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Le 12 février 2016

DIU

Chef de projet en recherche

clinique, IDE et TEC

Vigilance des essais cliniques :

une évaluation en continue

de la sécurité des personnes

V. ACAR

Responsable du secteur

Vigilance – DRCD-Siège

Département de la Recherche

Clinique et du Développement

DRCD

© V. ACAR 12 février 2016 2

Plan 1- Introduction : les vigilances sanitaires en France

1-1 Quelques étapes et dates clés

1-2 Quelles vigilances sanitaires en France ?

2- Vigilance applicable aux Recherches Biomédicales

2-1 Dispositions législatives et réglementaires

2-2 Définitions/Acronymes

2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche

2-3-1 Pourquoi ?

2-3-2 Comment et quels sont les acteurs impliqués ?

2-3-2-1 En amont du démarrage de la recherche

2-3-2-2 Au cours de la recherche

Les responsabilités de l‟investigateur

Les responsabilités du promoteur en terme de vigilance

DRCD


3- Présentation de la vigilance des recherches biomédicales dont l’AP-HP est promoteur

3-1 L‟organisation du secteur Vigilance du DRCD-AP-HP

3-2 Les chiffres-clés en 2015

3-3 Le circuit actuel des EIG

3-4 Le système documentaire

3-5 Les dispositions particulières AP-HP

3-5-1 La notification des EIG

3-5-2 Les demandes d‟informations complémentaires

3-5-3 L‟évaluation du caractère attendu/inattendu par le promoteur

3-5-4 La veille assurée par le secteur Vigilance

3-5-5 La mise en place d‟un nouveau logiciel de gestion de données de vigilance

3-5-6 L‟expertise Vigilance AP-HP

3-5-7 Le formulaire de notification d‟EIG

3-5-8 Le document de référence

Conclusion

Plan

DRCD


1- Introduction : les vigilances sanitaires

en France 1-1 Quelques étapes et dates clés

Affaire de la thalidomide 1957 : commercialisation du CONTERGAN® en Allemagne comme

hypnotique ;

1959 : recrudescence de malformations congénitales à type de

phocomélie etc. ;

1961 : caractère tératogène de la thalidomide démontré retrait en

Allemagne puis dans les autres pays ;

1967 : mise en place d’un système de détection d’EI par l’OMS ;

1973 : mise en place d’un système de détection d’EI en France.

Actuellement : AMM en association au melphalan et à la prednisone pour le traitement de 1ère ligne des patients âgés de + de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. Prescrit et délivré conformément au programme de prévention des grossesses.

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Affaire du Distilbène® (Diéthylstilbestrol (DES)) Entre 1948 et 1977 : prescription aux femmes enceintes en France pour

prévenir les avortements spontanés, les hémorragies gravidiques et le diabète gestationnel ;

1971 : 1ers cas de cancers du vagin chez des jeunes filles exposées in utero au diéthylstilbestrol (DES) ;

1975 : publication d’un des premiers cas français d’adénocarcinome vaginal chez une jeune fille ;

1976 : suppression en France de l’indication « avortements spontanés à répétition » ;

1977 : ajout de la contre-indication d’utilisation chez la femme enceinte.

Actuellement : AMM du DES (Distilbène®) dans le traitement du cancer de la prostate.

DRCD


Talc Morhange

Début 1972 : encéphalites graves du nourrisson dans l’Yonne et les

Ardennes (+ de 200 enfants atteints)

Présence d’un bactéricide (Hexachlorophène) mélangé à 600 kg de talc

lors d’une erreur de manipulation en usine.

Août 1972 : flacons retirés de la vente 4 mois après les premiers cas

DRCD


Affaire du Mediator® (benfluorex) Commercialisé en France de 1976 à 2009

Initialement, le Mediator® était prescrit chez des patients ayant une

hypertriglycéridémie ou une hyperglycémie.

Au moment du retrait du produit, sa seule indication était en

complément à un régime adapté chez les diabétiques en

surcharge pondérale.

1998 : trois médecins de la sécurité sociale alertent l’agence du

médicament sur les risques du Mediator® en tant que coupe-faim ;

Mars 2009 : la pneumologue Irène Frachon alerte sur les risques

cardiaques (valvulopathies, hypertension artérielle pulmonaire)

liés à la prise de ce médicament ;

30 novembre 2009 : retrait de marché du Mediator® ;

20 juillet 2010 : retrait d’AMM.

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Affaire de Diane® 35 Juillet 1987 : obtention de son AMM en France dans le traitement de l'acné chez

la femme ;

Fin janvier 2013 : décision de suspension d’AMM de Diane® 35 et de ses

génériques par l’ANSM en raison des risques thrombo-emboliques veineux et

de son usage détourné comme pilule contraceptive ;

21 mai 2013 : mise en œuvre de la suspension d’AMM dans l’attente de la

décision de la Commission Européenne ;

13 janvier 2014 : remise sur le marché en France avec restriction de l’indication,

modification des contre-indications et renforcement des mises en garde ;

18 décembre 2014 : mise à disposition de documents pour minimiser le risque

thromboembolique (plan de gestion des risques).

- document d‟aide à la prescription listant les facteurs de risque thromboembolique ;

- carte-patiente (partie détachable de la notice) alertant sur les signes de thrombose.

DRCD


1961 drame de la thalidomide : organiser la surveillance des EI

1971 création du Who Drug Monitoring Center (OMS)

1973 6 unités pilotes hospitalières de Pharmacovigilance (France)

1982 décret sur organisation de la Pharmacovigilance (France)

1984 décret sur obligation légale de déclaration (France)

1988 loi Huriet-Sérusclat sur la recherche sur le médicament innovant, dérivée des BPC publiées en 1987

1995 nouvelle définition et extension de l’obligation légale de déclaration (France) ; création de la

pharmacovigilance européenne

2009-2012 loi Jardé (risk-based approach) relative aux RBM impliquant les personnes

2013 rapport de mission sur la réorganisation des vigilances sanitaires (DGS)

1er juillet 2013 instruction DGOS/PF2/2013/298 relative au programme national pour la sécurité des patients

20 décembre

2013

feu vert des représentants des 28 Etats-membres de l’UE à la finalisation de nouvelles règles sur les

essais cliniques (adoption au niveau européen prévue au printemps 2014)

16 avril 2014 règlement européen N°536/2014 du parlement européen et du conseil relatif aux essais cliniques de

médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE

20 mars 2015

2 arrêtés modifiant les arrêtés du 14 avril 2014

-- fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits

nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain,

-- fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une recherche

biomédicale portant sur un médicament à usage humain

28 septembre

2015

lancement de la phase pilote : simuler la future organisation imposée par ce règlement européen tout

en respectant la réglementation actuelle

En résumé :

DRCD


1- Introduction : les vigilances sanitaires

en France

Ensemble des techniques :

d‟IDENTIFICATION,

d‟EVALUATION et

de PREVENTION du risque d’incident et d’effet

indésirable, que ce risque soit potentiel ou avéré.

Toutes les vigilances ont une finalité commune qui est

d‟assurer une veille sanitaire en exerçant notamment

une surveillance des incidents et effets indésirables.

1-2 Quelles vigilances sanitaires en France ?

DRCD


Pharmacovigilance Résultant de l‟utilisation de médicaments à

usage humain et de matières premières à

usage pharmaceutique

ANSM*

Matériovigilance Résultant de l‟usage des dispositifs

médicaux et produits thérapeutiques

annexes

ANSM

Réactovigilance Résultant de l‟usage des dispositifs de

diagnostic in vitro

ANSM

Hémovigilance Résultant de l‟utilisation pour l‟ensemble de

la chaîne transfusionnelle du prélèvement

du donneur au suivi post-transfusionnel du

receveur de produits sanguins labiles

ANSM

*Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

DRCD


Biovigilance Résultant de l‟utilisation pour

l‟ensemble de la chaîne de

greffe du prélèvement du

donneur au suivi post-greffe du

receveur d‟organes, de tissus,

de cellules d‟origine humaine

excepté le sang et les gamètes

ANSM

Cosmétovigilance Résultant de l‟utilisation de

cosmétiques

ANSM

Vigilance des produits

de tatouage

Résultant de l‟utilisation de

produits de tatouage

ANSM

Pharmacodépendance

ou addictovigilance

Résultant de l‟utilisation de

substances psycho-actives

(stupéfiants et psychotropes)

ANSM

DRCD


Vigilance

applicable aux

recherches

biomédicales

Résultant de la participation à une

recherche biomédicale

ANSM

Nutrivigilance Résultant de la consommation de

complément(s) alimentaire(s) ou de

certain(s) produit(s) alimentaire(s)

ANSES**

Vigilance

vétérinaire

Résultant de l‟utilisation de médicament

vétérinaire chez l‟animal et pour les

personnes en contact avec le

médicament et l‟animal traité

ANSES

Toxicovigilance Résultant des effets toxiques pour

l‟homme d‟un produit, d‟une substance

ou d‟une pollution

ANSES

** Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l‟alimentation, de l‟environnement et du travail

DRCD


La réglementation en Europe Directive 2001/20/CE relative à « l’application des bonnes

pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques des médicaments à usage humain » :

Article 16 : Notification des événements indésirables

Article 17 : Notification des effets indésirables graves

Article 18 : Indications concernant les rapports

Detailed guidances : Données à introduire dans la base de données européenne des essais cliniques et

méthodes pour les échanges par voie électronique de ces données

detailed guidance on the European clinical database (EUDRACT database) (avril 2003)

detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (avril 2003)

Indications détaillées concernant l‟établissement, la vérification et la présentation des rapports sur les événements/effets indésirables fondés sur des essais cliniques de médicaments à usage humain (« CT3 »)

detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (‘CT-3’) (juin 2011)

2-1 Dispositions législatives et réglementaires

2- Vigilance applicable aux Recherches Biomédicales

DRCD


La réglementation en Europe

Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE

adopté le 16 avril 2014 :

ne pourra être appliqué qu‟après la publication d‟un document attestant le bon fonctionnement du portail de l‟union qui sera le lieu unique d’échange.

le règlement sur les essais cliniques deviendra effectif en octobre

2018 « au plus tard ».

DRCD





Champ d‟application : RBM Médicament

Typologie de la recherche : « approche basée sur le risque »

Le texte européen établit une typologie comprenant 3 catégories de recherches en fonction du degré d‟intervention et de risque ajoutés par la recherche :

Les recherches interventionnelles appelées « essais cliniques » ; Les recherches interventionnelles qui comportent des risques et des

contraintes minimes, appelées « essais cliniques à faible intervention » ;

Les recherches non interventionnelles appelées « études non interventionnelles ».

DRCD


La réglementation en Europe Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE


Article 40 :

L‟agence européenne des médicaments constitue et tient à jour une

base de données électronique pour les SUSAR.

L‟agence élabore un formulaire standard en ligne structuré pour la

notification par le promoteur des SUSAR (suspicion d‟effet indésirable

grave inattendu).

Article 41 relative à la notification par l‟investigateur des EI et EIG au promoteur :

Si l‟investigateur prend connaissance d‟un EIG dont il suspecte un lien de causalité avec le médicament expérimental survenant après la fin de l‟essai clinique chez un participant qu‟il a traité, il en informe le promoteur sans retard.

DRCD





Article 42 :

Le promoteur déclare par voie électronique et sans délai à la base de

données toutes les informations pertinentes sur des SUSAR.

Délais de déclaration : 7/15 jours selon le critère de gravité.

Si le promoteur, par manque de ressources n‟est pas en mesure de

transmettre la notification à la base de données, et qu‟il reçoit l‟accord

de l‟état membre concerné, il peut transmettre à l‟état membre dans

lequel le SUSAR est survenu.

Article 43 :

Envoi des RAS par le biais de la base de données européenne.

DRCD



Directive 90/385/CEE relative aux dispositifs médicaux implantables

actifs

Directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux

Annexe X relative à l‟évaluation clinique

« Tous les événements indésirables graves doivent être intégralement enregistrés et communiqués

immédiatement à l'ensemble des autorités compétentes des États membres dans lesquels sont

réalisées les investigations cliniques. »

Exigence issue de la directive 2007/47/CE modifiant les directives 90/385/CEE et

93/42/CEE

Aspect de la directive non transposé à ce jour en droit français

Guides d’application des directives 90/385/CEE et 93/42/CEE publiés par la commission

européenne = recommandations MEDDEV

Guide MEDDEV 2.7/3 December 2010: CLINICAL INVESTIGATIONS: SERIOUS ADVERSE

EVENT REPORTING UNDER DIRECTIVES 90/385/EEC AND 93/42/EEC

DRCD



ICH guideline E2F - Note for guidance on development safety

update reports Septembre 2010

Note for guidance on development safety update report

EMA/CHMP/ICH/309348/2008

DRCD


La réglementation en France

Loi de santé publique n°2004-806 du 9 août 2004.

Décret n°2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le chapitre Ier du titre II

du livre Ier de la première partie du Code de la Santé Publique relatif

aux recherches biomédicales.

Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques

cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des

médicaments à usage humain, appelée par l‟article L.1121-3 du Code

de la Santé Publique.

Loi n° 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la

personne (Loi Jardé) - en attente de publication de son décret

d‟application.

Recherches interventionnelles

Recherches

biomédicales (RBM)

Recherches

Soins Courants

• Médicaments,

• Dispositifs médicaux,

• Cosmétiques,

• Organes, tissus,

produits sanguins

labiles,

• Hors Produit de Santé

• Évaluation d‟actes

(consensus

professionnel)

• Modalités

particulières de

surveillance

Recherches non

interventionnelles

• Actes / produits utilisés

dans le cadre de la prise

en charge habituelle

(soin)

• Pas de procédure

supplémentaire ou

inhabituelle

DRCD


Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales

portant sur un médicament à usage humain :

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant les

modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une

recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.

Envoi du rapport annuel de sécurité :

à l‟ANSM par courrier électronique accompagné d‟un courrier de transmission,

au CPP concerné par courrier ou par voie électronique.

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le

contenu et les modalités des déclarations d‟effets indésirables et des faits

nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament

à usage humain.


DRCD



portant sur un médicament à usage humain :

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les

modalités des déclarations d‟effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de

recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.


Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu

et les modalités des déclarations d'effets

indésirables et des faits nouveaux dans le cadre

de recherche biomédicale portant sur un

médicament à usage humain

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l'arrêté du 14

avril 2014 fixant la forme, le contenu et les

modalités des déclarations d'effets indésirables et

des faits nouveaux dans le cadre de recherche

biomédicale portant sur un médicament à usage

humain

« Pour chaque événement indésirable grave suspecté

d’être dû au médicament expérimental et aux autres

traitements éventuels, il évalue le lien de causalité

ainsi que le caractère inattendu de ces

événements. Lorsque les évaluations du lien de

causalité réalisées par l’investigateur et le promoteur

diffèrent, elles sont toutes les deux mentionnées dans

la déclaration prévue aux articles R1123-51 et R.1123-

56 du code de la santé publique. »

« Pour chaque événement indésirable grave, il évalue

le lien de causalité avec le médicament expérimental

et les autres traitements éventuels ainsi que le

caractère inattendu de ces événements. Lorsque les

évaluations du lien de causalité réalisées par

l’investigateur et le promoteur diffèrent, elles sont

toutes les deux mentionnées dans la déclaration

prévue aux articles R.1123-42 et R.1123-47 du code

de la santé publique. »

Il n’y a pas de réelles modifications de l’arrêté. L’énoncé est en revanche plus

clair et les articles référents dans le CSP sont modifiés.

DRCD



portant sur un dispositif médical (DM) ou sur un DM de diagnostic in

vitro :

Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des

déclarations d‟effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d‟une

recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou un dispositif médical de

diagnostic in vitro.

Arrêté du 24 août 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu

du rapport de sécurité d‟une recherche biomédicale portant sur un dispositif

médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro.


DRCD



ne portant pas sur un produit mentionné à l'article L. 5311-1 du

Code de la Santé Publique :

Arrêté du 24 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des

déclarations d‟effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de

recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l‟article

L. 5311-1 du Code de la Santé Publique.

Arrêté du 15 août 2007 fixant les modalités de déclaration, la forme et le

contenu du rapport de sécurité d‟une recherche biomédicale ne portant pas sur

un produit mentionné à l‟article L. 5311-1 du Code de la Santé Publique.


DRCD



portant sur un produit biologique :

Arrêté du 15 décembre 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le

contenu du rapport annuel de sécurité pour les recherches biomédicales portant

sur les produits sanguins labiles, les organes, les tissus d‟origine humaine ou

animale, les préparations de thérapie cellulaire mentionnées à l‟article L. 1243-1

du Code de la Santé Publique.


DRCD


Avis aux promoteurs diffusé par l‟ANSM : Mise en place et conduite en

France d‟essais cliniques portant sur les médicaments, y compris les

essais cliniques portant sur les médicaments de thérapie innovante

(01/09/2015) L‟ANSM prévoit de publier un tome 2 de l'avis aux promoteurs relatif à la vigilance des

essais cliniques de médicaments.

Avis aux promoteurs diffusé par l‟ANSM : Mise en place et conduite en

France d‟essais cliniques portant sur des dispositifs médicaux et

dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (30/07/2013)

Avis aux promoteurs d‟essais cliniques ne portant pas sur des produits

de santé : mise en place et conduite des essais en France (01/01/2009)

Avis aux promoteurs d‟essais cliniques portant sur une préparation de

thérapie cellulaire, tissus, organes, produit sanguin labile (10/11/2009)


DRCD


Phase pilote de déclaration des EIG mise en place par l’ANSM = recommandations

Cf. site internet de l‟ANSM: http://ansm.sante.fr/Activites/Dispositifs-

medicaux-et-dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro/Phase-pilote-pour-les-EIGs/(offset)/4

Permet aux promoteurs institutionnels et industriels d’appliquer les exigences européennes en matière de déclaration des EIG dans l’attente de leur transposition en droit français

Mise à disposition d’un format-type de tableau de déclaration en

langue française pour les essais qui se déroulent uniquement en France

http://ansm.sante.fr/Activites/Dispositifs-medicaux-et-dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro/Phase-pilote-pour-les-EIGs/(offset)/4

























DRCD


Loi Jardé du 5 mars 2012 (en attente du décret d’application)

Recherche

interventionnelle

Recherche

interventionnelle

à risque minime

Recherche non

interventionnelle

Consentement Ecrit Ecrit ou oral Non-opposition

CPP Oui Oui Oui

ANSM Oui Non (mais envoi

résumé et avis

CPP)

Non (mais envoi

résumé et avis

CPP)

Promoteur Oui Oui Oui

Evénements

Indésirables

Graves

X

(ANSM, CPP)

X

(ANSM)

X

(ANSM)

DRCD


2-2 Définitions

Événement indésirable :

Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se

prête à 1 recherche biomédicale, qu‟elle soit liée ou non à la

recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.

(BPC§1.25)

Effet indésirable d’une recherche ne portant pas sur un

produit de santé :

Tout événement indésirable dû à la recherche.

Effet indésirable d’un médicament expérimental :

Toute réaction nocive et non désirée à un médicament

expérimental quelle que soit la dose administrée.

DRCD


Médicament expérimental (ME) :

«Tout principe actif sous une forme pharmaceutique

ou placebo expérimenté

ou

tout médicament utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d‟une AMM, mais

- utilisés ou présentés différemment de la spécialité autorisée, - ou utilisés pour une indication non autorisée, - ou en vue d‟obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée.»

(BPC§1.34)

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.come4news.com/images/stories/Divers/medicament-anim.jpg&imgrefurl=http://www.come4news.com/les-medicaments-generiques-sont-ils-aussi-efficaces-que-les-medicaments-de-marque-8157&usg=__eEJ3gbk0Bq2pKA8vWidxrLTN6N4=&h=300&w=400&sz=23&hl=fr&start=2&zoom=1&tbnid=TIAeTq1oSVi3_M:&tbnh=93&tbnw=124&ei=_bhDT_G7N4HKhAeczrG1BQ&prev=/images?q=image+medicaments&hl=fr&sa=X&gbv=2&tbm=isch&itbs=1

DRCD


Effet indésirable d'un dispositif médical (DM)

expérimental :

Toute réaction nocive et non désirée à un DM ou tout incident qui aurait

pu entraîner cette réaction si une action appropriée n'avait pas été

effectuée, chez une personne qui se prête à la recherche ou chez

l'utilisateur du DM

ou

Tout effet lié à une défaillance ou une altération d'un DM de diagnostic in

vitro et néfaste pour la santé d'une personne qui se prête à la recherche.

DRCD


Incident : (Hémovigilance : Art. R. 1221-23 / Biovigilance : Art. R. 1211-31 /

Matériovigilance : Art. R. 5212-15 / Réactovigilance : Art. R. 5222-2 du CSP)

Fait susceptible d‟affecter la qualité et la sécurité d‟emploi du produit et

donc de représenter un risque pour la santé des personnes. Cet incident

peut survenir au cours de la chaîne de fabrication du produit de santé et

jusqu‟à son utilisation. Il est susceptible d‟entraîner un effet indésirable.

Incident technique = tout dysfonctionnement, anomalie, détérioration, difficulté ou

problème d‟utilisation (réglage, pose, installation)

DRCD


Evénement ou effet indésirable grave (EIG) : • décès

• mise en jeu du pronostic vital

• hospitalisation ou prolongation d‟hospitalisation

• incapacité ou handicap important ou durable

• anomalie ou malformation congénitale

et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée

(BPC§1.26)

ou tout autre événement indésirable jugé comme « médicalement

significatif ».

DRCD


Effet indésirable inattendu :

Tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne

concorde pas avec les informations figurant dans :

le RCP lorsque le ME dispose d‟une AMM dans un État membre de la

CEE et qu‟il est utilisé conformément à celle-ci, (BPC§1.21),

Attention : le RCP ne correspond pas en totalité à la monographie du

médicament dans le dictionnaire Vidal®.

la notice d’instruction ou la notice d’utilisation complétée de la liste

des effets indésirables attendus accompagnée de la justification du

caractère attendu de ces effets (lorsque le DM fait l‟objet d‟un marquage

CE),

la brochure pour l’investigateur ou le protocole (dans les autres cas).

DRCD


Suspicions d’effets indésirables :

Tous les événements indésirables pour lesquels l'investigateur ou le promoteur estiment qu'une relation de causalité avec l‟élément expérimental peut être raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d'effets indésirables.

Cas en vigilance :

Un cas correspond à la survenue d‟un ou plusieurs évènements indésirables graves pour un patient donné (formulaire de notification initiale d‟un EIG et rapports de suivi).

Imputabilité :

Analyse, au cas par cas, du lien de causalité entre la recherche et la survenue d'un EI.

DRCD


Fait nouveau :

Toute nouvelle donnée de sécurité

pouvant conduire à une réévaluation du rapport des bénéfices et des

risques de la recherche ou du médicament expérimental ou

qui pourrait être suffisant pour envisager des modifications dans

l‟administration du médicament expérimental, dans la conduite de la

recherche, ou des documents relatifs à la recherche.

Exemples :

augmentation de la fréquence d’apparition d’un effet indésirable grave attendu,

risque significatif pour la population de l’essai comme par ex un manque d’efficacité du ME

utilisé dans le traitement d’une maladie mettant en jeu le pronostic vital,

arrêt anticipé ou une interruption temporaire pour des raisons de sécurité d’un essai

conduit avec le même médicament expérimental dans un autre pays.

DRCD


Exemple de fait nouveau

Groupe I : XX seule (groupe contrôle)

Groupe II : XX + YY

Groupe III : XX + ZZ

Objectif principal :

sélectionner la ou les meilleure(s) combinaison(s) de XX dans le traitement des

syndromes myélodysplasiques.

Survenue de 6 cas d’hémorragies d’évolution fatale [3 dans le groupe III et 3

dans le groupe I].

Recommandations du CSI :

Surveillance de la NFS toutes les semaines

Réduction de la posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg, chez les patients présentant

une récidive d‟un événement thrombocytopénique et hémorragique ayant nécessité

une hospitalisation.

DRCD


Exemple de fait nouveau

Mise en en place des actions suivantes par le promoteur :

Rappel aux investigateurs des règles de surveillance des patients

en cas de toxicité hématologique, notamment la nécessité de faire

une NFS toutes les semaines.

Demande de modification substantielle soumise à l’ANSM :

Réduction de posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg/j chez les patients ayant

nécessité une hospitalisation pour hémorragie, et qui présentent à

nouveau une thrombopénie sévère de grade 4

Nécessité de faire 2 NFS par semaine pour les patients randomisés dans

le groupe III (XX + ZZ), et 1 NFS par semaine pour les patients

randomisés dans les autres groupes.

DRCD


Codage MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory

Activities) :

Dictionnaire permettant le codage des signes et des symptômes, des maladies, des

diagnostics, des indications thérapeutiques, des investigations complémentaires, des

procédures médicales et chirurgicales, des antécédents médicaux, chirurgicaux, familiaux et

sociaux.

Contient environ 70000 termes qui sont classés en 26 System Organ Class (SOC) puis en

High Level Group Term (HLGT) puis en High Level Term (HLT) puis en Preferred Term (PT)

et enfin en Lowest Level Term (LLT).

Nécessité d'uniformiser la terminologie médicale utilisée à l'échelle internationale.

Tous les termes seront codés en anglais.

Les modalités de codage suivent les recommandations de MedDRA® TERM SELECTION :

POINTS TO CONSIDER - ICH-Endorsed Guide for MedDRA Users (version actualisée).

recommandations mises à jour périodiquement et téléchargeables sur

www.meddramsso.com

(MSSO : Maintenance and Support Services Organization)

http://www.meddramsso.com/





DRCD


Le codage s‟effectue préférentiellement avec :

la dernière version

le niveau de terminologie le plus bas : Lowest Level Term (LLT)

Coder un diagnostic plutôt qu‟une série de signes ou de symptômes.

Exemple : « IDM avec troubles ECG, dyspnée, douleur thoracique »

coder « myocardial infarction »

Un décès n’est pas un événement indésirable mais une évolution !

Le codage MedDRA est IMPORTANT +++ pour assurer :

Une harmonisation des EIG,

Une surveillance de l‟évolution de certains types d‟EIG,

Une connaissance des SOC (Système/Organe/Classe) les plus atteints par

médicament/DM/technique évalué(e) pour établir des recommandations d‟utilisation,

modifications RCP.

DRCD


26 System Organ Class (SOC)

Plus haut niveau de la

hiérarchie MedDRA

regroupant les termes par :

Étiologie

(ex : Infections and infestations)

Site d’atteinte

(ex : Vascular disorders)

Action

(ex : Surgical and medical

procedures)

DRCD


Exposition durant la grossesse :

Grossesses au cours desquelles le fœtus a pu être exposé à un médicament expérimental (ou à un traitement en aveugle).

Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition durant la grossesse doit toujours être rapportée.

Elle peut permettre d‟obtenir des informations importantes sur l‟issue de la grossesse.

Exposition durant l’allaitement :

A lieu lorsqu‟un nourrisson ou un enfant a pu être exposé à un médicament expérimental via l‟allaitement d‟une mère traitée par un médicament expérimental.

Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition durant l’allaitement doit toujours être rapportée.

DRCD


Comité de Surveillance Indépendant (CSI) :

Comité indépendant, mentionné à l‟article L. 1123-7 du CSP, qui peut être

mis en place par le promoteur pour évaluer de façon périodique l‟évolution

d‟une recherche biomédicale, les données relatives à la sécurité et les

événements déterminants en termes d‟efficacité.

Les recommandations que peut donner un CSI sont :

poursuite de la recherche sans modification

poursuite de la recherche avec modification du protocole et/ou de la surveillance des sujets

arrêt temporaire des inclusions

arrêt définitif de la recherche en raison :

données de sécurité : effets indésirables graves

données d‟efficacité : futilité ou efficacité démontrée

Le promoteur reste décisionnaire.

Il transmet sa décision argumentée ainsi que les comptes rendus du CSI à l‟Autorité

Compétente (ANSM) et au CPP.

DRCD


Notification/déclaration :

L‟investigateur notifie au promoteur les événements indésirables

graves, les résultats biologiques anormaux (BPC §4.11) et les faits

nouveaux (BPC §4.10).

Le promoteur (art. L.1123-10, R.1123-38 du CSP et suivants, arrêté

du 24 mai 2006, BPC §5.17.1) :

• Déclaration « immédiate » à ANSM et CPP concerné des suspicions

d’Effets Indésirables Graves Inattendus (EIGI) et faits nouveaux de

sécurité avec information investigateurs (BPC §5.17.2) ;

• Déclaration « périodique » : rapport annuel de sécurité collige

toutes les données de sécurité (BPC §5.17.3).

DRCD


Brochure pour l’Investigateur (BI) :

Document daté et signé, mentionné à l'article R. 1123-20 du code de

la santé publique et défini dans l'arrêté du 19 mai 2006 relatif au

contenu et aux modalités de présentation d'une brochure pour

l'investigateur d'une recherche biomédicale portant sur un médicament

à usage humain, qui décrit l'ensemble des données cliniques et non

cliniques concernant le médicament expérimental, qui sont

pertinentes pour l'étude de ce médicament chez l'être humain.

DRCD


2-2 Acronymes (Français/Anglais)

AC/CA (Autorité Compétente / Competent Authority)

CE/EC (Comité d‟Ethique / Ethic Committee)

EIG/SAR ( Effet Indésirable Grave / Serious Adverse Reaction)

EIGI/SUSAR (Effet Indésirable Grave et Inattendu / Suspected

Unexpected Serious Adverse Reaction)

RAS/ASR (Rapport Annuel de Sécurité / Annual Safety Report)

BI/IB (Brochure Investigateur / Investigator‟s Brochure)

RCP/SmPC (Résumé des Caractéristiques du Produit / Summary

of Product Characteristics)

DSUR (Development Safety Update Report)

CSI/DSMB (Comité de Surveillance Indépendant / Data and

Safety Monitoring Board)

DRCD


2-3 Evaluation de la sécurité des

personnes qui se prêtent à une recherche

2-3-1 Pourquoi ?

Pour la sécurité des personnes participant aux RBM

Pour une meilleure connaissance de l’élément expérimental : nouvelle technique, nouvelle indication, nouvelle population traitée, etc.

Pour le bon suivi de la recherche :

Surveiller la fréquence de survenue des effets indésirables graves

(EIG) attendus,

Surveiller la balance des EIG dans les 2 bras, le cas échéant,

Informer le Comité de Surveillance Indépendant (CSI), le cas échéant.

DRCD


Évaluation en continue de la sécurité des


Poursuite

de l’essai

Modifications du

protocole

Arrêt prématuré

de l’essai

Un essai ne peut être initié ou poursuivi que si les bénéfices

anticipés justifient les risques (Bonnes Pratiques Cliniques).

DRCD


2-3 Evaluation de la sécurité des


2-3-2 Comment et quels sont les acteurs impliqués ?

2-3-2-1 En amont du démarrage de la recherche

Cohérence +++++ de tous les documents de la

recherche sur les risques ajoutés par la recherche :

protocole,

note d'information,

formulaire de notification des EIG,

brochure pour l‟investigateur (BI) le cas échéant.

Soumission technico-réglementaire

DRCD


Protocole : Risques ajoutés par la recherche clairement décrits (distinction soins-recherche +++)

Modalités de recueil et de gestion des événements et/ou effets indésirables

Modalités de levée d‟insu par l‟investigateur (pratiquée à titre exceptionnel en cas de

suspicion d‟EIG inattendu engageant le pronostic vital d‟une personne se prêtant à

une RBM et nécessitant un traitement correcteur)

Critères et modalités d‟arrêt prématuré du traitement ou d‟exclusion d‟une personne de

la recherche

Chapitre sur les EIG à notification immédiate : référence au document de référence :

RCP, BI par exemple

Liste des autres événements nécessitant une notification immédiate :

Grossesse associée ou non à un événement indésirable

EI cliniques ou biologiques non graves pouvant suggérer une toxicité ou justifier une surveillance

particulière des sujets exposés

Liste exhaustive d‟événements indésirables graves non soumis à notification immédiate

qui seront recueillis dans le CRF

DRCD


Protocole : (suite)

Modalités de constitution (à motiver par le promoteur) et de fonctionnement

(rythme de réunions) du CSI

Membres du comité précisés

Missions :

Données de sécurité seulement

Données de sécurité et d‟efficacité

Les responsabilités du promoteur

Le promoteur met en place un comité de surveillance indépendant des données chargé d’examiner, de manière régulière et

quand cela est nécessaire, les données de sécurité en cours d’essai et de faire des recommandations au promoteur quant à la

poursuite, la modification ou l’arrêt de l’essai.

Note d’information Patients : Description des risques prévisibles (cohérence +++ avec les documents de référence)

Diaporama des visites de mise en place :

Rôles de l’ARC +++ : rappel sur les obligations réglementaires des

investigateurs

Diaporama-type visite de mise en place Vigilance

Événement indésirable :

Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se prête à 1

recherche biomédicale, qu‟elle soit liée ou non à la recherche ou au produit sur

lequel porte cette recherche. (BPC§1.25)

Evénement indésirable grave (EIG) :

• décès

• mise en jeu du pronostic vital

• hospitalisation ou prolongation d‟hospitalisation

• incapacité ou handicap important ou durable

• anomalie ou malformation congénitale

et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée (BPC§1.26)

ou tout autre événement indésirable jugé comme « médicalement

significatif ».

Définitions

ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj VIG_diaporama-type-vigilance-MEP_v1_20160129_VAR

Tout EI grave ou non grave devra être reporté dans le cahier d‟observation (CRF).

L‟investigateur doit notifier au promoteur, SANS DELAI à compter du jour où il en a connaissance,

tous les évènements indésirables graves, à l’exception de ceux qui sont recensés dans le

protocole comme ne nécessitant pas une notification immédiate (art. R. 1123-54)

Ne pas attendre la visite de monitoring par l’ARC pour notifier un EIG

Investigateur

Principal du

centre ou son collaborateur

habilité (cf. formulaire de

délégation de fonctions)

Notification initiale et rapport(s) de suivi • Identification du participant et du notificateur

• Description EIG : date de survenue, diagnostic

• Elément expérimental : dates, posologie, voie adm

[A adapter]

• Imputabilité de l‟investigateur / validation médicale

• Evolution dès que disponible (suivi de l‟EIG jusqu‟à sa

résolution)

• Compte-rendu d‟hospitalisation anonymisé si

disponible

Formulaire de notification d’EIG format « papier » ou issu de l‟eCRF

imprimé, daté et signé par l’investigateur

(à compléter à chaque mise à jour)

Promoteur AP-HP

Evaluation de la gravité, du lien de

causalité avec la recherche,

Déclaration à l‟ANSM, EMA

Demandes d‟informations complémentaires

QUI ? QUOI ? COMMENT ?

Secteur Vigilance DRCD AP-HP

+ 33 1 44 84 17 99

Conduite à tenir en cas d’EI grave ou non grave

Bien remplir le formulaire

de notification d‟EIG afin de

limiter les demandes

d‟informations

complémentaires

Evaluateurs en

vigilance

(médecins/

pharmaciens)


http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.cadredesante.com/spip/local/cache-vignettes/L50xH59/arton189-791c5.jpg&imgrefurl=http://www.cadredesante.com/spip/spip.php?article189&usg=__zpMZ4hkJY_k74goVPuM8rg1pWjo=&h=59&w=50&sz=2&hl=fr&start=3&zoom=1&tbnid=cxfOFn1B-og7yM:&tbnh=59&tbnw=50&ei=fCROTrHNCYjc4QT4j7HnBw&prev=/search?q=consentement+%C3%A9clair%C3%A9&um=1&hl=fr&sa=N&tbm=isch&um=1&itbs=1

https://www.google.fr/url?url=https://badsl.wordpress.com/2009/06/14/envoyer-des-fax-par-email-avec-bbox/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=7aLIVKfTKIvmUtXig7gB&ved=0CDwQ9QEwEw&usg=AFQjCNHbOAITso4Q7On6VVyy9uvEZRLAdg

Spécificités de la recherche

EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur mais

à recueillir dans le cahier d’observation I l convient d’insérer le chapitre spécifique correspondant du

protocole.

« Titre complet de la recherche » [A compléter]


Présentation du formulaire de notification d’EIG adapté à la recherche

Copies d’écran de l’e-CRF ou formulaire « papier » à insérer


DRCD


Exemple : « Protocole multicentrique de traitement

des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL) »

EIG à ne pas notifier immédiatement (mais à compléter dans l ’ eCRF) :

Evolution naturelle et habituelle de la pathologie :

Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée

Aplasies post-greffe non compliquées (les aplasies prolongées doivent être notifiées au

promoteur selon l‟appréciation de l‟investigateur)

Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non

associée à une détérioration de l‟état du sujet

EIG lié à la chimiothérapie classique. Ex : mucites, nausées/vomissements, alopécie,

neutropénie isolée sans état fébrile, de grade < 4 (selon la classification Common

Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] en vigueur à la date de prise de

connaissance de l‟EIG).

Circonstances particulières :

Hospitalisation pour une pathologie préexistante

Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche

Admission pour raisons sociale ou administrative

Passage aux urgences (<12 heures).

DRCD


2-3-2-2 Au cours de la recherche

L’investigateur principal du centre ou l’un de ses

collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des

fonctions)

Qui notifie ?

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.parlonsvessie.com/wcm/groups/mdtcom_sg/%40mdt/%40eu/documents/documents/wcm_prod069656.jpg&imgrefurl=http://www.parlonsvessie.com/traitements/chirurgie/index.htm&usg=__ykxIcdYQ1FyabTIGH1fmiTW51lk=&h=403&w=220&sz=49&hl=fr&start=16&zoom=1&tbnid=V6_ng2ud2icAlM:&tbnh=124&tbnw=68&ei=IyFOTu7dKOP74QTF1KHdBw&prev=/images%3Fq%3Dballonnet%2Bur%25C3%25A9traux%26hl%3Dfr%26sa%3DN%26tbm%3Disch&itbs=1

DRCD


Les responsabilités de l’investigateur

Notifie au promoteur : (Art. R. 1123-54)

SANS DELAI à compter du jour où il en a connaissance

TOUS les événements indésirables graves, à l'exception

de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la

brochure pour l'investigateur comme ne nécessitant pas

une notification immédiate.

DRCD


Les responsabilités de l’investigateur

La notification par l’investigateur fait l'objet d'un rapport écrit

(notification initiale) et est suivie de rapports complémentaires écrits

détaillés (rapports de suivi).

4 éléments au minimum :

1 notificateur

1 patient identifiable par 1 n°

1 événement indésirable grave (EIG)

1 médicament expérimental ou un dispositif médical ou tout autre

élément expérimental

DRCD


Début du médicament expérimental/

acte/ procédure ajoutée par la

recherche

Fin du médicament expérimental/

acte/ procédure ajoutée par la

recherche

Date de

signature du

consentement

Jusqu‟à 4 semaines ou plus [à adapter en fonction de la

recherche en tenant compte des caractéristiques

pharmacocinétiques des médicaments expérimentaux] après la fin du traitement par le médicament expérimental du

participant

Fin de participation à la recherche

Sans limitation de temps : lorsque l‟EIG est susceptible d‟être dû au médicament expérimental/

aux procédures de la recherche

Exemple : effets graves pouvant apparaître à grande distance de

l’exposition au médicament, tels que des cancers ou des anomalies

congénitales

Pour chaque personne participant

à une recherche : notification de

tout EIG :

Période de notification au promoteur

DRCD


Les obligations de l’investigateur

Se prononce sur la causalité de l’évènement par rapport à la recherche

sur le formulaire de notification des EIG

Renseigne la partie EI/EIG du CRF

Suit l’EIG jusqu’à sa résolution et transmet au promoteur le (ou les)

rapport(s) de suivi (follow-up)

DRCD


Les missions du promoteur AP-HP

Moniteurs (URCs)

L’ARC s’assure que les évènements indésirables sont rapportés de

manière appropriée dans les délais prévus par le protocole et les

dispositions législatives et réglementaires en vigueur (BPC§ 5.18.4). Sensibilisation des investigateurs à respecter la réglementation

Rappel systématique pendant le monitoring des obligations réglementaires

Mail de post-visite de monitoring en systématique

Amélioration de la qualité des données renseignées sur les formulaires de notification d‟EIG : données manquantes/inexactes/illisibles/incomplètes

DRCD


Le promoteur (institutionnel ou industriel) est responsable de

la vigilance de son(ses) essai(s).

Il peut en assurer la gestion.

Il peut la déléguer : CRPV, prestataire (CRO) etc.


DRCD


Mise en place d’un dispositif et de procédures écrites permettant

de garantir la qualité :

du recueil

de la documentation

de l‟évaluation

de la validation

de l‟archivage

et de la déclaration

des cas d‟événements et d‟effets indésirables ainsi que des faits nouveaux.


Traçabilité +++

DRCD


Evaluer :

la gravité de tous les événements indésirables qui lui sont rapportés

par les investigateurs,

leur lien de causalité avec la recherche (= imputabilité promoteur),

le caractère inattendu des effets indésirables graves

(SUSAR = suspected unexpected serious adverse reaction).


DRCD


Evaluation du lien de causalité

Le promoteur se prononce sur le lien de causalité de l’évènement par rapport à

la recherche.

Non lié à la Recherche Biomédicale : l‟évènement est clairement relié à

d‟autres causes, comme l‟état clinique du patient ou un traitement concomitant.

Lié à la Recherche Biomédicale : évènement clinique ou biologique avec une

relation chronologique et sémiologique compatible.

La relation causale donnée par l’investigateur ne sera pas modifiée. Si le promoteur n’est

pas en accord avec les conclusions de l’investigateur, les deux conclusions sont portées

sur le rapport.

DRCD


Evaluation du caractère attendu/inattendu

Le caractère attendu/inattendu est évalué pour tous

les effets indésirables graves notifiés au promoteur,

avec chaque élément expérimental

(testé/comparateur/placebo).

Un effet est considéré comme inattendu, s’il n’est pas

mentionné, ou s’il est ≠ par :

sa nature,

sa sévérité ou

son évolution

par rapport aux données disponibles dans le

document de référence (DR) en vigueur.

DRCD



Déclarer :

les effets indésirables graves inattendus : à EudraVigilance (RBM Med) ;

à l‟ANSM et au CPP (RBM Med, RBM HPS, produits de thérapie cellulaire).

les effets indésirables graves inattendus et les évènements indésirables graves pouvant être liés avec la procédure de mise en œuvre du DM expérimental et comparateur (RBM DM) :

à l‟ANSM et au CPP.

tous les effets indésirables graves (RBM tissu, organe)

à l‟ANSM et au CPP.

DRCD


EudraVigilance

Base européenne de PV centralisant les notifications spontanées et

celles issues des essais cliniques (RBM Med)

Vigilance pré et post-AMM : 2 modules :

• EVPM : EudraVigilance Post-authorisation Module

• EVCTM : EudraVigilance Clinical Trials Module

Soumission directe base à base ou via EvWeb (fichier XML)

Certification EudraVigilance

DRCD


Déclarer tout fait nouveau comprend les informations suivantes : l‟identifiant unique de la recherche biomédicale

le titre de la recherche biomédicale

le numéro de code du protocole attribué par le promoteur

le résumé du fait nouveau et des mesures urgentes de sécurité appropriées prises par le

promoteur le cas échéant

toute information pertinente pour l‟évaluation du fait nouveau.

DRCD


Cas particulier des essais en insu :

Levée d’insu par le promoteur :

En règle générale, préalablement à la déclaration du SUSAR à l‟AC et au CPP

Sauf exceptions définies dans le protocole et après accord AC

3 situations possibles :

Si le médicament administré/DM utilisé est celui qui fait l‟objet de la recherche

SUSAR déclaration ANSM

Si le médicament administré/DM utilisé est le comparateur : document de référence, si inattendu SUSAR déclaration ANSM

Si le produit est un placebo : pas de déclaration immédiate

MAIS si par ex., effet dû à un excipient SUSAR

DRCD


Décès ou menace vitale Autres situations

EIG

INATTENDU

(SUSAR) /

EIG lié à la

procédure

de mise en

œuvre DM

Déclaration

initiale*

Déclaration

de suivi**

Déclaration

initiale

Déclaration

de suivi

Méd ou DM 7 jours 8 jours 15 jours 8 jours

Tissus ou

organes

Immédiat Immédiat Immédiat Immédiat

Hors Produit

de Santé

7 jours 7 jours 7 jours 7 jours

* Délai entre la date de réception du formulaire de notification de l’EIG et la déclaration à l’ANSM et CPP

par le promoteur

** Rapport de suivi transmis au CPP concerné et à l’ANSM dans un nouveau délai de 8 jours à compter

du délai de 7 jours ou 15 jours

Délais réglementaires de déclaration

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.webactus.net/wp-content/uploads/2010/07/loi.jpg&imgrefurl=http://www.webactus.net/actu/7218-une-loi-pour-classer-des-jeux-tel-du-divertissement-x-aux-usa/&usg=__X4NL_Mde2mcStEBjCZY99qBWLss=&h=300&w=300&sz=100&hl=fr&start=1&zoom=1&tbnid=Y4glHtcIoNcwSM:&tbnh=116&tbnw=116&ei=hB9OTvucPNDZ4QTsgsiuBw&prev=/images%3Fq%3Dloi%26hl%3Dfr%26tbm%3Disch&itbs=1

DRCD


Délais réglementaires

Fait nouveau :

Déclaration initiale : « sans délai » « (…) Le promoteur informe sans délai l'autorité compétente et le comité de protection des personnes de

ces faits nouveaux et, le cas échéant, des mesures prises . »

Article L. 1123-10 du code de la santé publique (extrait)

Suivi de déclaration : « 8 jours » « Le promoteur adresse selon les mêmes modalités, et sous forme d'un rapport de suivi du fait nouveau,

dans le délai fixé par l'article R. 1123-47 du code de la santé publique, toute information complémentaire

pertinente relative à ce fait nouveau. »

Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans

le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain (extrait)

DRCD



Transmettre aux investigateurs concernés toute information susceptible

d’affecter la sécurité des personnes se prêtant à une recherche.

Rédiger un DSUR pour les RBM portant sur un médicament ou un RAS

pour les autres RBM.

DRCD


Rapport annuel

de sécurité

1. Analyse de sécurité

des personnes se

prêtant à la recherche

2. Liste de toutes les suspicions

d’effets indésirables

(attendus et inattendus)

graves survenus dans la

recherche

3. Tableaux de synthèse

(vision globale de l’essai)

ANSM

CPP

Pour études acceptées par

ANSM/DGS

depuis 27 août 2006.

DRCD


Le rapport annuel de sécurité (RAS) (1)

3 parties :

1. Analyse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche

Description des nouvelles données pertinentes relatives à la sécurité des personnes

(pendant la période couverte par le rapport)

Analyse du profil de sécurité de l‟élément expérimental et son impact sur les personnes

Description des mesures prises ou à prendre afin de réduire au maximum les risques

observés s‟il y a lieu :

Amendement au protocole

Nouvelle information/consentement

Modification de la BI

Évaluation et actualisation des bénéfices et des risques de la recherche.

2. Liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves (incluant les

EIGI) [+ liste des événements indésirables graves pouvant être liés au geste

de mise en œuvre du DM] survenus dans la recherche concernée, pendant

la période couverte par le rapport

Les suspicions d‟EIG sont organisées suivant une classification les regroupant par système

ou par organe

DRCD


Le rapport annuel de sécurité (RAS) (2)

3. Tableau de synthèse de toutes les suspicions d’effets indésirables

graves survenus depuis le début de la recherche

Depuis le début de la recherche

Permettent une vision globale de la recherche

Ils spécifient :

Nombre de cas d‟EIG

Pour chaque système organe

Regroupés selon le groupe de traitement

• Médicament étudié/comparateur – placebo

• Traitement en insu

En précisant leur caractère attendu ou non

DRCD


Depuis 2008 : volonté d’harmonisation des rapports annuels

de sécurité entre les pays ICH

DSUR : Development Safety Update Report

Champ d’application : recherche biomédicale sur les

médicaments

Note for guidance on development safety update report

EMA/CHMP/ICH/309348/2008

Development Safety Update Report (DSUR) (1)

DRCD


SOMMAIRE

1. Brève description

2. Autorisation de Mise sur le Marché des médicaments expérimentaux dans un ou plusieurs pays Européens

3. Actions prises pour raison de sécurité durant la période de ce rapport

4. Caractéristiques de l’essai clinique

5. Description des patients

6. Estimation du nombre de sujets traités dans l’ensemble des essais

7. Présentation des données de sécurité de l’essai

8. Données pertinentes de sécurité durant la période du rapport

9. Données de sécurité issues des études non-interventionnelles

10. Données de sécurité issues d’autres sources

11. Données de sécurité post commercialisation (Firmes pharmaceutiques)

12. Autres informations

13. Evaluation globale de la sécurité des personnes participantes à l’essai

14. Annexes du DSUR


DRCD


Contenu plus complexe par rapport au RAS (3 parties)

Données à renseigner détenues par différents acteurs de la

recherche (statisticien ou data manager ou ARC/CEC selon le type

de données)

Outre des informations spécifiques à la vigilance, de nouvelles

données sur la recherche elle-même et son déroulement devront

désormais figurer dans le DSUR :

Exemples :

- prévisionnel des inclusions pour l'année à venir,

- données démographiques des patients inclus,

- nombre de patients exposés dans chaque groupe de traitement,

- liste de tous les patients sortis d'essai et le motif de cette sortie

(événement indésirable ou non, et si oui, grave ou non), etc.


DRCD


RAS/DSUR

Périodicité : 1 fois / an pendant toute la durée de la recherche

Date d‟anniversaire :

Date d‟autorisation ANSM : RBM médicament et thérapie génique

Date du 1er inclus (signature du 1er consentement) : autres RBM

Délai : envoi dans les 60 jours après la date d’anniversaire

A qui ? À l’Autorité compétente (ANSM) et au CPP

DRCD



Gérer toute alerte ou informations relatives à la vigilance

Elaborer une requête, par étude, sur les EIG survenus pendant une période donnée (CSI, RAS/DSUR, analyse scientifique)

Exercer une veille :

sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant les produits en expérimentation.

sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés «Safety reports») issue des firmes pharmaceutiques.

DRCD


3- Présentation de la vigilance des recherches

biomédicales dont l’AP-HP est promoteur

L’AP-HP (promoteur institutionnel) gère ~ 800 projets

de recherche.

Il a pour obligation d’évaluer la sécurité des

personnes tout au long de la recherche.

Analyse des risques ajoutés par la recherche

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://c.editingmyspace.com/files/fr/malade/malade_009.gif&imgrefurl=http://fr.editingmyspace.com/commentaires.php%3Ff%3Dmalade%26page%3D5&usg=__u4gsi3opB33_cfynxGqhQulGtVU=&h=198&w=203&sz=103&hl=fr&start=34&zoom=1&tbnid=7EL-XiwCTodxmM:&tbnh=102&tbnw=105&ei=8R5OTtv2LOj04QT6tv3hBw&prev=/images%3Fq%3Dmalade%26start%3D21%26hl%3Dfr%26sa%3DN%26tbm%3Disch&itbs=1

DRCD


3-1 L’organisation du secteur Vigilance du DRCD-Siège

21 ETP – 3 fonctions métier

• Saisie dans le logiciel de gestion de données de vigilance

• Codage MedDRA

• Rédaction de narratifs

• Contrôle qualité des données de vigilance

• Evaluation de l„EIG (gravité, lien de causalité, caractère attendu / inattendu)

• Demandes d'Informations Complémentaires

• Déclaration aux autorités compétentes et au CPP concerné

• Numérisation et diffusion aux partenaires

Plateforme « Gestion en temps réel des EIG »

6 ETP GDD + 5 ETP évaluateurs

• Contrôle qualité périodique des EIG

• Réconciliation des bases (clinique et vigilance)

• Réalisation de listes réglementaires et de tableaux récapitulatifs

• Rédaction de RAS/DSUR

• Expertise de la partie sécurité des documents de la recherche

• Préparation des données de vigilance pour les membres du CSI

Plateforme « Gestion périodique des EIG et

Expertise »

3 ETP GDD + 4 ETP évaluateurs

DRCD


3-2 Les chiffres-clés 2015

Suivi de la vigilance de plus de 500 RBM en cours.

En 2015 :

5409 formulaires de notification d‟événements indésirables graves évalués.

610 déclarations d‟EIG transmises aux autorités de santé.

384 RAS rédigés et transmis aux autorités compétentes.

1218 alertes et autres informations relatives à la vigilance gérées.

DRCD


DRCD


DRCD


1. Réception centralisée des formulaires de notification d’EIG

2. Priorisation par un évaluateur sénior 3. Vérifications pré-saisie = « contrôle qualité » - anonymisation - délais réglementaires de notification - conventions laboratoires

4. Enregistrement complet des données dans le logiciel (à l'exception de l'imputabilité Promoteur)

5. Évaluation (imputabilité) et instruction des EIG 6. Contrôle qualité des données de vigilance

Garantie de la sécurité Amélioration de la qualité

7. Déclaration de l'EIG à l'AC et au CPP le cas échéant

8. Demande d’informations complémentaires « queries » en temps réel

9. Diffusion de l’information/Classement centralisé

3-3 Le circuit actuel des EIG

DRCD


3-4-1 La notification des EIG

L’investigateur principal du centre ou l’un de ses

collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des

fonctions)

Uniquement en l‟absence des personnes précitées :

signalement par toute personne (interne en médecine,

médecin, ARC, TEC, etc.) ayant connaissance de l‟EIG.

préciser le contexte particulier de signalement : elle signera et

datera le formulaire de notification des EIG en mentionnant

son nom et sa fonction et précisant l‟absence de

l‟investigateur.

signature a posteriori par l‟investigateur principal ou médecin

collaborateur (+ date de signature).

3-4 Les dispositions particulières AP-HP

DRCD


DRCD


1ère demande (J0) = envoi du formulaire-type au

notificateur par télécopie.

Relance n°1 (+ 7 jours) = idem

Relance n°2 : 1ère sollicitation de l’URC (+ 30 jours)

= envoi du tableau Excel à l‟URC par courriel

Relance n°3 : 2nde sollicitation de l’URC (+ 60 jours)

= envoi du tableau Excel à l‟URC par courriel

3-5-2 La gestion des demandes d’informations

complémentaires

DRCD


DRCD


3-5-3 L’évaluation du caractère attendu/inattendu par le promoteur

Nature L’effet est décrit de manière précise et identique dans le DR : l’effet

indésirable est alors considéré comme attendu.

CAS PARTICULIERS :

Diagnostic attendu

Pour un diagnostic considéré comme attendu dans le DR, les signes et les symptômes du diagnostic seront également considérés comme attendus, s‟ils sont rapportés.

Ex : méléna sera considéré comme attendu si le DR précise « hémorragie gastro-intestinale ».

NB : Si le DR mentionne des symptômes et pas de diagnostic, le diagnostic ne peut pas être considéré comme attendu.

Entité médicale très proche

Si le terme rapporté n‟est pas listé mais qu‟il existe dans le DR une entité clinique très proche, l‟effet peut être considéré comme attendu.

Ex : si les effets rapportés sont « stomatite » et « fatigue » et que le DR mentionne « mucite » et « asthénie », les effets peuvent être considérés comme attendus.

DRCD


Nature

Si l’effet rapporté diffère significativement de l’effet du DR parce

qu’il est plus spécifique, celui-ci sera considéré comme

inattendu.

Ex : Anémie hémolytique est considérée comme inattendue si le

document de référence rapporte « anémie ».

DRCD


Sévérité

La sévérité (terme plus pertinent) n‟est pas toujours décrite dans le DR.

La sévérité d‟un événement indésirable n‟est pas synonyme de gravité :

la sévérité se rapporte à l‟intensité d‟un événement donné,

la gravité se rapporte à l‟impact sur le pronostic vital ou fonctionnel d‟un sujet.

Il faut faire appel au jugement clinique pour déterminer si l‟effet rapporté montre une augmentation de la sévérité.

Ex :

- si le terme rapporté est « hépatite fulminante » et que le DR ne rapporte que les termes « hépatite » et « atteinte hépatique », il convient donc de considérer l’effet comme inattendu.

- si un coma acido-cétosique est rapporté et que le DR ne mentionne que le terme «diabète», l’effet doit être considéré comme inattendu.

DRCD


Evolution

Si le DR ne précise pas l‟issue fatale d‟un effet, l‟effet à issue fatale

sera considéré comme inattendu.

Ex : si le DR contient « pancréatite », une pancréatite d’issue fatale sera

considérée comme inattendue.

Un effet indésirable rapporté comme persistant sera considéré

comme inattendu si dans le DR il est rapporté comme transitoire.

Ex : si une élévation des transaminases est présentée comme transitoire dans

le DR, une élévation qui dure plusieurs mois sera considérée comme

inattendue.

DRCD


Evolution

Si une séquelle est rapportée suite à un effet indésirable et

que cette séquelle n’est pas mentionnée dans le DR, il faut

considérer l’effet comme inattendu.

Ex : l’effet rapporté est « neuropathie sensitivo-motrice », avec comme

séquelle un déficit moteur, si la neuropathie sensitivo-motrice est listée

dans le DR mais que celui-ci ne fait pas mention de séquelles, la

neuropathie doit être considérée comme inattendue.

DRCD


Situation spécifique :

décès de cause inconnue

Les décès de cause inconnue ou les décès sans autre

information seront toujours considérés comme

inattendus selon tous les DR.

Les décès de cause inconnue sont ≠ des « décès soudains »

qui font référence à un effet d‟origine cardiaque, qui peuvent

être considérés comme attendus s‟ils sont mentionnés dans

le DR.

DRCD


Exemple pratique Homme de 38 ans, inclus dans la recherche intitulée « Traitement de l'alcoolisme - Essai

thérapeutique pragmatique randomisé, en double insu pendant un an en milieu ambulatoire du YYYY versus placebo »

Le patient a fait une chute de vélo entraînant une fracture du scaphoïde et de la styloïde ulnaire.

EIG ? OUI

Le patient a été hospitalisé du 09/09/2012 au 10/09/2012.

Au terme de 6 semaines de plâtre, l‟évolution a été favorable.

Selon l‟investigateur, l‟évènement indésirable grave est susceptible d‟être lié à la progression de la maladie (alcoolisme).

Selon le promoteur, l‟évènement indésirable grave est susceptible d‟être lié au médicament expérimental (YYYY ou placebo). Levée d‟insu par le promoteur.

En effet, selon le RCP de la spécialité (cf. rubriques 4.7 Conduite et utilisation de machines et 4.8 Effets Indésirables), le YYYY est susceptible d‟entraîner des risques de somnolence, de vertiges et des troubles de la vigilance. Ces effets indésirables graves peuvent entraîner des chutes ou des accidents de la voie publique (AVP).

Inattendu ? OUI (de par sa sévérité : fracture)

Déclaration ANSM ? OUI (car inattendu)

DRCD


sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant les produits en expérimentation.

sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés «Safety reports») issue des firmes pharmaceutiques.

3-5-4 La veille assurée par le secteur Vigilance

DRCD


Logiciel actuel « Safety Manager® » (2005)

Nouveau logiciel : « Safety Easy ® » (mise en production en mars 2015)

Connexions illimitées

Prise en compte des différentes typologies réglementaires des recherches biomédicales

Ergonomique

Mise à jour automatisée du dictionnaire MedDRA (2 fois/an)

Export et import de fichiers XML EudraCT

paramétrage des recherches dans le logiciel

télétransmission à l’EMA (déclaration des SUSAR pour les RBM Médicament)

Génération automatisée de documents-types demande d’informations complémentaires, courriers

Génération automatisée de listes réglementaires pour les rapports annuels de sécurité (RAS, DSUR)

line-listing, summary tabulation,

fiche CIOMS (RBM médicament), formulaires 5 et 6 (RBM dispositif médical)

3-5-5 La mise en place du nouveau logiciel de gestion de

données de vigilance

DRCD


Logiciel de gestion de données de vigilance

Safety Easy®

Rédaction du

cahier des charges

2012 29/07/2014

Attribution du marché

pour le logiciel Safety

Easy®

Septembre

2014

Mars

2015

VALIDATION* PRODUCTION

Formation du

personnel

Lancement 1er Appel

d’offre (AO)

(notification du marché

prévue mars 2014)

> AO infructueux

13/11/2013

2nd AO

25/02/2014

*Validation par le secteur Vigilance :

- Plan de validation

- Analyse de risque

- Protocole de qualification (exécution de 3 tests)

- Rapport final de validation

Partenariat

Secteur Vigilance –

Pôle SI

DRCD


POURQUOI l’importance de l’expertise vigilance ?

Identifier les risques ajoutés par

la recherche

Responsabilité du promoteur

= garantir la sécurité des

participants à la recherche

Diminuer le bruit de fond

Détecter les signaux

Événements

indésirables

Effets

indésirables

Suspicions

d’effets

indésirables

graves

inattendus

3-5-6 L’expertise Vigilance AP-HP

http://www.google.fr/url?url=http://www.choixdialyse.be/fr/dialyse/en-centre-accompagne&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=XVPLVK2NHoG6UJXUgZAJ&ved=0CBoQ9QEwAQ&usg=AFQjCNEiJ9RQuUdetr6Vi3p5NUzTZd3LMw

DRCD


En amont = avant le démarrage de la recherche

URC/Investigateur

Référent-projet

Plateforme expertise

Pôle Vigilance

15 jours

Recevabilité

Dépôt aux autorités

compétentes

A quel moment ?

http://www.google.fr/url?url=http://www.atelier-maisons-65.com/check-liste-pour-votre-projet-de-construction-de-maison/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=gVg-VK3iC42raeqBgZAF&ved=0CBoQ9QEwAg&usg=AFQjCNEoo6jTy_9iFf24Rw_X9Z8KgxV1Mw

http://www.google.fr/url?url=http://www.prendre-soin-de-sa-peau.com/bien-etre/repousser-lheure-de-son-reveil-nest-pas-une-bonne-idee&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=9U0-VNnhDNjuaJ_egPAF&ved=0CBgQ9QEwAQ&usg=AFQjCNHffF7y6Ssm67qW6-fhUCOSFzOF1g

http://www.google.fr/url?url=http://www.institution-robin.com/robin/index.php?option=com_flexicontent&view=items&cid=72:actualite&id=705:le-calendrier-des-reunions-parents-professeurs&Itemid=151&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=-lTLVLOYJ8b-UM6fgAg&ved=0CBgQ9QEwATgU&usg=AFQjCNG2haphNn9DmldehtRPsMFkfX92RQ

DRCD


Quels documents ?

Parties relatives à la sécurité du protocole (adaptées au type de

recherche)

Formulaire de notification d’EIG adapté

Note d’information destinée au participant à la RBM

Document de référence : RCP, Brochure pour l‟Investigateur,

notice d‟utilisation d‟un DM (= caractère attendu/inattendu)

Contrat avec le laboratoire (si applicable)

Cohérence de tous les documents

DRCD


Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond ?

Constat N°1 :

Pertinence des EIG notifiés

(nombre important de formulaires de notification initiale d‟EIG

et rapports de suivi reçus)

Protocole

1- Identifier les EIG à notifier/ne pas

notifier immédiatement

Distinction soin/recherche +++

Adapter en fonction de la recherche

2- Définir la période de notification

des EIG par l‟investigateur

Formulaire de notification d’EIG

- Adapter le formulaire de notification

d‟EIG en fonction des spécificités de la

recherche

- Remplir toutes les rubriques si

possible, dater et signer par

l‟investigateur (validation médicale +++)

Anticipation = expertise en amont de la recherche

http://www.google.fr/url?url=http://pagesperso.g-scop.grenoble-inp.fr/~tollenam/msi/images/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=zUbLVNvpLsb0Usa4gPgK&ved=0CCoQ9QEwCjgU&usg=AFQjCNF9Lacx7pAPnwEGQ2cLuRyofV-0jw

DRCD


Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond ?

Constat N°2

Pertinence des déclarations des SUSAR aux

autorités compétentes

Document de référence

= liste des effets

indésirables attendus

Définition du caractère

attendu / inattendu

http://www.google.fr/url?url=http://telavivcat.centerblog.net/160-expression-chercher-une-aiguille-dans-une-botte-de-foin&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=zkjLVK2yHYX5UsTHgLAI&ved=0CCoQ9QEwCQ&usg=AFQjCNG_QgrY9yrakZuxRTt2Xd01wnqnew

DRCD


EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur :

Evolution naturelle et habituelle de la pathologie :

Exemples :

• Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée,

• Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associée à

une détérioration de l‟état du sujet,

• Aggravation de la pathologie étudiée.

Remarque : Ne pas lister les événements indésirables liés à la pathologie et qui sont mentionnés dans

le RCP (ou la Brochure pour l’Investigateur) du médicament expérimental.

Circonstances particulières :

Exemples :

• Hospitalisation pour une pathologie préexistante,

• Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche,

• Admission pour raisons sociale ou administrative,

• Passage aux urgences (< 12 heures).

Remarque : ces événements indésirables sont à recueillir dans le cahier d’observation.

Expertise vigilance du protocole

DRCD


Autres événements nécessitant une notification

immédiate par l’investigateur :

• Evènements indésirables "non graves" mais déterminants pour

l'évaluation de la sécurité des personnes Evénements cliniques ou biologiques ne répondant pas aux critères de gravité mais

pouvant suggérer une toxicité ou justifier une surveillance particulière des sujets

exposés.

Ces évènements indésirables "non graves" doivent être

notifiés au promoteur par l’investigateur, selon les mêmes

modalités et délais que les évènements indésirables

graves et peuvent être considérés comme des évènements

indésirables "médicalement significatifs".

• Exposition in utero et pendant l’allaitement


DRCD


Des obligations réglementaires du promoteur différentes selon

le type de recherche

Déclaration périodique

des EIG

Déclaration immédiate

des EIG

DSUR

(Med, TG)

RAS

(Autres RBM)

Bien adapter la partie sécurité du protocole

en fonction du type de recherche

SUSAR

MED/TG : 7/15 jours

HPS : 7 jours

TC : 7/15 jours (+incidents graves)

Effets indésirables graves

+ Incidents graves

Immédiatement

(Tissu, organe)

SUSAR liés au DM

EIG liés au geste de mise en œuvre du DM

Défectuosités

DM : 7/15 jours


DRCD


La notification par l’investigateur fait l'objet d'un rapport écrit

(formulaire de notification initiale d’EIG) et est suivie de rapports

complémentaires écrits détaillés (formulaire de suivi de

notification d’EIG, comptes-rendus joints éventuellement).

Critères minimum pour la déclaration immédiate d’un SUSAR par

le promoteur (avis au promoteur) :

1 notificateur

1 patient identifiable par un numéro/initiales

1 événement indésirable grave (EIG)

1 élément expérimental suspecté

Identification de la recherche

Identification du cas (N° interne attribué par le promoteur)

3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG

DRCD


Recherches portant sur un médicament


DRCD



DRCD



DRCD


DRCD


Liste relative aux traitements concomitants (annexe)


DRCD


Exemples de défaut de remplissage des

formulaires Recherches portant sur un Dispositif Médical


DRCD


Tout incident ou risque d’incident grave ayant entraîné ou susceptible

d‟entraîner la mort ou la dégradation grave de l’état de santé d‟un patient ,

d‟un utilisateur ou d‟un tiers mettant en cause un dispositif médical doit être

signalé sans délai à l‟Agence. (L.5212-2 et R.5212-14) .


DRCD


Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des

faits nouveaux dans le cadre d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif

médical de diagnostic in vitro:

L‟investigateur évalue chaque événement indésirable au regard de sa gravité.

Il évalue également le lien de causalité de chaque événement indésirable

grave avec chaque DM ou DMDIV faisant l‟objet de la recherche, avec le

geste de mise en oeuvre du dispositif médical, ou avec les autres

traitements éventuels, et transmet le résultat de cette évaluation au promoteur.


DRCD


Recherches portant sur une préparation cellulaire/tissu/organe


DRCD


Echelle de sévérité

pour les GVH et les

infections

Détection des

incidents


DRCD



DRCD


Recherches biomédicales en onco-hématologie : suivi des cancers

secondaires et des myélodysplasies


DRCD


Formulaire de suivi de grossesse

DRCD


Avis aux promoteurs :

Rappel : un effet indésirable doit être considéré comme

inattendu si sa nature, sa sévérité ou son évolution ne

concordent pas avec les informations disponibles dans le

document de référence.

Il est identifié clairement dans le protocole et est joint au

dossier de demande d‟AEC auprès de l‟ANSM. Ce

document peut être rédigé en français ou en anglais.


DRCD



Utilisation conforme à

l’AMM

Se référer au Résumé

des Caractéristiques du

Produit (RCP/SmPC)

Médicaments n’ayant

pas l’AMM / hors AMM

Se référer à la Brochure

pour l’Investigateur


DRCD



Les RCP sont validés par les autorités compétentes.

• Pour les AMM nationales : se référer à la base de données

publiques des médicaments

http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/

• Pour les procédures centralisées : se référer au site de

l‟EMA

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&

mid=WC0b01ac058001d124

Ne pas utiliser le Vidal







http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

DRCD



DRCD


Date de

dernière mise à

jour

= date de

version du RCP


DRCD


RCP

Dernière

version

du RCP


DRCD



Brochure pour l’investigateur

DECLARATION DE CONFIDENTIALITE

RESUME CONCIS DE TOUTES LES INFORMATIONS DISPONIBLES ET PERTINENTES.

INTRODUCTION

PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES, PHARMACEUTIQUES ET FORMULATION

ESSAIS NON CLINIQUES

• Pharmacologie non clinique

• Pharmacocinétique/pharmacologie chez l‟animal

• Toxicité

• Toxicité par administration unique

• Toxicité par administration réitérée

• Carcinogénicité

• Tolérance locale, telle qu'irritation et sensibilisation

• Toxicité de la reproduction et du développement

• Génotoxicité in vitro et in vivo

EFFETS CHEZ L’ETRE HUMAIN

• Pharmacocinétique

• Sécurité et efficacité

• Sécurité

• Efficacité/évaluation du bénéfice

EXPERIENCE APRES LA MISE SUR LE MARCHE

RESUME DES DONNEES ET RECOMMANDATIONS POUR L’INVESTIGATEUR


http://www.google.fr/url?url=http://www.astwinds.com/vista/applications/Options_Dossiers/FolderOptions.html&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=TXvYVO27F4ntasD4gPgG&ved=0CB4Q9QEwBA&usg=AFQjCNHIn8qtt0osxxyvidc1qDSrkSAvaQ

DRCD


RBM HPS

- Identifier tous les risques attendus liés

aux procédures ajoutées par la recherche

- Distinction soin/recherche +++

RBM Thérapie cellulaire/MTI/MTI-

PP/Tissu/Organe/TG

- Elaborer une Brochure pour

l’Investigateur avec les résultats des

données de tolérance des essais

précédents

- Etayer si possible avec des publications

RBM Dispositif Médical

- Utiliser la notice d’utilisation

- A défaut : lister dans le protocole tous les événements indésirables

attendus liés au DM + geste de mise en œuvre du DM

Mettre à jour régulièrement les documents de référence (minimum 1/an)

Suivi des versions +++


DRCD


Distinction soin - recherche ?

• Acte ajouté par la recherche = médicament expérimental (azithromycine)

• Soin = allogreffe de CSH

1- Partie sécurité du protocole

• EIG à ne pas notifier immédiatement = lister les EIG liés à la progression de la

maladie (syndrome de bronchiolite oblitérante), et liés à la prise en charge habituelle

(greffe de CSH)

Recherche portant sur un médicament

“Evaluation de l‟efficacité de l‟azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite

oblitérant au décours de l‟allogreffe de cellules souches hématopoïétiques”

Expertise vigilance : cas pratique

DRCD


2 - Formulaire de notification d’EIG adapté à la recherche





DRCD


3 - Document de référence

Base de données publique des médicaments :

23 médicaments contiennent de l‟azithromycine

(Azithromycine Arrow®, Azithromycine Mylan®,

Zithromax®, etc.)

Utiliser de préférence le princeps = Zithromax comprimés®





DRCD


En résumé

Gain de temps pour tous +++

URC, investigateurs,

référents-projets

- Eviter les allers retours inutiles pendant la

rédaction du protocole

- Amélioration de la qualité des données de

sécurité

- Eviter de répondre aux demandes

d‟informations complémentaires inutiles

- Notification des EIG les plus pertinents

- Limiter les remarques de l‟ANSM

- Eviter les modifications substantielles

Secteur Vigilance

- Eviter des demandes d‟informations

complémentaires inutiles

- Eviter une surcharge de travail due au

nombre important des EIG notifiés et

aux rapports de suivis reçus

- Améliorer la communication auprès des

médecins investigateurs sur les points

réglementaires de la vigilance

- Améliorer la détection de signal et

évaluation du bénéfice-risque

Expertise vigilance

http://www.google.fr/url?url=http://www.ypsee.com/remboursement-dentaire-hongrie-et-espagne/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=mU3LVKGMDIS7Uc_DgNAE&ved=0CCAQ9QEwBTgU&usg=AFQjCNFFxMC3NXnHjPmTXNjAHAt4-S_A4g

DRCD


Au final …

La vigilance des essais cliniques est très importante pour la

sécurité des participants aux essais cliniques.

Evaluation adaptée en fonction :

Du type de la recherche (qualification des RBM +++)

Du risque de la recherche

Outils :

Formulaire de notification des EIG

Protocole

Sensibilisation et formation des investigateurs/TEC et ARC

DRCD


Une interaction avec l’ensemble des acteurs de la

recherche

Déclaration immédiate :

- SUSAR

- Pour les RBM portant sur

un DM : tout EIG pouvant

être lié au geste de mise en

œuvre du DM

- Organe / tissu / produit

sanguin labile : tout effet

indésirable grave

- Fait nouveau

- Evénement indésirable

d‟intérêt particulier

DRCD


Merci de votre attention

L’Equipe Vigilance du DRCD

[email protected]

Fax : 01 44 84 17 99

mailto:[email protected]

Documents

Vigilance des essais cliniques : une évaluation en ...€¦ · DRCD Pour modifier la date : Menu « Affichage », « En-tête et pied de page ». Personnaliser vos informations de