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Le 12 février 2016
DIU
Chef de projet en recherche
clinique, IDE et TEC
Vigilance des essais cliniques :
une évaluation en continue
de la sécurité des personnes
V. ACAR
Responsable du secteur
Vigilance – DRCD-Siège
Département de la Recherche
Clinique et du Développement
DRCD
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Plan 1- Introduction : les vigilances sanitaires en France
1-1 Quelques étapes et dates clés
1-2 Quelles vigilances sanitaires en France ?
2- Vigilance applicable aux Recherches Biomédicales
2-1 Dispositions législatives et réglementaires
2-2 Définitions/Acronymes
2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche
2-3-1 Pourquoi ?
2-3-2 Comment et quels sont les acteurs impliqués ?
2-3-2-1 En amont du démarrage de la recherche
2-3-2-2 Au cours de la recherche
Les responsabilités de l‟investigateur
Les responsabilités du promoteur en terme de vigilance
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3- Présentation de la vigilance des recherches biomédicales dont l’AP-HP est promoteur
3-1 L‟organisation du secteur Vigilance du DRCD-AP-HP
3-2 Les chiffres-clés en 2015
3-3 Le circuit actuel des EIG
3-4 Le système documentaire
3-5 Les dispositions particulières AP-HP
3-5-1 La notification des EIG
3-5-2 Les demandes d‟informations complémentaires
3-5-3 L‟évaluation du caractère attendu/inattendu par le promoteur
3-5-4 La veille assurée par le secteur Vigilance
3-5-5 La mise en place d‟un nouveau logiciel de gestion de données de vigilance
3-5-6 L‟expertise Vigilance AP-HP
3-5-7 Le formulaire de notification d‟EIG
3-5-8 Le document de référence
Conclusion
Plan
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1- Introduction : les vigilances sanitaires
en France 1-1 Quelques étapes et dates clés
Affaire de la thalidomide 1957 : commercialisation du CONTERGAN® en Allemagne comme
hypnotique ;
1959 : recrudescence de malformations congénitales à type de
phocomélie etc. ;
1961 : caractère tératogène de la thalidomide démontré retrait en
Allemagne puis dans les autres pays ;
1967 : mise en place d’un système de détection d’EI par l’OMS ;
1973 : mise en place d’un système de détection d’EI en France.
Actuellement : AMM en association au melphalan et à la prednisone pour le traitement de 1ère ligne des patients âgés de + de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. Prescrit et délivré conformément au programme de prévention des grossesses.
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Affaire du Distilbène® (Diéthylstilbestrol (DES)) Entre 1948 et 1977 : prescription aux femmes enceintes en France pour
prévenir les avortements spontanés, les hémorragies gravidiques et le diabète gestationnel ;
1971 : 1ers cas de cancers du vagin chez des jeunes filles exposées in utero au diéthylstilbestrol (DES) ;
1975 : publication d’un des premiers cas français d’adénocarcinome vaginal chez une jeune fille ;
1976 : suppression en France de l’indication « avortements spontanés à répétition » ;
1977 : ajout de la contre-indication d’utilisation chez la femme enceinte.
Actuellement : AMM du DES (Distilbène®) dans le traitement du cancer de la prostate.
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Talc Morhange
Début 1972 : encéphalites graves du nourrisson dans l’Yonne et les
Ardennes (+ de 200 enfants atteints)
Présence d’un bactéricide (Hexachlorophène) mélangé à 600 kg de talc
lors d’une erreur de manipulation en usine.
Août 1972 : flacons retirés de la vente 4 mois après les premiers cas
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Affaire du Mediator® (benfluorex) Commercialisé en France de 1976 à 2009
Initialement, le Mediator® était prescrit chez des patients ayant une
hypertriglycéridémie ou une hyperglycémie.
Au moment du retrait du produit, sa seule indication était en
complément à un régime adapté chez les diabétiques en
surcharge pondérale.
1998 : trois médecins de la sécurité sociale alertent l’agence du
médicament sur les risques du Mediator® en tant que coupe-faim ;
Mars 2009 : la pneumologue Irène Frachon alerte sur les risques
cardiaques (valvulopathies, hypertension artérielle pulmonaire)
liés à la prise de ce médicament ;
30 novembre 2009 : retrait de marché du Mediator® ;
20 juillet 2010 : retrait d’AMM.
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Affaire de Diane® 35 Juillet 1987 : obtention de son AMM en France dans le traitement de l'acné chez
la femme ;
Fin janvier 2013 : décision de suspension d’AMM de Diane® 35 et de ses
génériques par l’ANSM en raison des risques thrombo-emboliques veineux et
de son usage détourné comme pilule contraceptive ;
21 mai 2013 : mise en œuvre de la suspension d’AMM dans l’attente de la
décision de la Commission Européenne ;
13 janvier 2014 : remise sur le marché en France avec restriction de l’indication,
modification des contre-indications et renforcement des mises en garde ;
18 décembre 2014 : mise à disposition de documents pour minimiser le risque
thromboembolique (plan de gestion des risques).
- document d‟aide à la prescription listant les facteurs de risque thromboembolique ;
- carte-patiente (partie détachable de la notice) alertant sur les signes de thrombose.
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1961 drame de la thalidomide : organiser la surveillance des EI
1971 création du Who Drug Monitoring Center (OMS)
1973 6 unités pilotes hospitalières de Pharmacovigilance (France)
1982 décret sur organisation de la Pharmacovigilance (France)
1984 décret sur obligation légale de déclaration (France)
1988 loi Huriet-Sérusclat sur la recherche sur le médicament innovant, dérivée des BPC publiées en 1987
1995 nouvelle définition et extension de l’obligation légale de déclaration (France) ; création de la
pharmacovigilance européenne
2009-2012 loi Jardé (risk-based approach) relative aux RBM impliquant les personnes
2013 rapport de mission sur la réorganisation des vigilances sanitaires (DGS)
1er juillet 2013 instruction DGOS/PF2/2013/298 relative au programme national pour la sécurité des patients
20 décembre
2013
feu vert des représentants des 28 Etats-membres de l’UE à la finalisation de nouvelles règles sur les
essais cliniques (adoption au niveau européen prévue au printemps 2014)
16 avril 2014 règlement européen N°536/2014 du parlement européen et du conseil relatif aux essais cliniques de
médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE
20 mars 2015
2 arrêtés modifiant les arrêtés du 14 avril 2014
-- fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits
nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain,
-- fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une recherche
biomédicale portant sur un médicament à usage humain
28 septembre
2015
lancement de la phase pilote : simuler la future organisation imposée par ce règlement européen tout
en respectant la réglementation actuelle
En résumé :
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1- Introduction : les vigilances sanitaires
en France
Ensemble des techniques :
d‟IDENTIFICATION,
d‟EVALUATION et
de PREVENTION du risque d’incident et d’effet
indésirable, que ce risque soit potentiel ou avéré.
Toutes les vigilances ont une finalité commune qui est
d‟assurer une veille sanitaire en exerçant notamment
une surveillance des incidents et effets indésirables.
1-2 Quelles vigilances sanitaires en France ?
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Pharmacovigilance Résultant de l‟utilisation de médicaments à
usage humain et de matières premières à
usage pharmaceutique
ANSM*
Matériovigilance Résultant de l‟usage des dispositifs
médicaux et produits thérapeutiques
annexes
ANSM
Réactovigilance Résultant de l‟usage des dispositifs de
diagnostic in vitro
ANSM
Hémovigilance Résultant de l‟utilisation pour l‟ensemble de
la chaîne transfusionnelle du prélèvement
du donneur au suivi post-transfusionnel du
receveur de produits sanguins labiles
ANSM
*Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
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Biovigilance Résultant de l‟utilisation pour
l‟ensemble de la chaîne de
greffe du prélèvement du
donneur au suivi post-greffe du
receveur d‟organes, de tissus,
de cellules d‟origine humaine
excepté le sang et les gamètes
ANSM
Cosmétovigilance Résultant de l‟utilisation de
cosmétiques
ANSM
Vigilance des produits
de tatouage
Résultant de l‟utilisation de
produits de tatouage
ANSM
Pharmacodépendance
ou addictovigilance
Résultant de l‟utilisation de
substances psycho-actives
(stupéfiants et psychotropes)
ANSM
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Vigilance
applicable aux
recherches
biomédicales
Résultant de la participation à une
recherche biomédicale
ANSM
Nutrivigilance Résultant de la consommation de
complément(s) alimentaire(s) ou de
certain(s) produit(s) alimentaire(s)
ANSES**
Vigilance
vétérinaire
Résultant de l‟utilisation de médicament
vétérinaire chez l‟animal et pour les
personnes en contact avec le
médicament et l‟animal traité
ANSES
Toxicovigilance Résultant des effets toxiques pour
l‟homme d‟un produit, d‟une substance
ou d‟une pollution
ANSES
** Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l‟alimentation, de l‟environnement et du travail
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La réglementation en Europe Directive 2001/20/CE relative à « l’application des bonnes
pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques des médicaments à usage humain » :
Article 16 : Notification des événements indésirables
Article 17 : Notification des effets indésirables graves
Article 18 : Indications concernant les rapports
Detailed guidances : Données à introduire dans la base de données européenne des essais cliniques et
méthodes pour les échanges par voie électronique de ces données
detailed guidance on the European clinical database (EUDRACT database) (avril 2003)
detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (avril 2003)
Indications détaillées concernant l‟établissement, la vérification et la présentation des rapports sur les événements/effets indésirables fondés sur des essais cliniques de médicaments à usage humain (« CT3 »)
detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (‘CT-3’) (juin 2011)
2-1 Dispositions législatives et réglementaires
2- Vigilance applicable aux Recherches Biomédicales
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La réglementation en Europe
Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE
adopté le 16 avril 2014 :
ne pourra être appliqué qu‟après la publication d‟un document attestant le bon fonctionnement du portail de l‟union qui sera le lieu unique d’échange.
le règlement sur les essais cliniques deviendra effectif en octobre
2018 « au plus tard ».
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La réglementation en Europe
Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE
adopté le 16 avril 2014 :
Champ d‟application : RBM Médicament
Typologie de la recherche : « approche basée sur le risque »
Le texte européen établit une typologie comprenant 3 catégories de recherches en fonction du degré d‟intervention et de risque ajoutés par la recherche :
Les recherches interventionnelles appelées « essais cliniques » ; Les recherches interventionnelles qui comportent des risques et des
contraintes minimes, appelées « essais cliniques à faible intervention » ;
Les recherches non interventionnelles appelées « études non interventionnelles ».
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La réglementation en Europe Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE
adopté le 16 avril 2014 :
Article 40 :
L‟agence européenne des médicaments constitue et tient à jour une
base de données électronique pour les SUSAR.
L‟agence élabore un formulaire standard en ligne structuré pour la
notification par le promoteur des SUSAR (suspicion d‟effet indésirable
grave inattendu).
Article 41 relative à la notification par l‟investigateur des EI et EIG au promoteur :
Si l‟investigateur prend connaissance d‟un EIG dont il suspecte un lien de causalité avec le médicament expérimental survenant après la fin de l‟essai clinique chez un participant qu‟il a traité, il en informe le promoteur sans retard.
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La réglementation en Europe
Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE
adopté le 16 avril 2014 :
Article 42 :
Le promoteur déclare par voie électronique et sans délai à la base de
données toutes les informations pertinentes sur des SUSAR.
Délais de déclaration : 7/15 jours selon le critère de gravité.
Si le promoteur, par manque de ressources n‟est pas en mesure de
transmettre la notification à la base de données, et qu‟il reçoit l‟accord
de l‟état membre concerné, il peut transmettre à l‟état membre dans
lequel le SUSAR est survenu.
Article 43 :
Envoi des RAS par le biais de la base de données européenne.
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La réglementation en Europe
Directive 90/385/CEE relative aux dispositifs médicaux implantables
actifs
Directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux
Annexe X relative à l‟évaluation clinique
« Tous les événements indésirables graves doivent être intégralement enregistrés et communiqués
immédiatement à l'ensemble des autorités compétentes des États membres dans lesquels sont
réalisées les investigations cliniques. »
Exigence issue de la directive 2007/47/CE modifiant les directives 90/385/CEE et
93/42/CEE
Aspect de la directive non transposé à ce jour en droit français
Guides d’application des directives 90/385/CEE et 93/42/CEE publiés par la commission
européenne = recommandations MEDDEV
Guide MEDDEV 2.7/3 December 2010: CLINICAL INVESTIGATIONS: SERIOUS ADVERSE
EVENT REPORTING UNDER DIRECTIVES 90/385/EEC AND 93/42/EEC
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La réglementation en Europe
ICH guideline E2F - Note for guidance on development safety
update reports Septembre 2010
Note for guidance on development safety update report
EMA/CHMP/ICH/309348/2008
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La réglementation en France
Loi de santé publique n°2004-806 du 9 août 2004.
Décret n°2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le chapitre Ier du titre II
du livre Ier de la première partie du Code de la Santé Publique relatif
aux recherches biomédicales.
Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques
cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des
médicaments à usage humain, appelée par l‟article L.1121-3 du Code
de la Santé Publique.
Loi n° 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la
personne (Loi Jardé) - en attente de publication de son décret
d‟application.
Recherches interventionnelles
Recherches
biomédicales (RBM)
Recherches
Soins Courants
• Médicaments,
• Dispositifs médicaux,
• Cosmétiques,
• Organes, tissus,
produits sanguins
labiles,
• Hors Produit de Santé
• Évaluation d‟actes
(consensus
professionnel)
• Modalités
particulières de
surveillance
Recherches non
interventionnelles
• Actes / produits utilisés
dans le cadre de la prise
en charge habituelle
(soin)
• Pas de procédure
supplémentaire ou
inhabituelle
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Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales
portant sur un médicament à usage humain :
Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant les
modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une
recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.
Envoi du rapport annuel de sécurité :
à l‟ANSM par courrier électronique accompagné d‟un courrier de transmission,
au CPP concerné par courrier ou par voie électronique.
Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le
contenu et les modalités des déclarations d‟effets indésirables et des faits
nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament
à usage humain.
La réglementation en France
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 23
Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales
portant sur un médicament à usage humain :
Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les
modalités des déclarations d‟effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de
recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.
La réglementation en France
Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu
et les modalités des déclarations d'effets
indésirables et des faits nouveaux dans le cadre
de recherche biomédicale portant sur un
médicament à usage humain
Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l'arrêté du 14
avril 2014 fixant la forme, le contenu et les
modalités des déclarations d'effets indésirables et
des faits nouveaux dans le cadre de recherche
biomédicale portant sur un médicament à usage
humain
« Pour chaque événement indésirable grave suspecté
d’être dû au médicament expérimental et aux autres
traitements éventuels, il évalue le lien de causalité
ainsi que le caractère inattendu de ces
événements. Lorsque les évaluations du lien de
causalité réalisées par l’investigateur et le promoteur
diffèrent, elles sont toutes les deux mentionnées dans
la déclaration prévue aux articles R1123-51 et R.1123-
56 du code de la santé publique. »
« Pour chaque événement indésirable grave, il évalue
le lien de causalité avec le médicament expérimental
et les autres traitements éventuels ainsi que le
caractère inattendu de ces événements. Lorsque les
évaluations du lien de causalité réalisées par
l’investigateur et le promoteur diffèrent, elles sont
toutes les deux mentionnées dans la déclaration
prévue aux articles R.1123-42 et R.1123-47 du code
de la santé publique. »
Il n’y a pas de réelles modifications de l’arrêté. L’énoncé est en revanche plus
clair et les articles référents dans le CSP sont modifiés.
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© V. ACAR 12 février 2016 24
Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales
portant sur un dispositif médical (DM) ou sur un DM de diagnostic in
vitro :
Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des
déclarations d‟effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d‟une
recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou un dispositif médical de
diagnostic in vitro.
Arrêté du 24 août 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu
du rapport de sécurité d‟une recherche biomédicale portant sur un dispositif
médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro.
La réglementation en France
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Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales
ne portant pas sur un produit mentionné à l'article L. 5311-1 du
Code de la Santé Publique :
Arrêté du 24 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des
déclarations d‟effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de
recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l‟article
L. 5311-1 du Code de la Santé Publique.
Arrêté du 15 août 2007 fixant les modalités de déclaration, la forme et le
contenu du rapport de sécurité d‟une recherche biomédicale ne portant pas sur
un produit mentionné à l‟article L. 5311-1 du Code de la Santé Publique.
La réglementation en France
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Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales
portant sur un produit biologique :
Arrêté du 15 décembre 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le
contenu du rapport annuel de sécurité pour les recherches biomédicales portant
sur les produits sanguins labiles, les organes, les tissus d‟origine humaine ou
animale, les préparations de thérapie cellulaire mentionnées à l‟article L. 1243-1
du Code de la Santé Publique.
La réglementation en France
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© V. ACAR 12 février 2016 27
Avis aux promoteurs diffusé par l‟ANSM : Mise en place et conduite en
France d‟essais cliniques portant sur les médicaments, y compris les
essais cliniques portant sur les médicaments de thérapie innovante
(01/09/2015) L‟ANSM prévoit de publier un tome 2 de l'avis aux promoteurs relatif à la vigilance des
essais cliniques de médicaments.
Avis aux promoteurs diffusé par l‟ANSM : Mise en place et conduite en
France d‟essais cliniques portant sur des dispositifs médicaux et
dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (30/07/2013)
Avis aux promoteurs d‟essais cliniques ne portant pas sur des produits
de santé : mise en place et conduite des essais en France (01/01/2009)
Avis aux promoteurs d‟essais cliniques portant sur une préparation de
thérapie cellulaire, tissus, organes, produit sanguin labile (10/11/2009)
La réglementation en France
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© V. ACAR 12 février 2016 28
Phase pilote de déclaration des EIG mise en place par l’ANSM = recommandations
Cf. site internet de l‟ANSM: http://ansm.sante.fr/Activites/Dispositifs-
medicaux-et-dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro/Phase-pilote-pour-les-EIGs/(offset)/4
Permet aux promoteurs institutionnels et industriels d’appliquer les exigences européennes en matière de déclaration des EIG dans l’attente de leur transposition en droit français
Mise à disposition d’un format-type de tableau de déclaration en
langue française pour les essais qui se déroulent uniquement en France
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Loi Jardé du 5 mars 2012 (en attente du décret d’application)
Recherche
interventionnelle
Recherche
interventionnelle
à risque minime
Recherche non
interventionnelle
Consentement Ecrit Ecrit ou oral Non-opposition
CPP Oui Oui Oui
ANSM Oui Non (mais envoi
résumé et avis
CPP)
Non (mais envoi
résumé et avis
CPP)
Promoteur Oui Oui Oui
Evénements
Indésirables
Graves
X
(ANSM, CPP)
X
(ANSM)
X
(ANSM)
DRCD
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2-2 Définitions
Événement indésirable :
Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se
prête à 1 recherche biomédicale, qu‟elle soit liée ou non à la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.
(BPC§1.25)
Effet indésirable d’une recherche ne portant pas sur un
produit de santé :
Tout événement indésirable dû à la recherche.
Effet indésirable d’un médicament expérimental :
Toute réaction nocive et non désirée à un médicament
expérimental quelle que soit la dose administrée.
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 31
Médicament expérimental (ME) :
«Tout principe actif sous une forme pharmaceutique
ou placebo expérimenté
ou
tout médicament utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d‟une AMM, mais
- utilisés ou présentés différemment de la spécialité autorisée, - ou utilisés pour une indication non autorisée, - ou en vue d‟obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée.»
(BPC§1.34)
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 32
Effet indésirable d'un dispositif médical (DM)
expérimental :
Toute réaction nocive et non désirée à un DM ou tout incident qui aurait
pu entraîner cette réaction si une action appropriée n'avait pas été
effectuée, chez une personne qui se prête à la recherche ou chez
l'utilisateur du DM
ou
Tout effet lié à une défaillance ou une altération d'un DM de diagnostic in
vitro et néfaste pour la santé d'une personne qui se prête à la recherche.
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© V. ACAR 12 février 2016 33
Incident : (Hémovigilance : Art. R. 1221-23 / Biovigilance : Art. R. 1211-31 /
Matériovigilance : Art. R. 5212-15 / Réactovigilance : Art. R. 5222-2 du CSP)
Fait susceptible d‟affecter la qualité et la sécurité d‟emploi du produit et
donc de représenter un risque pour la santé des personnes. Cet incident
peut survenir au cours de la chaîne de fabrication du produit de santé et
jusqu‟à son utilisation. Il est susceptible d‟entraîner un effet indésirable.
Incident technique = tout dysfonctionnement, anomalie, détérioration, difficulté ou
problème d‟utilisation (réglage, pose, installation)
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 34
Evénement ou effet indésirable grave (EIG) : • décès
• mise en jeu du pronostic vital
• hospitalisation ou prolongation d‟hospitalisation
• incapacité ou handicap important ou durable
• anomalie ou malformation congénitale
et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée
(BPC§1.26)
ou tout autre événement indésirable jugé comme « médicalement
significatif ».
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© V. ACAR 12 février 2016 35
Effet indésirable inattendu :
Tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne
concorde pas avec les informations figurant dans :
le RCP lorsque le ME dispose d‟une AMM dans un État membre de la
CEE et qu‟il est utilisé conformément à celle-ci, (BPC§1.21),
Attention : le RCP ne correspond pas en totalité à la monographie du
médicament dans le dictionnaire Vidal®.
la notice d’instruction ou la notice d’utilisation complétée de la liste
des effets indésirables attendus accompagnée de la justification du
caractère attendu de ces effets (lorsque le DM fait l‟objet d‟un marquage
CE),
la brochure pour l’investigateur ou le protocole (dans les autres cas).
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© V. ACAR 12 février 2016 36
Suspicions d’effets indésirables :
Tous les événements indésirables pour lesquels l'investigateur ou le promoteur estiment qu'une relation de causalité avec l‟élément expérimental peut être raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d'effets indésirables.
Cas en vigilance :
Un cas correspond à la survenue d‟un ou plusieurs évènements indésirables graves pour un patient donné (formulaire de notification initiale d‟un EIG et rapports de suivi).
Imputabilité :
Analyse, au cas par cas, du lien de causalité entre la recherche et la survenue d'un EI.
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Fait nouveau :
Toute nouvelle donnée de sécurité
pouvant conduire à une réévaluation du rapport des bénéfices et des
risques de la recherche ou du médicament expérimental ou
qui pourrait être suffisant pour envisager des modifications dans
l‟administration du médicament expérimental, dans la conduite de la
recherche, ou des documents relatifs à la recherche.
Exemples :
augmentation de la fréquence d’apparition d’un effet indésirable grave attendu,
risque significatif pour la population de l’essai comme par ex un manque d’efficacité du ME
utilisé dans le traitement d’une maladie mettant en jeu le pronostic vital,
arrêt anticipé ou une interruption temporaire pour des raisons de sécurité d’un essai
conduit avec le même médicament expérimental dans un autre pays.
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Exemple de fait nouveau
Groupe I : XX seule (groupe contrôle)
Groupe II : XX + YY
Groupe III : XX + ZZ
Objectif principal :
sélectionner la ou les meilleure(s) combinaison(s) de XX dans le traitement des
syndromes myélodysplasiques.
Survenue de 6 cas d’hémorragies d’évolution fatale [3 dans le groupe III et 3
dans le groupe I].
Recommandations du CSI :
Surveillance de la NFS toutes les semaines
Réduction de la posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg, chez les patients présentant
une récidive d‟un événement thrombocytopénique et hémorragique ayant nécessité
une hospitalisation.
DRCD
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Exemple de fait nouveau
Mise en en place des actions suivantes par le promoteur :
Rappel aux investigateurs des règles de surveillance des patients
en cas de toxicité hématologique, notamment la nécessité de faire
une NFS toutes les semaines.
Demande de modification substantielle soumise à l’ANSM :
Réduction de posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg/j chez les patients ayant
nécessité une hospitalisation pour hémorragie, et qui présentent à
nouveau une thrombopénie sévère de grade 4
Nécessité de faire 2 NFS par semaine pour les patients randomisés dans
le groupe III (XX + ZZ), et 1 NFS par semaine pour les patients
randomisés dans les autres groupes.
DRCD
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Codage MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory
Activities) :
Dictionnaire permettant le codage des signes et des symptômes, des maladies, des
diagnostics, des indications thérapeutiques, des investigations complémentaires, des
procédures médicales et chirurgicales, des antécédents médicaux, chirurgicaux, familiaux et
sociaux.
Contient environ 70000 termes qui sont classés en 26 System Organ Class (SOC) puis en
High Level Group Term (HLGT) puis en High Level Term (HLT) puis en Preferred Term (PT)
et enfin en Lowest Level Term (LLT).
Nécessité d'uniformiser la terminologie médicale utilisée à l'échelle internationale.
Tous les termes seront codés en anglais.
Les modalités de codage suivent les recommandations de MedDRA® TERM SELECTION :
POINTS TO CONSIDER - ICH-Endorsed Guide for MedDRA Users (version actualisée).
recommandations mises à jour périodiquement et téléchargeables sur
www.meddramsso.com
(MSSO : Maintenance and Support Services Organization)
DRCD
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Le codage s‟effectue préférentiellement avec :
la dernière version
le niveau de terminologie le plus bas : Lowest Level Term (LLT)
Coder un diagnostic plutôt qu‟une série de signes ou de symptômes.
Exemple : « IDM avec troubles ECG, dyspnée, douleur thoracique »
coder « myocardial infarction »
Un décès n’est pas un événement indésirable mais une évolution !
Le codage MedDRA est IMPORTANT +++ pour assurer :
Une harmonisation des EIG,
Une surveillance de l‟évolution de certains types d‟EIG,
Une connaissance des SOC (Système/Organe/Classe) les plus atteints par
médicament/DM/technique évalué(e) pour établir des recommandations d‟utilisation,
modifications RCP.
DRCD
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26 System Organ Class (SOC)
Plus haut niveau de la
hiérarchie MedDRA
regroupant les termes par :
Étiologie
(ex : Infections and infestations)
Site d’atteinte
(ex : Vascular disorders)
Action
(ex : Surgical and medical
procedures)
DRCD
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Exposition durant la grossesse :
Grossesses au cours desquelles le fœtus a pu être exposé à un médicament expérimental (ou à un traitement en aveugle).
Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition durant la grossesse doit toujours être rapportée.
Elle peut permettre d‟obtenir des informations importantes sur l‟issue de la grossesse.
Exposition durant l’allaitement :
A lieu lorsqu‟un nourrisson ou un enfant a pu être exposé à un médicament expérimental via l‟allaitement d‟une mère traitée par un médicament expérimental.
Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition durant l’allaitement doit toujours être rapportée.
DRCD
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Comité de Surveillance Indépendant (CSI) :
Comité indépendant, mentionné à l‟article L. 1123-7 du CSP, qui peut être
mis en place par le promoteur pour évaluer de façon périodique l‟évolution
d‟une recherche biomédicale, les données relatives à la sécurité et les
événements déterminants en termes d‟efficacité.
Les recommandations que peut donner un CSI sont :
poursuite de la recherche sans modification
poursuite de la recherche avec modification du protocole et/ou de la surveillance des sujets
arrêt temporaire des inclusions
arrêt définitif de la recherche en raison :
données de sécurité : effets indésirables graves
données d‟efficacité : futilité ou efficacité démontrée
Le promoteur reste décisionnaire.
Il transmet sa décision argumentée ainsi que les comptes rendus du CSI à l‟Autorité
Compétente (ANSM) et au CPP.
DRCD
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Notification/déclaration :
L‟investigateur notifie au promoteur les événements indésirables
graves, les résultats biologiques anormaux (BPC §4.11) et les faits
nouveaux (BPC §4.10).
Le promoteur (art. L.1123-10, R.1123-38 du CSP et suivants, arrêté
du 24 mai 2006, BPC §5.17.1) :
• Déclaration « immédiate » à ANSM et CPP concerné des suspicions
d’Effets Indésirables Graves Inattendus (EIGI) et faits nouveaux de
sécurité avec information investigateurs (BPC §5.17.2) ;
• Déclaration « périodique » : rapport annuel de sécurité collige
toutes les données de sécurité (BPC §5.17.3).
DRCD
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Brochure pour l’Investigateur (BI) :
Document daté et signé, mentionné à l'article R. 1123-20 du code de
la santé publique et défini dans l'arrêté du 19 mai 2006 relatif au
contenu et aux modalités de présentation d'une brochure pour
l'investigateur d'une recherche biomédicale portant sur un médicament
à usage humain, qui décrit l'ensemble des données cliniques et non
cliniques concernant le médicament expérimental, qui sont
pertinentes pour l'étude de ce médicament chez l'être humain.
DRCD
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2-2 Acronymes (Français/Anglais)
AC/CA (Autorité Compétente / Competent Authority)
CE/EC (Comité d‟Ethique / Ethic Committee)
EIG/SAR ( Effet Indésirable Grave / Serious Adverse Reaction)
EIGI/SUSAR (Effet Indésirable Grave et Inattendu / Suspected
Unexpected Serious Adverse Reaction)
RAS/ASR (Rapport Annuel de Sécurité / Annual Safety Report)
BI/IB (Brochure Investigateur / Investigator‟s Brochure)
RCP/SmPC (Résumé des Caractéristiques du Produit / Summary
of Product Characteristics)
DSUR (Development Safety Update Report)
CSI/DSMB (Comité de Surveillance Indépendant / Data and
Safety Monitoring Board)
DRCD
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2-3 Evaluation de la sécurité des
personnes qui se prêtent à une recherche
2-3-1 Pourquoi ?
Pour la sécurité des personnes participant aux RBM
Pour une meilleure connaissance de l’élément expérimental : nouvelle technique, nouvelle indication, nouvelle population traitée, etc.
Pour le bon suivi de la recherche :
Surveiller la fréquence de survenue des effets indésirables graves
(EIG) attendus,
Surveiller la balance des EIG dans les 2 bras, le cas échéant,
Informer le Comité de Surveillance Indépendant (CSI), le cas échéant.
DRCD
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Évaluation en continue de la sécurité des
personnes qui se prêtent à une recherche
Poursuite
de l’essai
Modifications du
protocole
Arrêt prématuré
de l’essai
Un essai ne peut être initié ou poursuivi que si les bénéfices
anticipés justifient les risques (Bonnes Pratiques Cliniques).
DRCD
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2-3 Evaluation de la sécurité des
personnes qui se prêtent à une recherche
2-3-2 Comment et quels sont les acteurs impliqués ?
2-3-2-1 En amont du démarrage de la recherche
Cohérence +++++ de tous les documents de la
recherche sur les risques ajoutés par la recherche :
protocole,
note d'information,
formulaire de notification des EIG,
brochure pour l‟investigateur (BI) le cas échéant.
Soumission technico-réglementaire
DRCD
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Protocole : Risques ajoutés par la recherche clairement décrits (distinction soins-recherche +++)
Modalités de recueil et de gestion des événements et/ou effets indésirables
Modalités de levée d‟insu par l‟investigateur (pratiquée à titre exceptionnel en cas de
suspicion d‟EIG inattendu engageant le pronostic vital d‟une personne se prêtant à
une RBM et nécessitant un traitement correcteur)
Critères et modalités d‟arrêt prématuré du traitement ou d‟exclusion d‟une personne de
la recherche
Chapitre sur les EIG à notification immédiate : référence au document de référence :
RCP, BI par exemple
Liste des autres événements nécessitant une notification immédiate :
Grossesse associée ou non à un événement indésirable
EI cliniques ou biologiques non graves pouvant suggérer une toxicité ou justifier une surveillance
particulière des sujets exposés
Liste exhaustive d‟événements indésirables graves non soumis à notification immédiate
qui seront recueillis dans le CRF
DRCD
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Protocole : (suite)
Modalités de constitution (à motiver par le promoteur) et de fonctionnement
(rythme de réunions) du CSI
Membres du comité précisés
Missions :
Données de sécurité seulement
Données de sécurité et d‟efficacité
Les responsabilités du promoteur
Le promoteur met en place un comité de surveillance indépendant des données chargé d’examiner, de manière régulière et
quand cela est nécessaire, les données de sécurité en cours d’essai et de faire des recommandations au promoteur quant à la
poursuite, la modification ou l’arrêt de l’essai.
Note d’information Patients : Description des risques prévisibles (cohérence +++ avec les documents de référence)
Diaporama des visites de mise en place :
Rôles de l’ARC +++ : rappel sur les obligations réglementaires des
investigateurs
Diaporama-type visite de mise en place Vigilance
Événement indésirable :
Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se prête à 1
recherche biomédicale, qu‟elle soit liée ou non à la recherche ou au produit sur
lequel porte cette recherche. (BPC§1.25)
Evénement indésirable grave (EIG) :
• décès
• mise en jeu du pronostic vital
• hospitalisation ou prolongation d‟hospitalisation
• incapacité ou handicap important ou durable
• anomalie ou malformation congénitale
et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée (BPC§1.26)
ou tout autre événement indésirable jugé comme « médicalement
significatif ».
Définitions
ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj VIG_diaporama-type-vigilance-MEP_v1_20160129_VAR
Tout EI grave ou non grave devra être reporté dans le cahier d‟observation (CRF).
L‟investigateur doit notifier au promoteur, SANS DELAI à compter du jour où il en a connaissance,
tous les évènements indésirables graves, à l’exception de ceux qui sont recensés dans le
protocole comme ne nécessitant pas une notification immédiate (art. R. 1123-54)
Ne pas attendre la visite de monitoring par l’ARC pour notifier un EIG
Investigateur
Principal du
centre ou son collaborateur
habilité (cf. formulaire de
délégation de fonctions)
Notification initiale et rapport(s) de suivi • Identification du participant et du notificateur
• Description EIG : date de survenue, diagnostic
• Elément expérimental : dates, posologie, voie adm
[A adapter]
• Imputabilité de l‟investigateur / validation médicale
• Evolution dès que disponible (suivi de l‟EIG jusqu‟à sa
résolution)
• Compte-rendu d‟hospitalisation anonymisé si
disponible
Formulaire de notification d’EIG format « papier » ou issu de l‟eCRF
imprimé, daté et signé par l’investigateur
(à compléter à chaque mise à jour)
Promoteur AP-HP
Evaluation de la gravité, du lien de
causalité avec la recherche,
Déclaration à l‟ANSM, EMA
Demandes d‟informations complémentaires
QUI ? QUOI ? COMMENT ?
Secteur Vigilance DRCD AP-HP
+ 33 1 44 84 17 99
Conduite à tenir en cas d’EI grave ou non grave
Bien remplir le formulaire
de notification d‟EIG afin de
limiter les demandes
d‟informations
complémentaires
Evaluateurs en
vigilance
(médecins/
pharmaciens)
ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj VIG_diaporama-type-vigilance-MEP_v1_20160129_VAR
Spécificités de la recherche
EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur mais
à recueillir dans le cahier d’observation I l convient d’insérer le chapitre spécifique correspondant du
protocole.
« Titre complet de la recherche » [A compléter]
ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj VIG_diaporama-type-vigilance-MEP_v1_20160129_VAR
Présentation du formulaire de notification d’EIG adapté à la recherche
Copies d’écran de l’e-CRF ou formulaire « papier » à insérer
ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj VIG_diaporama-type-vigilance-MEP_v1_20160129_VAR
DRCD
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Exemple : « Protocole multicentrique de traitement
des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL) »
EIG à ne pas notifier immédiatement (mais à compléter dans l ’ eCRF) :
Evolution naturelle et habituelle de la pathologie :
Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée
Aplasies post-greffe non compliquées (les aplasies prolongées doivent être notifiées au
promoteur selon l‟appréciation de l‟investigateur)
Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non
associée à une détérioration de l‟état du sujet
EIG lié à la chimiothérapie classique. Ex : mucites, nausées/vomissements, alopécie,
neutropénie isolée sans état fébrile, de grade < 4 (selon la classification Common
Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] en vigueur à la date de prise de
connaissance de l‟EIG).
Circonstances particulières :
Hospitalisation pour une pathologie préexistante
Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche
Admission pour raisons sociale ou administrative
Passage aux urgences (<12 heures).
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 59
2-3-2-2 Au cours de la recherche
L’investigateur principal du centre ou l’un de ses
collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des
fonctions)
Qui notifie ?
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 60
Les responsabilités de l’investigateur
Notifie au promoteur : (Art. R. 1123-54)
SANS DELAI à compter du jour où il en a connaissance
TOUS les événements indésirables graves, à l'exception
de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la
brochure pour l'investigateur comme ne nécessitant pas
une notification immédiate.
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 61
Les responsabilités de l’investigateur
La notification par l’investigateur fait l'objet d'un rapport écrit
(notification initiale) et est suivie de rapports complémentaires écrits
détaillés (rapports de suivi).
4 éléments au minimum :
1 notificateur
1 patient identifiable par 1 n°
1 événement indésirable grave (EIG)
1 médicament expérimental ou un dispositif médical ou tout autre
élément expérimental
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 62
Début du médicament expérimental/
acte/ procédure ajoutée par la
recherche
Fin du médicament expérimental/
acte/ procédure ajoutée par la
recherche
Date de
signature du
consentement
Jusqu‟à 4 semaines ou plus [à adapter en fonction de la
recherche en tenant compte des caractéristiques
pharmacocinétiques des médicaments expérimentaux] après la fin du traitement par le médicament expérimental du
participant
Fin de participation à la recherche
Sans limitation de temps : lorsque l‟EIG est susceptible d‟être dû au médicament expérimental/
aux procédures de la recherche
Exemple : effets graves pouvant apparaître à grande distance de
l’exposition au médicament, tels que des cancers ou des anomalies
congénitales
Pour chaque personne participant
à une recherche : notification de
tout EIG :
Période de notification au promoteur
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 63
Les obligations de l’investigateur
Se prononce sur la causalité de l’évènement par rapport à la recherche
sur le formulaire de notification des EIG
Renseigne la partie EI/EIG du CRF
Suit l’EIG jusqu’à sa résolution et transmet au promoteur le (ou les)
rapport(s) de suivi (follow-up)
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 64
Les missions du promoteur AP-HP
Moniteurs (URCs)
L’ARC s’assure que les évènements indésirables sont rapportés de
manière appropriée dans les délais prévus par le protocole et les
dispositions législatives et réglementaires en vigueur (BPC§ 5.18.4). Sensibilisation des investigateurs à respecter la réglementation
Rappel systématique pendant le monitoring des obligations réglementaires
Mail de post-visite de monitoring en systématique
Amélioration de la qualité des données renseignées sur les formulaires de notification d‟EIG : données manquantes/inexactes/illisibles/incomplètes
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 65
Le promoteur (institutionnel ou industriel) est responsable de
la vigilance de son(ses) essai(s).
Il peut en assurer la gestion.
Il peut la déléguer : CRPV, prestataire (CRO) etc.
Les responsabilités du promoteur
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 66
Mise en place d’un dispositif et de procédures écrites permettant
de garantir la qualité :
du recueil
de la documentation
de l‟évaluation
de la validation
de l‟archivage
et de la déclaration
des cas d‟événements et d‟effets indésirables ainsi que des faits nouveaux.
Les responsabilités du promoteur
Traçabilité +++
DRCD
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Evaluer :
la gravité de tous les événements indésirables qui lui sont rapportés
par les investigateurs,
leur lien de causalité avec la recherche (= imputabilité promoteur),
le caractère inattendu des effets indésirables graves
(SUSAR = suspected unexpected serious adverse reaction).
Les responsabilités du promoteur
DRCD
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Evaluation du lien de causalité
Le promoteur se prononce sur le lien de causalité de l’évènement par rapport à
la recherche.
Non lié à la Recherche Biomédicale : l‟évènement est clairement relié à
d‟autres causes, comme l‟état clinique du patient ou un traitement concomitant.
Lié à la Recherche Biomédicale : évènement clinique ou biologique avec une
relation chronologique et sémiologique compatible.
La relation causale donnée par l’investigateur ne sera pas modifiée. Si le promoteur n’est
pas en accord avec les conclusions de l’investigateur, les deux conclusions sont portées
sur le rapport.
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 69
Evaluation du caractère attendu/inattendu
Le caractère attendu/inattendu est évalué pour tous
les effets indésirables graves notifiés au promoteur,
avec chaque élément expérimental
(testé/comparateur/placebo).
Un effet est considéré comme inattendu, s’il n’est pas
mentionné, ou s’il est ≠ par :
sa nature,
sa sévérité ou
son évolution
par rapport aux données disponibles dans le
document de référence (DR) en vigueur.
DRCD
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Les responsabilités du promoteur
Déclarer :
les effets indésirables graves inattendus : à EudraVigilance (RBM Med) ;
à l‟ANSM et au CPP (RBM Med, RBM HPS, produits de thérapie cellulaire).
les effets indésirables graves inattendus et les évènements indésirables graves pouvant être liés avec la procédure de mise en œuvre du DM expérimental et comparateur (RBM DM) :
à l‟ANSM et au CPP.
tous les effets indésirables graves (RBM tissu, organe)
à l‟ANSM et au CPP.
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 71
EudraVigilance
Base européenne de PV centralisant les notifications spontanées et
celles issues des essais cliniques (RBM Med)
Vigilance pré et post-AMM : 2 modules :
• EVPM : EudraVigilance Post-authorisation Module
• EVCTM : EudraVigilance Clinical Trials Module
Soumission directe base à base ou via EvWeb (fichier XML)
Certification EudraVigilance
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 72
Déclarer tout fait nouveau comprend les informations suivantes : l‟identifiant unique de la recherche biomédicale
le titre de la recherche biomédicale
le numéro de code du protocole attribué par le promoteur
le résumé du fait nouveau et des mesures urgentes de sécurité appropriées prises par le
promoteur le cas échéant
toute information pertinente pour l‟évaluation du fait nouveau.
DRCD
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Cas particulier des essais en insu :
Levée d’insu par le promoteur :
En règle générale, préalablement à la déclaration du SUSAR à l‟AC et au CPP
Sauf exceptions définies dans le protocole et après accord AC
3 situations possibles :
Si le médicament administré/DM utilisé est celui qui fait l‟objet de la recherche
SUSAR déclaration ANSM
Si le médicament administré/DM utilisé est le comparateur : document de référence, si inattendu SUSAR déclaration ANSM
Si le produit est un placebo : pas de déclaration immédiate
MAIS si par ex., effet dû à un excipient SUSAR
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 74
Décès ou menace vitale Autres situations
EIG
INATTENDU
(SUSAR) /
EIG lié à la
procédure
de mise en
œuvre DM
Déclaration
initiale*
Déclaration
de suivi**
Déclaration
initiale
Déclaration
de suivi
Méd ou DM 7 jours 8 jours 15 jours 8 jours
Tissus ou
organes
Immédiat Immédiat Immédiat Immédiat
Hors Produit
de Santé
7 jours 7 jours 7 jours 7 jours
* Délai entre la date de réception du formulaire de notification de l’EIG et la déclaration à l’ANSM et CPP
par le promoteur
** Rapport de suivi transmis au CPP concerné et à l’ANSM dans un nouveau délai de 8 jours à compter
du délai de 7 jours ou 15 jours
Délais réglementaires de déclaration
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 75
Délais réglementaires
Fait nouveau :
Déclaration initiale : « sans délai » « (…) Le promoteur informe sans délai l'autorité compétente et le comité de protection des personnes de
ces faits nouveaux et, le cas échéant, des mesures prises . »
Article L. 1123-10 du code de la santé publique (extrait)
Suivi de déclaration : « 8 jours » « Le promoteur adresse selon les mêmes modalités, et sous forme d'un rapport de suivi du fait nouveau,
dans le délai fixé par l'article R. 1123-47 du code de la santé publique, toute information complémentaire
pertinente relative à ce fait nouveau. »
Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans
le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain (extrait)
DRCD
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Les responsabilités du promoteur
Transmettre aux investigateurs concernés toute information susceptible
d’affecter la sécurité des personnes se prêtant à une recherche.
Rédiger un DSUR pour les RBM portant sur un médicament ou un RAS
pour les autres RBM.
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 77
Rapport annuel
de sécurité
1. Analyse de sécurité
des personnes se
prêtant à la recherche
2. Liste de toutes les suspicions
d’effets indésirables
(attendus et inattendus)
graves survenus dans la
recherche
3. Tableaux de synthèse
(vision globale de l’essai)
ANSM
CPP
Pour études acceptées par
ANSM/DGS
depuis 27 août 2006.
DRCD
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Le rapport annuel de sécurité (RAS) (1)
3 parties :
1. Analyse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche
Description des nouvelles données pertinentes relatives à la sécurité des personnes
(pendant la période couverte par le rapport)
Analyse du profil de sécurité de l‟élément expérimental et son impact sur les personnes
Description des mesures prises ou à prendre afin de réduire au maximum les risques
observés s‟il y a lieu :
Amendement au protocole
Nouvelle information/consentement
Modification de la BI
Évaluation et actualisation des bénéfices et des risques de la recherche.
2. Liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves (incluant les
EIGI) [+ liste des événements indésirables graves pouvant être liés au geste
de mise en œuvre du DM] survenus dans la recherche concernée, pendant
la période couverte par le rapport
Les suspicions d‟EIG sont organisées suivant une classification les regroupant par système
ou par organe
DRCD
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Le rapport annuel de sécurité (RAS) (2)
3. Tableau de synthèse de toutes les suspicions d’effets indésirables
graves survenus depuis le début de la recherche
Depuis le début de la recherche
Permettent une vision globale de la recherche
Ils spécifient :
Nombre de cas d‟EIG
Pour chaque système organe
Regroupés selon le groupe de traitement
• Médicament étudié/comparateur – placebo
• Traitement en insu
En précisant leur caractère attendu ou non
DRCD
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Depuis 2008 : volonté d’harmonisation des rapports annuels
de sécurité entre les pays ICH
DSUR : Development Safety Update Report
Champ d’application : recherche biomédicale sur les
médicaments
Note for guidance on development safety update report
EMA/CHMP/ICH/309348/2008
Development Safety Update Report (DSUR) (1)
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 81
SOMMAIRE
1. Brève description
2. Autorisation de Mise sur le Marché des médicaments expérimentaux dans un ou plusieurs pays Européens
3. Actions prises pour raison de sécurité durant la période de ce rapport
4. Caractéristiques de l’essai clinique
5. Description des patients
6. Estimation du nombre de sujets traités dans l’ensemble des essais
7. Présentation des données de sécurité de l’essai
8. Données pertinentes de sécurité durant la période du rapport
9. Données de sécurité issues des études non-interventionnelles
10. Données de sécurité issues d’autres sources
11. Données de sécurité post commercialisation (Firmes pharmaceutiques)
12. Autres informations
13. Evaluation globale de la sécurité des personnes participantes à l’essai
14. Annexes du DSUR
Development Safety Update Report (DSUR) (2)
DRCD
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Contenu plus complexe par rapport au RAS (3 parties)
Données à renseigner détenues par différents acteurs de la
recherche (statisticien ou data manager ou ARC/CEC selon le type
de données)
Outre des informations spécifiques à la vigilance, de nouvelles
données sur la recherche elle-même et son déroulement devront
désormais figurer dans le DSUR :
Exemples :
- prévisionnel des inclusions pour l'année à venir,
- données démographiques des patients inclus,
- nombre de patients exposés dans chaque groupe de traitement,
- liste de tous les patients sortis d'essai et le motif de cette sortie
(événement indésirable ou non, et si oui, grave ou non), etc.
Development Safety Update Report (DSUR) (3)
DRCD
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RAS/DSUR
Périodicité : 1 fois / an pendant toute la durée de la recherche
Date d‟anniversaire :
Date d‟autorisation ANSM : RBM médicament et thérapie génique
Date du 1er inclus (signature du 1er consentement) : autres RBM
Délai : envoi dans les 60 jours après la date d’anniversaire
A qui ? À l’Autorité compétente (ANSM) et au CPP
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© V. ACAR 12 février 2016 84
Les responsabilités du promoteur
Gérer toute alerte ou informations relatives à la vigilance
Elaborer une requête, par étude, sur les EIG survenus pendant une période donnée (CSI, RAS/DSUR, analyse scientifique)
Exercer une veille :
sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant les produits en expérimentation.
sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés «Safety reports») issue des firmes pharmaceutiques.
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© V. ACAR 12 février 2016 85
3- Présentation de la vigilance des recherches
biomédicales dont l’AP-HP est promoteur
L’AP-HP (promoteur institutionnel) gère ~ 800 projets
de recherche.
Il a pour obligation d’évaluer la sécurité des
personnes tout au long de la recherche.
Analyse des risques ajoutés par la recherche
DRCD
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3-1 L’organisation du secteur Vigilance du DRCD-Siège
21 ETP – 3 fonctions métier
• Saisie dans le logiciel de gestion de données de vigilance
• Codage MedDRA
• Rédaction de narratifs
• Contrôle qualité des données de vigilance
• Evaluation de l„EIG (gravité, lien de causalité, caractère attendu / inattendu)
• Demandes d'Informations Complémentaires
• Déclaration aux autorités compétentes et au CPP concerné
• Numérisation et diffusion aux partenaires
Plateforme « Gestion en temps réel des EIG »
6 ETP GDD + 5 ETP évaluateurs
• Contrôle qualité périodique des EIG
• Réconciliation des bases (clinique et vigilance)
• Réalisation de listes réglementaires et de tableaux récapitulatifs
• Rédaction de RAS/DSUR
• Expertise de la partie sécurité des documents de la recherche
• Préparation des données de vigilance pour les membres du CSI
Plateforme « Gestion périodique des EIG et
Expertise »
3 ETP GDD + 4 ETP évaluateurs
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3-2 Les chiffres-clés 2015
Suivi de la vigilance de plus de 500 RBM en cours.
En 2015 :
5409 formulaires de notification d‟événements indésirables graves évalués.
610 déclarations d‟EIG transmises aux autorités de santé.
384 RAS rédigés et transmis aux autorités compétentes.
1218 alertes et autres informations relatives à la vigilance gérées.
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1. Réception centralisée des formulaires de notification d’EIG
2. Priorisation par un évaluateur sénior 3. Vérifications pré-saisie = « contrôle qualité » - anonymisation - délais réglementaires de notification - conventions laboratoires
4. Enregistrement complet des données dans le logiciel (à l'exception de l'imputabilité Promoteur)
5. Évaluation (imputabilité) et instruction des EIG 6. Contrôle qualité des données de vigilance
Garantie de la sécurité Amélioration de la qualité
7. Déclaration de l'EIG à l'AC et au CPP le cas échéant
8. Demande d’informations complémentaires « queries » en temps réel
9. Diffusion de l’information/Classement centralisé
3-3 Le circuit actuel des EIG
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3-4-1 La notification des EIG
L’investigateur principal du centre ou l’un de ses
collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des
fonctions)
Uniquement en l‟absence des personnes précitées :
signalement par toute personne (interne en médecine,
médecin, ARC, TEC, etc.) ayant connaissance de l‟EIG.
préciser le contexte particulier de signalement : elle signera et
datera le formulaire de notification des EIG en mentionnant
son nom et sa fonction et précisant l‟absence de
l‟investigateur.
signature a posteriori par l‟investigateur principal ou médecin
collaborateur (+ date de signature).
3-4 Les dispositions particulières AP-HP
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1ère demande (J0) = envoi du formulaire-type au
notificateur par télécopie.
Relance n°1 (+ 7 jours) = idem
Relance n°2 : 1ère sollicitation de l’URC (+ 30 jours)
= envoi du tableau Excel à l‟URC par courriel
Relance n°3 : 2nde sollicitation de l’URC (+ 60 jours)
= envoi du tableau Excel à l‟URC par courriel
3-5-2 La gestion des demandes d’informations
complémentaires
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3-5-3 L’évaluation du caractère attendu/inattendu par le promoteur
Nature L’effet est décrit de manière précise et identique dans le DR : l’effet
indésirable est alors considéré comme attendu.
CAS PARTICULIERS :
Diagnostic attendu
Pour un diagnostic considéré comme attendu dans le DR, les signes et les symptômes du diagnostic seront également considérés comme attendus, s‟ils sont rapportés.
Ex : méléna sera considéré comme attendu si le DR précise « hémorragie gastro-intestinale ».
NB : Si le DR mentionne des symptômes et pas de diagnostic, le diagnostic ne peut pas être considéré comme attendu.
Entité médicale très proche
Si le terme rapporté n‟est pas listé mais qu‟il existe dans le DR une entité clinique très proche, l‟effet peut être considéré comme attendu.
Ex : si les effets rapportés sont « stomatite » et « fatigue » et que le DR mentionne « mucite » et « asthénie », les effets peuvent être considérés comme attendus.
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Nature
Si l’effet rapporté diffère significativement de l’effet du DR parce
qu’il est plus spécifique, celui-ci sera considéré comme
inattendu.
Ex : Anémie hémolytique est considérée comme inattendue si le
document de référence rapporte « anémie ».
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Sévérité
La sévérité (terme plus pertinent) n‟est pas toujours décrite dans le DR.
La sévérité d‟un événement indésirable n‟est pas synonyme de gravité :
la sévérité se rapporte à l‟intensité d‟un événement donné,
la gravité se rapporte à l‟impact sur le pronostic vital ou fonctionnel d‟un sujet.
Il faut faire appel au jugement clinique pour déterminer si l‟effet rapporté montre une augmentation de la sévérité.
Ex :
- si le terme rapporté est « hépatite fulminante » et que le DR ne rapporte que les termes « hépatite » et « atteinte hépatique », il convient donc de considérer l’effet comme inattendu.
- si un coma acido-cétosique est rapporté et que le DR ne mentionne que le terme «diabète», l’effet doit être considéré comme inattendu.
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Evolution
Si le DR ne précise pas l‟issue fatale d‟un effet, l‟effet à issue fatale
sera considéré comme inattendu.
Ex : si le DR contient « pancréatite », une pancréatite d’issue fatale sera
considérée comme inattendue.
Un effet indésirable rapporté comme persistant sera considéré
comme inattendu si dans le DR il est rapporté comme transitoire.
Ex : si une élévation des transaminases est présentée comme transitoire dans
le DR, une élévation qui dure plusieurs mois sera considérée comme
inattendue.
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Evolution
Si une séquelle est rapportée suite à un effet indésirable et
que cette séquelle n’est pas mentionnée dans le DR, il faut
considérer l’effet comme inattendu.
Ex : l’effet rapporté est « neuropathie sensitivo-motrice », avec comme
séquelle un déficit moteur, si la neuropathie sensitivo-motrice est listée
dans le DR mais que celui-ci ne fait pas mention de séquelles, la
neuropathie doit être considérée comme inattendue.
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Situation spécifique :
décès de cause inconnue
Les décès de cause inconnue ou les décès sans autre
information seront toujours considérés comme
inattendus selon tous les DR.
Les décès de cause inconnue sont ≠ des « décès soudains »
qui font référence à un effet d‟origine cardiaque, qui peuvent
être considérés comme attendus s‟ils sont mentionnés dans
le DR.
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Exemple pratique Homme de 38 ans, inclus dans la recherche intitulée « Traitement de l'alcoolisme - Essai
thérapeutique pragmatique randomisé, en double insu pendant un an en milieu ambulatoire du YYYY versus placebo »
Le patient a fait une chute de vélo entraînant une fracture du scaphoïde et de la styloïde ulnaire.
EIG ? OUI
Le patient a été hospitalisé du 09/09/2012 au 10/09/2012.
Au terme de 6 semaines de plâtre, l‟évolution a été favorable.
Selon l‟investigateur, l‟évènement indésirable grave est susceptible d‟être lié à la progression de la maladie (alcoolisme).
Selon le promoteur, l‟évènement indésirable grave est susceptible d‟être lié au médicament expérimental (YYYY ou placebo). Levée d‟insu par le promoteur.
En effet, selon le RCP de la spécialité (cf. rubriques 4.7 Conduite et utilisation de machines et 4.8 Effets Indésirables), le YYYY est susceptible d‟entraîner des risques de somnolence, de vertiges et des troubles de la vigilance. Ces effets indésirables graves peuvent entraîner des chutes ou des accidents de la voie publique (AVP).
Inattendu ? OUI (de par sa sévérité : fracture)
Déclaration ANSM ? OUI (car inattendu)
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sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant les produits en expérimentation.
sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés «Safety reports») issue des firmes pharmaceutiques.
3-5-4 La veille assurée par le secteur Vigilance
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Logiciel actuel « Safety Manager® » (2005)
Nouveau logiciel : « Safety Easy ® » (mise en production en mars 2015)
Connexions illimitées
Prise en compte des différentes typologies réglementaires des recherches biomédicales
Ergonomique
Mise à jour automatisée du dictionnaire MedDRA (2 fois/an)
Export et import de fichiers XML EudraCT
paramétrage des recherches dans le logiciel
télétransmission à l’EMA (déclaration des SUSAR pour les RBM Médicament)
Génération automatisée de documents-types demande d’informations complémentaires, courriers
Génération automatisée de listes réglementaires pour les rapports annuels de sécurité (RAS, DSUR)
line-listing, summary tabulation,
fiche CIOMS (RBM médicament), formulaires 5 et 6 (RBM dispositif médical)
3-5-5 La mise en place du nouveau logiciel de gestion de
données de vigilance
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Logiciel de gestion de données de vigilance
Safety Easy®
Rédaction du
cahier des charges
2012 29/07/2014
Attribution du marché
pour le logiciel Safety
Easy®
Septembre
2014
Mars
2015
VALIDATION* PRODUCTION
Formation du
personnel
Lancement 1er Appel
d’offre (AO)
(notification du marché
prévue mars 2014)
> AO infructueux
13/11/2013
2nd AO
25/02/2014
*Validation par le secteur Vigilance :
- Plan de validation
- Analyse de risque
- Protocole de qualification (exécution de 3 tests)
- Rapport final de validation
Partenariat
Secteur Vigilance –
Pôle SI
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POURQUOI l’importance de l’expertise vigilance ?
Identifier les risques ajoutés par
la recherche
Responsabilité du promoteur
= garantir la sécurité des
participants à la recherche
Diminuer le bruit de fond
Détecter les signaux
Événements
indésirables
Effets
indésirables
Suspicions
d’effets
indésirables
graves
inattendus
3-5-6 L’expertise Vigilance AP-HP
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En amont = avant le démarrage de la recherche
URC/Investigateur
Référent-projet
Plateforme expertise
Pôle Vigilance
15 jours
Recevabilité
Dépôt aux autorités
compétentes
A quel moment ?
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Quels documents ?
Parties relatives à la sécurité du protocole (adaptées au type de
recherche)
Formulaire de notification d’EIG adapté
Note d’information destinée au participant à la RBM
Document de référence : RCP, Brochure pour l‟Investigateur,
notice d‟utilisation d‟un DM (= caractère attendu/inattendu)
Contrat avec le laboratoire (si applicable)
Cohérence de tous les documents
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Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond ?
Constat N°1 :
Pertinence des EIG notifiés
(nombre important de formulaires de notification initiale d‟EIG
et rapports de suivi reçus)
Protocole
1- Identifier les EIG à notifier/ne pas
notifier immédiatement
Distinction soin/recherche +++
Adapter en fonction de la recherche
2- Définir la période de notification
des EIG par l‟investigateur
Formulaire de notification d’EIG
- Adapter le formulaire de notification
d‟EIG en fonction des spécificités de la
recherche
- Remplir toutes les rubriques si
possible, dater et signer par
l‟investigateur (validation médicale +++)
Anticipation = expertise en amont de la recherche
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Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond ?
Constat N°2
Pertinence des déclarations des SUSAR aux
autorités compétentes
Document de référence
= liste des effets
indésirables attendus
Définition du caractère
attendu / inattendu
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EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur :
Evolution naturelle et habituelle de la pathologie :
Exemples :
• Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée,
• Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associée à
une détérioration de l‟état du sujet,
• Aggravation de la pathologie étudiée.
Remarque : Ne pas lister les événements indésirables liés à la pathologie et qui sont mentionnés dans
le RCP (ou la Brochure pour l’Investigateur) du médicament expérimental.
Circonstances particulières :
Exemples :
• Hospitalisation pour une pathologie préexistante,
• Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche,
• Admission pour raisons sociale ou administrative,
• Passage aux urgences (< 12 heures).
Remarque : ces événements indésirables sont à recueillir dans le cahier d’observation.
Expertise vigilance du protocole
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Autres événements nécessitant une notification
immédiate par l’investigateur :
• Evènements indésirables "non graves" mais déterminants pour
l'évaluation de la sécurité des personnes Evénements cliniques ou biologiques ne répondant pas aux critères de gravité mais
pouvant suggérer une toxicité ou justifier une surveillance particulière des sujets
exposés.
Ces évènements indésirables "non graves" doivent être
notifiés au promoteur par l’investigateur, selon les mêmes
modalités et délais que les évènements indésirables
graves et peuvent être considérés comme des évènements
indésirables "médicalement significatifs".
• Exposition in utero et pendant l’allaitement
Expertise vigilance du protocole
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Des obligations réglementaires du promoteur différentes selon
le type de recherche
Déclaration périodique
des EIG
Déclaration immédiate
des EIG
DSUR
(Med, TG)
RAS
(Autres RBM)
Bien adapter la partie sécurité du protocole
en fonction du type de recherche
SUSAR
MED/TG : 7/15 jours
HPS : 7 jours
TC : 7/15 jours (+incidents graves)
Effets indésirables graves
+ Incidents graves
Immédiatement
(Tissu, organe)
SUSAR liés au DM
EIG liés au geste de mise en œuvre du DM
Défectuosités
DM : 7/15 jours
Expertise vigilance du protocole
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La notification par l’investigateur fait l'objet d'un rapport écrit
(formulaire de notification initiale d’EIG) et est suivie de rapports
complémentaires écrits détaillés (formulaire de suivi de
notification d’EIG, comptes-rendus joints éventuellement).
Critères minimum pour la déclaration immédiate d’un SUSAR par
le promoteur (avis au promoteur) :
1 notificateur
1 patient identifiable par un numéro/initiales
1 événement indésirable grave (EIG)
1 élément expérimental suspecté
Identification de la recherche
Identification du cas (N° interne attribué par le promoteur)
3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
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Recherches portant sur un médicament
3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
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3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
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3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
DRCD
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DRCD
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Liste relative aux traitements concomitants (annexe)
3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
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Exemples de défaut de remplissage des
formulaires Recherches portant sur un Dispositif Médical
3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
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Tout incident ou risque d’incident grave ayant entraîné ou susceptible
d‟entraîner la mort ou la dégradation grave de l’état de santé d‟un patient ,
d‟un utilisateur ou d‟un tiers mettant en cause un dispositif médical doit être
signalé sans délai à l‟Agence. (L.5212-2 et R.5212-14) .
3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
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Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des
faits nouveaux dans le cadre d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif
médical de diagnostic in vitro:
L‟investigateur évalue chaque événement indésirable au regard de sa gravité.
Il évalue également le lien de causalité de chaque événement indésirable
grave avec chaque DM ou DMDIV faisant l‟objet de la recherche, avec le
geste de mise en oeuvre du dispositif médical, ou avec les autres
traitements éventuels, et transmet le résultat de cette évaluation au promoteur.
3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
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Recherches portant sur une préparation cellulaire/tissu/organe
3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
DRCD
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Echelle de sévérité
pour les GVH et les
infections
Détection des
incidents
3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 124
3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 125
Recherches biomédicales en onco-hématologie : suivi des cancers
secondaires et des myélodysplasies
3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG
DRCD
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Formulaire de suivi de grossesse
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Avis aux promoteurs :
Rappel : un effet indésirable doit être considéré comme
inattendu si sa nature, sa sévérité ou son évolution ne
concordent pas avec les informations disponibles dans le
document de référence.
Il est identifié clairement dans le protocole et est joint au
dossier de demande d‟AEC auprès de l‟ANSM. Ce
document peut être rédigé en français ou en anglais.
3-5-8 Le document de référence
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Recherches portant sur un médicament
Utilisation conforme à
l’AMM
Se référer au Résumé
des Caractéristiques du
Produit (RCP/SmPC)
Médicaments n’ayant
pas l’AMM / hors AMM
Se référer à la Brochure
pour l’Investigateur
3-5-8 Le document de référence
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Recherches portant sur un médicament
Les RCP sont validés par les autorités compétentes.
• Pour les AMM nationales : se référer à la base de données
publiques des médicaments
http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/
• Pour les procédures centralisées : se référer au site de
l‟EMA
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&
mid=WC0b01ac058001d124
Ne pas utiliser le Vidal
3-5-8 Le document de référence
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3-5-8 Le document de référence
DRCD
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Date de
dernière mise à
jour
= date de
version du RCP
3-5-8 Le document de référence
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RCP
Dernière
version
du RCP
3-5-8 Le document de référence
DRCD
© V. ACAR 12 février 2016 133
Recherches portant sur un médicament
Brochure pour l’investigateur
DECLARATION DE CONFIDENTIALITE
RESUME CONCIS DE TOUTES LES INFORMATIONS DISPONIBLES ET PERTINENTES.
INTRODUCTION
PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES, PHARMACEUTIQUES ET FORMULATION
ESSAIS NON CLINIQUES
• Pharmacologie non clinique
• Pharmacocinétique/pharmacologie chez l‟animal
• Toxicité
• Toxicité par administration unique
• Toxicité par administration réitérée
• Carcinogénicité
• Tolérance locale, telle qu'irritation et sensibilisation
• Toxicité de la reproduction et du développement
• Génotoxicité in vitro et in vivo
EFFETS CHEZ L’ETRE HUMAIN
• Pharmacocinétique
• Sécurité et efficacité
• Sécurité
• Efficacité/évaluation du bénéfice
EXPERIENCE APRES LA MISE SUR LE MARCHE
RESUME DES DONNEES ET RECOMMANDATIONS POUR L’INVESTIGATEUR
3-5-8 Le document de référence
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RBM HPS
- Identifier tous les risques attendus liés
aux procédures ajoutées par la recherche
- Distinction soin/recherche +++
RBM Thérapie cellulaire/MTI/MTI-
PP/Tissu/Organe/TG
- Elaborer une Brochure pour
l’Investigateur avec les résultats des
données de tolérance des essais
précédents
- Etayer si possible avec des publications
RBM Dispositif Médical
- Utiliser la notice d’utilisation
- A défaut : lister dans le protocole tous les événements indésirables
attendus liés au DM + geste de mise en œuvre du DM
Mettre à jour régulièrement les documents de référence (minimum 1/an)
Suivi des versions +++
3-5-8 Le document de référence
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Distinction soin - recherche ?
• Acte ajouté par la recherche = médicament expérimental (azithromycine)
• Soin = allogreffe de CSH
1- Partie sécurité du protocole
• EIG à ne pas notifier immédiatement = lister les EIG liés à la progression de la
maladie (syndrome de bronchiolite oblitérante), et liés à la prise en charge habituelle
(greffe de CSH)
Recherche portant sur un médicament
“Evaluation de l‟efficacité de l‟azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite
oblitérant au décours de l‟allogreffe de cellules souches hématopoïétiques”
Expertise vigilance : cas pratique
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2 - Formulaire de notification d’EIG adapté à la recherche
Recherche portant sur un médicament
“Evaluation de l‟efficacité de l‟azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite
oblitérant au décours de l‟allogreffe de cellules souches hématopoïétiques”
Expertise vigilance : cas pratique
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3 - Document de référence
Base de données publique des médicaments :
23 médicaments contiennent de l‟azithromycine
(Azithromycine Arrow®, Azithromycine Mylan®,
Zithromax®, etc.)
Utiliser de préférence le princeps = Zithromax comprimés®
Recherche portant sur un médicament
“Evaluation de l‟efficacité de l‟azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite
oblitérant au décours de l‟allogreffe de cellules souches hématopoïétiques”
Expertise vigilance : cas pratique
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En résumé
Gain de temps pour tous +++
URC, investigateurs,
référents-projets
- Eviter les allers retours inutiles pendant la
rédaction du protocole
- Amélioration de la qualité des données de
sécurité
- Eviter de répondre aux demandes
d‟informations complémentaires inutiles
- Notification des EIG les plus pertinents
- Limiter les remarques de l‟ANSM
- Eviter les modifications substantielles
Secteur Vigilance
- Eviter des demandes d‟informations
complémentaires inutiles
- Eviter une surcharge de travail due au
nombre important des EIG notifiés et
aux rapports de suivis reçus
- Améliorer la communication auprès des
médecins investigateurs sur les points
réglementaires de la vigilance
- Améliorer la détection de signal et
évaluation du bénéfice-risque
Expertise vigilance
DRCD
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Au final …
La vigilance des essais cliniques est très importante pour la
sécurité des participants aux essais cliniques.
Evaluation adaptée en fonction :
Du type de la recherche (qualification des RBM +++)
Du risque de la recherche
Outils :
Formulaire de notification des EIG
Protocole
Sensibilisation et formation des investigateurs/TEC et ARC
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Une interaction avec l’ensemble des acteurs de la
recherche
Déclaration immédiate :
- SUSAR
- Pour les RBM portant sur
un DM : tout EIG pouvant
être lié au geste de mise en
œuvre du DM
- Organe / tissu / produit
sanguin labile : tout effet
indésirable grave
- Fait nouveau
- Evénement indésirable
d‟intérêt particulier
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Merci de votre attention
L’Equipe Vigilance du DRCD
Fax : 01 44 84 17 99