYTIQUES

Elles constituent une étiologie fréquemment rencontrée. La thalassémie est au

premier plan, mais on compte quelques drépanocytose, sphérocytose.

- 22 -


22

THALASSEMIES

Les thalassémies sont des anomalies héréditaires de la synthèse des chaînes alpha

et béta de la globine qui entrent dans la formation de l’hémoglobine. Il en résulte une

destruction intramédullaire des érythroblastes, une érythropoïèse inefficace et une

hémolyse périphérique des globules rouges anormaux reconnus par la rate.

L’anémie qui en découle s’accompagne de trois mécanismes compensatoires :

� une expansion très forte de la moelle osseuse avec un retentissement sur la

croissance et le développement osseux ;

� une HEM, principalement localisée dans le foie, la rate et les organes

lymphoïdes, et autres tissus parfois, notamment par le biais d’une synthèse

accrue en érythropoïètine secondaire à l’anémie hémolytique ;

� enfin, la synthèse d’hémoglobine fœtale.

L’HEM concerne principalement les thalassémies intermédiaires.

La thalassémie intermédiaire est de sévérité atténuée par rapport à la thalassémie

majeure du fait d’une production médullaire résiduelle. C’est pourquoi les patients

atteints de thalassémie intermédiaire sont habituellement pas ou peu transfusés

(134). Cependant, la présence d’une anémie chronique au cours des thalassémies

intermédiaires favorisent la constitution de masses d’HEM, phénomène plus

rarement observé au cours de la thalassémie majeure pour laquelle le support

transfusionnel maintient un taux d’hémoglobine au dessus de 9g/l (128) (134). La

notion de chronicité permet d’expliquer l’apparition tardive d’une symptomatologie au

delà de 20 ans chez les sujets atteints de thalassémie (4) (7).

L’HEM est le plus souvent associée aux thalassémies, plus rarement aux autres

types d’anémies hémolytiques congénitales (179) (180).

DREPANOCYTOSE

Plusieurs cas d’HEM dans le cadre d’anémies hémolytiques congénitales,

notamment la drépanocytose, ont été rapportés. Gumbs et al. présentent 15 cas

d’HEM médiastinale chez des sujets atteints de drépanocytose (66).

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23

SPHEROCYTOSE En 2002, Granjo et al. d’une part et de Backer et al. d’autre part, rapportent des cas

d’HEM paravertébrale chez des sujets atteints de sphérocytose (43) (63).

La découverte d’une HEM est parfois à l’origine du diagnostic d’une sphérocytose

(151).

Enfin, la splénectomie a permis la régression ou la transformation adipeuse des

masses d'HEM (3) (43).

LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS

Ils sont la seconde cause d’HEM avec la myélofibrose primitive comme première

cause.

MYELOFIBROSE PRIMITIVE

La myélofibrose primitive (ou myélofibrose avec métaplasie myéloïde ou

myélofibrose idiopathique) est un syndrome myéloprolifératif d’étiologie inconnue qui

se traduit par une fibrose de la moelle osseuse, une métaplasie myéloïde avec HEM

et splénomégalie. L’HEM constitue un élément de définition de la myélofibrose

primitive. Des foyers peuvent se situer dans tout l’organisme (97).

La myélofibrose est due à un développement anormal du tissu de soutien de la

moelle osseuse au détriment de la moelle hématopoïétique elle-même.

L’histoire naturelle de la myélofibrose primitive est celle d’une insuffisance médullaire

inexorable avec une anémie, une organomégalie croissante, des infections et dans

10 % des cas une évolution vers l’acutisation (survenue d’une leucémie aiguë).

Il n’y a pas de traitement spécifique

C’est une hémopathie peu fréquente et il n’existe pas de marqueur spécifique, ce qui

rend le diagnostic difficile.

- 24 -


24

En dehors de la myélofibrose primitive, certaines pathologies, malignes ou bénignes,

peuvent se compliquer d’une myélofibrose secondaire et entraîner elles aussi une

HEM:

� certains syndromes myéloprolifératifs tels que la leucémie myéloïde chronique, la

polyglobulie primitive ;

� d’autres hémopathies : les lymphomes, la maladie de Hodgkin, les leucémies

aiguës, les leucémies à tricholeucocytes, le myélome ;

� beaucoup plus rarement, des pathologies non hématologiques : les métastases

hématopoïètiques, l’exposition au thorium, le lupus érythémateux systémique,

l’ostéodystrophie rénale, des infections (183).

LA MALADIE DE VAQUEZ.

Quelques cas d’HEM dans le cadre d’une maladie de Vaquez ont été rapportés (5)

(118) (159).

Celui rapporté par Brada et al. en 1998 se situe à la phase d’acutisation d’une

maladie de Vaquez (18).

LES LEUCEMIES MYELOIDES CHRONIQUES

En 1988, Shih et al. rapportent le premier cas d’HEM cutanée chez un patient ayant

une leucémie myéloïde chronique (145).

On trouve un autre cas d’HEM associée cette hémopathie en 2002 (97).

LA THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE

Le seul cas d’HEM associée à une thrombocytémie essentielle est cité par Shih et al.

et date de 1965 (145).

- 25 -


25

LES MYELODYSPLASIES

Il s’agit d’hémopathies acquises, avec une atteinte clonale de la cellule souche,

entraînant un dysfonctionnement médullaire avec :

� des anomalies de maturation des trois lignées hématopoïètiques ;

� une insuffisance médullaire par hématopoïèse inefficace

� une ou des cytopénie(s) plus ou moins marquée(s).

Elles sont considérées comme des états pré-leucémiques.

D’après la classification FAB, on distingue :

� anémie réfractaire (AR) ;

� anémie sidéroblastique (ASAI) ;

� anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) ;

� AREB en transformation ;

� leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC).

Les myélodysplasies ne sont symptomatiques que dans 50 % des cas ; dans 90 %

des cas, l’anémie est au premier plan.

Après revue de la littérature, on trouve très peu de cas d’HEM au cours de leur

évolution.

Heffez (69) 1982 ASAI HEM épidurale

Walker (169) 1983 ASAI HEM médiastinale

De Montpreville (44) 1993 AR HEM médiastinale

Bradford (19) 1993 LMMC HEM péricardiale

Dibbern (48) 1997 ASAI HEM épidurale

Raab (132) 2002 ? HEM paravertébrale

LES AUTRES PATHOLOGIES

La revue de la littérature nous a permis de constater l’existence de foyers d’HEM en

dehors de toute hémopathie.

On observe des cas d’HEM dans le cadre de :

- 26 -


26

� pathologies cancéreuses

� pathologies non cancéreuses

� maladies génétiques

LA MALADIE DE PAGET

L’HEM est en principe une complication rare mais connue de certaines hémopathies.

On retrouve peu de cas d’HEM associée à une maladie de Paget. Les foyers d ‘HEM

se situent en regard des lésions pagétiques, c’est pourquoi le mécanisme retenu ici

est celui de l’effraction osseuse. L’alternance de phases constructrices et

destructrices de l’os pagétique favoriserait les fractures pathologiques et les ruptures

latentes de la corticale à l’origine de fuite de moelle osseuse, lors de traumatismes

même minimes. Les méthodes diagnostiques recoupent celles utilisées dans des

contextes d’hémopathies. Les traitements peuvent différer : en l’occurrence, la

radiothérapie est déconseillée compte tenu du risque de dégénérescence

sarcomateuse dans la maladie de Paget (51) (83) (133).

HEMANGIOBLASTOME ET HEM INTRACRANIENNE

Quelques cas d’HEM intracrâniales sans hémopathie associée ont été décrits (14).

Le plus souvent, ils sont rattachés à un hémangioblastome qui pourrait être à

l’origine d’une production d’érythropoïètine (14) (31) (108).

ASTROCYTOME ET HEM INTRACRANIENNE

Beckner et al. rapportent le premier cas d’HEM intracrâniale associée à un

astrocytome. Par ailleurs, ils mentionnent aussi des lipomes intracrâniaux, un

méningiome, quelques hématomes sous duraux (14).

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27

CARCINOME HEPATOCELLULAIRE

O’Connor en 1997 rapporte le cas d’un homme de 38 ans, porteur d’une hépatite C

et atteint d’un carcinome hépatocellulaire, chez qui des lombalgies ont permis de

mettre en évidence un foyer d’HEM grâce à l’IRM, en dehors de toute hémopathie.

O’Connor et al. suggèrent que cette activité hématopoïètique pourrait être

secondaire à la production anormale d’érythropoïètine par les cellules tumorales.

L’auteur cite un autre cas d’HEM associée à un carcinome hépato-cellulaire,

localisée dans la rate et le rein (117).

CARCINOME PROSTATIQUE

Due et al. décrivent une lésion intrasplénique isolée diagnostiquée par l’examen

anatomopathologique (50).

CARCINOME MAMMAIRE

Di Benedetto rapporte trois cas de carcinome mammaire associé à une anémie et

des foyers d’HEM (49)

MALADIE DES OS DE MARBRE

Shigemura en 2002 rapporte le premier cas d’HEM rencontrée dans la maladie des

os de marbre, sans hémopathie par ailleurs. Les mécanismes évoqués sont d’une

part le développement anormal de la moelle osseuse au sein d’un os fragilisé ;

d’autre part, l’évolution de cellules mésenchymateuses stimulées vers une activité

hématopoïètique (144).

- 28 -


28

ABSENCE DE TOUTE PATHOLOGIE CONNUE

Le plus souvent, l’existence d’une activité hématopoïètique extra-médullaire est due

à une pathologie hématologique. Cependant, des observations où aucune affection

associée n’a été découverte, ont été rapportées. Evrard et al. décrivent le cas d’un

patient de 65 ans présentant une hématopoïèse extra-médullaire médiastinale et

intra-canalaire vertébrale chez qui, avec un recul de 18 mois, aucune affection

causale n’est apparue (54).

UNE SITUATION PHYSIOLOGIQUE PARTICULIERE : LA GROSSESSE

Le mécanisme retenu dans ce cas est celui d’une demande accrue en hémoglobine,

demande qui excède les capacités de la moelle osseuse chez des patientes

souffrant déjà d’une anémie chronique, ce qui conduit à la stimulation d’une HEM.

On ne trouve pas dans la littérature de patiente enceinte, indemne de toute

pathologie, hématologique ou non, ayant présenté des foyers d’HEM. Cependant et

pour mémoire, il faut rappeler que l’HEM reste un phénomène rare, que sa recherche

chez la femme enceinte réduit d’autant la population étudiée, et qu’enfin toutes les

HEM ne sont pas symptomatiques. Les cas rapportés (88) (127) (148) sont ceux de

patientes enceintes suivies pour des hémopathies. L’HEM n’est pas le seul fait de la

grossesse mais cet élément implique une démarche diagnostique et thérapeutique

différente. Il s’agit de patientes thalassémiques ayant présenté un syndrome de

compression médullaire. C’est l’IRM qui permet le diagnostic. Le seul traitement

possible pendant la grossesse est l’hypertransfusion, réalisée avec succès puisque

l’on observe la disparition ou la régression de la symptomatologie et la réduction du

volume de la masse d’HEM à l’IRM.

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29

LES MECANISMES : ETHIOPATHOGENIES

La recherche d’explications sur ce sujet rare n’est pas un phénomène récent : on

retrouve dans la littérature des articles datant de 1925. Plusieurs hypothèses ont été

avancées ; certaines aujourd’hui sont controversées. Ce qui paraît acquis, c’est qu’il

n’en est pas une qui recouvre toutes les situations.

UN PHENOMENE COMPENSATEUR

Il s’agit d’une théorie classique mais très controversée de nos jours.

L’HEM constituerait une réaction physiologique à une anémie chronique, secondaire

à une hémolyse intramédullaire et/ou sanguine, ou encore en réaction à une

érythropoièse inefficace (54) (134).

En faveur de cette hypothèse, on trouve les arguments suivants:

1) l’HEM est fréquemment observée au cours des thalassémies intermédiaires

(jusqu’à 65% des cas) mais se voit plus rarement au cours des thalassémies

majeures de l’adulte (6 à 17% selon les séries). Dans les thalassémies majeures,

ce type de complications se rencontre moins souvent en raison de l’application de

traitements par transfusions afin de maintenir un taux d’hémoglobine au dessus

de 9g/dl. Les thalassémies intermédiaires sont de sévérité atténuée du fait d’une

production médullaire résiduelle : le défaut génétique de base comporte une

grande variabilité génotypique avec des taux d’Hb qui varient entre 7 et 10 g/dl,

sans aucun recours aux transfusions. C’est la présence d’une anémie chronique

qui favorise la constitution de masses d’HEM (37) (134) ;

2) parmi les traitements curatifs, on compte l’hypertransfusion, seule (notamment

chez la femme enceinte où elle constitue la seule alternative) ou associée aux

autres possibilités thérapeutiques (37) (134).

3) Enfin, la notion de transfusion à titre préventif est mentionnée par Rey et al. en

2001. Le maintien d’un taux d’hémoglobine supérieur à 9 g/dl permettrait d’inhiber

l’HEM en corrigeant l’anémie (134).

- 30 -


30

LA PROLIFERATION DE PROGENITEURS DE CELLULES SOUCHES A L’ÉTAT

LATENT DANS CERTAINS TISSUS

Il s’agit du réveil de foyers d’érythropoïèse, encore appelés vestiges embryonnaires,

existant pendant la vie fœtale, lors de maladies engendrant une demande accrue de

globules rouges par l’organisme.

Cette notion repose sur la constatation suivante : l’HEM touche des tissus et des

organes actifs pendant la vie embryonnaire, accueillant des cellules

mésenchymateuses multipotentes. Prader en 1947 évoque la possibilité d’une

stimulation de reliquats embryonnaires et Knoblich en 1960 pense que ces îlots

d’HEM sont issus de cellules multipotentes qui se seraient transformées en cellules

hématopoïètiques dans certaines circonstances (32) (131). Sehge et Stone

suggèrent l’idée d’une prolifération sous l’influence de facteurs locaux et micro-

environnementaux. Pour certains, il s’agirait d’une érythropoïétine locale, pour

d’autres, d’une levée d’inhibition sélective (178). Selon Pagès et al. en 1988, la

présence de cellules souches pluripotentes dans l’espace épidural est l’hypothèse la

plus probable (38) (54) (81) (121) (134).

Selon Aytac et al., tout organe ayant une origine mésenchymateuse peut

théoriquement servir de site à une HEM (10).

La prédilection des foyers d’HEM dans l’espace épidural de la région thoracique

postérieure pourrait laisser supposer la présence de cellules précurseurs plus

particulièrement à ce niveau. Cependant, on peut retrouver des foyers d’HEM sur

tout l’espace épidural. La revue de la littérature rapporte des cas principalement

situés au niveau dorsal :

� là où le canal médullaire est plus étroit et où par conséquent, un foyer plus petit

risque plus d’engendrer un syndrome compressif (4) (38) (123),

� et où sa mobilité est la plus réduite et conduirait plus facilement à des épisodes

de compression (2).

En faveur de l’hypothèse d’une origine embryonnaire, Amirjamshidi et al. en 1991

rapportent le cas d’un adolescent de 14 ans porteur d’une béta thalassémie

intermédiaire et présentant un syndrome médullaire en rapport avec un foyer d’HEM :

- 31 -


31

selon l’auteur, l’existence d’une malformation vertébrale congénitale peut être à

l’origine d’abord de résidus embryonnaires, puis d’une HEM (7).

Toujours dans ce sens, l’HEM cutanée congénitale peut être expliquée par une

réactivation des fonctions hématopoïètiques de la peau ou par l’accentuation et la

prolongation d’un processus physiologique, plutôt que par un processus infiltratif

(177).

DES FOYERS D’HEM FORMES SUR PLACE PAR METAPLASIE

Rice et al. rapportent un nouveau cas de compression médullaire par un foyer d’HEM

dans le cadre d’une maladie de Vaquez et expliquent cette pathologie par une

métaplasie des cellules épidurales (135).

L’EXTENSION DIRECTE A PARTIR DE LA MOELLE OSSEUSE VERS DES SITES

D’HEM

Il s’agit d’un développement par contiguïté à partir de lésions osseuses de voisinage,

hypothèse présentée pour la première fois en 1935 par Lyall (2) (21) (32 (38) (54)

(81) (104) (105) (134). Pour certains auteurs, le fait que les foyers d’HEM se trouvent

à proximité d’os ayant une activité hématopoïètique, est un argument en faveur de

cette hypothèse. Pantongrag en 1992 parle de « relation anatomique » pour

expliquer la localisation paravertébrale d’un foyer d’HEM (124). Selon de Morais et

al., cette thèse repose sur les observations rapportées par Long et al., et Jackson et

Burton : les différents examens tomodensitométriques montrent une continuité entre

la tumeur et la cavité médullaire (46). Mais ceci alors ne permet pas d’expliquer les

localisations à distance et au sein d’organes sans activité hématopoïètique fœtale

tels que les surrénales, le sein, la prostate, l’épididyme ; ni la prédisposition pour la

région thoracique.

- 32 -


32

Ce mécanisme peut être rapproché de celui d’effraction osseuse à l’origine d’une

HEM rencontrée dans le cadre de la maladie de Paget (51) : la maladie de Paget

illustre bien un processus loco-régional.

LES METASTASES PAR PROLIFERATION D’EMBOLIES VEINEUSES DE

CELLULES MEDULLAIRES

C’est la thèse retenue par un certain nombre d’auteurs (54) (81) (121) (134).

En 1925 déjà, Saleeby suggérait que ces cellules pouvaient être originaires d’un

tissu à distance (138).

En 1945, ASK-Upmark émet l’hypothèse d‘embolies veineuses de cellules

médullaires (104).

De même, et d’après Cone en 1925 et Lowmann en 1963, de nombreuses autopsies

ont permis de mettre en évidence du tissu médullaire, identique à la moelle costale

voisine, dans les veines intercostales de patients ayant présenté des foyers d’HEM

(54).

Enfin, Wang et Tobin en 1981, après avoir administré IV de la saponine (produit

induisant une myélofibrose et une métaplasie myéloïde) chez des lapins, constatent

la présence de progéniteurs ( CFU.E et BFU.E ) de cellules myéloïdes et érythroïdes

de la moelle osseuse dans le sang périphérique. Ceci est donc en faveur d’une

colonisation de sites extra-médullaires par des cellules médullaires fuyant la moelle

osseuse par voie sanguine (170).

DEUX MANIFESTATIONS CLINIQUES DISTINCTES D’UNE MEME PATHOLOGIE

SANS RELATION DE CAUSE A EFFET

Il s’agit d’une théorie proposée par Andreasen en 1957 étayée par les arguments

suivants (54) :

1) toutes les anémies hémolytiques ou autres ne s’accompagnent pas de tumeur

hématopoïètique ;

- 33 -


33

2) il n’y a pas de lien entre la gravité de l’anémie et le volume de la tumeur ;

3) après splénectomie, les tumeurs peuvent ne pas régresser.

Cette théorie ne semble pas avoir été retenue d’après la littérature.

L’AGGRESSION TISSULAIRE

Certains foyers d’HEM se développent après effraction tissulaire d’autres foyers

d’HEM. Le développement de ces pseudo-tumeurs se fait grâce au passage post-

traumatique de cellules qui trouvent localement un environnement approprié, le plus

souvent chez des patients ayant une métaplasie myéloïde.

La littérature fournit quelques exemples :

� l’apparition d’une HEM cutanée abdominale sur le trajet d’une cicatrice de

splénectomie (75) ;

� la présence d’une activité hématopoïètique cutanée et ascitique après une

rupture de rate (181) ;

� ou encore une activité hématopoïètique cutanée secondaire à des prélèvements

IV avec hématome chez un sujet atteint de leucémie myéloïde chronique (181).

L’ACTION DE CERTAINS FACTEURS DE CROISSANCE

L’association d’une pachydermopériostose à une HEM a été rapportée chez

plusieurs malades, expliquée par l’existence d’une myélofibrose.

En 1998, Venencie rapporte une observation originale par l’absence de myélofibrose

associée et suggère l’intervention au cours de la pachydermopériostose de facteurs

de croissance communs au tissu hématopoïètique et aux fibroblastes cutanés (168).

Hsu et al. évoquent la possibilité d’une sécrétion paracrine de facteurs de croissance

par une tumeur maligne non hématologique qui stimuleraient la prolifération locale de

précurseurs hématopoïètiques circulants (76).

- 34 -


34

Beckner et al. suggèrent la production de facteurs de croissance par le système

nerveux central qui favoriseraient dans certains cas l’émergence de foyers d’HEM

(14).

Il ressort de cette revue de la littérature qu’aucune théorie ne permet d’expliquer la

diversité des pathologies en cause, hématologique ou non, ni la diversité des sites

d’HEM. Chaque situation clinique pourrait avoir sa propre justification.

Evrard et al. en 1994 suggèrent l’idée d’une théorie multifactorielle (54).

LES MOYENS DIAGNOSTIQUES

L’HEM est un phénomène rare et peut n’être découverte que post mortem, à

l’autopsie. Elle n’est pas un phénomène exceptionnel et fait partie des nombreux

diagnostics différentiels des syndromes de masse et tumeurs.

Son potentiel hémorragique confère à tout geste invasif, à visée diagnostique et

thérapeutique, un certain nombre de risques. De plus, la difficulté d’accès à certaines

lésions donne à l’imagerie un intérêt tout particulier : elle est un gage de sécurité en

permettant d’approcher dans les meilleures conditions le diagnostic, sans avoir

recours d’emblée à la biopsie, la ponction à l’aiguille fine ou la chirurgie.

Cependant, l’examen anatomo-pathologique reste seul capable de poser un

diagnostic de certitude.

L’anamnèse demeure un élément essentiel à la démarche diagnostique et

l’existence d’une hémopathie permettra d’écarter certains diagnostics différentiels

(lymphome, métastases, infections) (6).

L’exploration anatomique de la moelle a été améliorée par les progrès de la

scintigraphie et surtout de l’IRM ; l’analyse histologique, par ceux de

l’immunohistochimie.

Nous allons détailler les divers moyens d’arriver au diagnostic.

- 35 -


35

LA SCINTIGRAPHIE MEDULLAIRE

Le principe de ce type de scintigraphie est l’enregistrement de la radio-activité

médullaire, quelque soit sa localisation dans l’organisme, après marquage du tissu

de soutien ou des cellules.

Cette exploration précise le degré et la répartition de l’activité hématopoïètique. La

scintigraphie permet un bilan d’extension.

Les foyers d’hyperfixation révèlent une activité hématopoïètique.

La scintigraphie médullaire utilise :

� des isotopes radio-actifs (technetium 99*, fer 52*, fer 59*, indium 111*) ;

� des cellules médullaires qui fixent le marqueur radio-actif (macrophages,

érythroblastes, granulocytes) ;

� les colloïdes, la transferrine, les anticorps monoclonaux.

On compte plusieurs types de marqueurs :

� les érythroblastes marqués au fer 52* ou fer 59* : le fer est spécifique du tissu

hématopoïètique ; cependant, le fer 52* a une courte durée de vie et nécessite

une tomographie à émission de positrons (16); le fer 59* ne constitue pas une

alternative, son utilisation étant limitée du fait de ses propriétés d’émission de

photons à haute énergie, incompatibles avec les caméras gamma ;

� les macrophages avec des colloïdes marqués au technetium 99* : cette technique

a longtemps été retenue grâce à la fiabilité du produit, sa disponibilité et son

faible coût ; cependant, il existait un inconvénient de taille : l’affinité pour le

système réticulo-endothélial ne permettait pas une recherche satisfaisante des

sites abdominaux d’HEM du fait de la fixation au niveau du foie et de la rate ;

� les érythroblastes avec la transferrine marquée à l’indium 111* : l’indium 111*

produit des images comparables à celles obtenues avec les colloïdes et le fer, du

fait de sa distribution au sein de la moelle osseuse et de sa répartition dans les

réticulocytes, mais son coût et sa disponibilité sont moins intéressants ;

� les anticorps monoclonaux (BW 250/183) marqués au Tc-99m réunissent les

avantages des marqueurs précédemment utilisés. Ils sont dirigés contre une

glycoprotéine de la surface des granulocytes (NCA-95). Ils présentent une réelle

alternative car ils sont plus spécifiques de l’activité hématopoïètique, plus fiables,

- 36 -


36

évitant ainsi les faux positifs. Par ailleurs, leur préparation n’est pas plus longue ;

leur stabilité, une fois fixés sur les granulocytes, permet de réaliser des images

pendant 24 h après l’injection (114).

Selon Chen et al., il est intéressant d’associer la scintigraphie à une autre méthode

diagnostique : l’IRM (30).

L’IMAGERIE PAR RESONNANCE MAGNETIQUE

L’IRM représente à ce jour le mode d’investigation le plus adaptée et constitue un

examen de référence (4) (68). Elle présente plusieurs intérêts :

� faire le diagnostic (diagnostic proprement dit, localisation et caractère évolutif de

l’HEM) ;

� réaliser un bilan d’extension de l’HEM (134) ;

� aider à la réalisation du traitement (radiothérapie ou traitement chirurgical par

exemple, avec définition du champ optimal d’irradiation ou du niveau

d’intervention) ;

� évaluer son efficacité et surveiller l’évolution.

L’IRM présente plusieurs avantages :

� son caractère non invasif et non radio-ionisant permettent la répétition des

examens dans le cadre d’une surveillance régulière après traitement ou dans un

contexte d’abstention thérapeutique, ou encore lorsque les autres types

d’imagerie sont contre indiqués (par exemple lors d’une grossesse) ;

� elle ne nécessite pas systématiquement l’utilisation de produit de contraste, ce

qui diminue le risque allergique.

L’IRM montre les principaux constituants de la moelle (cellules hématopoïétiques,

moelle rouge, cellules adipeuses, moelle jaune, structure vasculaire, fibrose), permet

de distinguer la moelle normale et anormale, sans pour autant donner un diagnostic,

contribue à distinguer les foyers actifs des foyers inactifs :

Les masses d’HEM peuvent apparaître hétérogènes ou homogènes selon qu’elles

sont mêlées ou non à des cellules adipeuses et ou des dépôts de fer (surcharges de

type hémosidérose).

- 37 -


37

Foyers actifs Signal intermédiaire en T1 et T2

Foyers inactifs riches en fer Isosignal en T1 et T2

Foyers inactifs riches en graisse Hypersignal en T1 et T2

Dans le cas des compressions médullaires, la lésion apparaît en iso-signal ou léger

hyper-signal en T1 par comparaison à la moelle osseuse des corps vertébraux

adjacents (64) (65), en hyper-signal en T2.

Le rehaussement après injection au gadolinium est variable :

� parfois absent (9),

� modéré (6) (21),

� ou au contraire intense (64) (65) (99),

ce qui lui confère peu d’intérêt.

Par contre, la confrontation des images obtenues par résonance magnétique à celles

issues de l’examen tomodensitométrique permettent de conforter le diagnostic

d’HEM.

L’EXAMEN TOMODENSITOMETRIQUE

Les foyers d’HEM apparaissent comme des masses ayant la densité de tissus mous.

Foyers actifs densité des tissus mous

Foyers inactifs riches en fer hyperdensité

Foyers inactifs riches en graisse hypodensité

Tsitouridis et al. en 1999 ont analysé les images obtenus par scanner et IRM chez 32

patients thalassémiques présentant une HEM paraspinale. Du point de vue

histologique, au stade d’évolution récente, les foyers d’HEM présentent des cellules

matures et immatures ; à un stade plus avancé, les lésions deviennent inactives, on

observe une dégénérescence adipeuse, une fibrose et/ou des dépôts de fer (161).

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38

Du point de vue de l’imagerie, entre une lésion pleinement active et une lésion déjà

évoluée, toutes les combinaisons sont possibles en fonction du stade et donc de

l’âge de la lésion.

TDM

IRM

T1 et T2

f.actifs densité des tissus mous signal intermédiaire

f.inactifs + fer hyperdensité hyposignal

f.inactifs + transf .adip. hypodensité hypersignal

L’EXAMEN ANATOMOPATHOLOGIQUE

L’examen anatomopathologique seul permet un diagnostic de certitude.

Il est réalisé à partir d’une biopsie, d’une pièce d’exérèse ou encore à partir de

matériel obtenu par aspiration à l’aiguille fine. Selon Dardi et al., cette dernière

technique offre une haute sensibilité et une spécificité proche de 100% (42) ; la

biopsie comporte un risque compte tenu du caractère hypervascularisé des lésions

(115).

L’HEM est classiquement diagnostiquée sur la présence des trois lignées

hématopoïètiques.

Cependant, en 1988, Scheuer souligne que la seule présence de mégacaryocytes

permet d’évoquer une localisation extramédullaire d’hématopoïèse (36).

En 1990, Schofied va plus loin en admettant l’idée d’une HEM cutanée constituée

uniquement des mégacaryocytes atypiques dans le cadre d’une myélofibrose (36)

(141).

En 1990, dans une étude sur 14 patients présentant des lésions cutanées d’HEM,

Mizoguschi distingue (113) :

� 9 cas montrant des cellules myéloïdes érythroïdes et mégacaryocytaires ;

� 1 cas avec des cellules myéloïdes et érythroïdes ;

� 3 cas avec uniquement des cellules myéloïdes ;

� 1 cas montrant des monocytes immatures.

- 39 -


39

En 1992, Hoss rappelle que les infiltrats d’HEM ont une composition variée

comprenant des cellules myéloides et/ou érythroïdes et/ou mégacaryocytaires (75).

Une lignée est parfois prédominante (96).

LES TRAITEMENTS

Différentes possibilités thérapeutiques ont été rapportées, mais il n’existe pas à ce

jour de consensus compte tenu du fait que les études n’ont inclus qu’un nombre

limité de patients, avec un suivi évolutif de courte durée. La rareté de cette

complication n’a pas permis la réalisation d’essai thérapeutique contrôlé.

Les foyers d ‘HEM peuvent être découverts ante mortem :

� lors de l’exploration de manifestations cliniques initiales ;

� lors de la surveillance d’une pathologie ;

� ou encore de manière fortuite.

Par conséquent, la démarche thérapeutique varie en fonction du moment et des

circonstances du diagnostic : on optera pour un traitement symptomatologique,

étiologique ou préventif.

De même, le traitement diffère selon l’état général du patient, le degré de gravité ou

d’urgence, l’organe atteint par l’HEM, les traitements déjà reçus (dans l’hypothèse

d’une récidive).

Le principe reste celui du traitement préventif.

Mais la prévention suppose une connaissance de la pathologie initiale et de ses

conséquences. Aussi, dans un second temps, on s’oriente vers le traitement de la

pathologie causale.

Lorsque le traitement étiologique est à son tour impossible, quelqu’en soient les

raisons (intolérance, échec des différentes thérapeutiques…), on a recours, si

besoin, aux traitements symptomatiques.

Devant l’absence de manifestations cliniques, une simple surveillance tant de la

pathologie initiale que de ses éventuelles conséquences peut suffire.

Les traitements connus à ce jour seront utilisés seuls ou en association.

- 40 -


40

LE TRAITEMENT PREVENTIF

La notion de traitement préventif existe par le biais de protocoles transfusionnels

destinés à maintenir un taux d’Hb supérieur à 9g/dl, qui en corrigeant l’anémie,

inhibe dans le même temps la constitution de foyers d’ HEM, sous réserve des

complications potentielles de la transfusion sanguine (134).

Ces traitements ne sont envisageables qu’en cas de pathologies congénitales du

globule rouge ou de myélodysplasie.

LE TRAITEMENT ETIOLOGIQUE

Il est la plupart de temps inexistant :

� certaines pathologies ont une origine génétique (thalassémies) ;

� dans les myélodysplasies.

LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES

LE TRAITEMENT CHIRUGICAL D’UN FOYER D’HEM

La chirurgie présente un double intérêt :

� elle a un rôle thérapeutique propre en permettant l’exérèse totale ou partielle

d’une lésion ;

� elle permet de faire le diagnostic de certitude grâce à l’examen

anatomopathologique de la pièce d’exérèse.

Mais la chirurgie comporte un certain nombre de risques :

� ceux liés à toute intervention et toute anesthésie ;

- 41 -


41

� un risque hémorragique secondaire à l’hypervascularisation des masses d’HEM

(134), d’autant plus grave qu’il concerne des sujets déjà anémiés (101) ;

� des risques liés au contexte clinique : antécédents du patient, notamment cardio-

vasculaires associés à anémie chronique, hémochromatose.

Le recours à un traitement chirurgical est peu fréquent en raison :

� des risques ;

� de la lente et silencieuse évolution de ces lésions, ce qui permet à la pathologie

sous jacente d’évoluer pour son propre compte ;

� des lésions elle mêmes qui peuvent être multiples, étendues, disséminées à tout

l’organisme ;

� de l’existence de moyens thérapeutiques non invasifs, ne laissant à la chirurgie

qu’un rôle thérapeutique d’urgence.

L’évolution aiguë est un phénomène rare. Il peut s’agir d’une complication

hémorragique tels un hémothorax nécessitant un geste d’hémostase, une dyspnée

secondaire à une péricardite ou à un épanchement pleural récidivant, une

compression médullaire d’évolution rapide.

Dans le cas d’une compression médullaire par exemple, la décompression

chirurgicale présente un intérêt thérapeutique avec la libération immédiate de la

moelle et constitue un diagnostic de certitude grâce à l ‘examen histologique de la

pièce d’exérèse (99).

Chang et al. en 2002 rapportent le cas d’une paraplégie aiguë causée par le

saignement d’un foyer d’HEM situé dans l’espace épidural, traitée par laminectomie

chez un patient atteint d’un syndrome myéloprolifératif chronique. Les patients

atteints de syndromes myéloprolifératifs présentent des risques accrus de thrombose

(au niveau des membres, du système nerveux central ou de la rate) et

d’hémorragies (gastro- intestinale ou génito-urinaire le plus souvent). Cet exemple

est particulier à plusieurs titres : c’est une complication hémorragique du système

nerveux périphérique, à partir d’un foyer d’HEM, ayant nécessité un traitement en

urgence (27).

Ohta et al. décrivent un autre cas de laminectomie en urgence (118).

- 42 -


42

Mais, lorsque les lésions sont étendues, par exemple le long du rachis dorsal, ou

qu’elles sont multiples et diffuses, la chirurgie peut ne pas être un traitement de choix

ou être insuffisante (118).

La chirurgie est donc réservée aux cas urgents – aux formes graves ou d’aggravation

rapides (134) - et de ce fait, constitue un traitement symptomatique plutôt

qu’étiologique.

LA SPLENECTOMIE

La rate a un double rôle : un rôle hématopoïètique potentiel d’une part, et

hémolytique d’autre part.

C’est la raison pour laquelle il n’y a pas de consensus sur les attitudes

thérapeutiques.

La splénectomie permet de réduire le volume de l’hémolyse mais parallèlement peut

favoriser le développement d’autres localisations d’HEM (134).

Hocking et al. en 1984 et Haedersdal et al. en 1985 rapportent respectivement des

cas d’HEM cutanée et péricardique après splénectomie, tandis que Sutton et al.

décrivent la régression d’une masse pelvienne d’HEM après cette même intervention

(67) (73) (157).

LA RADIOTHERAPIE

Le traitement radio-ionisant inhibe l’activité hématopoïètique, réduisant ainsi le

volume des masses concernées, quelques soient leurs localisations.

Tout son intérêt repose sur la grande radio-sensibilité du tissu hématopoïètique (4)

(128) (147).

La radiothérapie présente un certain nombre d’avantages :

- 43 -


43

� de faibles doses sont nécessaires : entre 10 et 30 grays, sur une durée variable ;

le premier sujet traité par radiothérapie avait bénéficié avec succès d’une dose de

8 grays (32) ;

� par conséquent, une surface plus grande ou plusieurs petites surfaces peuvent

être traitées (les lésions sont souvent multiples et étagées et le recours à l’IRM

permettra un repérage précis) ;

� elle s’applique quelque soit la localisation : paravertébrale, cutanée ou pleurale

(13) ;

� elle offre une réponse rapide et durable ; les premiers signes d’amélioration

clinique interviennent en moyenne après trois séances ;

� en cas de récidive, à plus ou moins long terme, le même traitement peut être

reconduit ;

� la radiothérapie peut constituer un traitement de première intention, notamment

dans les cas de compression médullaire (4) (32) ;

� elle est utilisée seule ou en association avec d’autres traitements : dans les cas

de compressions médullaires par des masses d’origine hématopoïètique, les

lésions sont souvent plus étendues que ne le laissent présager l’imagerie ; la

radiothérapie, au même titre que l’hypertransfusion est alors un complément

thérapeutique intéressant pour la chirurgie de décompression (37) (121) (158) ; la

radiothérapie peut aussi d’emblée être associée à un traitement par transfusions

(4) ;

� par ailleurs, il présente des qualités d’acceptabilité pour le patient (bonne

tolérance, reproductibilité).

Cependant, la radiothérapie n’est pas dépourvue de risques :

� ceux inhérents au traitement lui même et qui varient selon l’organe irradié (fibrose

pulmonaire, colite radique…) ;

� utilisée seule sur des lésions étendues, elle présente un risque de récidive, et

surtout, non seulement elle fait courir un risque de myélopathie post radique à

plus long terme, mais encore présente un potentiel leucémogène (101) ;

� la myélosuppression est rare compte tenu des faibles doses utilisées et de

l’étendue limitée de la radiation, mais elle existe. On retrouve dans la littérature

un cas de pancytopénie (104) ;

- 44 -


44

� un cas de myélite radique après irradiations répétées dans la même zone (ce qui

sous entend par ailleurs une inefficacité du traitement dans certains cas) ;

� une réaction oedémateuse transitoire aggravant dans un premier temps la

symptomatologie (128) ;

� enfin, la radiothérapie qui fait régresser les masses d’HEM, peut dans certains

contextes pathologiques avoir des conséquences néfastes : une dégénérescence

sarcomateuse dans la maladie de Paget (51).

Compte tenu des différents avantages et inconvénients sus-cités, la radiothérapie,

selon Rey, reste le traitement le plus validé (134).

L’HYPERTRANSFUSION

= transfusions sanguines répétées = transfusions itératives

Le but est d’obtenir et de maintenir un taux d’hémoglobine proche de la normale

(supérieur à 9g/dl). En corrigeant l’anémie, l’hypertransfusion diminuerait le stimulus

de l’hématopoïèse, entraînant une inactivité des masses d’HEM, une baisse du flux

sanguin à leur niveau et donc une réduction de leur taille; c’est la diminution de

l’hyperhémie et celle du flux sanguin qui expliqueraient la rapide réponse clinique

observée (123).

Ce traitement présente un double intérêt (101) :

� thérapeutique en permettant la régression totale ou partielle des lésions ;

� diagnostique : la sensibilité au traitement par hypertransfusion confirmerait

l’activité hématopoïètique des dites masses (permettant parfois d’éviter un geste

chirurgical, une biopsie, une aspiration à l’aiguille fine ou encore une imagerie

radio-ionisante) et participerait au faisceau d’indices en faveur de ce diagnostic.

Par ailleurs, le traitement par transfusions itératives présente lui-même un certain

nombre d’avantages :

� il est le seul traitement possible dans certaines situations physiologiques : Lee et

al. en 1996 donnent pour exemple les cas rapportés chez la femme enceinte (88)

(127) (148), situation particulière à plusieurs titres : anémie physiologique et

besoin accru en hémoglobine ; contre indication des méthodes diagnostiques par

- 45 -


45

imagerie radio-ionisante ; contre indication des chimiothérapies cytotoxiques, de

la radiothérapie, difficulté de la chirurgie ;

� par analogie, ce traitement peut s’adresser aux sujets présentant une contre

indication, une intolérance ou encore une résistance aux autres traitements ;

� ce traitement peut s’appliquer quelque soit l’âge du patient ; Wolmann et al. en

1969 ont pu constaté chez deux enfants traités par hypertransfusion, dans le

cadre d’une thalassémie majeure, une croissance normale, l’absence d’anomalies

osseuses et la régression ou la stabilisation de la splénomégalie (148) ;

� l’amélioration de la qualité de vie chez des patients anémiques ;

� il peut être utilisé en première ou seconde intention (4) (29) (109) (111) ;

� l’hypertransfusion peut être utilisée seule : Aliberti et al. rapportent le cas de deux

sujets thalassémiques ayant présenté un syndrome de compression médullaire

secondaire à un foyer d’HEM ; 4 ans après un traitement par transfusions

sanguines seules, on n’observe pas de récidive (4). Chehal et al. décrivent deux

cas similaires ayant parfaitement répondu à ce traitement (29). Enfin, Mancuso et

al . rapportent le cas d’un syndrome de la queue de cheval dû à une HEM et traité

par transfusions (109) ;

� associée à d’autres traitements, elle a une action thérapeutique propre et diminue

les effets secondaires éventuels du co-traitement (pour exemple : anémie liée à la

radiothérapie, risque hémorragique lors d’un geste chirurgical).

Cependant, l’hypertransfusion n’est pas le traitement idéal ; elle comporte un certain

nombre de risques connus ou non :

� elle ne suffit pas toujours à traiter les masses d’HEM et n’offre parfois qu’une

solution transitoire avant la radiothérapie ou la chirurgie ;

� elle est fonction des disponibilités des centres de transfusion sanguine ; il peut

exister des difficultés d’approvisionnement ;

� le risque infectieux ;

� l’hémosidérose qui nécessite une surveillance de la ferritine associée parfois à un

traitement chélateur du fer, particulièrement contraignant ;

� l’allo-immunisation qui interdit le recours ultérieur à la transfusion, chez des sujets

suivis dans le cadre d’une hémopathie ;

- 46 -


46

� enfin, les cas graves d’intolérance à la transfusion sanguine : Corradu et al.

rapportent celui d’une patiente de 18 ans suivie pour une béta thalassémie

homozygote depuis l’âge de 7 ans et ayant présenté un syndrome de la queue de

cheval secondaire à un foyer d’HEM ; le traitement par transfusion n’a pas été

possible du fait de la survenue de graves crises hémolytiques (37).

L’ERYTHROPOIETINE

On la retrouve associée pour la première fois à la radiothérapie chez un sujet ayant

une thalassémie intermédiaire et ne pouvant bénéficier d’une traitement en raison

d’une allo-immunisation (35). Elle paraît peu envisageable dans les syndromes

myéloprolifératifs.

LES CHIMIOTHERAPIES

L’HYDROXYUREE (25)

Il s’agit d’un inhibiteur de la ribonucléotide réductase commercialisée sous le nom

d’Hydréa*. C’est un agent cytotoxique utilisé depuis plus de 30 ans.

Il est utilisé dans le traitement de syndromes myéloprolifératifs. Son utilisation dans

certains syndromes thalassémiques fait suite à des expériences réalisées par Letwin

sur des singes anémiques chez qui l’hydroxyurée a permis l’augmentation de

synthèse d’HbF (25). Il agirait de deux manières : en réduisant le volume du tissu

hématopoïètique par inhibition de la prolifération cellulaire et en stimulant la

production d’hémoglobine fœtale (21) (89) (134). Chez ces patients, le traitement a

permis :

� non seulement une augmentation de l’efficacité de l’érythropoïèse en induisant la

synthèse de HbF, sans augmentation parallèle de l’érythropoïèse médullaire (on

observe une réduction du taux de chaîne de globine alpha, une augmentation du

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47

taux d’Hb totale et d’HbF, ainsi que du taux de récepteur soluble à la

transferrine) ;

� mais encore, la régression totale ou partielle de l’HEM.

Cette chimiothérapie offre certains avantages :

� elle est en général bien tolérée ;

� elle est administrée per os, en ambulatoire ;

� en pratique, on utilise de faibles doses (7,5 à 12mg/kg/j), mais la dose optimale

n‘est pas connue .

Parallèlement, le traitement par l’hydroxyurée comporte certains risques :

� un potentiel hépatotoxique, surtout chez des patients présentant par ailleurs des

hépatopathies préexistantes (notamment surcharge ferrique hépatique chez ces

sujets polytransfusés) ;

� des cas de myélotoxicité et / ou de diminution du taux d’Hb pour des doses entre

15 et 20mg/kg/j, doses pourtant utilisées dans le cadre d’autres hémopathies

(25) ;

� le risque leucémique et celui d’une toxicité à long terme ne peuvent pas non plus

être exclus.

Là encore, le caractère rare de l’HEM n’autorise que des études sur un nombre limité

de patients et des études prospectives restent nécessaires.

LES AUTRES CHIMIOTHERAPIES

� la mythramycine ou calcitonine dans une maladie de Paget (51).

� les stéroïdes, dans le cas particulier des compressions médullaires permettent de

diminuer ou faire régresser la symptomatologie. Mais ce n’est là que l’effet anti

oedémateux qui est a l’origine de l’amélioration observée ; ils n’ont pas de rôle

propre dans le traitement de l’HEM à ce jour et peuvent simplement y être

associés (116) (123).

� le chlorambucil (54)

- 48 -


48

L’ABSTENTION THERAPEUTIQUE

La question est celle du traitement d’une masse d’HEM asymptomatique, de

découverte fortuite ou dans le cadre d’un bilan d’extension : faut-il traiter l’HEM pour

elle même ? Ou faut-il au contraire la préserver car elle constituerait une réaction

positive de l’organisme face à la pathologie sous jacente ?

La revue de la littérature permet de conclure que les cas traités présentaient une

symptomatologie, parfois grave puisque ayant nécessité des traitements d’urgence.

Dans d’autres cas, la surveillance peut suffire. Notre exemple en témoigne : les

foyers d’HEM ont été mis en évidence à l’occasion de dorsalgies, or rien ne prouve

qu’elles étaient secondaires aux lésions sus-citées. A ce jour, aucune autre

symptomatologie n ‘est apparue.

Enfin, l’évolution spontanée - lente et bénigne – peut être favorable et ne pas

nécessiter de traitement compte tenu d’une stabilisation de la clinique (47) (53).

- 49 -


49

CONCLUSION

Des dorsalgies sont apparues chez un sujet suivi depuis plusieurs années pour

myélodysplasie. Elles ont été le mode de révélation de l’HEM, HEM confirmée par

l’IRM.

Les douleurs ont régressé sous traitement antalgique simple, ce qui peut laisser

penser que les douleurs n’étaient pas liées à la masse d’HEM, et que la découverte

a été fortuite. On peut aussi penser que les dites douleurs se sont amendées grâce

aux transfusions sanguines régulièrement pratiquées dans le cadre du traitement de

l’anémie chronique, et que par conséquent, il s’agissait d’un syndrome de

compression médullaire a minima.

Le but de notre travail a été à partir de l’observation d’un cas de rappeler l’existence

de l’HEM.

L’HEM est une réaction à l’anémie chronique.

Elle est principalement rattachée à des hémopathies déjà évoluées, le plus souvent

thalassémies et myélofibroses primitives.

Mais on observe aussi des HEM dans d’autres hémopathies, notamment des

myélodysplasies mais très rarement ; des pathologies non hématologiques et même

en dehors de toute affection.

Il n’y a pas de consensus sur les mécanismes en cause et on peut retenir l’idée

d’une théorie multifactorielle.

L’HEM se présente sous forme de masse unique ou multiple. Le mode de révélation

est très variable, compte de la diversité des organes concernés, mais, plus souvent

encore, l’HEM est asymptomatique.

Les progrès de l’imagerie ont permis d’approcher un diagnostic de certitude en

réalisant un faisceau d’indices, en se passant la plupart du temps de la chirurgie.

L’IRM constitue un examen de référence, tandis que la scintigraphie permet d’affiner

le diagnostic et de réaliser un bilan d’extension d’autres foyers d’HEM éventuels.

Mais, le diagnostic de certitude reste l’examen anatomopathologique.

Il n’y a pas de consensus sur l’attitude thérapeutique, mais il ressort de la revue de la

littérature d’une part, que le traitement chirurgical est réservé aux situations

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50

d’urgence, quand le pronostic vital est engagé ; d’autre part, que les autres

traitements (radiothérapie, chimiothérapie, hypertransfusion) sont diversement

associés en fonction des situations cliniques. Enfin, dans certains cas, une simple

surveillance suffit.

L’HEM reste un phénomène rare mais non exceptionnel.

Le clinicien doit savoir y penser devant toute masse, spécialement quand il existe

une hémopathie sous jacente, et adresser le patient à un service spécialisé.

- 51 -


51

ANNEXES Figure 1 : Scanner, coupe axiale, fenêtre osseuse. Figure 2 : Scanner, coupe axiale. Figure 3 : IRM, séquence sagittale pondérée en T1 sans injection. Figure 4 : IRM, séquence sagittale pondérée en T1. Figure 5 : IRM, séquence sagittale pondérée en T1 avec injection et suppression

de graisse. Figure 6 : IRM, séquence axiale pondérée en T1 avec injection. Figure 7 : Scintigraphie à l’Indium 111. Figure 8 : Développement embryonnaire et fœtal de l’hématopoïèse. Figure 9 : Représentation schématique de l’hématopoïèse.

- 52 -


52

Figure 1 : Scanner, coupe axiale, fenêtre osseuse

Aspect très dense des corps vertébraux (myélofibrose) et HEM (astérisque)

Figure 2 : Scanner, coupe axiale.

Prolifération hématopoïétique extra médullaire para vertébrale hétérogène (graisse +

tissues hématopoïétique

*

- 53 -


53

Figure 3 : IRM, séquence sagittale pondérée en T1 sans injection.

Signal très bas des corps vertébraux en rapport avec la myélofibrose. Compression

épidurale postérieure (flèches)

- 54 -


54

Figure 4 : IRM, Séquence sagittale pondérée en T1

Compression postérieure par la prolifération hématopoïétique extra médullaire

- 55 -


55

Figure 5 : IRM, Séquence sagittale pondérée en T1 avec injection et

suppression de graisse

Rehaussement de la moelle hématopoïétique hyperactive

- 56 -


56

Figure 6 : IRM, séquence axiale pondérée en T1 avec injection.

La prolifération extramédullaire est visible en arrière de la moelle (astérisque), mais

aussi dans les régions para-vertébrales

*

- 57 -


57

Figure 7 : Scintigraphie à l’Indium 111

- 58 -


58

Figure 8 : Développement embryonnaire et fœtal de l’hématopoïèse.

5 6

100%

75%

50%

25%

Activité hématopoïètique

Sac vitellin Foie

Rate

Moelle osseuse

1 2 3 4 7 8 9 Mois de gestation

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59

Figure 9 : Représentation schématique de l’hématopoïèse (182).

Globule Rouge Monocyte / Macrophage

Polynucléaire neutrophile

Polynucléaire éosinophile

Polynucléaire basophile / Mastocyte

Plaquette

Réticulocyte PN à noyau non segmenté

Métamyélocyte Mégacaryocyte

Métamyélocyte

E.blaste acidophile

Myélocyte Myélocyte Promégacaryocyte

E.blaste polychromatophile

Erythroblaste basophile

Promonocyte Promyélocyte Promyélocyte

Mégacaryoblaste

Proérythroblaste

Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste

CFU-E CFU-M CFU-G

BFU-E CFU-GM BFU-Meg CFU-Eo CFU-B / CFU-MAST

CFU-GEMM

CFU-S CFU-L

PRE-B

PRE-T

Lymphocyte B

Lymphocyte T

CELLULE SOUCHE PLURIPOTENTE 1

2

4

3

1 = Cellules souche 2 = Progéniteurs 3 = Précurseurs 4 = Cellules sanguines matures

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SOUTENANCE A CRETEIL

ANNEE : 2004

NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : ARROUASSE RAPHAELE

DIRECTEUR DE THESE : DOCTEUR VINCENT LEVY

TITRE DE LA THESE : HEMATOPOIESE EXTRAMEDULLAIRE PARAVERTEBRALE CHEZ UN SUJET PRESENTANT UNE MYELODYSPLASIE L’apparition de dorsalgies chez un sujet ayant une myélodysplasie doit faire évoquer

une évolution tumorale, notamment une hématopoïèse extra-médullaire, complication

rare mais non exceptionnelle.

L’étude du cas rapporté ainsi qu’une revue de la littérature ont permis de faire le

point sur les modes de révélation, les pathologies en cause, l’étiopathogénie, ainsi

que les moyens diagnostiques et thérapeutiques.

MOTS-CLES : Anémie Syndromes myélodysplasiques Hématopoïèse extra-médullaire

ADRESSE DE L’U.F.R. : 8, Rue du Général SARRAIL 94010 CRETEIL CEDEX

Documents

SOUTENANCE A CRETEIL UNIVERSITE PARIS VAL …doxa.u-pec.fr/theses/th0217213.pdf · les autres organes peuvent être touchés. L’HEM reste un phénomène rare auquel il est cependant